JPH11507030A

JPH11507030A - 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH11507030A
Application number: JP9500561A
Authority: JP
Inventors: パラーモウ，マーク・ジー; マーテイン，ロレンス・エル; ネモト，ピーター・エイ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 1999-06-22
Anticipated expiration: 2016-05-14
Also published as: HUP9802492A3; ZA964562B; PT833820E; JP3122469B2; MX9709451A; DE69611783D1; IL118530A0; EP0833820B1; US5852022A; KR100304179B1; ES2157442T3; NO975681D0; WO1996039397A1; NZ307958A; HUP9802492A2; US5965554A; CA2218663C; NO975681L; US5696113A; WO1996039405A1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体本発明は抗精神病活性を有するヘテロアリールピペラジン類及びそれらの抗精神病薬としての使用に関する。神経弛緩薬、例えばクロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、及び化学的に近似する化合物の投与による精神分裂病患者の治療は広く行われている。精神分裂病症状の抑制には成功するが、これらの薬剤による処置は精神病患者を治癒させることはなく、投薬の継続を中止するとほとんど確実に再発する。精神病の治療のための抗精神病薬がこの医療分野において常に求められている。その上、既知の神経弛緩薬のあるものは望ましくない副作用を生じる。例えば、多くの抗精神病薬の副作用にはいわゆる錐体外路症状例えば硬直及び振顫、絶え間ない不安な歩行、及び顔面歪みを引き起こす晩発性運動障害、及び顔面及び四肢の不随意運動が含まれる。起立性低血圧もありがちである。従って、これらのよく知られた副作用の発現をより少なくしあるいはより軽減する抗精神病薬についてもこの医療分野で求められている。さらに、しばしば長期にわたる神経弛緩薬の投与及び患者応諾に伴う問題のため、持続する放出のデポ(depot) 製剤に処方することができ、上述の副作用のない長時間持続する神経弛緩薬がさらにこの分野で求められている。本発明は式（式中Ｘは-OH，-OC(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)(C₆-C₁₀) アリール、-OC(=O)(C₁ -C₁₂)アルキル(C₆-C₁₀)アリール、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)(C₁-C₁ ₂ ) アルキル(C₃-C₈) シクロアルキル、-OC(=O)O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O) (C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ＺはＯ又はNR₁であり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、又は-C(= O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの抗精神病薬としての、特に精神分裂病の治療における使用に関する。本発明の化合物は異型性(antypical)の抗精神病薬である。本発明は(C₁-C₁₈)カルボン酸によりアシル化されて高度に親油性のエステル、アミド及びカルバメートを形成するのに適する化合物又はそれらの反応性官能性誘導体を提供するものでもあり、前記化合物も本発明の化合物である。そのような選択された化合物は本発明の高度に親油性のエステルを形成することが可能な芳香族炭素原子、又は本発明の高度に親油性のアミドを形成することが可能なインダゾール環系の１位の窒素を含む第二窒素原子のいずれかに結合するヒドロキシル基を有する。この第二窒素原子は、別に(C₁-C₁₈)アルコキシ−カルボニルクロリドでアシル化されて本発明の高度に親油性のカルバミン酸誘導体を形成することもできる。本発明は又、デポ製剤の形で投与した場合長時間持続する医薬効果を与える高度に親油性の化合物を提供する。そして又、本発明は本発明の化合物及びそれらための医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供する。本発明の一つの実施態様における医薬組成物は抗精神病作用を生じるために十分な量の本発明の化合物を含有する抗精神病薬組成物である。その上、本発明は本発明の化合物の医薬的に有効な量を患者に投与することからなる精神病を治療する方法を提供する。さらに、本発明はデポ製剤の形の本発明の親油性化合物の医薬的に有効な量の持続する放出の方法を提供する。別途に述べ又は指示しない限り、下記の定義を明細書及び付属する特許請求の範囲のすべてに適用するものである。用語(C₁-C₁₈)アルキルは直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えば炭素数18までの鎖長のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル並びに直鎖及び枝分かれ鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを意味する。用語ハロ又ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。用語(C₃-C₁₂)シクロアルキルはモノシクロ又はポリシクロアルキル環例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニルなどを意味する。用語(C₆-C₁₀)アリールは芳香族炭素環式環例えばベンゼン及びナフタレンを意味する。明細書及び付属する特許請求の範囲の全体を通じて、所定の式又は名称は立体、光学、エナンチオマー性及び互変の諸異性体のすべてを、そのような異性体が存在する場合、包含する。