JPH0665103A - 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は向精神薬を舌下に投与することによ
りより速い薬効を得る舌下投与製剤を提供するものであ
る。 【構成】 (１)有効成分として向精神薬少なくとも１種
を含み、さらに(２)崩壊促進剤または吸収促進剤の少な
くとも１種を含むか、または剤形が多孔性形態であるこ
とを特徴とする舌下投与製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は向精神薬を舌下に投与す
ることによりより速い薬効を得る舌下投与製剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】現在、急性心筋梗塞治療のためのストレ
プトキナーゼを有効成分とする口腔錠、および舌下錠と
して、狭心症治療のためのニトログリセリン、硝酸イソ
ソルビトおよびニフェジピン、抹消循環障害治療のため
のメシル酸ジヒドロエルゴトキシンを有効成分とするも
のが市販されている。また種々の薬物を有効成分とする
舌下錠および口腔剤の研究もなされており、その研究中
には向精神薬も含まれている（例えば、クリニカル・フ
ァーマコカイネチクス（Clin. Pharmacokinet.）第２１
巻（２）第８１〜９４頁（１９９１年））。しかし、従
来の剤形は経口投与を目的とするものであるから、向精
神薬の臨床医学上の用途として速効性が要件である場
合、例えば睡眠導入作用を目的とする場合には舌下に適
用しても速やかな崩壊が得られない。すなわち、服用後
数分以内に催眠効果が現れない場合は睡眠導入剤として
の目的を達成し得ていないことになる。そこで、より速
く薬効を得ることができ、かつ従来の経口投与製剤に優
るとも劣らない投与形態の製剤が期待されていた。

【０００３】例えば、現在市販されている代表的な向精
神薬であるベンゾジアゼピン系化合物は消化管からの吸
収が極めて良好であり、いずれも消化管内へ投与され、
消化管の粘膜から吸収されることをその適用方法として
いる。従って、消化管からの吸収が良好であるから、他
の投与経路を模索する必要はなく、特に舌下へ投与する
という発想はなかった。しかし、吸収自体は良好であっ
ても、消化管を経由する場合は薬効を発揮するまでに一
定の時間が必要である。そこで、本発明者は吸収に要す
る時間を短縮し、薬効の早期発現が可能である製剤形態
として種々の向精神薬の投与方法の研究中に、舌下への
投与により予想外にも消化管内投与より優れた結果が生
じることを発見し、舌下投与を有効なものにするべく本
発明を完成した。

【０００４】

【発明の構成】本発明は（１）有効成分として向精神薬
少なくとも１種を含み、さらに（２）崩壊促進剤または
吸収促進剤の少なくとも１種を含むか、または剤形が多
孔性形態であることを特徴とする舌下投与製剤に関す
る。

【０００５】本発明でいう「舌下投与」とは、主として
舌下に置く投与をいう。舌下投与の剤形としては、通常
の錠剤、顆粒製剤、トローチ剤、フィルム製剤、ゼリ
ー、ガム、液剤、凍結乾燥固形製剤などがある。

【０００６】特に、本発明で用いられる錠剤などの崩壊
促進剤としては、水溶性または水膨潤性セルロース誘導
体、スターチ誘導体、ポリエチレングリコールが含まれ
る。水溶性または水膨潤性セルロース誘導体として、例
えば、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（商品
名：Ｌ−ＨＰＣ）などが挙げられる。さらにスターチ誘
導体としては、カルボキシメチルスターチナトリウム
（例えば、商品名：エキスプロタブ）が挙げられる。Ｌ
−ＨＰＣやエキスプロタブを舌下投与製剤に配合するこ
とにより、速崩壊性の製剤となすことができる。これら
は舌下投与製剤の剤形を考慮して選択する。用いられる
水溶性または水膨潤性のセルロース誘導体またはスター
チ誘導体は単位投与量形態中、１mg〜３g、好ましくは
３mg〜１g、さらに好ましくは５mg〜５００mg含まれ
る。

【０００７】また、本発明で用いられるポリエチレング
リコールは、平均分子量約２００〜２００００のものが
用いられ、好ましくは、平均分子量３００〜６０００の
ポリエチレングリコールである。単位投与量形態中に
０.１〜１００mg含まれ、好ましくは、１〜５０mg含ま
れる。

【０００８】本発明の「吸収促進剤」として、例えば、
有機酸性化合物または各種の界面活性剤を用いることが
でき、有機酸性化合物としては、くえん酸、酒石酸、こ
はく酸、その他にリノール酸、オレイン酸など不飽和脂
肪酸を挙げることができる。

