JPH0669961B2 - 免疫グロブリンの加熱処理方法 - Google Patents
免疫グロブリンの加熱処理方法Info
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- JPH0669961B2 JPH0669961B2 JP59200241A JP20024184A JPH0669961B2 JP H0669961 B2 JPH0669961 B2 JP H0669961B2 JP 59200241 A JP59200241 A JP 59200241A JP 20024184 A JP20024184 A JP 20024184A JP H0669961 B2 JPH0669961 B2 JP H0669961B2
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- Japan
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- heating
- stabilizer
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- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫グロブリンのウイルス不活化のための加
熱処理方法に関するものである。
熱処理方法に関するものである。
従来より、アルブミンなどの血漿蛋白について、そこに
混入してくる懸念のあるウイルスを不活化する最も確実
な方法として、水溶液状態での加熱処理方法（以下、液
状加熱法と称す）が、Murrayら〔The New York Academy
o Medicine,31（５）,341〜358（1955）〕の報告に基
づいてとられており、以来今日に至るまで長年にわたり
汎用され、疫学的にも液状加熱のウイルス不活化効果が
立証されている。
混入してくる懸念のあるウイルスを不活化する最も確実
な方法として、水溶液状態での加熱処理方法（以下、液
状加熱法と称す）が、Murrayら〔The New York Academy
o Medicine,31（５）,341〜358（1955）〕の報告に基
づいてとられており、以来今日に至るまで長年にわたり
汎用され、疫学的にも液状加熱のウイルス不活化効果が
立証されている。
しかしながら、アルブミンのように液状加熱に耐えるも
のは血漿蛋白の中でも極く限られており、特に生理活
性、又は生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に敏
感で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消失を招きや
すい。
のは血漿蛋白の中でも極く限られており、特に生理活
性、又は生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に敏
感で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消失を招きや
すい。
一方、液状加熱法とは別に、水分を含まないか、または
ほとんど含まない乾燥状態で、血漿蛋白の加熱処理（以
下、乾熱処理という）を行うと、液状加熱法に比べ、そ
の活性の低下が著しく抑制されることが血漿凝固第VIII
因子をモデルとする実験で明らかとなった。しかし、一
般に乾熱処理においても、安定化剤を添加しなければ血
漿蛋白の活性低下はまぬがれ得ないし、また、水に対す
る溶解性及び溶状が悪くなるというのが実情である。
ほとんど含まない乾燥状態で、血漿蛋白の加熱処理（以
下、乾熱処理という）を行うと、液状加熱法に比べ、そ
の活性の低下が著しく抑制されることが血漿凝固第VIII
因子をモデルとする実験で明らかとなった。しかし、一
般に乾熱処理においても、安定化剤を添加しなければ血
漿蛋白の活性低下はまぬがれ得ないし、また、水に対す
る溶解性及び溶状が悪くなるというのが実情である。
ところで、加熱によるウイルス不活化の作用機序は、液
状加熱では主としてウイルスの蛋白質成分の変性に基づ
いているのに対し、乾熱処理では主にウイルスの脂質成
分の酸化によって傷害を受け、病原性が失われるといわ
れており、両方のウイルス不活化機構はお互いに重なり
合う部分があるものの、基本的には異なることが示唆さ
れている〔Rahn,Physical Methods of Sterilization o
f Macroorganisms.Bact.Rev.9,1−47（1945）〕。
状加熱では主としてウイルスの蛋白質成分の変性に基づ
いているのに対し、乾熱処理では主にウイルスの脂質成
分の酸化によって傷害を受け、病原性が失われるといわ
れており、両方のウイルス不活化機構はお互いに重なり
合う部分があるものの、基本的には異なることが示唆さ
れている〔Rahn,Physical Methods of Sterilization o