本発明の化合物の一つの種類には式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)O( C₁-C₁₈) アルキル又は-OC(=O)(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ＺはＯ又はNR₁であり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、又は-C(=O )O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。この種類の好ましい実施態様には式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、 -OC(=O)O(C₁-C₁₈) アルキル又は-OC(=O)(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオロである。最も好ましくは、Ｘは６−ヒドロキシ、６−OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Oヘキシル、6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O) アダマンチルであり、そしてその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。この種類のもう一つの好ましい実施態様には式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)O (C₁-C₁₈) アルキル又は-OC(=O)(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、Ｒ₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、又は-C( =O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオロである。最も好ましくは、Ｘは6-ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Oヘキシル、6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O)アダマンチルであり、そしてR₁は水素又は-C(= O)ノニルであり、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩である。本発明の化合物のもう一つの種類には式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)O (C₁-C₁₈)アルキル又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ＺはＯ又はNR₁であり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、又は-C(= O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。この種類の好ましい実施態様には式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₂-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)O (C₁-C₁₈) アルキル又は-OC(=O)(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオロである。最も好ましくは、Ｘは6-ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Oヘキシル、6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O)アダマンチルであり、そしてその医薬的に許容し得る酸付加塩である。この種類のもう一つの好ましい実施態様には式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)O (C₁-C₁₈)アルキル又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、又は-C(= O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオロである。最も好ましくは、Ｘは6-ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Oヘキシル、6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O)アダマンチルであり、そしてR₁は水素又は-C(= O)ノニルであり、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩である。本発明の化合物の限定されない例は３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６ −ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−５ −ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−４ −ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−７ −ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６ −ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化水素酸塩、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６ −ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）ブチル−４−ピペラジニル］−６− ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）エチル−４−ピペラジニル］−６− ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）メチル−４−ピペラジニル］−６− ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ −ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル、ヘキシルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６− イルエステル、ドデシルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６− イルエステル、オクタデシルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４− オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール− ６−イルエステル、デカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］ −ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル、ドデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル、ヘキサデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル、オクタデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ −ル−６−イルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル、シクロヘキシルヘキサン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４− オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール− ６−イルエステル、シクロヘキシルカルボン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４− オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール− ６−イルエステル、炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルヘキシルエステル、炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルドデシルエステル、炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルオクタデシルエステル、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ホモピペラジニル］ −６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール、ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ −ブチル］−ホモピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６ −イルエステル、デカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ− ブチル］−ホモピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６− イルエステル、炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ホモピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルヘキシルエステル、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６ −ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール、３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６ −ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩、ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ −ブチル］−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イルエステル、オクタデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イルエステル、炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エステルオクタデシルエステルを包含する。本発明の化合物は以下に説明する１つ又はそれより多くの一般的方法を使用して合成することができる。合成方法の記述全体を通じて、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐの表記はそれぞれ、別途に述べ又は指示しない限り上に示した意味を持ち、Ｒは(C₁-C₁₈)アルキル、(C₆- C₁₀) アリール、(C₁-C₁₂) アルキルアリール、(C₁-C₁₂)アルキル(C₃-C₈)シクロアルキル又は(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、そしてその他の表記はそれらが最初に現れたときに定義する意味をそれぞれ持つ。より詳しくは、反応スキームＡに示すように、ベンゾオキサゾールはＸガアルコキシである式IIIのクロロ化合物から式IVの環式アミンと反応させてＸがアルコキシである式Ｖの化合物を形成させることにより製造される。この反応は典型的にはそのまま密封管の中又は窒素ガス下で約100℃〜約200℃ 、好ましくは約120℃〜約180℃、最も好ましくは約130℃〜約150℃の温度で約0. 5時間〜約100時間、好ましくは約0.5時間〜約８時間、最も好ましくは約0.45時間〜約６時間実行する。次いで式Ｖの化合物を式VIのハロアルキルフェノン化合物と反応させるとＸがアルコキシの式VII化合物が得られる。反応は例えばアセトニトリルのような極性非プロトン性有機溶媒中で約０℃〜約120℃、好ましくは約60℃〜約100℃、最も好ましくは約80℃の温度で約0.5時間〜約24時間、好ましくは約１時間〜約12 時間、最も好ましくは約４時間〜約６時間実行することができる。反応は一般にカルボン酸カリウム又はナトリウムのような塩基及びヨウ化カリウムのような触媒の存在下で実行する。インダゾールは反応スキームＢに示すように、Ｘがアルコキシである式IXの適当なアセトフェノンから出発して、これを水酸化ナトリウム及び臭素の存在におけるような既知条件下で酸化してＸがアルコキシである式Ｘの対応する炭酸とすることにより製造される。次いでＸがアルコキシである式Ｘの酸を既知条件下でスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジドで処理して式XIのヒドラジドとし、これをさらに既知条件下でスルホニルクロリドで処理してＸがアルコキシの式XIIクロロトシルヒドラゾンを得る。