JPH0665163A - 置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体 - Google Patents

置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体

Info

Publication number
JPH0665163A
JPH0665163A JP3031121A JP3112191A JPH0665163A JP H0665163 A JPH0665163 A JP H0665163A JP 3031121 A JP3031121 A JP 3031121A JP 3112191 A JP3112191 A JP 3112191A JP H0665163 A JPH0665163 A JP H0665163A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thienyl
cyclopropane
phenyl
group
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3031121A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert Aubard
オバル ジルベル
Alain Calvet
カルヴェ アライン
Claude J Gouret
グレ クロード−ジャン
Agnes Grouhel
グルエル アグネ
Husdpeth James
フスドペス ジェームス
Henri Jacobelli
ジャゴベリ アンリ
Jean-Louis Junien
ジュニアン ジャン−ルイ
Xavier Pascaud
パスコ ザヴィエル
Francois Roman
ロマン フランソワ
Claude Soulard
スラル クロード
Yuan Lin
ユアン リン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jouveinal SA
Original Assignee
Jouveinal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/484,493 external-priority patent/US5017723A/en
Priority claimed from FR9002493A external-priority patent/FR2658817B1/fr
Application filed by Jouveinal SA filed Critical Jouveinal SA
Publication of JPH0665163A publication Critical patent/JPH0665163A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次式で表わされる置換エチルアミンである化
合物およびそれらの製薬上容認しうる酸との付加塩、そ
れらの製造法、それらの薬剤としての使用ならびにそれ
らの合成中間体。 （式中、Ｑはエチレン−１，２−ジイル基またはシクロ
プロパン−１，２−ジイル基を；Ｒ1 は芳香族複素環ま
たは、Ｒ5 が芳香族複素環であるという條件下に任意に
モノ−、二−または三−置換されたフエニル基を；Ｒ2
は低級アルキルを；Ｒ3 およびＲ4 は水素または低級ア
ルキル基（ただし両方とも水素であることはない）を；
Ｒ5 は芳香族複素環または任意にモノ−、二−または三
−置換されたフエニル基を示す）。 【効果】 一般式（Ｉ）を有する化合物を含有してなる
医薬品組成物は、神経学的なタイプおよび（または）精
神的なタイプの疾患の治療に供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規置換エチルアミン類、それら
の製造法、それらを含有する医薬品組成物、医薬品とし
てのそれらの使用、ならびにそれらの合成に役立つ中間
体に関する。
【０００２】これらエチルアミン類は一般式：
【化３】 （式中、Ｑはエチレン−１，２−ジイル基（−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）またはシクロプロパン−１，２−ジイル基
【化４】 を表わし、
【０００３】Ｒ1 は５から７員の芳香族複素環で、その
唯一のヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄であり、ある
いはＱがシクロプロパン−１，２−ジイル基を表わすと
いう条件で、あるいはＲ5 が下に定義される芳香族複素
環を表わすことを条件として、Ｒ1 はフエニル基であ
り、そして後者は同一か異なる低級アルキルまたは低級
アルコキシ基により任意にモノ置換、二置換あるいは三
置換され、Ｒ2 は低級アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4
は同一か異なり、そして水素または低級アルキル基であ
るが、ただしＲ3 とＲ4 の両方とも水素を表わすこはな
く、Ｒ5 は５から７員の芳香族複素環で、その唯一のヘ
テロ原子は窒素、酸素または硫黄であり、あるいはフエ
ニル基で、この基は同一か異なる低級アルキルまたは低
級アルコキシ基により任意にモノ置換、二置換または三
置換される）に相当する。
【０００４】上記定義において、「低級」という制限は
直鎖または分枝鎖中に１から５炭素原子を有する基を指
す。
【０００５】Ｒ1 は５員芳香族複素環でその唯一のヘテ
ロ原子は酸素（例えば２−フリルまたは３−フリル
基）、あるいは硫黄（例えば２−チエニルまたは３−チ
エニル基）、あるいは窒素（例えば２−ピリジル、３−
ピリジルまたは４−ピリジル基）であり、
【０００６】あるいは、Ｑがシクロプロパン−１，２−
ジイル基を表わすという条件で、またはＲ5 が下に定義
される芳香族複素環を表わすことを条件として、Ｒ1 は
フエニル基であり、かかるフエニル基はメトキシのよう
な低級アルコキシ基でモノ置換、二置換もしくは三置換
されてもよく、Ｒ3 およびＲ4 は水素または低級アルキ
ル、例えばメチルであるが、ただしＲ 3 とＲ4 の両方と
も水素を表わすことはなく、
【０００７】Ｒ5 は５員芳香族複素環で唯一のヘテロ原
子は酸素（例えば２−フリルまたは３−フリル基）か、
あるいは硫黄（例えば２−チエニルまたは３−チエニル
基）であり、
【０００８】あるいはメトキシのような低級アルコキシ
基により任意にモノ置換、二置換あるいは三置換される
フエニルである、ことが好ましい。
【０００９】本発明はまた式（Ｉ）のエチルアミン類な
らびに本発明の肝要な一部を構成するそれらの光学異性
体あるいは幾何異性体の、無機酸または有機酸との付加
塩を包含する。これら塩のうち、エチルアミン類と製薬
上容認しうる酸との反応により得られる塩が特によい。
例えば、好ましい塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、シ
ョウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、リン
酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸または
酒石酸を用いてつくられた塩である。
【００１０】本発明に係るエチルアミン類（Ｉ）は動物
に対し低毒性であり、薬剤の形で療法上の有用性の原因
となる貴重な向精神的特性を発揮する。
【００１１】この応用に対して好ましい化合物はＲ1 が
フリルかチエニル基、Ｒ5 はフエニル、フリルまたはチ
エニル、Ｒ2 はエチルそしてＲ3 とＲ4 とは同一でメチ
ルである化合物である。更に詳しく言えば、これらの好
ましい化合物は下記のエチルアミン類（Ｉ）である：
【００１２】４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−フエニ
ル−４−（３−チエニル）−１−ヘキセンおよびその
塩、
【００１３】ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ−２−（３−チエニル）ブチル］−２−フエニル
−シクロプロパンおよびその塩、
【００１４】４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（２−
フリル）−１−フエニル−１−ヘキセンおよびその塩、
【００１５】ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ−２−（２−フリル）−ブチル］−２−フエニル
−シクロプロパンおよびその塩。
【００１６】本発明はまた式（Ｉ）のエチルアミン類の
製造法をも提供するものであり、その特徴とするところ
は下記スキーム１に示すように、本法が、
【００１７】Ｒ3 がメチルでＲ4 が水素である式（Ｉ）
のエチルアミンを得るために、
【００１８】（ｉ）式（II）：
【化５】 のイソシアネートあるいは式（II´）：
【化６】 のイソニトリルを、一般式：
【化７】 Ｍ1 （ｔ） Ｍ2 Ｈ（ｒ） Ｒｘ（Ｓ） （Ｈｍ） （式中
【００１９】Ｍ1 はアルカル金属（リチウムまたはナト
リウムが好ましい）を表わし、添え字（ｔ）は０か１の
値を有し、Ｍ2 は元素の周期律表の第III 族の金属で、
好ましくはホウ素かアルミニウムであり、（ｒ）は水素
化物の水素原子数を表わす添え字で、１，２，３または
４の値を有し、Ｒx はカルボニトリル基または低級アル
キルか低級アルコキシ基を表わし、そしてその添え字
（Ｓ）は０，１，２または３の値を有し、上で定義した
添え字（ｔ），（ｒ）および（ｓ）は（ｒ）＋（ｓ）−
（ｔ）＝３の関係を満足する）を有する金属水素化物ま
たは有機金属水素化物（Ｈｍ）で還元し［Ｍ2 がアルミ
ニウムまたはホウ素（（ｒ）＝３，（ｔ）と（ｓ）が０
の値をもつ場合）である水素化物（Ｈｍ．１）が化合物
（II) および（II´）の還元に対して好ましい］、
【００２０】（ii）あるいは式（II）のイソシアネート
または式（II´）のイソニトリルを加水分解して式：
【化８】 を有するアミン（III ）を得、このアミンをＮ，Ｎ´−
カルボニルジイミダゾールの存在下にギ酸でアシル化し
て中間体Ｎ−ホルミル化合物：
【化９】 を得、この化合物を式（Ｈｍ）（式中、Ｍ2 はアルミニ
ウムであり、あるいはもしＭ2 がホウ素を表わすなら、
（ｒ）は３の値をもち、そして（ｔ）は０の値をもつ）
の水素化物（Ｈｍ．２）で還元することからなり、 スキーム１
【化１０】
【００２１】また、Ｒ3 がメチル以外の低級アルキル
で、Ｒ4 が水素である式（Ｉ）のエチルアミンを得るた
めに、
【００２２】（ｉ）アミン（III ）をハロゲン化物Ｚ1
Ｒ3 （式中、Ｒ3 は前記の意味を有し、Ｚ1 は塩素、臭
素またはヨウ素である）でアルキル化し、あるいは
【００２３】（ii）アミン（III ）を試薬（Ｒ6 −Ｃ
Ｏ）ｎＺ2 （式中、Ｒ6 はＲ3 （Ｒ3＝−ＣＨ2 −
Ｒ6 ）のすぐ下の炭素同族体であり、ｎは、もしＺ2 が
ハロゲン、例えば塩素または臭素であるならば、あるい
はもしＺ2 がヒドロキシル基であるならば１の値をも
ち、またはもしＺ2 が酸素原子を表わすならばｎは２の
値をもつ）でアシル化して式：
【化１１】 を有する中間体カルボキサミド（IV）を得、次にこのも
のを上に定義されている水素化物（Ｈｍ．２）で還元す
ることからなり、
【００２４】Ｒ3 およびＲ4 が同一でかつメチルである
式（Ｉ）のエチルアミンを得るためには、アミン（III
）をホルムアルデヒドおよびギ酸か式（Ｈｍ）（式
中、Ｍ2はホウ素であり、そのうち好ましい化合物はＲ
x がカルボニトリル基を表わすものである）を有す還元
性金属水素化物あるいは還元性有機金属水素化物（Ｈ
ｍ．３）で還元することにより前記アミンをジメチル化
することからなり、
【００２５】Ｒ3 およびＲ4 が低級アルキルで、かつ異
なっているエチルアミン（Ｉ）を得るためには、
【００２６】（ｉ）Ｒ3 が低級アルキルで、Ｒ4 が水素
であるエチルアミン（Ｉ）を試薬Ｒ 7 −ＣＯＺ5 （式
中、Ｒ7 はＲ4 （Ｒ4 ＝−ＣＨ2 −Ｒ7 ）よりすぐ下の
同族体であり、Ｚ5 は臭素か塩素を表わす）でアシル化
してカルボキサミド（Ｖ）：
【化１２】 を得、次にこれを前に定義さた水素化物（Ｈｍ．２）で
還元するか、あるいは（ii）有機マグネシウム試薬、Ｒ
2 ＭｇＺ3 （式中、Ｒ2 は低級アルキルであり、Ｚ3 は
塩素、臭素またはヨウ素原子である）を、アミノニトル
（VI）：
【化１３】 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なり、そして
低級アルキルである）と反応させ、そしてまた、
【００２７】Ｒ3 が低級アルキルでＲ4 がメチルである
エチルアミン（Ｉ）を得るために、Ｒ3 が低級アルキル
でＲ4 が水素であるエチルアミン（Ｉ）を、ホルムアル
デヒドおよび還元剤、例えば前に定義された金属水素化
物あるいは有機金属水素化物（Ｈｍ．３）でＮ−メチル
化することからなるという諸点である。
【００２８】本発明はまた一般式：
【化１４】 （式中、Ｑ´はエチレン−１，２−ジイル基（−ＣＨ＝
ＣＨ−）あるいはシクロプロパン−１，２−ジイル基を
表わし、Ｒ11は５から７員の芳香族複素環で、その唯一
のヘテロ原子は窒素か、酸素か硫黄であり、あるいは、
もしＱ´がシクロプロパン−１，２−ジイル基を表わす
か、またはもしＲ15が下に定義される芳香族複素環を表
わすならば、Ｒ11はフエニル基で、後者は同一または異
なる低級アルキルまたは低級アルコキシ基により任意に
モノ置換、二置換あるいは三置換され、Ｒ12は低級アル
キルまたはカルボニトリル基−ＣＮであり、Ｒ15は５か
ら７員の芳香族複素環で、その唯一のヘテロ原子は窒
素、酸素または硫黄であり、あるいはフエニル基で、こ
の基は同一かまたは異なる低級アルキルまたは低級アル
コキシ基により任意にモノ置換、二置換または三置換さ
れ、そしてＲ16はイソシアネート基−ＮＣＯあるいはイ
ソニトリル基−ＮＣ、あるいは基−Ｎ（Ｒ13）Ｒ14［式