f Macroorganisms.Bact.Rev.9,1−47（1945）〕。
本発明の目的は、ウイルスの夾雑が危惧される免疫グロ
ブリンを不活化させることなく、該ウイルスを不活化さ
せることができ、かつ該免疫グロブリンの水に対する溶
解性及び溶状を良好に保ちうる免疫グロブリンの加熱処
理方法を提供することである。
ブリンを不活化させることなく、該ウイルスを不活化さ
せることができ、かつ該免疫グロブリンの水に対する溶
解性及び溶状を良好に保ちうる免疫グロブリンの加熱処
理方法を提供することである。
本発明者らは、免疫グロブリンを乾熱処理することによ
って免疫グロブリンの活性を失うことなく、ウイルスを
不活化できること、特に安定剤の存在下に免疫グロブリ
ンの乾熱処理を行うと、更に免疫グロブリンが顕著に安
定化され、しかもかかる条件下に乾熱処理を行った免疫
グロブリンは水に対する溶解性及び溶状が良いことを見
い出して本発明を完成した。
って免疫グロブリンの活性を失うことなく、ウイルスを
不活化できること、特に安定剤の存在下に免疫グロブリ
ンの乾熱処理を行うと、更に免疫グロブリンが顕著に安
定化され、しかもかかる条件下に乾熱処理を行った免疫
グロブリンは水に対する溶解性及び溶状が良いことを見
い出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、免疫グロブリンを、乾燥状態にて、特
定の安定剤の存在下に、加熱することを特徴とする免疫
グロブリンの加熱処理方法に関するものであり、これに
よって夾雑のおそれのあるウイルスが不活化され、かつ
免疫グロブリンの安定性及び水溶解性が改善される。
定の安定剤の存在下に、加熱することを特徴とする免疫
グロブリンの加熱処理方法に関するものであり、これに
よって夾雑のおそれのあるウイルスが不活化され、かつ
免疫グロブリンの安定性及び水溶解性が改善される。
本発明における加熱処理対象である免疫グロブリンは、
免疫グロブリンとしての生物活性または生理活性を有す
るもの、たとえば血漿蛋白を分画して得られるものであ
る。
免疫グロブリンとしての生物活性または生理活性を有す
るもの、たとえば血漿蛋白を分画して得られるものであ
る。
かかる免疫グロブリンとしては、例えばヒト、ウマ及び
マウス由来のものが例示され、それはポリクローナル抗
体、モノクローナル抗体のいずれでもよく、好ましくは
IgG、IgA又はIgMである。
マウス由来のものが例示され、それはポリクローナル抗
体、モノクローナル抗体のいずれでもよく、好ましくは
IgG、IgA又はIgMである。
本発明は、通常免疫グロブリン溶液を凍結乾燥した後、
含湿度0.05〜３％の条件下で加熱することによって実施
されるが、その際、特定の安定化剤を添加しておくこと
によって、より一層免疫グロブリンの安定が促進され、
また免疫グロブリンの溶解性および液状が改善される。
含湿度0.05〜３％の条件下で加熱することによって実施
されるが、その際、特定の安定化剤を添加しておくこと
によって、より一層免疫グロブリンの安定が促進され、
また免疫グロブリンの溶解性および液状が改善される。
本発明にて使用される安定剤としては、グリシン、塩化
ナトリウム、酢酸ナトリウム、ポリエチレングリコー
ル、アルブミン及びマンニトールから選ばれる少なくと
も１種（但し、マンニトール単独の場合を除く。）が使
用される。
ナトリウム、酢酸ナトリウム、ポリエチレングリコー
ル、アルブミン及びマンニトールから選ばれる少なくと
も１種（但し、マンニトール単独の場合を除く。）が使
用される。
安定化剤の使用量は、例えば次の通りである。即ち、モ
ノクローナル免疫グロブリンの場合には、その0.01〜2w
/v％溶液に対して、また、ポリクローナル免疫グロブリ
ンの場合には、その２〜8w/v％溶液に対して、0.01〜2w
/v％程度の濃度となるに相当する量である。この程度の
添加量において、安定化効果、水溶解性、溶状と製剤化
のバランスが最も良好である。
ノクローナル免疫グロブリンの場合には、その0.01〜2w
/v％溶液に対して、また、ポリクローナル免疫グロブリ
ンの場合には、その２〜8w/v％溶液に対して、0.01〜2w
/v％程度の濃度となるに相当する量である。この程度の
添加量において、安定化効果、水溶解性、溶状と製剤化
のバランスが最も良好である。
免疫グロブリンは、通常凍結乾燥品として使用に供する
が、安定剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処理の前に添加して
おくことが好ましい。
が、安定剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処理の前に添加して
おくことが好ましい。
また、安定剤は、本発明の乾熱処理後に除去してもよい
が、当該血漿蛋白製剤中にそのまま配合しておくことが
好ましい。
が、当該血漿蛋白製剤中にそのまま配合しておくことが
