JPH0665203A - ピペラジンのヘテロ環誘導体 - Google Patents

ピペラジンのヘテロ環誘導体

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JPH0665203A
JPH0665203A JP5155333A JP15533393A JPH0665203A JP H0665203 A JPH0665203 A JP H0665203A JP 5155333 A JP5155333 A JP 5155333A JP 15533393 A JP15533393 A JP 15533393A JP H0665203 A JPH0665203 A JP H0665203A
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JP
Japan
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formula
chloro
pyridine
pharmaceutically acceptable
methylpiperazinyl
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Withdrawn
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JP5155333A
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English (en)
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Marco Baroni
マルコ・バローニ
Umberto Guzzi
ウンベルト・グッツィ
Antonina Giudice
アントニーナ・ジュディチェ
Marco Landi
マルコ・ランディ
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Elf Sanofi SA
Original Assignee
Elf Sanofi SA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 この発明は５ＨＴ3活性作用薬としてのピペ
ラジンのヘテロ環誘導体の治療的使用およびこれらの新
規化合物を提供するものである。 【構成】 ５−ＨＴ3伝達選択的作用によって改善され
得る病理学的症状の処置または予防用医薬の製造のため
の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは水素または（Ｃ1ーＣ4 ）アルキル；Ｒ1は
水素またはメチル基；Ｒ2 は水素またはハロゲン原子；
ＸおよびＹはそれぞれ−ＣＨ＝を表わすかまたは一方は
−ＣＨ＝であり、他方は−Ｎ＝である〕で示される少な
くとも１種の化合物およびそれの医薬的に許容され得る
塩の使用およびこれらの化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は５ＨＴ3活性作用薬と
してのピペラジンのヘテロ環誘導体の治療的使用および
これらの新規化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成】この発明の第一の目的は、式（Ｉ）：
【化２】 〔式中、Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルを表わ
し；Ｒ1は水素またはメチルを表わし；Ｒ2 は水素また
はハロゲン原子を表し；ＸおよびＹは両方とも−ＣＨ＝
を表わすか、または１方が−ＣＨ＝であり他方が−Ｎ＝
である〕で示される化合物またはその医薬的に許容され
得る塩の使用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】米国
特許第４０７８０６３号および欧州特許第６５７５７号
は、式中ピリジン環がハロゲン原子によって置換され
る、食欲減退剤、抗うつ剤および降圧剤としての２−ピ
ペラジニルピリジンを記載している。米国特許第４１６
３８４９号およびベルギー特許第８４０９０４号は、式
中ピペラジン環が所望によりアルキル基により４ー置換
されていてもよい、食欲減退剤としての６−クロロ−２
−ピペラジニルピラジンを記載している。２−ピペラジ
ニルピリミジンはドイツ特許第３５０７９８３号に合成
中間体として記載されている。ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）１６
８号Ｎｏ.３、３８７−３９２頁、１９８９年は、５−
ＨＴ3受容体に対するアリルピペラジンの結合研究を記
載しているが、試験化合物が作用薬であるかまたは遮断
薬であるかについては何も示していない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ある種のピペラジンのヘ
テロ環誘導体が選択的で強力な５−ＨＴ3受容体である
ことが判明した。したがってこの発明は、５−ＨＴ3受
容体によって選択的に伝達されるセロトニン様作用が有
効であるとみなされる、セロトニン系の障害から誘導さ
れる病理の処置または予防用薬剤の製造のための少なく
とも１種の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０００５】この発明において、「（Ｃ1−Ｃ4 ）アル
キル」という用語は１，２，３または４個の炭素原子の
飽和脂肪族炭化水素残基、すなわちメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第
二ブチル、第三ブチルを示す。「ハロゲン」という用語
は４種の一般的ハロゲンを示し、クロロ、フルオロおよ
びブロモが特に好ましい。前記で定義されたＸおよびＹ
を含む環はピリジン、ピリミジンまたはピラジン環を形
成する。
【０００６】生理学的に許容され得る酸との付加塩はこ
の発明の１部である。生理学的に許容され得る塩は、塩
酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メシル酸
塩、トシル酸塩およびその他の塩を含む。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【化３】 で示されるピペラジンを式（III）：
【化４】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ、Ｒ1、
Ｒ2、ＸおよびＹは前記で定義された通りである〕で示
されるヘテロ芳香環と反応させることを含む常法によっ
て容易に製造され得る。
【０００８】反応は一般に化合物（II）および（III）
を適当な溶媒中で、溶媒および反応時間に従って室温か
ら２００℃の範囲の温度で混合することによって行われ
る。一般的方法のより詳細な記載は前記ＵＳ特許第４０
７８０６３号、ＥＰ６５７５７号、ＵＳ４１６３８４９
号、ＢＥ８４０９０４号およびＤＥ３５０７９８３号中
にある。
【０００９】５−ＨＴ3受容体に対する式（Ｉ）の化合
物の親和性は、ラットの大脳皮質組織の結合部（Ｇ.Ｊ.