中、Ｒ13とＲ14は水素、低級アルキル基または基Ｒ6 −
ＣＯまたはＲ7 −ＣＯ−（式中、Ｒ6 とＲ7 は水素また
はアルキルで、後者はＲ13かＲ14（Ｒ13＝−ＣＨ2 −Ｒ
6 ；Ｒ14＝−ＣＨ2 −Ｒ7 ）の下の炭素同族体である］
を表わす）を有する中間体（ＸＸ）を提供するものでも
ある。スキーム２
【化１５】
【００２９】式（II）、（II´）、（III ）、（IV）、
（Ｖ）および（VI）の中間体化合物（ＸＸ）の製造法
は、スキーム１および２に示すように、
【００３０】イソシアネート化合物（II）をつくるため
に、Ｗがカルボニトリル基（−ＣＮ）またはカルボキシ
ル基（−ＣＯＯＨ）である化合物Ｒ1 −ＣＨ2 −Ｗを式
Ｒ2Ｚ6 （Ｚ6 はハロゲンである）のハロゲン化アルキ
ルでアルキル化して、
【００３１】 もし、Ｗ＝−ＣＯＯＨであるならば、式（VII ） Ｒ1 （Ｒ2 ）−ＣＨ−ＣＯＯＨの酸を得、
【００３２】またもし、Ｗ＝−ＣＮであるならば、式 Ｒ1 （Ｒ2 ）−ＣＨ−ＣＮのニトリルを得、そしてこれ
を酸（VII ）へと加水分解し、
【００３３】その後、酸（VII ）を式Ｚ7 −ＣＨ2 −Ｑ
−Ｒ5 （Ｚ7 はハロゲンまたはアルキルスルホニルオキ
シ基である）の試薬（VIII）でアルキル化して、酸（I
X）Ｒ 1 （Ｒ2 ）Ｃ（ＣＯＯＨ）ＣＨ2 −Ｑ−Ｒ5 を
得、その後Ｃｕｒｔｉｕｓ反応によりイソシアネート
（II）をつくることからなり、
【００３４】また、イソニトリル化合物（II´）をつく
るために、適当な方法、例えば欧州特許出願第０，２９
８，７０３号明細書記載の方法を利用することからな
り、即ちケトンＲ1 −ＣＯ−Ｒ2 をホルムアミドおよび
ギ酸と反応させて式Ｒ1 （Ｒ2）ＣＨ−ＮＨ−ＣＨＯを
有するＮ−置換ホルムアミドを得、これをオキシ塩化リ
ンで脱水して対応するイソニトリルＲ1 （Ｒ2 ）−ＣＨ
−ＮＣに変え、これを既述の試薬（VIII）でアルキル化
してイソニトリル（II´）を得ることからなり、そして
【００３５】アミン（III ）をつくるために、イソシア
ネート（II）かイソニトリル（II´）いずれかを加水分
解することからなり、また
【００３６】中間体カルボキサミド（IV）をつくるに
は、アミン（III ）を既述の試薬（Ｒ 6 −ＣＯ）ｎＺ2
でアシル化することからなり、また
【００３７】中間体カルボキサミド（Ｖ）をつくるため
に、エチルアミン（Ｉ）
【化１６】 を式Ｒ7 −ＣＯＺ5 （式中、Ｒ7 は低級アルキルであ
り、Ｚ5 は臭素または塩素である）のハロゲン化物でア
シル化することからなり、また
【００３８】アミノトリル（VI）をつくるために、アル
デヒドＲ1 −ＣＨＯを式Ｒ3 −ＮＨ−Ｒ4 のアミンおよ
びアルカリ金属シアン化物と反応させてＲ3 およびＲ4
が両方とも低級アルキルである中間体アミノニトリル
（XI）Ｒ1 （ＣＮ）ＣＨ−Ｎ（Ｒ3 ）Ｒ4 を得、次にこ
れを既述の試薬（VIII）でアルキル化することからな
る。
【００３９】本発明に係る化合物（Ｉ）はそれらの化学
構造およびそれらの応用に関してその最も近縁の既知化
合物と相違する。
【００４０】このように、欧州特許出願第０，２９，７
０３号明細書は式：
【化１７】 （式中、その、最も広い意味において、Ｒt はチエニル
基であり、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は低級アルキル基であ
り、Ｒphは任意に置換されたフエニル基であり、ｐは
１，２または３の値をとるが、
【００４１】好ましい化合物としては、Ｒ1 はエチル基
であり、Ｒ2 およびＲ3 はメチル基であり、Ｒphはフエ
ニル、３，４−ジメトキシフエニル、３，４，５−トリ
メトキシフエニルまたは４−クロロフエニル基であり、
ｐは１または３の値をもつ）を有するチオフエン誘導体
を記載している。
【００４２】これらの化合物は毒性が低く、胃−腸管の
運動性に対して調節効果があるものとして提供されるも
のであり、その特徴は、活動の遅い管に対しては刺激効
果を示し、逆に活動過多の管に対しては抑制効果を示す
という点にある。
【００４３】前記欧州特許出願に記載の化合物は、それ
らの化学構造、とりわけ二つの芳香族部位をつなぐ炭素
鎖の性質に関して、またこれらの性質に関して本発明エ
チルアミン類（Ｉ）とは相違する。
【００４４】特に重要な点として、欧州特許出願第０，
２９８，７０３号明細書の化合物に対し、向精神型の活
性が報告されたことはなく、そして神経−精神障害の治
療においてエチルアミン類（Ｉ）の有用性を予見できた
のはまさにこのような活性によるものなのである。
【００４５】スキーム１に示した前記化合物（Ｉ）の製
造法のうち、もしＲ3 とＲ4 が低級アルキルであるなら
ば、アミノニトリル中間体（VI）を有機マグネシウム誘
導体Ｒ2 ＭｇＺ3 と反応させることからなる方法を用い
ることが好ましい。
【００４６】明確に言えば、この方法は：
【００４７】（ｉ）式Ｒ1 −ＣＨＯのアルデヒドを第２
級アミンＲ3 −ＮＨ−Ｒ4 と反応させて式ＮＣ（Ｒ1 ）
−ＣＨ−Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）のアミノニトリル（XI）を
得ることにある。
【００４８】この反応はＳｔｒｅｃｋｅｒ法によるアミ
ノ酸製造に対してしばしば使用される。この方法は化合
物（XI）の合成に適用され、アルデヒド１モルをシアン
化ナトリムウムまたはシアン化カリウム０．８から３．
０モルおよび式Ｒ3 −ＮＨ−Ｒ4 の第２級アミンの塩
０．８から３．０モルと、アルコール性あるいは水−ア
ルコール性媒質中、５℃から混合物の還流温度までの温
度で、１から２４時間反応させることにある。
【００４９】用いる第２級アミン塩は、なかんずく塩酸
塩、臭化水素酸塩および硫酸塩の場合のように、なるべ
くは水溶性であるのがよい。
【００５０】反応溶媒は低分子量アルコールで水とあら
ゆる割合で混和しうるもの、例えばメタノールまたはエ
タノールからなる。水−アルコール性媒質の場合、それ
ぞれの割合はアルコール９５から１０％で水は１００％
とする量であり、この比は均一な反応媒質を都合よく得
ることができるように調節する。
【００５１】通常の手順において、７５から２００mlの
メタノールに溶かしたアルデヒド１モルを、水１５０か
ら４００mlに溶解したシアン化ナトリウム１．１から
１．３モルおよび第２級アミン塩酸塩１．１から１．３
モルの溶液へ加える。混合物を１５から３０℃の温度で
３から５時間かきまぜ、次にアミノニトリル（XI）を単
離する処理を行ない、必要に応じ後者を蒸留により精製
する。
【００５２】（ii）そしてその後、この化合物を試薬
（VIII）でアルキル化して本発明に係る中間体（VI）を
得ることにある。
【００５３】この反応は第１段階においては強塩基での
処理によりアミノニトリルの陰イオンをつくることにあ
る。この目的に対しては、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）が好ましく、このものは等モル量
のジイソプロピルアミンとブチルリチウムとから「その
場で」調製される。次に、このようにしてつくられたＬ
ＤＡ１モル当り、ＴＨＦ中１．０から０．６モルの中間
体（XI）を加えてそのアニオンを得るようにする。次に
試薬（VIII）を−１０から５０℃の温度で導入し、その
後混合物を化合物の反応性により２から４８時間反応さ
せる。
【００５４】このようにして、ＴＨＦ５００ml中ジイソ
プロピルアミン１モルへ、約−２０℃で、０．９５から
１モルのブチルリチウムを加え、続いてＴＨＦ約５００
mlに溶かした中間体（XI）０．８から１．０モルを加え
る。２０から１００℃の温度で１から２時間反応させて
陰イオンを形成させた後、混合物を約０℃に冷却し、こ
れに試薬（VIII）０．８から１．０モルを加える。
【００５５】反応を室温で１から２時間進行させ、次に
混合物を処理して生じた中間体アミノニトリル（VI）を
単離し精製する。
【００５６】（iii ）その後、この中間体（VI）を、例
えばＮ．Ｊ，Ｌ●ｏｎａｒｄら，Ｊ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，
Ｓｏｃ，１９５６，７８，ｐ，１９８６および１９５
７，７９，ｐ．５２７９記載の反応に従い、有機金属試
薬、例えば式Ｒ2 ＭｇＺ3 （式中、Ｚ3 はハロゲン、更
に詳しく言えば臭素または塩素である）を有するＧｒｉ
ｇｎａｒｄ有機マグネシウム誘導体と反応させる。化合
物（VI）のニトリル基を有機マグネシウム誘導体のアル
キル基Ｒ2 により置換する反応は、エーテル類、例えば
ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルまたはジブチルエーテル中で、あるい
はテトラヒドロフラン（好ましい溶媒である）中で行な
われ、化合物（VI）１モルを有機マグネシウム誘導体
１．５から６モルと、５から５０℃の温度で３０分から
１２時間反応させることにある。
【００５７】好ましい方法は、化合物（VI）１モルを任
意にＴＨＦに溶かし、これもＴＨＦに溶かした有機マグ
ネシウム化合物４〜５モルへ、１０から２０℃の温度で
加えることにある。反応を同温度で２から５時間続け、
次に得られた錯体を塩化アンモニウム水溶液の添加によ
り分解する。処理後エチルアミン（Ｉ）を単離し精製す
る。
【００５８】以下に述べる操作法は、欠くべからざる中
間体誘導体および本発明エチルアミン（Ｉ）の製造を説
明するものであるが、何らこれに限定されるものではな
い。
【００５９】実施される反応により、満足すべき純度状
態で直接生成物が得られることもあれば、実施例に示し
た適当な技術により精製を必要とすることもある。これ
らの技術は一般に結晶化、真空蒸溜またはカラムクロマ
トグラフィーである。後者の場合、シリカ担体（商標
“Ｍｅｒｃｋ”、製品ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、粒径２
３０から４００メッシュ）上でいわゆる「クロマトフラ
ッシュ」技術を用いるのが有利である。
【００６０】更にまた、つくられた生成物の純度、同一
性、および物理化学的特性を下記により測定し報告して
ある：
【００６１】蒸溜中に優勢な真空度（パスカル単位）で
の沸点、
【００６２】毛細管法により測定した融点（示した値は
未補正）、
【００６３】シリカ（既製プレート、“Ｍｅｒｃｋ”製
品番号 ６０Ｆ２５４）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）。用いた技術を簡単に記録すると以下のようであ
る。調べようとする生成物を約１００ｍｃｇの量でプレ
ート上に付け、次に、下に列挙した溶媒あるいはそれら
の混合物を用いて上昇溶離を行なう。混合物における溶
媒の割合は次の一覧に体積／体積で示してある。 記号 Ｓ．Ａ − ヘキサン １００／ 酢酸エチル １０ Ｓ．Ｂ − 〃 ６０／ 〃 １０ Ｓ．Ｃ − 〃 ４０／ 〃 １０ Ｓ．Ｄ − 〃 ２０／ 〃 １０ Ｓ．Ｅ − 〃 １０／ 〃 １０ Ｓ．Ｆ − 塩化メチレン ２０／ヘキサン ８０ Ｓ．Ｇ − 塩化メチレン Ｓ．Ｈ − 〃 ９０／ アセトン １０ Ｓ．Ｉ − 〃 ８５／ 〃 １５ Ｓ．Ｊ − 〃 ８０／ 〃 ２０ Ｓ．Ｋ − 〃 ９８／ メタノール ２ Ｓ．Ｌ − 〃 ９５／ 〃 ５ Ｓ．Ｍ − 〃 ９０／ 〃 １０ Ｓ．Ｎ − 〃 ８５／ 〃 １５
【００６４】展開後、クロマトグラムを波長２５４nmの
紫外線下で観察し、及び（または）Ｄｒａｇｅｎｄｏｒ
ｆｆ試薬またはトリジン試薬で噴霧して発色させた後に
観察する。観察されたＲｆ値ならびに用いた展開溶媒の
記号を例中に示した。
【００６５】元素百分率分析は容認された標準法に従っ
て行なったが、その結果は数値で報告せず、測定した元
素を述べることにより実施したことを示す。
【００６６】化合物の赤外スペクトルはＫＢｒペレット
として、あるいは２枚のＮａＣｌ窓板の間にはさんだフ
イルムの形で、あるいはヌジョール（Ｒ）中の懸濁系と
して、あるいはＣＣｌ4 中の溶液として測定し、最も強
い吸収の波長値をcm-1で報告してある。
【００６７】プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）は６０ＭＨ
ｇまたは９０ＭＨｇで測定し、生成物は重クロロホルム
に溶かした。共鳴シグナルの外観および内部標準として
用いたテトラメチルシランに関しｐｐｍで表示した化学
シフトを示した。重水添加後のいわゆる「交換性」プロ
トンも示してある。
【００６８】中間体の製造 式（ＸＩ）の化合物 ＸＩ．１． α−ジメチルアミノ−フエニルアセトニト
リル （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ）
【００６９】反応器中で、メタノール２０ml中ベンズア
ルデヒド（０．２００モル）の溶液を、水４０ml中シア
ン化合物ナトリウム１１．８２ｇ（０．２４１モル）お
よびジメチルアミン塩酸塩１９．６１ｇ（０．２４０モ
ル）の溶液へ、３０から４０℃の温度で１時間にわたり
加える。混合物を室温で４時間かきまぜ、次に氷水１５
０ml中に注ぎ、エーテルで抽出する。
【００７０】エーテル相を水、２５％重亜硫酸ナトリウ
ム溶液で、そして再び水で順次洗浄し、エーテル蒸発
後、残留物を蒸溜により精製する。沸点／９３Ｐａ＝７
４〜７９℃。重量＝３０．４ｇ、収率＝９５％。
【００７１】中間体α−アミノ−アセトニトリルＸＩ．
２からＸＩ．６はこの操作法に従い、適当なアルデヒド
および第２級アミン塩から出発してつくった。
【００７２】ＸＩ．２ α−ジメチルアミノ−α−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−アセトニトリ
ル （Ｒ1 ＝３，４，５（ＣＨ3Ｏ）3 −Ｃ6 Ｈ2 ；Ｒ3 ＝
Ｒ4 ＝ＣＨ3 ） 収率＝５４％、融点＝７７℃（石油エーテル）
【００７３】ＸＩ．３ α−ジメチルアミノ−α−（２
−ピリジル）−アセトニトリル （Ｒ1 ＝２−ピリジル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ） 収率＝６７％、沸点／６６Ｐａ＝９８−１１０℃