好ましい。
加熱処理における加熱温度は、通常30〜100℃、好まし
くは60℃程度であり、加熱時間は、通常10分〜200時
間、好ましくは10〜100時間程度である。
くは60℃程度であり、加熱時間は、通常10分〜200時
間、好ましくは10〜100時間程度である。
本発明の加熱処理による不活化対象とされるウイルス
は、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウイルスであり、
特に肝炎ウイルスなどである。
は、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウイルスであり、
特に肝炎ウイルスなどである。
また、本発明の加熱処理は不活化ガス雰囲気下で行うこ
とにより、加熱時の安定性をより高めることが出来る。
不活性ガスとしては、たとえば窒素ガス、アルゴン、ヘ
リウムなどが挙げられる。
とにより、加熱時の安定性をより高めることが出来る。
不活性ガスとしては、たとえば窒素ガス、アルゴン、ヘ
リウムなどが挙げられる。
さらに、免疫グロブリンの精製度と耐熱性とは相関性が
乏しく、どのような精製度の免疫グロブリンを用いて
も、安定剤による安定化効果は変わらない。従って、本
発明の加熱処理は免疫グロブリンの精製工程のどの段階
で行ってもよい。
乏しく、どのような精製度の免疫グロブリンを用いて
も、安定剤による安定化効果は変わらない。従って、本
発明の加熱処理は免疫グロブリンの精製工程のどの段階
で行ってもよい。
本発明乾燥処理における乾燥状態は実質的に無水の状態
であり、可及的に水分の少ない状態であることが好まし
い。水分の含量は、通常３％以下、好ましくは１％以下
であり、通常は３〜0.05％程度である。
であり、可及的に水分の少ない状態であることが好まし
い。水分の含量は、通常３％以下、好ましくは１％以下
であり、通常は３〜0.05％程度である。
本発明によるときは、貴重な血液製剤である血漿蛋白の
活性を大きく損失することなく、製剤中に混入が危惧さ
れるウイルスを不活化できるから、血漿蛋白製剤の工業
的製法として有益である。
活性を大きく損失することなく、製剤中に混入が危惧さ
れるウイルスを不活化できるから、血漿蛋白製剤の工業
的製法として有益である。
以下、本発明を実験例及び実施例により説明するが、本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１ 正常人血漿よりコーン氏の冷アルコール分画法に従い、
Fr−II（IgG画分）を得た。このFr−IIペースト1kgを冷
水1.5で溶解した後、グリシン15gを添加した。このIg
G溶液のpHを6.3〜6.5に修正後、凍結乾燥を行った。凍
結乾燥後の含湿度は0.8％であった。この凍結乾燥され
たIgG粉末を60℃で72時間加熱処理し、加熱処理前のIgG
と比較しながら、溶解性、HBsAg抗体価、麻疹抗体価、
ジフテリア抗毒素価、セルロースアセテート膜電気泳
動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、加熱処理後で
も著明な変化はみられず、本加熱条件下ではヒトIgGは
安定であることがわかった。
Fr−II（IgG画分）を得た。このFr−IIペースト1kgを冷
水1.5で溶解した後、グリシン15gを添加した。このIg
G溶液のpHを6.3〜6.5に修正後、凍結乾燥を行った。凍
結乾燥後の含湿度は0.8％であった。この凍結乾燥され
たIgG粉末を60℃で72時間加熱処理し、加熱処理前のIgG
と比較しながら、溶解性、HBsAg抗体価、麻疹抗体価、
ジフテリア抗毒素価、セルロースアセテート膜電気泳
動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、加熱処理後で
も著明な変化はみられず、本加熱条件下ではヒトIgGは
安定であることがわかった。
実施例２ コーン氏の冷アルコール分画法で得られたFr−III画分
より、塩析法、アクリノール分画法等で精製されたヒト
IgGの5w/v％液にグリシンを1w/v％および塩化ナトリウ
ムを0.5w/v％添加し、凍結乾燥した。凍結乾燥粉末の含
湿度は２％以下であった。本粉末を60℃で72時間加熱し
た後、溶解性、IgA濃度、麻疹抗体価、セルロースアセ
テート膜電気泳動につき試験した。加熱前の粉末の試験
成績と比較し、加熱後でも安定であることがわかった。
より、塩析法、アクリノール分画法等で精製されたヒト
IgGの5w/v％液にグリシンを1w/v％および塩化ナトリウ
ムを0.5w/v％添加し、凍結乾燥した。凍結乾燥粉末の含
湿度は２％以下であった。本粉末を60℃で72時間加熱し
た後、溶解性、IgA濃度、麻疹抗体価、セルロースアセ
テート膜電気泳動につき試験した。加熱前の粉末の試験
成績と比較し、加熱後でも安定であることがわかった。
実施例３ IgMクラスに属する抗ヒトリンパ芽球に対するマウスモ