キルパトリック、Ｂ.Ｊ.ジョーンズおよびＭ.Ｂ.テイエ
ールズ−アイデンティフィケーション・アンド・ディス
トリビューション・オブ・５−ＨＴ3レセプターズ・イ
ン・ラット・ブレーン・ユージング・ラジオリガンド・
バインディング（Identification and distribution of
5-HT3receptors in rat brain using radioligand bin
ding）−ネーチャー（Nature）、１９８７年、３３０
巻、７４６−８頁）および〔3Ｈ〕ＢＲＬ４３６９４
（グラニセトロン）、強力で特異的５−ＨＴ3受容体遮
断薬を使用するインビトロ結合試験によって評価されて
きた。
【００１０】膜製造および結合試験をネルソンおよびト
ーマスによって記載された方法にしたがって実施した
（Ｄ.Ｒ.ネルソンとＤ.Ｒ.トーマス−〔3Ｈ〕ＢＲＬ４
３６９４（グラニセトロン）、ア・スペシフィック・リ
ガンド・フォー・５−ＨＴ3バインディング・サイツ・
イン・ラット・ブレーン・コーティカル・メンブレーン
ズ（a specific ligand for 5-HT3binding sites in ra
t brain cortical membranes）。バイオケミカル・ファ
ーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、１９８９年、３
８巻、１９６３−５頁）。
【００１１】結果を、飽和に関する検討については非直
線適合法「アキュフィット（Accufit）飽和」（Ｈ.Ａ.
フェルドマン−マシマティカル・セオリー・オブ・コン
プレックス・リガンド−バインディング・システムズ・
アト・エキリブリウム、サム・メソズ・オブ・パラメー
ター・フィッティング（Mathematical theory of compl
ex ligand-binding systems at equilibrium:some meth
ods of parameter fitting）−アナリティカル・バイオ
ケミストリー（Analyt.Biochem.）、１９７２年、４８
巻、３１７−３８頁）および置換の検討については「ア
キュフィットきっ抗」（Ｈ.Ａ.フェルドマン、Ｄ.ロッ
ドボード、とＤ.レビン−マシマティカル・セオリー・
オブ・クロス・リアクティブ・ラジオイムノアッセイ・
アンド・リガンド−バインディング・システムズ・アト
・エキリブリア（Mathemtical theory of cross reacti
ve radioimmunoassay and ligand-binding systems at
equilibria）−アナリティカル・バイオケミストリー
（Analyt.Biochem.）、１９７２年、４５巻、５３０−
５６頁））により計算した。
【００１２】試験化合物の親和性を評価するために、
０.５ｎＭの濃度の〔3Ｈ〕ＢＲＬ４３６９４を使用し
た。式（Ｉ）の化合物は、一般に〔3 Ｈ〕ＢＲＬ４３６
９４を置換することにおいてセロトニンおよび２−メチ
ルセロトニンより強力であることがわかった。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の５−ＨＴ3親和性およ
び選択的作用は、麻酔をかけられたラットにおける研究
によって確認された。この試験において、化合物の静脈
投与は、心拍の一時的減少（ベゾルド−ヤーリッシュ効
果）を示し、強度は投与量によって変わり、セロトニン
または２−メチルセロトニンを投与することによって得
られる強度と同等である。
【００１４】この効果は選択的５−ＨＴ3受容体拮抗薬
（例えばＩＣＳ２０５−９３０やザコプリド）によって
阻害されるが、セロトニンＤ受容体拮抗薬（例えばメチ
セルギド）によって阻害されない。より具体的には、式
（Ｉ）の化合物によって起るベゾルド−ヤリシュ効果
を、ウレタン１.２５ｇ／ｋｇ腹腔内注射で麻酔をかけ
られた２００〜３００ｇの体重のスプラーグ−ドーリー
・ラットを使って評価した。血圧を頸動脈から記録し、