【００７４】ＸＩ．４ α−ジメチルアミノ−α−（２
−フリル）−アセトニトリル （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ） 収率＝５８％、沸点／１３Ｐａ＝５５−７５℃
【００７５】ＸＩ．５ α−ジメチルアミノ−α−（２
−チエニル）−アセトニトリル （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ） 収率＝８４％、沸点／７Ｐａ＝７５°−８５℃
【００７６】ＸＩ．６ α−ジメチルアミノ−α−（３
−チエニル）−アセトニトリル （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ） 収率＝７２％、沸点／２００Ｐａ＝８６℃
【００７７】式（VIII）の化合物 VIII．７ １−（２−チエニル）−３−クロロ−１−プ
ロペン （Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−； Ｚ7 ＝
Ｃ1 ）
【００７８】第一段階：マロン酸 １０４．０６ｇ
（１．０モル）、２−チオフエン−カルボキシアルデヒ
ド５６．０７ｇ（０．５０モル）、ピリジン２５０ml、
およびピペリジン５mlを水浴上で２時間、次に還流温度
に５分間加熱する。冷却後、溶液を水にあけ、過剰の塩
酸（３７％濃溶液２５０ml）で処理して生成物を沈殿さ
せ、これをその後濾別し、次にエタノール−水混合物か
ら再結晶して精製２−チエニルアクリル酸を得る。 重量＝４２．３８ｇ、収率＝５８％、融点＝１４３−１
４４℃
【００７９】第二段階： 上記の酸３７．３４ｇ（０．
２４モル）およびＢＦ3 −エーテル複合体３０ml（０．
２４モル）をメタノール３１０ml中で還流温度に６時間
加熱する。冷却した溶液を水にあけ、次に塩化メチレン
で抽出する。有機抽出相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ
4 上で乾燥する。溶媒の留去後に得られる固体の褐色残
留物をヘキサンから再結晶して精製２−チエニルアクリ
ル酸メチルを得る。 重量＝３２．６５ｇ、収率＝８１％、融点＝４６〜４７
℃
【００８０】第３段階： ＴＨＦ１５０ml中水素化アル
ミニウムリチウム４．５１ｇ（１１８．９ミリモル）の
懸濁液を、窒素雰囲気下で−１０℃に冷却した塩化アル
ミニウム５．２８ｇ（３９．６ミリモル）とジエチルエ
ーテル４０mlとの混合物へ、かきまぜながらゆっくり加
える。
【００８１】ＴＨＦ５０ml中前記メチルエステル１０．
０ｇ（５９．４５ミリモル）の溶液を−１０℃でゆっく
り加え、次にこの溶液を同温度で１時間３０分かきまぜ
る。溶液中の錯体を３Ｍ硫酸溶液の添加により分解し、
混合物をエーテルで抽出する。合わせたエーテル相を飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥する。エーテルを真空で蒸発さ
せると残留生成物７．８３ｇ（９４％）が褐色油状物の
形で得られる。粗製−１（２−チエニル）−１−プロペ
ン−３−オールは室温で不安定であるので、０℃以下の
温度で保存する。
【００８２】第４段階： ジメチルスルフイド２１．７
４ml（２９６ミリモル）を無水塩化メチレン１８０ml中
Ｎ−クロロスクシンイミド３９．５３ｇ（２９６ミリモ
ル）の混合物へ、０℃の温度でゆっくり加える。この混
合物を−１０℃に冷却し、塩化メチレン５０ml中上記ア
ルコール１１．８６ｇ（８４．６ミリモル）の溶液を加
える。
【００８３】溶液の温度を０℃に戻し、この温度に２時
間保つ。混合物をヘキサン１００mlで希釈し、次に氷水
２００mlにあける。有機相を分離し、水相をエーテルで
再抽出する。合わせたエーテル相を洗浄し、次に乾燥す
る。エーテルを真空蒸留により除くと、粗製１−（２−
チエニル）−３−クロロ−１−プロペンが不安定な赤褐
色油状物の形で得られ、これをそのまま使用する。重量
＝１２．０６ｇ、収率＝９４％
【００８４】VIII．２． １−（３−チエニル）−３−
クロロ−１−プロペン （Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−； Ｚ7 ＝
Ｃｌ）
【００８５】この中間体は上記例に記載の方法に従っ
て、３−チオフエンカルボキシアルデヒドから得られ
る。
【００８６】第一段階： ３−チエニルアクリル酸、融
点＝４６℃（エタノール／水）。
【００８７】第二段階： ３−チエニルアクリル酸メチ
ル、融点＝４９℃（ヘキサン）。
【００８８】第三段階： １−（３−チエニル）−１−
プロペン−３−オール、未精製油。
【００８９】第四段階： １−（３−チエニル）−３−
クロロ−１−プロペン、未精製無定形白色固体。
【００９０】VIII．３． １−（２−フリル）−３−ク
ロロ−１−プロペン （Ｒ5 ＝２−フリル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−； Ｚ7 ＝Ｃ
ｌ）
【００９１】この中間体は、中間体VIII．１の製造につ
いて記載した方法に従い、四つの段階で２−フリルカル
ボキシアルデヒドから得られる。
【００９２】VIII．４． ｔｒａｎｓ−１−メシルオキ
シメチル−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｚ7 ＝ＣＨ3 −ＳＯ3 ；Ｑ＝シクロ
プロパン−１，２−ジイル）
【００９３】第一段階： ＴＨＦ１００ml中ｔｒａｎｓ
−２−フエニル−シクロプロパンカルボン酸２５．０ｇ
（１５４ミリモル）の溶液を、ボラン−ＴＨＦ錯体の溶
液へ窒素雰囲気下で滴加する。溶液を還流温度に３時間
加熱した後、１３０mlの２ＮＮａＯＨ溶液をゆっくり加
え、混合物を３０分間かきまぜる。エーテル抽出液を真
空で濃縮して粗製 ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメチル
−２−フエニル−シクロプロパン２０．７８ｇを得、こ
れを蒸留により精製する。 重量＝１８．１９ｇ、収率＝８０％、沸点／３３Ｐａ＝
９０〜９７℃。
【００９４】第二段階： 上で得たアルコール９．１８
ｇ（６６．２ミリモル）とトリエチルアミン１３．８３
ml（９９．２５ミリモル）を塩化メチレン１００mlに加
える。塩化メタンスルホニル５．６３ml（７２．８ミリ
モル）を、−１０℃で窒素雰囲気下に滴加する。混合物
を−１０℃で１５分かきまぜてから、氷水、１０％濃度
のＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、そして次に飽和
ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。０℃でＭｇＳＯ4 上で乾
燥後、溶液を真空で濃縮して黄色油状物を得る。このよ
うにして得た中間体を無水ＴＨＦに溶かしそのまま使用
する。
【００９５】VIII．５． ｔｒａｎｓ−１−ブロモメチ
ル−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｚ7 ＝Ｂｒ；Ｑ＝シクロプロパン−
１，２−ジイル）
【００９６】Ｎ−ブロモスクシンイミド６１．０ｇ
（０．３４モル）を塩化メチレン３００mlに加え、混合
物を窒素雰囲気下で０℃に冷却後、ジメチルスルフイド
２９．４ml（０．４１モル）を滴加する。混合物を０℃
で３０分かきまぜ、次に−５℃に冷却する。塩化メチレ
ン１００ml中製造例VIII．４で得たｔｒａｎｓ−１−ヒ
ドロキシメチル−２−フエニル−シクロプロパン３３．
６ｇ（０．２３モル）の溶液を滴加する。混合物を０℃
で６時間、次に２５℃で１６時間かきまぜた後、これを
ヘキサン２５０mlの添加により希釈し、混合物を氷水２
５０mlにあける。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
次にＭｇＳＯ4 上で乾燥する。溶媒を真空濃縮により除
き、残留物を蒸留により精製する。 重量＝４０．８１ｇ、収率＝８５％、沸点／２７Ｐａ＝
７２℃
【００９７】VIII．６． ｔｒａｎｓ−１−メシルオキ
シメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）
−シクロプロパン （Ｒ5 ＝３，４，５（ＣＨ30）3 −Ｃ6 Ｈ2 ；Ｚ7 ＝Ｃ
Ｈ3 −ＳＯ3 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）
【００９８】第一段階： ３，４，５−トリメトキシケ
イ皮酸５５．０ｇ（０．２３モル）およびＢＦ3 −エー
テル錯体２８．３９ml（０．２３モル）をメタノール４
００mlに加え、溶液を還流温度に６時間加熱する。混合
物を冷却し、次に水にあけ、塩化メチレンで抽出する。
合わせた有機相を水で抽出することにより洗浄し、乾燥
し、次に真空蒸留により溶媒を除く。３，４，５−トリ
メトキシケイ皮酸メチルをメタノールからの再結晶によ
り精製する。 重量＝４６．１７ｇ、収率＝８０％、融点＝９６〜９８
℃
【００９９】第二段階： ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中２Ｍ溶液として）１０６．８３ml（２１３．７ミリ
モル）を、無水ＴＨＦ１２５ml中２−メチル−２−プロ
パノール２０．１５ml（２１４ミリモル）の溶液へ、窒
素雰囲気下でゆっくり加える。３０分後、この溶液をＴ
ＨＦ１００ml中上記メチルエステル１７．９７ｇ（７
１．２２ミリモル）の溶液の滴加により処理する。反応
混合物を還流温度に２時間３０分加熱し、次に氷浴を用
いて冷却し、水２００mlを加えて加水分解する。水相を
酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥す
る。溶媒を真空で蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル３，４，
５−トリメトキシシンナメートの残留物を得、これをヘ
キサンからの再結晶により精製する。 重量＝１６．２７ｇ、収率＝７８％、融点＝８３〜８５
℃
【０１００】第三段階： ２５〜３０℃に保ったＤＭＳ
Ｏ１５０ml中ヨウ化トリメチルスルホニウム１５．４７
ｇ（７０．３ミリモル）のかきまぜた懸濁液へ、窒素下
で水素化ナトリウム３．０ｇ（濃度６０％の油分散液と
して、７５ミリモル）を加える。
【０１０１】水素の放出がやんでから（約３０分）、Ｄ
ＭＳＯ１００ml中上記ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．
９ｇ（５４ミリモル）の溶液を、３５℃を越えないよう
に加える。
【０１０２】混合物を２５〜３０℃で３０分、次に５５
〜６０℃で１時間３０分かきまぜる。その後これを水３
８０mlにあけ、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液
を乾燥し、真空で濃縮してｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ
−２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）シクロプ
ロパンカルボキシレートの残留物を、黄色油状物の形で
得る。この油は凝固する。生成物をヘキサンからの再結
晶により精製する。重量＝９．６９ｇ、収率＝５８％、
融点＝６８〜７０℃
【０１０３】第四段階： 水素化アルミニウムリチウム
３．６６ｇ（９６．５ミリモル）を窒素雰囲気下にＴＨ
Ｆ１５０mlに分散させる。ＴＨＦ１００mlに溶かした上
記ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．９２ｇ（３２．２ミリ
モル）をゆっくり加える。混合物を還流温度に１時間３
０分加熱し、１０％濃度のＮａＯＨ溶液５．５８mlを注
意深く加え、続いて水７．３２mlを加える。得られた懸
濁液を一晩かきまぜ、不溶物を濾別し、濾液を真空濃縮
して粗製ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−シクロプロパ
ンを得、これを真空蒸留により精製する。 重量＝６．６５ｇ、収率＝８７％、沸点／３Ｐａ＝１４
５〜１６５℃
【０１０４】第五段階： 前記中間体VIII．４の第二段
階に記載の手順に従い、ただし上で得た誘導体を使用し
てｔｒａｎｓ−１−メシルオキシメチル−２−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）−シクロプロパンを白
色固体の形で得、これをそれ以上精製せずに用いる。
【０１０５】VIII．７． ｔｒａｎｓ−１−クロロメチ
ル−２−（２−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｚ7 ＝Ｃｌ；Ｑ＝シクロプロパ
ン−１，２−ジイル）
【０１０６】上記例に記載の方法（第２，３および４段
階）に従い、３−（２−チエニル）−プロペン酸メチル
からｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメチル−２−（２−チ
エニル）−シクロプロパンを得る。上記アルコール１
５．５０ｇ（１００ミリモル）およびジクロロトリフエ
ニルホスホラン４０．０ｇ（８５％、１０２ミリモル）
を無水トリエチルアミン７５．０mlに加える。混合物を
２５℃で２４時間かきまぜ、水５００mlにあける。ヘキ
サン１００mlを加えた後、混合物を濾過し、次に水層を
１００mlのヘキサンで二回抽出する。有機相を合わせ、
その後Ｎａ2 ＳＯ 4 上で乾燥する。
【０１０７】真空蒸留により溶媒除去後、粗製生成物を
蒸留により精製する。 重量＝９．７ｇ、収率＝５６％、沸点／４０Ｐａ＝６５
〜７０℃VIII．８． ｔｒａｎｓ−１−クロロメチル−２−（３
−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｚ7 ＝Ｃｌ；Ｑ＝シクロプロパ
ン−１，２−ジイル）
【０１０８】上記例記載の同じ方法を用いて、メチル３