ノクローナル抗体0.1w/v％にヒトアルブミンを1w/v％、
塩化ナトリウムを0.45w/v％、マンニトールを2w/v％、
およびポリエチレングリコール4000を0.1w/v％添加した
後、凍結乾燥し、更に60℃で72時間加熱を行った。加熱
前後での本品につき、ヒトリンパ芽球に対する抗体価お
よび溶解性を試験した結果、本方法による加熱処理後で
抗体価は75％残存し、溶解性は変化しないことがわかっ
た。
ノクローナル抗体0.1w/v％にヒトアルブミンを1w/v％、
塩化ナトリウムを0.45w/v％、マンニトールを2w/v％、
およびポリエチレングリコール4000を0.1w/v％添加した
後、凍結乾燥し、更に60℃で72時間加熱を行った。加熱
前後での本品につき、ヒトリンパ芽球に対する抗体価お
よび溶解性を試験した結果、本方法による加熱処理後で
抗体価は75％残存し、溶解性は変化しないことがわかっ
た。
実施例４ IgGクラスに属するヒト株化癌細胞（MKN−45）に対する
マウスモノクローナル抗体2w/v％の水溶液に、塩化ナト
リウムを0.6w/v％、およびマンニトールを1w/v％添加
し、凍結乾燥した。更に60℃で72時間加熱を行い、加熱
前後の溶解性および抗体価を試験した結果、本方法によ
る加熱処理で変化しないことがわかった。
マウスモノクローナル抗体2w/v％の水溶液に、塩化ナト
リウムを0.6w/v％、およびマンニトールを1w/v％添加
し、凍結乾燥した。更に60℃で72時間加熱を行い、加熱
前後の溶解性および抗体価を試験した結果、本方法によ
る加熱処理で変化しないことがわかった。
実施例５ IgGクラスに属するヒトリンパ球に対するウマポリクロ
ーナル抗体5w/v％の水溶液に塩化ナトリウムを0.7w/v
％、およびグリシンを1w/v％添加し、凍結乾燥した。さ
らに60℃で72時間加熱を行い、実施例４に準じ、試験し
た結果、本方法による加熱処理で変化しないことがわか
った。
ーナル抗体5w/v％の水溶液に塩化ナトリウムを0.7w/v
％、およびグリシンを1w/v％添加し、凍結乾燥した。さ
らに60℃で72時間加熱を行い、実施例４に準じ、試験し
た結果、本方法による加熱処理で変化しないことがわか
った。
実施例６ 特開昭58−72526の方法に準じて、EBウイルスで形質転
換されたヒトＢ−リンパ細胞によってIgGクラスに属す
るHBsAgに対するヒトモノクローナル抗体を産生させ
た。この抗体1w/v％水溶液に塩化ナトリウムを1w/v％添
加し、凍結乾燥した。その後、70℃で30時間加熱を行
い、HBs抗体価を試験した結果、本方法による加熱処理
で、変化しないことがわかった。
換されたヒトＢ−リンパ細胞によってIgGクラスに属す
るHBsAgに対するヒトモノクローナル抗体を産生させ
た。この抗体1w/v％水溶液に塩化ナトリウムを1w/v％添
加し、凍結乾燥した。その後、70℃で30時間加熱を行
い、HBs抗体価を試験した結果、本方法による加熱処理
で、変化しないことがわかった。
実験例１（安定剤の種類） 実施例１に準じて調製したFr−II（IgG画分）溶液に、
第１表記載の安定剤をIgG画分の5w/v％溶液にそれぞれ
0.5w/v％ずつ添加し、pHを6.3〜6.5に調整後、凍結乾燥
した。そのIgG粉末を60℃で72時間加熱処理した後、溶
解性、ジフテリア抗毒素価、麻疹抗体価について試験し
た。その結果を第１表に示す。試験方法は、「生物学的
製剤基準」に従った。
第１表記載の安定剤をIgG画分の5w/v％溶液にそれぞれ
0.5w/v％ずつ添加し、pHを6.3〜6.5に調整後、凍結乾燥
した。そのIgG粉末を60℃で72時間加熱処理した後、溶
解性、ジフテリア抗毒素価、麻疹抗体価について試験し
た。その結果を第１表に示す。試験方法は、「生物学的
製剤基準」に従った。
この結果、安定剤の使用により、無添加（コントロー
ル）の場合に比べて安定性が改善されることが判った。
また、安定剤は単独使用でも併用の場合でも、その効果
は同様であった。併用時の組成比の違いによる効果の差
も特に見られなかった。
ル）の場合に比べて安定性が改善されることが判った。
また、安定剤は単独使用でも併用の場合でも、その効果
は同様であった。併用時の組成比の違いによる効果の差
も特に見られなかった。
実験例２（安定剤の添加量） 実施例１に準じて調製したFr−II（IgG画分）の5w/v％
水溶液に、第２表記載の添加量で各安定剤を添加し、pH
を6.3〜6.5に調整後、凍結乾燥した。その後は実験例１
に準じて行った。その結果を第２表に示す。
水溶液に、第２表記載の添加量で各安定剤を添加し、pH
を6.3〜6.5に調整後、凍結乾燥した。その後は実験例１
に準じて行った。その結果を第２表に示す。
この結果、有効な添加量は、IgG画分水溶液0.01〜2w/v
％であることが判った。この有効量は安定剤の単独使
用、併用を問わず同様であった。
％であることが判った。この有効量は安定剤の単独使