【０００９】また、界面活性剤の中の非イオン性界面活
性剤の代表的なものとしては、ポリオキシエチレンプロ
ピレングリールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリ
セリンモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
トール脂肪酸エステルなどのポリオキシエチレン多価ア
ルコール脂肪酸部分エステル、通称ＭＹＲＪと称されて
いるポリオキシエチレン脂肪酸エステル、および高級脂
肪酸グリセリンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
蔗糖脂肪酸エステルなどの多価アルコール脂肪酸部分エ
ステルなどを挙げることができる。

【００１０】本発明でいう「多孔性形態」は、主として
崩壊促進を目的とするものであり、例えば凍結乾燥技術
などにより容易に施すことができる。

【００１１】本発明の舌下投与製剤は、通常の製剤と同
様に調製することができる。従って、通常用いられる賦
形剤、結合剤、可塑剤、溶解補助剤を使用することがで
きる。具体的には、例えば、ブドウ糖、マンニトールな
どの単糖類、乳糖、蔗糖などの少糖類、セルロース誘導
体などの多糖類が用いられる。本発明の舌下投与製剤に
は、その他に緩衝剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、香料、
保存剤、着色料などの添加剤を加えることができる。

【００１２】本発明の有効成分として含まれる向精神薬
とは、精神面や行動に比較的選択的に作用する薬物をい
い、例えば、ニトラゼパム、ニメタゼパム、ロラゼパ
ム、ジアゼパム、アハプラゾラム、フルジアゼパム、ブ
ロマゼパム、トリアゾラム、クロロジアゼポキシド、塩
酸クロロジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸
二カリウム、クロキサゾラム、オキサゾラム、プラゼパ
ム、フルタゾラム、メキサゾラム、トキソパム、フルト
プラゼパムなどのベンゾジアゼピン系化合物、クロチア
ゼパム、エチゾラムなどのチエノジアゼピン系化合物が
挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。

【００１３】本発明の製剤は好ましくは投与直後に崩壊
し始め８分以内、より好ましくは５分以内に有効成分の
ほぼ１００％が製剤から溶出するものである。

【００１４】

【発明の効果】本発明の舌下投与製剤は崩壊性が早く、
舌下粘膜に接触している間に崩壊および／または溶解
し、かつ吸収を促進するべく設計されているので、速や
かに薬効を発揮し得る。さらに、現在使用されており経
口投与されている向精神薬は、胃粘膜や腸粘膜に対して
好ましい効果を示さないため、消化器障害患者は好まし
い剤形ではない。しかし、注射による投与は危険が多す
ぎ、ざ剤は患者に抵抗がある。また手術中の患者のよう
に経口投与が不可能な場合がある。これに対して、本発
明の舌下投与製剤は、胃や腸に対して影響を及ぼすこと
なく、向精神薬の投与が可能であるという利点をも合わ
せ持つ。また、ベンゾジアゼピン系化合物を例にとれ
ば、その代謝は大部分が肝臓で行われ、Ｎ−１付加基
の離脱、Ｃ−３の水酸化、５位の芳香族の水酸化な
どが知られ、２〜３の例外を除いて、反応は薬効を１
／３に、反応は薬効を１／１０に減少させる。すなわ
ち、肝による初回通過効果によるバイオアベイラビリテ
ィの減少が生じている。また一方では肝を通過すること
から、肝臓障害患者にとっても好ましい剤形ではない。
本発明は、肝を通過することなく吸収された薬物が循環
血に到達するので、肝による初回通過効果が回避され、
肝に負担をかけないという利点をももつ。上述のよう
に、本発明の舌下投与製剤は速放性、易溶出性を有し、
吸収が迅速に行われ、その結果、薬効が早く得られ、か
つ消化器系への負担をかけないという利点を有する。

【００１５】

【実施例】

実施例１ 錠剤および顆粒製剤 処方 ニメタゼパム４０mgもしくはトリアゾラム４mg くえん酸 １００mg しょ糖 ３００mg ＰＥＧ４０００ １０mg 乳鉢に入れ、メタノール５mlを添加して乳棒にてよく混
ぜ合わす。温風下、撹拌しながらメタノールを蒸発させ
る。多少の粘性のある状態で内容物をかき集めいったん
棒状とした後、１０片のミニタブレット（錠剤）に成形
する。また粘性を保持した状態の内容物をメッシュを用
いて押し出すことにより顆粒剤を調製した。

【００１６】実施例２ 錠剤 処方 ニメタゼパム４０mgもしくはトリアゾラム４mg くえん酸 ５０mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５０mg 乳鉢中乳棒にて十分混合し、その後直打法により錠剤１
０錠とする。

【００１７】実施例３ 錠剤 処方 ニメタゼパム４０mgもしくはトリアゾラム４ｍｇ くえん酸
５０mg エキスプロタブ １５０mg 乳鉢中乳棒にて十分混合し、その後直打法により錠剤１
０錠とする。