−（３−チエニル）−プロペノエートから生成物を得
る。この粗製生成物を真空蒸留により精製し黄色油状物
を得る。沸点／４００Ｐａ＝６０〜７８℃。VIII．９． ｔｒａｎｓ−１−クロロメチル−２−（２
−フリル）−シクロプロパン （Ｒ5 ＝２−フリル；Ｚ7 ＝Ｃｌ；Ｑ＝シクロプロパン
−１，２−ジイル）
【０１０９】この化合物はメチル３−（２−フリル）−
プロペノエートから上記例で述べたのと同じ方法で得
る。これを真空蒸留により精製する。沸点／１．３Ｐａ
＝５５〜６０℃。
【０１１０】式（VI）のα−アミノ−アセトニトリル
【０１１１】これら化合物は上記試薬（VIII）によりア
セトニトリル（XI）をアルキル化することによってつく
る。
【０１１２】反応後、得られる化合物はしばしば不安定
であり、結晶化により精製するか、またはそのまま後の
反応に用いるかする。
【０１１３】生成物の純度と同定は薄層クロマトグラフ
イーおよびＮＭＲにより行なう。
【０１１４】一般的操作法 水分から保護した反応器中で窒素雰囲気下、１．０２５
モルのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１０Ｍ溶液と
して）を無水テトラヒドロフラン１リットル中ジイソプ
プロピルアミン１．０２５モルの溶液へ、−２０℃で滴
加する。
【０１１５】混合物を、−２０℃に１５分保つ。、−７
２℃でＴＨＦ２００mlに溶かしたニトリル（XI）１．０
モルを加え、この温度でかきまぜを１時間３０分続け、
次にＴＨＦ５００mlに溶かした試薬（VIII）１．０２５
モルを加える。−７２℃で２０分後、混合物を室温で１
時間かきまぜる。
【０１１６】その後、１０％（重量／体積）ＮＨ4 Ｃｌ
溶液１．５リットルおよびヘキサンと酢酸エチルとの
１：１（体積／体積）混合物７５０mlを加える。
【０１１７】有機層を分離し、水相を同じ溶媒混合物で
再抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で抽出することにより洗浄し、次にＭｇＳＯ4 上で乾燥
する。溶媒を水浴上で真空蒸留により除去する。油状残
留物は、その状況に応じてヘキサンの添加により結晶化
させるか、あるいはそのまま次の段階に用いる。
【０１１８】この操作法に従い中間体VI．１からVI．２
２をつくる。
【０１１９】VI．１． ｔｒａｎｓ−１−（２−シアノ
−２−フエニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２
−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｑ＝シ
クロプロパン−１，２−ジイル） XI．１およびVIII．４から得る。 収率＝５７％（粗製） ＴＬＣ： ０．６５−０．７
０； Ｓ．Ｃ。 ＮＭＲ：０．６０−０．９０（ｍ，３Ｈ）；１．２８
（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｄ，
６Ｈ）；６．７８−７．７８（ｍ．１０Ｈ）。
【０１２０】VI．２． ｔｒａｎｓ−１−［２−シアノ
−２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル］−２−フエニル、シクロプロ
パン （Ｒ1 ＝３，４，５（ＣＨ3 Ｏ）−Ｃ6 Ｈ2 ；Ｒ3 ＝Ｒ
4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ 6 Ｈ5 ；Ｑ＝シクロプロパン−
１，２−ジイル） XI．２およびVIII．５から得る。 収率＝８７％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０−０．５
５； Ｓ．Ｄ． ＮＭＲ：０．６０−０．８０（ｍ，２Ｈ）；１．１０−
１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．９０（ｍ，１
Ｈ）；２．２８（ｄ，８Ｈ）；３．８６（ｍ，９Ｈ）；
６．７８（ｄ．２Ｈ）；６．８９−７．３９（ｍ，５
Ｈ）。
【０１２１】VI．３． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ、ジメ
チルアミノ−１−フエニル−４−（２−チエニル）−３
−ブテン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２−チ
エニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．１およびVIII．１から得る。 収率＝８０％（粗製） ＴＬＣ： ０．７０；Ｓ．
Ｄ． ＮＭＲ：２．２３（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｄ，２
Ｈ）；５．８８−６．１９（ｄｔ．１Ｈ）；６．６０
（ｄ，１Ｈ）；６．８７−７．３８（ｍ，８Ｈ）
【０１２２】VI．４． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−１−フエニル−４−（３−チエニル）−３
−ブテン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝３−チ
エニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．１およびVIII．２から得る。 収率＝７５％（粗製） ＴＬＣ： ０．６０；Ｓ．
Ａ． ＮＭＲ：２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｍ，２
Ｈ）；５．４０（ｍ．１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；
６．９０−７．８０（ｍ，８Ｈ）
【０１２３】VI．５． ｔｒａｎｓ−１−（２−シアノ
−２−フエニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−シクロプロ
パン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝３，
４，５（ＣＨ3 Ｏ）−Ｃ 6 Ｈ2 ；Ｑ＝シクロプロパン−
１，２−ジイル） XI．１およびVIII．６から得る。 収率＝７８％（粗製） ＴＬＣ： ０．３５−０．４
０； Ｓ．Ｄ． ＮＭＲ：０．５５−１．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２０
（ｄ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；３．８５（ｓ，
９Ｈ）；６．２８（ｓ．２Ｈ）；７．５０（ｍ，５Ｈ）
【０１２４】VI．６． ｔｒａｎｓ−１−［２−シアノ
−２−（２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル］−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−ピリジル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ
6 Ｈ5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．３およびVIII．５から得る。 収率＝７９％（粗製） ＴＬＣ： ０．２５； Ｓ．
Ｅ． ＮＭＲ：０．６２−１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３５
（ｓ，６Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，
６Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１
Ｈ）；８．７８（ｍ，１Ｈ）VI．７． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１−（２−フリル）−４−フエニル−３−ブテン） （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝フエ
ニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．４および塩化シンナミルから得る。 収率＝９８％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０；Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：０．２０−０．８５（ｍ，５Ｈ）；２．３１
（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ．３Ｈ）；３．００（ｄ，
２Ｈ）；５．８１（ｄｔ，１Ｈ）；６．３５−６．５１
（ｍ，３Ｈ）；７．２８（ｓ．５Ｈ）；７．４８（ｍ，
１Ｈ）
【０１２５】VI．８． ｔｒａｎｓ−１−［２−シアノ
−２−（２−フリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル］−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6
Ｈ5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．４およびVIII．５から得る。 収率＝９１％（粗製） ＴＬＣ： ０．２５−０．３
０； Ｓ．Ｃ． ＮＭＲ：０．４６−１．４３（ｍ，４Ｈ）；２．１７−
２．３０（ｍ，８Ｈ）；６．３５（ｍ，１Ｈ）；６．６
２（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．４５
（ｍ，１Ｈ）
【０１２６】VI．９． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−１−（２−フリル）−４−（２−チエニ
ル）−３−ブテン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２−
チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．４およびVIII．１から得る。 収率＝９６％（粗製） ＴＬＣ： ０．４０−０．４
５；Ｓ．Ｃ． ＮＭＲ：２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．９８（ｄ，２
Ｈ）；５．６８（ｄｔ．１Ｈ）；６．３１−６．６１
（ｍ，３Ｈ）；６．９０−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．
４９（ｍ，１Ｈ）VI．１０． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−４−フエニル−１−（２−チエニル）−３−ブテン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝フ
エニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．５および３−フエニル−１−シクロプロペンから得
る。 収率＝９１％（粗製） ＴＬＣ： ０．４５−０．５
０；Ｓ．Ｃ． ＮＭＲ：２．４５（ｓ．６Ｈ）；２．８８（ｄ，２
Ｈ）；５．８２（ｄｔ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，１
Ｈ）；６．８８−７．０１（ｍ．１Ｈ）；７．２８
（ｍ，７Ｈ）
【０１２７】VI．１１． ｔｒａｎｓ−１−［２−シア
ノ−２−（２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル］−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ
6 Ｈ5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．４およびVIII．５から得る。 収率＝７９％（粗製） ＴＬＣ： ０．８０−０．８
５； Ｓ．Ｄ． ＮＭＲ：０．６５−１．４０（ｍ，４Ｈ）；２．１０−
２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，６Ｈ）；６．７
３−７．３２（ｍ．８Ｈ）
【０１２８】VI．１２． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ−４−（２−フリル）−１−（２−チエニ
ル）−３−ブテン） （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２
−フリル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．５およびVIII．３から得る。 収率＝７９％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０；Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：２．３８（ｓ，６Ｈ）；２．９０（ｄ，２
Ｈ）；５．７８（ｄｔ．１Ｈ）；６．１５−６．３３
（ｍ，３Ｈ）；６．８９−７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．
２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）
【０１２９】VI．１３． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ−１，４−ジ（２−チエニル）−３−ブテ
ン （Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｑ
＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．５およびVIII．３から得る。 収率＝８４％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０；Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：２．３８（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｄ，２
