JPH0665198A - ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】４−クロロ−３−スルファモイル−Ｎ−（２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法の提供。 【構成】トリエチルアミンの存在下に、２，３ジヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−インドールに塩化メチレン等のポ
リハロアルカン溶媒に懸濁させたヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸を作用させ、その反応混合物中から特定
の化合物を分離した後、該化合物に４−クロロ−３−ス
ルファモイルベンゾイルクロライドを反応させて、式Ｉ
で示される目的化合物を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４−クロロ−３−スル
ファモイル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業
的製造方法に関するものである。この化合物はＩＮＮ
インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）の名称でも知ら
れており、非常に有用な薬理学的性質を有する。この化
合物は特に、抗高血圧作用性を有し、本態性動脈高血圧
症の処置に使用されている。

【０００２】

【従来の技術】この化合物の製造に関しては、数種の方
法がすでに知られている。しかしながら、刊行物にすで
に開示されている諸方法では、インダパミドを充分の純
度および良好な収率で、常時的に得ることはできない。
さらにまた、これらの方法の中の或る工程は工業的観点
から問題がある。

【０００３】フランス国特許２，００３，３１１に記載
されている、４−クロロ−３−スルファモイル−Ｎ−
（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル）ベンズアミドの製造方法は、４−クロロ−３
−スルファモイルベンゾイルクロライドを１−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−メチルインドールと反応させる
ことによって、この化合物を得ることからなる方法であ
る。この１−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチルイ
ンドールは、Ｊ．Ｂ．ＷｒｉｇｈｔおよびＲ．Ｅ．Ｗｉ
ｌｌｅｔｔｅの方法〔Ｊ．Ｍｅｄ．ａｎｄ Ｐｈａｒ
ｍ．Ｃｈｅｍ．５、８１１頁（１９６２年）〕に従って
製造され、この方法はＮ−ニトロソ類似化合物の還元を
包含する。この方法の各工程の収率は、全く充分なもの
ではない。さらに、この合成方法は、二次生成物、特に
ニトロサミン化合物の生成をもたらし、このニトロサミ
ン化合物は、強力な毒性を有する化合物である。

【０００４】日本国特許５４−０３０１５９には、４−
クロロ−３−スルファモイル−Ｎ−（２−メチルインド
ール−１−イル）ベンズアミドからインダパミドを製造
する方法が記載されており、この方法はこの出発物質を
還元した後に、インダパミドに変換する方法である。こ
の方法はまた、多数の二次生成物の生成をもたらし、そ
してまた、医薬品質の生成物を得るためには、数回の精
製を必要とする。

【０００５】もう一つのインダパミドの製造方法は、ヨ
ーロッパ特許５４８９２に記載されている。この方法
は、１−アリル−１−フェニル−２−（３−スルファモ
イル−４−クロロベンゾイル）ヒドラジンを、ルイス酸
またはブロンステッド（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ）酸の存在の
下に、環化させることからなる。この環化はまた、多数
の二次生成物の生成をもたらし、かつまたこの方法の収
率は全く充分ではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】インダパミドの治療上
の有用性、およびこの化合物を充分の純度および良好な
収率で、しかもできれば、極めて安価な市販の出発物質
から得ることができる工業的方法が存在していないとい
う観点から、さらに詳細な研究が行なわれ、４−クロロ
−３−スルファモイル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの
新規な製造方法が発見された。

【０００７】この方法は、その最終工程がフランス国特
許２，００３，３１１に類似しているが、次の２つの大
きい利点を有する：即ち、より少ない工程を必要とし、
かつまた、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１Ｈ−インドールの製造は、Ｎ−ニトロソ類似化合物
の生成を伴なうことなく、行なわれる。従って、この方
法の工業的使用は非常に有利である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明はさらに特に、式
Ｉ

【化５】 で示される化合物である、４−クロロ−３−スルファモ
イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル）ベンズアミドの工業的合成方法に
関するものであり、この方法は、式II

【化６】 で示される化合物である、２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１Ｈ−インドールに、トリエチルアミンの存在の下
に、２０℃〜６０℃の温度において、式III Ｈ₂ ＮＯＳＯ₃ Ｈ （III ） で示される化合物である、ヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸を作用させ、次いで式IV

【化７】 で示される化合物である、１−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１Ｈ−インドールを反応混合物から選
択的抽出によって分離し、この化合物を、その塩基また
は塩の形態で、テトラヒドロフランまたはアルコール系
溶剤中の溶液として、酸受容体の存在の下に、２０〜３
０℃の温度において、式Ｖ

【化８】 で示される化合物である、４−クロロ−３−スルファモ
イルベンゾイルクロライドと反応させ、上記式Ｉで示さ
れる化合物を生成させることを特徴とする方法である。

【０００９】１−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１Ｈ−インドールの製造において、反応させるヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸のモル量対２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドールのモル量との比
率は、１：１〜５：１、好ましくは１．５：１〜２．
５：１であるべきである。

【００１０】この反応は、ヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドール１モル当り１．５モル）に対して、等モル量のト
リエチルアミンの存在の下に行なう。溶媒としては、塩
化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたはその
他の低分子量多ハロゲン化アルカン類（Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ）を
使用することができる。この反応の継続時間は、反応が
行なわれる温度に依存する。

【００１１】２４℃において、充分の収率を得るために
は、この反応時間は、約２４時間であるべきであり、一
方、５０℃においては、４時間を要する。

【００１２】ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸は市
販製品である〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジャ
ンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）、いずれも商標名〕。