心臓速度計によって心拍を脈拍で測定した。物質の投与
のためにカテーテルを頸動脈に挿入した。
【００１５】試験される化合物の様々な投与量を０.５
ｍｌ／ｋｇの容量で静脈投与した。各一回量によって起
るブラディカルディアを基礎心拍のパーセンテージで表
わした。ＩＤ50、即ち処置される動物の心拍を５０％阻
害する投与量をこのようにして計算した。
【００１６】この試験で式（Ｉ）の化合物は０.５〜１
０μｇ／ｋｇのＩＤ50を示した。５−ＨＴ3伝達活性作
用薬に関する限り、６−クロロ−２−ピペラジニルピリ
ジン、６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）ピ
リジン、６−ブロモ−２−（４−メチルピペラジニル）
ピリジンおよび６−クロロ−２−（３−メチルピペラジ
ニル）ピリジンおよびその医薬的に許容され得る塩が特
に関連した化合物である。５−ＨＴ3受容体に対するそ
れらの強い活性と低い毒性のおかげで、式（Ｉ）の化合
物は、末梢または中枢段階でのセロトニン系の疾患に関
する病気の処置用薬剤として有用であり得る。
【００１７】一般に前記の化合物は、５−ＨＴ3受容体
によって選択的に伝達されるセロトニン様作用が有利で
あり得る全ての病状の処置に使用され得る。より具体的
には式（Ｉ）の化合物を、胸腺疾患、不安または精神障
害の処置に使用し得る。
【００１８】前記化合物もまた、腸のぜん動障害の処
置、特に便秘の際に使用され得る。腸の反応作用を、式
（Ｉ）の化合物にラットの糞の排泄物の秤量を目的とす
る試験によって調べた。前記試験を、ＥＰ第４１２９０
１号中に記載された実験方法によって実施した。結果
を、１ｇの糞の排泄物（乾燥重量）を刺激するのに有効
な量を示す活性指数を表わす、〔ＩＡ−１ｇ〕で表わ
す。この試験において、式（Ｉ）の化合物は良好な活性
を示し、〔ＩＡ−１ｇ〕で表わされる結果は０.５〜３
ｍｇ／ｋｇである。
【００１９】それらを治療に使用するために、化合物の
みまたは他の医薬的に調和する物質と組合せた、式
（Ｉ）の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る
塩を、経口、非経口、舌下、直腸からまたは経皮で、医
薬組成物に適当に製剤化されて投与され得る。経口投与
にとって好ましい医薬投与量形態は、錠剤、カプセル、
顆粒またはシロップ、溶液、乳液、懸濁液などの液体の
組成物である。非経口投与に対しては、無菌注射液また
は非水溶液が使用され得、従来の座薬は直腸からの投与
に、ばんそうこうは皮膚からの投与に使用され得る。必
要ならば、持続的放出形も、式（Ｉ）の有効成分がリポ
ゾームまたはシクロデキストリンに含まれる医薬組成物
と同様に製造され得る。
【００２０】医薬組成物を、式（Ｉ）の有効成分をデン
プン、乳糖、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、
動物または植物脂肪、グリコール、パラフィン誘導体、
湿潤、分散、乳化、保存剤などの医薬製品に従来使用さ
れている賦形剤および添加剤とを混合する、常法に従っ
て製造する。
【００２１】一日に投与される有効成分の量は、具体的
な治療の必要性、処置される病気の重篤度、および年
齢、患者の体重および投与の経路に依って変わる。一般
にこの新規治療用使用に対して、一日の投与量は０.０
５〜１００ｍｇ、好ましくは０.１〜５０ｍｇまで変化
し、所望により１日に一回以上、好ましくは１日１〜３
回に分けて投与されてもよい。
【００２２】１例として、錠剤は下記の組成物にしたが
って製造され得る。 ６−ブロモ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジン ５ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ タルク ４４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２３】この発明の他の目的は、式（Ｉ）のヘテロ