Ｈ）；５．６７（ｄｔ．１Ｈ）；６．５１（ｄ，１
Ｈ）；６．８８−７．３８（ｍ，６Ｈ）VI．１４． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−１−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−３−
ブテン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝３
−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．５およびVIII．２から得る。 収率＝８７％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０；Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．９−３．２（ｍ，
２Ｈ）；５．７（ｄｔ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１
Ｈ）；６．８５−７．５０（ｍ，６Ｈ）
【０１３０】VI．１５． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ−４−フエニル−１−（３−チエニル）３
−ブテン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝フ
エニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．６および３−フエニル−１−クロロプロペンから得
る。 収率＝８７％（粗製） ＴＬＣ： ０．４０−０．４
５；Ｓ．Ｃ． ＮＭＲ：２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．５−３．２（ｍ，
２Ｈ）；５．５−６．０（ｄｔ，１Ｈ）；６．３（ｄ，
１Ｈ）；７．３（ｓ，５Ｈ）；７．０−７．６（ｍ，３
Ｈ）
【０１３１】VI．１６． ｔｒａｎｓ−１−［２−シア
ノ−２−（３−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル］−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ
6 Ｈ5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．６およびVIII．４から得る。 収率＝８３％（粗製） ＴＬＣ： ０．４５−０．５
０； Ｓ．Ｂ． ＮＭＲ：０．５０−２．３０（ｍ，６Ｈ）；２．２７
（ｓ，６Ｈ）；６．７−７．５（ｍ，８Ｈ）
【０１３２】VI．１７． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ−１−（３−チエニル）−４−（２−チエ
ニル）−３−ブテン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２
−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．６およびVIII．１から得る。 収率＝８５％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０；Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．９−３．２（ｍ，
２Ｈ）；５．７（ｄｔ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１
Ｈ）；６．８５−７．５０（ｍ，６Ｈ）
【０１３３】VI．１８． １−シアノ−１−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ−１，４−ジ（３−チエニル）−３−ブテ
ン （Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｑ
＝−ＣＨ＝ＣＨ−） XI．６およびVIII．２から得る。 収率＝７５％（粗製） ＴＬＣ： ０．７５；Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；
５．６（ｄｔ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；７．０
−７．４５（ｍ，６Ｈ）
【０１３４】VI．１９． ｔｒａｎｓ−１−（２−シア
ノ−２−フエニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２−（２−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２−チ
エニル；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．１およびVIII．７から得る。 収率＝６４％（粗製） ＴＬＣ： ０．７０； Ｓ．
Ｄ． ＮＭＲ：０．５０−２．８０（ｍ，６Ｈ）；２．２７
（ｓ，６Ｈ）；６．４９−７．１０（ｍ．３Ｈ）；７．
３５（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，６Ｈ）
【０１３５】VI．２０． ｔｒａｎｓ−１−［２−シア
ノ−２−（２−チエニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル］−２−（２−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｑ
＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．５ VIII．７ 収率＝５８％（粗製） ＴＬＣ： ０．５０−０．５
５； Ｓ．Ｃ． ＮＭＲ：０．６０−２．６０（ｍ，６Ｈ）；２．３５
（ｓ，６Ｈ）；７．００（ｍ．４Ｈ）；７．４０（ｍ，
２Ｈ）
【０１３６】VI．２１． ｔｒａｎｓ−１−［２−シア
ノ−２−（３−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル］−２−（２−フリル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２
−フリル；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．６およびVIII．９から得る。 収率＝９８％（粗製） ＴＬＣ： ０．６０； Ｓ．
Ｃ．
【０１３７】VI．２２． ｔｒａｎｓ−１−［２−シア
ノ−２−（２−フリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル］−２−（３−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝３−
チエニル；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） XI．４およびVIII．８から得る。 収率＝９５％（粗製） ＴＬＣ： ０．４５； Ｓ．
Ｃ． ＮＭＲ：０．４０−２．４０（ｍ，６Ｈ）；２．２５
（ｓ，６Ｈ）；６．２０−６．６０（ｍ，６Ｈ）
【０１３８】本発明に係るエチルアミン類−例 一般的操作法
【０１３９】ＴＨＦ中臭化エチルマグネシウムの２．０
Ｍ溶液２．２６リットル（４．５２モル）を、水分から
保護した反応器に窒素雰囲気下で入れる。ＴＨＦ１．６
リットルに溶かしたα−アミノ−アセトニトリル（VI）
２７５．０ｇ（１．０モル）を、室温でかきまぜながら
１５分にわたり導入する。
【０１４０】混合物を室温で３時間かきまぜ、次に飽和
塩化アンモニウム水溶液４．５リットルを注意深く、２
０℃を越えないように加える。
【０１４１】水相をデカンテーションし、ヘキサンと酢
酸エチルの１：３（体積／体積）混合物６５０mlずつで
二回抽出する。
【０１４２】合わせた有機相を６００mlずつ二回１Ｎ
ＨＣｌ溶液で抽出する。合わせた酸性水相を濃水酸化ナ
トリウム溶液てアルカリ性とし、次に混合物を６５０ml
ずつ三回ヘキサン／酢酸エチル混合物で抽出する。
【０１４３】合わせた有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、次に真空で蒸発させる。残留生成物を結晶化に
よるか、あるいはその付加塩の一つ（最も普通には塩酸
塩）を調整し精製することによって純化する。
【０１４４】臭化エチルマグネシウムを使用するこの実
験法を中間体VI．１からVI．２２に適用して、例１から
例２２の本発明化合物（Ｉ）を得る。
【実施例】例１： ｔｒａｎｓ−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ−２−フエニル−ブチル）−２−フエニル−シクロプ
ロパン （Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4
＝ＣＨ3 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２ジイル）
【０１４５】出発原料：中間体化合物 VI．１ 収率＝４７％，沸点／１３Ｐａ＝１４２−１５２℃，Ｔ
ＬＣ：０．６０；Ｓ．Ｃ ＩＲ（フイルム）：3080, 3060, 3020, 2980, 2960, 28
75, 2820,2780, 1579, 1490, 1452, 1444, 1352, 1220,
1180, 1085, 1025,995, 750, 690 cm -1 ＮＭＲ：０．６５−２．１５（ｍ，１１Ｈ）；２．２６
（ｄ，６Ｈ）；６．８７−７．５０（ｍ，１０Ｈ） 分析（Ｃ21Ｈ27Ｎ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４６】例２： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−ブチル］−２−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝３，４，５（ＣＨ3Ｏ）3 −Ｃ6 Ｈ2 ；Ｒ2 ＝
Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4＝ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｑ＝
シクロプロパン−１，２−ジイル）
【０１４７】出発原料：中間体化合物 VI．２ 収率＝３８％，ＴＬＣ：０．３５；Ｓ．Ｃ ＩＲ（フイルム）：3036, 2940, 2860, 2780, 1600, 15
85, 1500,1460, 1400, 1320, 1240, 1185, 1160, 1140,
1020, 750, 700cm -1 ＮＭＲ：０．６２−０．９５（ｍ，６Ｈ）；１．４１−
１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．８７−２．０２（ｍ，４
Ｈ）２．３１（ｄ，６Ｈ）；３．７０−３．８８（ｔ，
９Ｈ）；６．６６（ｓ，２Ｈ）；６．９０−７．２２
（ｍ，５Ｈ） 分析（Ｃ24Ｈ33ＮＯ3 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ
【０１４８】例３： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４
−フエニル−１−（２−チエニル）−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ
3 ；Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１４９】出発原料：中間体化合物 VI．３ 収率＝６２％，融点 ７７−７８℃ ＴＬＣ：０．６０
−０．６５；Ｓ．Ｃ ＩＲ（フイルム）：3220, 2960-2880, 1465, 1380, 95
0, 760, 730,700cm -1 ＮＭＲ：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．９０（ｑ，２
Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）２．８０（ｄ，２Ｈ）；
５．９０−６．２２（ｄｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１
Ｈ）；６．８９−７．４１（ｍ，８Ｈ） 分析（Ｃ18Ｈ23ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１５０】例４： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４
−フエニル−１−（３−チエニル）−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ）；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃ
Ｈ3 ；Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１５１】出発原料：中間体化合物 VI．４ 収率＝５８％，融点＝９５−９６℃ ＴＬＣ：０．５０ ＩＲ（ＣＣｌ4 溶液）：3080, 3040, 2980, 2930, 285
0, 2820, 2775,1500, 1470, 1460, 1450, 1250, 1190,
1140, 1100, 1040,1020, 980cm -1 ＮＭＲ：０．７８（ｔ，３Ｈ）；１．９５（ｑ，２
Ｈ）；２．２６（ｓ，６Ｈ）２．８７（ｄ，２Ｈ）；
５．９０−６．２６（ｄｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１