用、併用を問わず同様であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 舩山 政弘 大阪府枚方市北中振１丁目24―９ ミドリ 十字緑風寮 (72)発明者 西田 正行 京都府長岡京市阿陽が丘２丁目12―１ (72)発明者 須山 忠和 京都府畷喜郡田辺町松井ケ丘４丁目３番７ 号 (56)参考文献 特開 昭58−213721（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−215628（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】グリシン、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、ポリエチレングリコール、アルブミン及びマンニト
ールから選ばれる少なくとも一種（但し、マンニトール
単独の場合を除く。）の安定剤の存在下で、免疫グロブ
リンを乾燥させた後、加熱することを特徴とし、該免疫
グロブリンに加える該安定剤の濃度がモノクローナル免
疫グロブリンの0.01〜2w/v％溶液またはポリクローナル
免疫グロブリンの２〜8w/v％溶液に対して、0.01〜2w/v
％の濃度となるに相当することを特徴とする免疫グロブ
リンの加熱処理方法。 - 【請求項２】含湿度３％以下の条件下で加熱することを
特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - 【請求項３】該免疫グロブリンがヒト、ウマまたはマウ
ス由来であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）
項記載の方法。 - 【請求項４】該免疫グロブリンが、IgG、IgAまたはIgM
であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載
の方法。 - 【請求項５】該免疫グロブリンを乾燥させた後、30〜10
0℃にて、10分〜200時間加熱することを特徴とする特許
請求の範囲第（１）項記載の方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59200241A JPH0669961B2 (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
| CA000491110A CA1268707A (en) | 1984-09-25 | 1985-09-19 | Process for the virus-inactivation of immunoglobulin |
| ES547212A ES8700689A1 (es) | 1984-09-25 | 1985-09-23 | Un procedimiento para inactivar inmunoglobulina en cuanto a virus |
| US06/778,708 US4721777A (en) | 1984-09-25 | 1985-09-23 | Process for the virus-inactivation of immunoglobulin |
| DE8585112134T DE3577802D1 (de) | 1984-09-25 | 1985-09-24 | Verfahren zur aktivierung von viren in immunoglobulin. |
| EP85112134A EP0177836B1 (en) | 1984-09-25 | 1985-09-24 | Process for the inactivation of virus in immunoglobulins |
| KR8507004A KR920005690B1 (en) | 1984-09-25 | 1985-09-24 | Process for the virus-inactivation of immunoglobulin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59200241A JPH0669961B2 (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10915885A Division JPS6178731A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | 加熱処理免疫グロブリン製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178730A JPS6178730A (ja) | 1986-04-22 |
| JPH0669961B2 true JPH0669961B2 (ja) | 1994-09-07 |
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