シクリルピペラジン、 − ６−クロロ−２−（３−メチルピペラジニル）ピリ
ジンおよびその医薬的に許容され得る塩、 − ６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリ
ジンおよびその医薬的に許容され得る塩、 − ６−ブロモ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリ
ジンおよびその医薬的に許容され得る塩である。
【００２４】前記新規ヘテロシクリルピペラジンをこの
明細書の２頁に指示されているようにして製造する。そ
れらの製造を下記の実施例で説明する。この発明はま
た、有効成分とて少なくとも１種の塩基形の前記に挙げ
られた新規化合物または生理学的に調和する酸とのその
付加塩を含む医薬組成物に関する。
【００２５】実施例１ ６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジン
塩酸塩 ＤＭＳＯ７０ｍｌ中の２，６−ジクロロピリジン７.５
ｇ（０.０５モル）の溶液に、無水Ｋ2ＣＯ3６.９ｇ
（０.０５モル）およびＮ−メチルピペラジン５.５ｍｌ
（０.０５モル）を加える。混合物を８０℃で４時間攪
拌し、氷／水に注入し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＣ
ｌ飽和イソプロパノール３０ｍｌ中に溶解する。沈澱物
を濾過により収集し、イソプロパノールから再結晶させ
て白色粉末４.８ｇを得る。融点２２５−２２７℃。よ
りよく精製するために、前記生成物をＮａＯＨの希釈溶
液中に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、１０分間シリカゲルとともに攪拌し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。塩酸塩を再生成さ
せ、標題の化合物１.５ｇを得る。融点２３３−２３５
℃。
【００２６】実施例２ ６−ブロモ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジン
塩酸塩 ２,６−ジブロモピリジン１１.８４ｇ（０.０５モ
ル）、ＤＭＳＯ７０ｍｌ、無水Ｋ2ＣＯ3 ６.９ｇ（０.
０５モル）およびＮ−メチルピペラジン５.５ｍｌの混
合物を８０℃で４時間攪拌する。次に混合物を氷／水中
に注入し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発する。残渣を酢酸エチル３０ｍｌで
抽出し、シリカゲルとともに１０分間撹拌し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。塩酸塩をＨ
Ｃｌ飽和イソプロパノールによって生成させ、エタノー
ル９５％から再結晶された粗生成物８.７ｇを得、標題
の化合物７ｇを得る。融点２７３−２７５℃。
【００２７】実施例３ ６−クロロ−２−（３−メチルピペラジニル）ピリジン ａ）１−ベンジル−３−メチルピペラジン 氷冷メチルエチルケトン５００ｍｌに、ベンジルクロリ
ド１２６.５ｇ（１モル）、２−メチルピペラジン１０
０ｇ（１モル）、無水Ｋ2ＣＯ3 １３８ｇおよびＮａＩ
２ｇを添加する。混合物を還流温度で２時間攪拌し、
つぎに室温に冷却する。Ｋ2ＣＯ3 を濾取し、溶媒を蒸
発させる。残渣を希釈ＮａＯＨ中に溶解し、エチルエー
テルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒
を蒸発させて１−ベンジル−３−メチルピペラジン５５
ｇを得る。沸点、１４０−１５０℃／２０−２５ｍｍＨ
ｇ
【００２８】ｂ）１−ベンジル−４−ホルミル−３−メ
チルピペラジン 前記段階ａ）で得た化合物５４ｇ（０.２８モル）およ
び９９％ギ酸１０.７ｍｌ（０.２８モル）の混合物を１
８０℃で４時間攪拌する。つぎに混合物を蒸留して１−
ベンジル−４−ホルミル−３−メチルピペラジン５２.