Ｈ）；７．０５−７．５０（ｍ，８Ｈ） 分析（Ｃ18Ｈ23ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１５２】例５： ｔｒａｎｓ−１−（２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−２−フエニル−ブチル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ
3 ；Ｒ5 ＝３，４，５（ＣＨ3Ｏ）3 −Ｃ6 Ｈ2 ；Ｑ＝
シクロプロパン−１，２−ジイル）
【０１５３】出発原料：中間体化合物 VI．５ 収率＝３７％， ＴＬＣ：０．４５；Ｓ，Ｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：3060, 2980, 2930, 2780, 2740, 240
0, 1585, 1515,1470, 1420, 1320, 1255, 1235, 1150,
1130, 1010, 910, 850, 810, 760,705cm -1 ＮＭＲ：０．９５−１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．８８
（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｓ，
６Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｄ，９
Ｈ）；６．３３（ｓ，２Ｈ）；７．５０−７．８２
（ｍ，５Ｈ） −塩酸塩：融点＝２０５−２０８℃ 分析（Ｃ241 Ｈ33ＮＯ3 ．ＨＣl ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｃ
l
【０１５４】例６： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−２−（２−ピリジル）−ブチル］２−
フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−ピリジル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ 5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２
−ジイル）
【０１５５】出発原料：中間体化合物 VI．６ 収率＝５２％，沸点／１３Ｐａ＝１３０℃ ＴＬＣ：
０．３０；Ｓ．Ｅ ＩＲ（フイルム）：3060, 3020, 2970, 2940, 2875, 28
20, 1610,1590, 1570, 1500, 1465, 1430, 1150, 1100,
1050, 1000, 915,785, 740, 700cm -1 ＮＭＲ：０．６６−０．９１（ｍ，５Ｈ）；１．４４−
１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．８０−２．２４（ｍ．４
Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；６．８９−７．３５
（ｍ，６Ｈ）；７．５２−７．６９（ｍ，２Ｈ）；８．
６２（ｄ，１Ｈ） 分析（Ｃ20Ｈ26Ｎ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ
【０１５６】例７： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４
−（２−フリル）−１−フエニル−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃ
Ｈ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１５７】出発原料：中間体化合物 VI．７ 収率＝３７％， ＴＬＣ：０．３５；Ｓ．Ｃ ＩＲ（フイルム）：3020, 2980, 2940, 2880, 2820, 27
80, 1600,1575, 1495, 1470, 1450, 1160, 1040, 968,
800, 735, 690cm -1 ＮＭＲ：１．８１（ｔ，３Ｈ）；１．８６（ｑ，２
Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）２．６２−２．８５（ｍ，
２Ｈ）；５．９８−６．５８（ｍ，４Ｈ）；７．２１−
７．３８（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ18Ｈ23ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ
【０１５８】例８： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−２−（２−フリル）−ブチル］−２−
フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃ
Ｈ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−
ジイル）
【０１５９】出発原料：中間体化合物 VI．８ 収率＝６５％， ＴＬＣ：０．４０；Ｓ．Ａ ＩＲ（フイルム）：3060, 3020, 2980, 2960, 2870, 28
20, 2780, 1610, 1500,1465, 1380, 1160, 1020, 940,
887, 805, 740, 700cm -1 ＮＭＲ：０．８０−０．９７（ｍ，６Ｈ）；１．２３−
１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．９１−２．０３（ｍ，４
Ｈ）；２．１６（ｓ，６Ｈ）；６．０６（ｄ，１Ｈ）；
６．２６（ｄｄ，１Ｈ）；６．８０−７．２０（ｍ．５
Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ） 分析（Ｃ19Ｈ26ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ
【０１６０】例９： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４
−（２−フリル）−１−（２−チエニル）−１−ヘキセ
ン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃ
Ｈ3 ；Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１６１】出発原料：中間体化合物 VI．９ 収率＝５６％， 融点＝６８−６９℃ ＴＬＣ：０．５
０−０．５５；Ｓ．Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：2880-2940, 2840, 1460, 1370, 1
150, 1040, 1020,1000, 955, 850, 800, 740, 700, 695
cm -1 ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．９０（ｑ，２
Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；
５．８０−６．１２（ｄｔ，１Ｈ）；６．１８（ｍ，１
Ｈ）；６．３４（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；
６．９０−７．１２（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，１
Ｈ） 分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｓ
【０１６２】例１０： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１−フエニル−４−（２−チエニル）−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ 5 ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１６３】出発原料：中間体化合物 VI．１０ 収率＝３２％， ＴＬＣ：０．４５−０．５０；Ｓ．Ｃ ＩＲ（フイルム）：3070, 3050, 3010, 2960, 2930, 28
60, 2810, 2770,1590, 1580, 1490, 1440, 1240, 960,
820, 735, 685cm -1 ＮＭＲ：１．８７（ｔ，３Ｈ）；１．９４（ｑ，２
Ｈ）；２．２４（ｓ，６Ｈ）；２．８６（ｄ，２Ｈ）；
６．０５−６．６３（ｄｄｔ，２Ｈ）；６．８７−７．
０７（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．３７（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ18Ｈ23ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１６４】例１１： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）ブチル］−２
−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ 5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２
−ジイル）
【０１６５】出発原料：中間体化合物 VI．１１ 収率＝５８％， 沸点／０．１＝１５５−１６７℃ Ｔ
ＬＣ：０．６０；Ｓ．Ｃ ＩＲ（フイルム）：3060, 3020, 2970, 2930, 2870, 28
20, 2780,1610, 1500, 1465, 1375, 1250, 1240, 1225,
1090, 1040, 1030,850, 830, 750, 700cm -1 ＮＭＲ：０．７５−０．９８（ｍ，６Ｈ）；１．５５−
１．７７（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１０（ｍ，４
Ｈ）；２．２３（ｓ，６Ｈ）；６．８３−７．２６
（ｍ．８Ｈ） 分析（Ｃ19Ｈ26ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１６６】例１２： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１−（２−フリル）−４−（２−チエニル）−１−ヘキ
セン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２−フリル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１６７】出発原料：中間体化合物 VI．１２ 収率＝５１％， 融点＝５９−６０℃ ＴＬＣ：０．５
０−０．５５；Ｓ．Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：2940-2900, 2840, 1470, 1450, 1
380, 1150,1110, 1060, 740, 730, 700cm -1 ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．９５（ｑ，２
Ｈ）；２．２５（ｓ．６Ｈ）２．８５（ｍ，２Ｈ）；
６．１０−６．３５（ｍ，４Ｈ）；６．８５−７．０６
（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ） 分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｓ
【０１６８】例１３： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１，４−ジ（２−チエニル）−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１６９】出発原料：中間体化合物 VI．１３ 収率＝６５％， 融点＝６９−７１℃ ＴＬＣ：０．６
０；Ｓ．Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：2820-2980, 1455, 1375, 1040, 9
95, 960, 850,820, 720, 690cm -1 ＮＭＲ：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．９０（ｑ，２
Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｄ，２Ｈ）；
６．０８（ｄｔ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．
８２−７．２５（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ16Ｈ21ＮＳ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１７０】例１４： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
４−（２−チエニル）−１−（３−チエニル）−１−ヘ
キセン （Ｒ1 ＝２−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１７１】出発原料：中間体化合物 VI．１４ 収率＝６１％， 融点＝８５．５−８６℃ ＴＬＣ：
０．４０；Ｓ．Ｍ ＩＲ（ＣＣ１４）：2970, 2930, 2860, 2820, 2780, 15
50, 1250, 1225, 1010,960cm -1 ＮＭＲ：０．９０（ｔ，３Ｈ）；１．９５（ｑ，２
Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；
５．９０−６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１