【００１８】実施例４ フイルム製剤 処方 ニメタゼパム１０mgもしくはトリアゾラム１mg ヒドロキシプロピルセルロース １００mg ポリエチレングリコール３００ ３０mg 溶媒として水／エタノールの混合溶媒を用い、溶解後、
粘膜付着性フイルム剤２枚に調製した。

【００１９】実施例５ 液剤 処方 ニメタゼパム４０mgもしくはトリアゾラム４mg カルボキシメチルセルロース ５mg 両剤を乳鉢に入れ、精製水１mlを加えてよく練ることに
より液剤とする。

【００２０】実施例６ 凍結乾燥固形剤 処方 ニメタゼパム４０mgもしくはトリアゾラム４mg くえん酸 ５０mg ツイーン８０ １mg ＰＥＧ６０００ １０mg 乳鉢に入れメタノール０.５mlを加えて乳鉢でよく混和
した後、精製水４.５mlを加えて混和する。１０バイア
ルに分注した後、−８０℃のディープフリーザー内に放
置する。その後、凍結乾燥を行ない速溶性の固形製剤と
する。

【００２１】有効成分の溶出速度の検討 本発明の舌下投与製剤の崩壊促進効果を検討するために
製剤からの有効成分の溶出速度を、市販錠剤の溶出速度
と比較した。溶出試験は第１２改正日本薬局方の溶出試
験法によるものである。結果を図１および図２に示す。
図１から解るように、市販ニメタゼパム錠は有効成分が
ほぼ１００％溶出するまでに１３分要するが、本発明の
実施例２の製剤は４分〜４分３０秒、実施例３の製剤は
４分２０秒〜４分５０秒を要した。図２から解るよう
に、市販トリアゾラム錠は有効成分がほぼ１００％溶出
するまでに２０分〜２１分要するが、本発明の実施例２
の製剤は４分〜４分３０秒、実施例３の製剤は４分２０
秒〜５分を要した。

【００２２】薬理学的検討 本発明の舌下投与製剤と従来の経口投与製剤との薬理学
的効果をペントバルビタールによる睡眠時間の比較によ
って評価した。 方法： 現在臨床上使用されているニメタゼパム錠およ
びトリアゾラム錠の各々を乳鉢内にて粉砕した後、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムを加えて懸濁液とし
た。対照となるプラシーボ懸濁液剤としてはカルボキシ
メチルセルロースナトリウム単独で調剤した懸濁液を用
いた。舌下投与製剤として、実施例１に記載する方法で
調製した顆粒剤を用いた。なお対照となるプラシーボ顆
粒剤は実施例１の処方中の薬物(ニメタゼパムもしくは
トリアゾラム)を除外して調製した顆粒剤を用いた。

【００２３】体重２００g前後のウィスター系雄性ラッ
トにエーテル麻酔を施す。エーテル麻酔下、従来より使
用されてきている錠剤については懸濁液としてゾンデを
用いて直接に胃内へ投与した。舌下投与製剤の場合に
は、エーテル麻酔下ラットを手術台上に正常位に固定し
た後、有効成分含有製剤およびプラシーボ製剤をラット
の舌下に適用した。適用後、製剤の移動を防ぐために少
量のアロンアルファにて舌を歯に固定した。試験薬剤投
与３０分後にペントバルビタールナトリウムを５０mg／
kgの用量でラットの腹腔内に注射により投与した。その
後ラットの覚酔に致るまでの睡眠時間を測定することに
より試験薬剤の薬理学的評価を行った。結果を表１に示
す。

【００２４】表１ ニメタゼパムおよびトリアゾラム製剤の舌下および経口
投与後のペントバルビタールによる睡眠時間 従来の経口錠 製 剤 投 与 量 睡眠時間(分) 対照 ０mg／kg ３７.３±２０.４ ニメタゼパム １mg／kg ６７.１±２５.１ トリアゾラム ０.１mg／kg ６５.７±２３.７ 本発明の舌下投与製剤 製 剤 投 与 量 睡眠時間(分) 対照 ０mg／kg ４１.７±１９.５ ニメタゼパム １mg／kg ７８.０±２８.１ トリアゾラム ０.１mg／kg ７１.３±２７.９ 上記の結果から、本発明の舌下投与製剤は対照である従
来の製剤よりも明らかな持続効果を示すことがわかる。
従って、この製剤は従来の経口製剤に比較して、製剤学
的および薬理学的に優れた剤形である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 有効成分ニメタゼパムの溶出曲線を示すグラ
フである。

【図２】 有効成分トリアゾラムの溶出曲線を示すグラ
フである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (１)有効成分として向精神薬少なくとも
   １種を含み、さらに(２)崩壊促進剤または吸収促進剤の
   少なくとも１種を含むか、または剤形が多孔性形態であ
   ることを特徴とする舌下投与製剤。