５ｇを得る。沸点、１４５℃／０.０５ｍｍＨｇ
【００２９】ｃ）１−ホルミル−２−メチルピペラジン 無水エタノール３００ｍｌ中の化合物（４）５１ｇの溶
液に、Ｐｄ／Ｃ１０％６ｇを添加する。混合物を大気雰
囲気下で、３５−４０℃に加熱して還元する。反応は容
易にＴ.Ｌ.Ｃ.によって観察することができ、完了する
と、約６時間後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発してオイル
を得、それを蒸留して１−ホルミル−２−メチルピペラ
ジン２３ｇを得る。沸点、９５℃／０.３ｍｍｍＨｇ
【００３０】ｄ）６−クロロ−２−（４−ホルミル−３
−メチルピペラジニル）ピリジン キシレン１４０ｍｌ中の２,６−ジクロロピリジン２０.
５ｇ（０.１３８モル）、Ｋ2ＣＯ3 １９.１ｇ（０.１３
８ｍｌ）、前記段階ｃ）で得た化合物２１.５ｇ（０.１
５５モル）を還流温度で１４時間攪拌する。つぎに混合
物を室温に冷却し、エチルエーテルを添加する。懸濁液
を水、つぎに希釈ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発する。残基をエチルエーテル中
に溶解し、２Ｎ ＨＣｌで抽出する。２相を分離し、水
相をアルカリ化し、エチルエーテルで抽出し、水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して目
的の化合物１４ｇを得る。
【００３１】ｅ）６−クロロ−２−（３−メチルピペラ
ジニル）ピリジン塩酸塩 ２Ｎ ＨＣｌ２００ｍｌ中の前記段階ｄ）で得た化合物
１４ｇ（０.０５８モル）を還流温度で１時間攪拌す
る。混合物を室温に冷却し、エチルエーテルで洗浄し、
希釈ＮａＯＨでアルカリ化し、エチルエーテルで抽出
し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥する。濾過後、塩酸塩を塩化水
素飽和イソプロパノールの添加によって製造し、標題の
化合物８ｇを得る。融点２０９−２１２℃ 元素分析：計算値、Ｎ（塩基性）１１.２８％ Ｃｌ（総量）２８.５７％ 実験値、Ｎ（塩基性）１１.２７％ Ｃｌ（総量） ２９.４１％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 241/20 8615−4Ｃ 253/07 401/04 ２４１ 8829−4Ｃ (72)発明者 アントニーナ・ジュディチェ イタリア20154ミラノ、ヴィア・チェニシ オ61番 (72)発明者 マルコ・ランディ イタリア、ミラノ、ブッセロ、ヴィアレ・ エウロパ（番地の表示なし)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ５−ＨＴ3伝達選択的作用によって改善
    され得る病理学的症状の処置または予防用医薬の製造の
    ための式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは水素または（Ｃ1ーＣ4 ）アルキルを表
    し；Ｒ1は水素またはメチル基を表し；Ｒ2 は水素また
    はハロゲン原子を表わし；ＸおよびＹはそれぞれ−ＣＨ
    ＝を表わすか、または一方は−ＣＨ＝であり、他方は−
    Ｎ＝である〕で示される少なくとも１種の化合物および
    その医薬的に許容され得る塩の使用。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）中、ＸおよびＹは同じであり、
    −ＣＨ＝を表わす、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）中、Ｒ2 が６位にある請求項２
    記載の使用。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）中、Ｒ2がクロロまたはブロモ
    原子である請求項３記載の使用。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物が６−クロロ−２−ピ
    ペラジニルピリジンまたはその医薬的に許容され得る塩
    である請求項４記載の使用。
  6. 【請求項６】 胸腺疾患、不安、精神障害または腸のぜ
    ん動障害の処置または予防のための請求項１記載の使
    用。
  7. 【請求項７】 ６−クロロ−２−（３−メチルピペラジ
    ニル）ピリジンおよびその医薬的に許容され得る塩。
  8. 【請求項８】 ６−クロロ−２−（４−メチルピペラジ
    ニル）ピリジンおよびその医薬的に許容され得る塩。
  9. 【請求項９】 ６−ブロモ−２−（４−メチルピペラジ
    ニル）ピリジンおよびその医薬的に許容され得る塩。
  10. 【請求項１０】 有効成分として、請求項７、８、また
    は９の化合物を少なくとも１種含む医薬組成物。
JP5155333A 1992-06-25 1993-06-25 ピペラジンのヘテロ環誘導体 Withdrawn JPH0665203A (ja)

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