Ｈ）；６．９０−７．３５（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ16Ｈ21ＮＳ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１７２】例１５： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１−フエニル−４−（３−４チエニル）−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ：Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ 5 ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１７３】出発原料：中間体化合物 VI．１５ 収率＝４５％， 融点＝９１℃ ＴＬＣ：０．６０−
０．６５；Ｓ．Ｅ ＩＲ（ＫＢｒ）：3100, 3020, 2950, 2930, 2850, 281
0, 2770, 1590,1490, 1470, 1450, 1290, 1245, 1000,
962, 843, 780, 690, 665cm -1 ＮＭＲ：０．８３（ｔ，３Ｈ）；１．９２（ｑ，２
Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；２．７５−３．００
（ｄ，２Ｈ）；６．００−６．６５（ｍ，２Ｈ）；６．
９０−７．４５（ｍ，８Ｈ） 分析（Ｃ18Ｈ23ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１７４】例１６： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−（３−チエニル）ブチル］−２
−フエニル−シクロプロパン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ 5 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２
−ジイル）
【０１７５】出発原料：中間体化合物 VI．１６ 収率＝４７％， 沸点／６．６Ｐａ＝１４０℃ ＴＬ
Ｃ：０．３０；Ｓ．Ｂ ＩＲ（フイルム）：3050, 3010, 2960, 2930, 2860, 28
10, 2770,1600, 1492, 1455, 1087, 1028, 856, 838, 7
72, 745, 691, 668cm -1 ＮＭＲ：０．８５−１．０５（ｍ，６Ｈ）；１．５５−
２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；６．９
０−７．５０（ｍ，８Ｈ） 分析（Ｃ19Ｈ26ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１７６】例１７： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−１−ヘ
キセン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ：Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１７７】出発原料：中間体化合物 VI．１７ 収率＝６４％， 融点＝９１−９２℃ ＴＬＣ：０．５
０；Ｓ．Ｅ ＩＲ（ＣＣ１４）：2960, 2920, 2810, 2775, 1545, 12
45, 1000,950cm -1 ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．９５（ｑ，２
Ｈ）；２．２（ｓ，６Ｈ）；２．８（ｄ，２Ｈ）；５．
９−６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；
６．９−７．３５（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ16Ｈ21ＮＳ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１７８】例１８： ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
１，４−ジ（３−チエニル）−１−ヘキセン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ：Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）
【０１７９】出発原料：中間体化合物 VI．１８ 収率＝５９％， 融点＝１０４−１０５℃ ＴＬＣ：
０．４０；Ｓ．Ｅ ＩＲ（ＣＣ１４）：2970, 2930, 2870, 2820, 2780, 15
50, 1255,1225, 1020, 960, 775cm -1 ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．９５（ｑ，２
Ｈ）；２．２（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；
５．９−６．６（ｍ，２Ｈ）；７．０５−７．４０
（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ16Ｈ21ＮＳ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１８０】例１９： ｔｒａｎｓ−１−（２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−フエニル−ブチル）−２−（２
−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝Ｃ6 Ｈ5 ；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ
3 ；Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｑ＝シクロプロパン−１，２
−ジイル）
【０１８１】出発原料：中間体化合物 VI．１９ 収率＝６６％， ＴＬＣ：０．２５；Ｓ．Ｄ ＩＲ（フイルム）：3060, 2980, 2960, 2820, 2780, 14
50, 850, 760,700cm -1 ＮＭＲ：０．７０−０．９０（ｍ，６Ｈ）；１．６２−
１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９１−２．０８（ｍ，４
Ｈ）；２．２１（ｓ，６Ｈ）；６．６１（ｔ，１Ｈ）；
６．８１（ｍ．１Ｈ）；６．９８（ｄ．１Ｈ）；７．２
１−７．４０（ｍ．５Ｈ） 分析（Ｃ19Ｈ25ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１８２】例２０： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−ブチル］−
２−（２−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝２−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝
Ｒ4 ＝ＣＨ3 ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）
【０１８３】出発原料：中間体化合物 VI．２０ 収率＝４５％， ＴＬＣ：０．３０；Ｓ．Ｄ． ＩＲ（フイルム）：3060, 2960, 2920, 2870, 2860, 28
10, 1660,1530, 1450, 1235, 1040, 845, 820, 690cm
-1 ＮＭＲ：０．８５−１．００（ｍ，６Ｈ）；１．７１−
２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；６．７
０−７．２８（ｍ．６Ｈ） 分析（Ｃ17Ｈ23ＮＳ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ
【０１８４】例２１： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−（３−チエニル）ブチル］−２
−（２−フリル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝３−チエニル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ；Ｒ5 ＝２−フリル；Ｑ＝シクロプロパン−１，
２−ジイル）
【０１８５】出発原料：中間体化合物 VI．２１ 収率＝２６％， ＴＬＣ：０．２０；Ｓ．Ｄ． ＩＲ（フイルム）：3060, 2960, 2930, 2865, 2810, 27
65, 1595,1510, 1375, 1250, 1090, 1090cm-1 ＮＭＲ：０．６０−２．２０（ｍ，１１Ｈ）；２．２１
（ｓ，６Ｈ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ）；６．
２０−６．４０（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．２０
（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．５０（ｍ，２Ｈ） 分析（Ｃ17Ｈ23ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｓ
【０１８６】例２２： ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−（２−フリル）ブチル］−２−
（３−チエニル）−シクロプロパン （Ｒ1 ＝２−フリル；Ｒ2 ＝Ｃ2 Ｈ5 ；Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃ
Ｈ3 ；Ｒ5 ＝３−チエニル；Ｑ＝シクロプロパン−１，
２−ジイル）
【０１８７】出発原料：中間体化合物 VI．２２ 収率＝３０％， ＴＬＣ：０．３０；Ｓ．Ｄ． ＩＲ（フイルム）：3110, 3070, 2940, 2870, 2820, 27
80, 1470,1460, 1160, 1020, 775, 740cm-1 ＮＭＲ：０．５０−１．１０（ｍ，６Ｈ）；１．３０−
２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；６．１
０−６．２０（ｍ，１Ｈ）；６．３０−６．５０（ｍ，
１Ｈ）；６．６０−６．８０（ｍ，１Ｈ）；６．８０−
６．９０（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．３０（ｍ，１
Ｈ）；７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ） 分析（Ｃ17Ｈ23ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｓ
【０１８８】前記実施例１から２２に記載された式
（Ｉ）を有する本発明エチルアミン類について実施した
毒物学的ならびに薬理学的試験は、これら化合物の毒性
が低いことならびに貴重な向精神特性をもつことを実証
し、この性質によって本発明化合物は神経−精神障害の
治療に有用なものとなる。
【０１８９】本発明化合物の毒性についての試験は、マ
ウスを用いて経口投与により実施し、およそのＬＤ５０
の測定を行なう。ＬＤ５０はその実験条件下で動物に５
０％の死亡を起こす致死量である。この実験は、試験前
日に絶食させた体重約２０ｇの４匹の雄「Ｓｗｉｓｓ」
マウスのバッチについて行なう。
【０１９０】各測定は動物１kg当り化合物１００，３０
０，６００および１０００mg（塩基形で表示）にそれぞ
れ相当する４通りの化合物投与量について行なう。
【０１９１】この方法で本発明化合物は一般に１，００
０mg／kgより大あるいはこれに等しいＬＤ５０の急性毒
性をもつことが分かった。例外的にある化合物は約６０
０mg／kgのＬＤ５０を示すものがあった。
【０１９２】化合物の向精神特性はマウスにおいてピク
ロトキシンにより誘発されたけいれんからの保護により
決定され、この試験はＫｒａｌｌら，“Ｅｐｉｌｅｐｓ
ｉａ”，１９７８，１９，ｐ．４０９−４２８の方法に
基づく方法に従って行なう。
【０１９３】ピクロトキシンを投与すると、動物にけい
れんを発症させ、その特徴はミオクロヌス性伸展症候群
およびそれに続く四肢の伸展を起し、動物を死亡させる
点にある。ある種の物質、とりわけＧＡＢＡ／ベンゾジ
アゼピン／Ｃｌ−イオノホア複合体に対して作用するも
のは、動物をけいれんの発症から保護することが可能で
ある。
【０１９４】実際上は、体重約２０ｇの１０匹の雄「Ｓ
ｗｉｓｓ」マウスのバッチに対して試験を行ない、これ
らマウスに被検化合物を水溶液として動物１匹当り溶液
０．２mlの体積で腹腔内（ｉ．ｐ．）に、あるいは動物
１匹当り溶液２．０mlの体積で経口的に（ｐ．ｏ）投与
する。
【０１９５】その後ピクロトキシン溶液を動物１匹当り
０．２mlの体積で２４mg／kgの量で、生成物の腹腔内投
与後３０分かまたは生成物の経口投与後６０分のいずれ
かで腹腔内に注射する。この注射量は未処理動物を死亡
させる間代性発症を起こす量である。試験条件下で、処
置動物では強直性伸展期が抑制される。これらの結果
は、
【０１９６】腹腔内投与した試験化合物５０mg／kgある
いは経口投与した１００mg／kgの作用下でこの伸展期か
ら保護された動物の百分率で、
【０１９７】またはこれら投与法の各々に対するＥＤ５
０として表示される。ここで、ＥＤ５０とはこの強直性
伸展期から動物の５０％を保護する試験化合物の有効用
量（mg／kgで表示）である。
【０１９８】結果の意味は一般に次のように示される： ★ ｐ．＜０．０５まで有意な結果 ★★ ｐ．＜０．０１まで有意な結果 ★★★ ｐ．＜０．００１まで高度に有意な結果
【０１９９】試験の結果を下記の表に報告する：
【表１】
【０２００】これらの結果は、本発明に係る被検化合物
に対して、用いた投与経路に関係なく、マウスでピクロ
トキシンにより誘発されるけいれんからの保護試験にお
いて活性を示している。