【００１３】この反応の終了時点で、反応混合物を強無
機塩基によりアルカリ性にした後に、１−アミノ−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドールが有機相
から単離される（デカンテーションおよび逆抽出によ
る）。

【００１４】このようにして得られる１−アミノ−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドールを、イン
ダパミドの製造に使用する前に、塩に変換する。この塩
への変換には、塩酸またはメタンスルホン酸が好ましく
使用される。

【００１５】１−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１Ｈ−インドールと４−クロロ−３−スルファモイ
ルベンゾイルクロライドとの反応は、過剰量のトリエチ
ルアミンの存在の下に行なう。反応溶媒としては、テト
ラヒドロフランまたはその他の化学的に等価な溶剤を使
用することができる。

【００１６】

【実施例】以下の例は、本発明の方法を、制限すること
なく、さらに詳細に説明するものである。

【００１７】例１ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドールおよびその塩酸塩の製造 塩化メチレン２２ml中に懸濁したヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸２２．２７ｇを、窒素気流の下に、窒素
でパージした反応器中に装入する。次いで、２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール１７．５ｇおよ
びトリエチルアミン１９．９８ｇを、塩化メチレン１０
ml中の溶液として、２４℃で１時間にわたり注ぎ入れ
る。

【００１８】反応は２４時間、継続させ、次いで水と濃
アンモニアとの混合物（８０：２０容量／容量）１００
mlを、冷却しながら加える。全体を１５分間攪拌し、次
いで傾斜処理し、その有機相を採取し、水性相は塩化メ
チレン２０mlで再抽出する。

【００１９】これらの有機相を集め、水３０mlで洗浄す
る。塩化メチレンを、ロータリーエバポレーターを用
い、減圧で除去し、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１Ｈ−インドールを得る。 収率：７８％ 融点：３７〜３８℃

【００２０】この残留物を、窒素雰囲気の下に、冷却し
ながら、トルエン１４０ml中に取り、１２Ｎ塩酸１４ml
を滴下して加える。全体を２０〜２２℃で２時間、攪拌
し、次いで濾過し、トルエンで洗浄する。

【００２１】この濾過残留物を、トルエンとアセトニト
リルとの混合物（１５：４５容量／容量）５０mlによ
り、３０分間で、機械的に再びペースト状にする。全体
を濾過し、次いでオーブン中で乾燥させる。

【００２２】この１−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩の純度は９９．３％で
ある（ＧＬＣ）。

【００２３】例２ ４−クロロ−３−アミノスルホニル−Ｎ−（２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベ
ンズアミドの製造 テトラヒドロフラン８００mlおよび１−アミノ−２，３
−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩０．
２０４５モルを、窒素でパージした反応器中に装入す
る。トリエチルアミン０．４３２８モルを次いで、１０
分間にわたって注入する。

【００２４】この反応溶液を次いで、１８〜２０℃にお
いて３０分間、攪拌する。４−クロロ−３−スルファモ
イルベンゾイルクロライド０．２０５０モルをテトラヒ
ドロフラン４００ml中の溶液として、次いで１時間４５
分間にわたって、滴下して加える。

【００２５】この反応混合物を２４〜３０℃で３時間攪
拌し、次いでブラックＣＮ₁ （商標名）０．５ｇを加え
る。全体を濾過し、濾液を濃縮する。

【００２６】蒸発させた後に、残留物を次いで、イソプ
ロパノールから再結晶させる。 収率：８０．５％ 純度（ＨＰＬＣ）：９９．９８％。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 で示される化合物である、４−クロロ−３−スルファモ
   イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イ
   ンドール−１−イル）ベンズアミドの製造方法であっ
   て、式II 【化２】 で示される化合物である、２，３−ジヒドロ−２−メチ
   ル−１Ｈ−インドールに、トリエチルアミンの存在の下
   に、２０℃〜６０℃の温度において、多ハロゲン化アル
   カン中に懸濁されている式III Ｈ₂ ＮＯＳＯ₃ Ｈ （III ） で示される化合物である、ヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
   ルホン酸を作用させ、次いでこの反応混合物から、式IV 【化３】 で示される化合物である、１−アミノ−２，３−ジヒド
   ロ−２−メチル−１Ｈ−インドールを選択的抽出によっ
   て分離し、この化合物をその塩基または塩の形態で、テ
   トラヒドロフランまたはアルコール系溶剤中の溶液とし
   て、酸受容体の存在の下に、２０〜３０℃の温度におい
   て、式Ｖ 【化４】 で示される化合物である、４−クロロ−３−スルファモ
   イルベンゾイルクロライドと反応させ、上記式Ｉで示さ
   れる化合物を生成させることを特徴とする製造方法。
2. 【請求項２】 ２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−
   インドールが塩化メチレンまたはジクロロエタン中の溶
   液であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 反応させる、ヒドロキシルアミン−Ｏ−
   スルホン酸のモル量対２，３−ジヒドロ−２−メチル−
   １Ｈ−インドールのモル量との比率が１：１〜５：１で
   あることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と
   ２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドールとの
   反応を、２０〜６０℃の温度で行なうことを特徴とす
   る、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メ
   チル−１Ｈ−インドールを、塩酸塩またはメタンスルホ
   ン酸塩の形態で、４−クロロ−３−スルファモイルベン
   ゾイルクロライドと反応させることを特徴とする、請求
   項１に記載の方法。