【０２０１】これらの薬理性は本発明化合物の低毒性と
相侯って、神経学的タイプおよび（または）精神タイプ
の疾患、一般に例えばけいれん、抑うつ状態、不安およ
び（または）精神病性の状態の予防および治療処置のた
めの薬剤の形での本発明化合物の有用性を示唆しうる。
【０２０２】医薬品剤形として提供される場合に、有用
な単位用量は通常１から５００mg、更に詳しく言えば本
化合物５から２００mgであるが、これは処置すべき症状
の性質と軽重により左右される。１日の治療用量を数投
与に分割でき、一般には１日に当り生成物５mgから２０
００mgである。一般に１日投薬量５０から５００mgを２
回から４回投与に分割すれば申し分ない。
【０２０３】本発明生成物は治療すべき患者へ、養生す
べき症状に適した性格の医薬品の形で投与される。状況
に応じてそれら医薬品製剤は錠剤、丸剤、カプセル、散
剤、溶液、懸濁系、ゲルまたは座薬が例としてあげられ
るがこれに制限されるものではない。これら医薬品剤形
は本生成物の塩基形からもあるいは塩からも、製薬工業
で常用される方法に従って製造される。
【０２０４】一般に、固体の医薬品剤形においては、活
性成分が最終剤形の全重量の５から９０％を占める一
方、製薬上適した賦形剤は９５から１０％を占める。液
体形あるいは液体とみなしうる形に対する活性成分の量
は最終剤形の０．１から１０重量％である一方、製薬上
適した賦形剤はこの剤形の９９．９から９０重量％に相
当しうる。
【０２０５】錠剤の処方および調整を例として示す。
【０２０６】処方 例１０の化合物 １０．０から５０．０mg ポリビニルピロリドン ２０．０mg カルボキシメチル−デンプン ８．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg コロイド状シリカ ０．４mg 乳糖 ２００．０mgとする量
【０２０７】調整 活性成分を乳糖と混合し、次に溶液としたポリビニルピ
ロリドンで粒化する。粒子を乾燥し、１mmメッシュでふ
るいにかける。カルボキシメチル−デンプンをコロイド
状シリカと混合してからこの顆粒に加える。その後ステ
アリン酸マグネシウムを十分よく混入し、次に混合物を
２００．０mg／錠の量で圧縮する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 217/58 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/38 307/52 333/20 409/06 ３０７ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 409/06 307:00 7252−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 クロード−ジャン グレ フランス国 メウドン，リュ クルワ デ ュ ヴァル，34 (72)発明者 アグネ グルエル フランス国 メウドン，リュ デ ププリ エル，２ (72)発明者 ジェームス フスドペス アメリカ合衆国 カリフォルニア州，ニュ ーベリィ パーク，ノースランド ストリ ート 3839 (72)発明者 アンリ ジャゴベリ フランス国 パレ ヴィエーユ ポスト, アヴニュー デュ ジェネラル ドゥ ゴ ール，65 (72)発明者 ジャン−ルイ ジュニアン フランス国 セブル，アヴニュー エフェ ル，36 (72)発明者 ザヴィエル パスコ フランス国 パリ，リュ ドゥ シャロン トン，41 (72)発明者 フランソワ ロマン フランス国 ヴィトリ スール セーヌ, アレ ピエール フルスネ 11 (72)発明者 クロード スラル フランス国 アントニ フランス，146 (72)発明者 リン ユアン アメリカ合衆国 カリフォルニア州，モン トレ パーク，バットビー． エヌ．エリ ザベス アベニュー エイビー 426

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｑはエチレン−１，２−ジイル基（−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−）またはシクロプロパン−１，２−ジイル基 【化２】 を表わし、Ｒ1 は５から７員の芳香族複素環で、その唯
    一のヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄であり、 あるいはＱがシクロプロパン−１，２−ジイル基を表わ
    すという条件で、あるいはＲ5 が下に定義される芳香族
    複素環を表わすことを条件として、Ｒ1 はフエニル基で
    あり、そして後者は同一か異なる低級アルキルまたは低
    級アルコキシ基により任意にモノ置換、二置換あるいは
    三置換され、Ｒ2 は低級アルキルであり、Ｒ3 およびＲ
    4 は同一か異なり、そして水素または低級アルキル基で
    あるが、ただしＲ3 とＲ4 の両方とも水素を表わすこと
    はなく、Ｒ5 は５から７員の芳香族複素環で、その唯一
    のヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄であり、 あるいはフエニル基で、この基は同一か異なる低級アル
    キルまたは低級アルコキシ基により任意にモノ置換、二
    置換または三置換される）を有する置換エチルアミンで
    ある化合物ならびにそれらの製薬上容認しうる酸との付
    加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 はチエニル基である、請求項第１項
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 はフリル基である、請求項第１項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 はエチルである、請求項第１項記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 とＲ4 はメチルである、請求項第１
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−フエ
    ニル−４−（３−チニエル）−１−ヘキセンおよびその
    塩からなる、請求項第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノ−２−（３−チエニル）ブチル］−２−フエニ
    ルシクロプロパンおよびその塩からなる、請求項第１項
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（２
    −フリル）−１−フエニル−１−ヘキセンおよびその塩
    からなる、請求項第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｔｒａｎｓ−１−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノ−２−（２−フリル）ブチル］−２−フエニル
    シクロプロパンおよびその塩である、請求項第１項記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１から９のいずれか１項に記載
    の化合物と製薬上適した賦形剤とを含有してなる医薬品
    組成物。
JP3031121A 1990-02-26 1991-02-26 置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体 Pending JPH0665163A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/484,493 US5017723A (en) 1990-02-26 1990-02-26 Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
US484493 1990-02-26
US9002493 1990-02-26
FR9002493A FR2658817B1 (fr) 1990-02-28 1990-02-28 Ethylamines substituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0665163A true JPH0665163A (ja) 1994-03-08

Family

ID=26227890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3031121A Pending JPH0665163A (ja) 1990-02-26 1991-02-26 置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0446097A1 (ja)
JP (1) JPH0665163A (ja)
CA (1) CA2037123A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47949A1 (en) * 1991-10-30 1998-04-17 Astra Ab 2-Heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
US6710190B1 (en) 1999-05-28 2004-03-23 Warner-Lambert Company 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
PT1185524E (pt) * 1999-05-28 2005-04-29 Warner Lambert Co Analogos de gaba substituidos por 3-heteroarilalquilo

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86740A (en) * 1987-06-30 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6416778A (en) * 1987-07-09 1989-01-20 Tanabe Seiyaku Co Thiophene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA2037123A1 (en) 1991-08-27
EP0446097A1 (fr) 1991-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391577A (en) N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
JPH0415216B2 (ja)
JPH07206806A (ja) β３アゴニストとして有用なカテコールアミン代用物
JP2001522355A (ja) 新規化合物、それらの使用および調製
NZ527012A (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD
US5089639A (en) N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as a medicament and their synthesis intermediates
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
US4857543A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
SK277973B6 (en) 1,2 - etanediole derivatives and their salts, and method of their production
JPH0665163A (ja) 置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体
Erhardt Curtius conversion of acids to amines under neutral conditions via an anthrylmethyl carbamate
CA2037114C (en) N-cycloalkylalkylamines, their process of preparation, their use as medication and their synthetic intermediates
US5017723A (en) Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
HUP0001397A2 (hu) 3-Amino-3-aril-propán-1-ol-származékok, előállításuk és felhasználásuk
JP2005506357A5 (ja)
US4973756A (en) Hydroxylated ene ketones, acetylenic grignards and hydroxylated yne ketones therefrom
KR0166084B1 (ko) N-시클로알킬알킬아민, 그의 제조 방법, 약제로서 그의 용도 및 그의 합성 중간체
HU217873B (hu) N-cikloalkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CH615682A5 (en) Process for the preparation of a thienomorphane derivative
FR2658817A1 (fr) Ethylamines substituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.
GB1575852A (en) Hexahydro-4-indolinol derivatives