Ｘがアルコキシの式XIIのクロロトシルヒドラゾンは適当な式ＸIIIのフェニルピペラジニルケトン（適当なハロアルキルフェノン及びピペラジンから既知条件下で製造される）と反応させてＸがアルコキシの式ＸIVのヒドラゾノ化合物を得る。反応は典型的には有機溶媒中で約０℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約35℃ 、最も好ましくはほぼ室温で実行する。次いで式ＸIVの化合物を極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で約１時間〜約24時間、より好ましくは約２時間〜約12時間、最も好ましくは約３時間〜約６時間、約35℃〜約125℃、より好ましくは約50℃〜約100℃、最も好ましくは約90℃に加熱して式ＸＶの化合物を得る。式ＸＶの化合物は塩酸の存在下で加熱するとＸがアルコキシの式ＸVIの化合物が形成される。式ＸVIの化合物は非プロトン性有機溶媒中炭酸カリウムのような塩基の存在下でジメチル硫酸を使用する既知の条件下でアルキル化すると式ＸVIIの化合物が形成される。Ｘがアルコキシである式VII及びＸVIIの化合物は酸、例えば48％臭化水素酸で処理すると対応する式VIII及びＸVIIIのヒドロキシ化合物を得ることができる。この反応は典型的には還流下で約１時間〜約12時間、好ましくは約２時間〜約４時間実行する。式VIII及びＸVIIIのヒドロキシ化合物は適当なイソシアネート、カルバモイルクロリド又はカルボニルジイミダゾール及びアミンで処理するとＲが(C₁-C₁₈) アルキル又はアリール(C₁-C₁₀) アルキルである式ＸIX及びＸＸの対応する化合物が得られる。この反応は不活性有機溶媒、例えば酢酸エチル中で約0.5時間〜約24時間、場合により触媒例えば塩化銅(Ｉ)の存在下で実行する。さらに、式VIII及びＸVIIIのヒドロキシ化合物はアルキル、アリール又はアラルキルカルボン酸ハライド、例えばアダマンタンカルボニルクロリド又はデカノイルクロリドを用いてこの技術分野で既知の塩基性条件下で処理すると式ＸＸＩ及びＸＸIIの対応するアルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシ化合物が得られる。この式VIII及びＸVIIIのヒドロキシ化合物は又、この技術分野で既知条件下で適当なクロロホルメートと反応させると式ＸＸIII及びＸＸIVのカルボン酸化合物が得られる。インダゾールの場合、その１位の窒素はこの分野で既知の方法により置換することもできる。出発物質の製造はこの技術分野で既知である。例えば、式IIIの化合物の製造はWO 9412495A1に開示されている。本発明の選択された化合物は本発明の高度に親油性のエステル又はアミドを形成することが可能な脂肪族又芳香族炭素のいずれかに結合したヒドロキシル又はアミン基を有する。このヒドロキシ基は別に、(C₁-C₁₈)アルコキシカルボニルクロリドでアシル化されて高度に親油性のカルボン酸誘導体を形成すること、又は (C₁-C₁₈)カルバモイルハライドにより高度に親油性のカルバミン酸誘導体を形成することもできる。そのようなアルコール及びアミン並びにそれらの高度に親油性の誘導体の代表例は本発明の実施例に記載されている。薬剤の長時間作用する誘導体がこのような変換により得られることはこの技術分野で既知である。欧州特許公開第260,070号はハロペリドールのデカン酸エステルの延長された作用を開示している。国際公開第WO 92/06089号はセルトインドール（sertindole）の徐放性のアミド誘導体を開示している。本発明の化合物は哺乳動物において抗精神病応答を引き出すその能力により精神病の治療に有用である。特に、本発明の化合物は強力な異型性抗精神病薬であり、すなわち１より大きいD₂／5-HT₂親和力比を示す化合物である。さらに本発明の化合物は登掌マウス検定(CMA) 及びラットのアポモルフィン誘発常同試験(A PO-S) のED₅₀における大きな差異により証明されるように錐体外路副作用(EPS) に対して減少した能力を示す。ラット脳のそれぞれ中縁辺(Ａ10)部及び黒質帯状体(Ａ９)部におけるドーパミン（DA）ニューロンに対する薬剤の電気生理学的プロフィールを観察することにより抗精神病効力及び副作用傾向の可能性を予測できることが知られている。古典的(classic) 及び異型的(atypical)の両方の有効な抗精神病薬であるすべての化合物は反復投与によりＡ10のDAニューロンの緊張性消極不活性化を引き起こすことが細胞外単一ユニット記録法を用いて示された。そのような結果は精神分裂病の症状が圧倒的に脳の中縁辺部における過剰なDA活性によるとする仮説を支持するであろう。しかしながら、EPS傾向を持つことが知られている古典的抗精神病薬例えばハロペリドールはその上、脳のＡ９部においてもDAニューロンの消極不活性化を引き起こすことが示された。脳のこの部分は運動機能に連結しているから、これらのニューロンの阻害は典型的な抗精神病薬のEPS傾向に対する理論的根拠を与えるものである。本発明の化合物は脳のＡ1 0部における自発的に活性のDAニューロンの数の著しい減少を示す。しかしながら、クロザピンと同様にそしてハロペリドールとは異なって本発明の化合物はＡ９部におけるDAニューロンの数の減少を引き起こすことはない。この結果は本化合物がEPSを引き起こす傾向の少ない有効な抗精神病薬であることを強く示唆するものである。登攀マウス検定抗精神病活性は登攀掌マウス（climbing mouse）検定を使用し、P.Protais等，Psychopharmacol.，50：1(1976)及びB．Costall，Eur．J.Pharmacol.，50:39( 1978) に記述された方法に類似する方法により測定される。実験動物のCK-1雄マウス（23〜27グラム）を群れにして標準の実験室条件で飼育した。マウスを一匹づつ金網スティックケージ（４インチ×10インチ）に入れ、そして新しい環境に適応し、探索するために１時間放置した。その後アポモルフィンをすべての動物に30分間の登攀行動を引き起こす用量である1.5mg／kgを皮下に注射した。抗精神病活性を試験する化合物を10〜60mg／kgの選別試験用量でアポモルフィン投与前例えば30分、60分などの種々の時間間隔で腹腔内に注射するか又は経口投与した。登攀行動を評価するため、アポモルフィン投与後10、20及び30分に下記の尺度で３回の読み取りを行った。登掌行動マウス評点四肢とも床面上（登攀せず）０二肢が壁上（後ろ脚立ち）１四肢とも壁上（完全な登攀）２アポモルフィン投与前絶えず登掌行動をするマウスは除外する。アポモルフィン登攀行動が完全に発現されている場合、動物は長時間にわたって籠の壁に懸垂してむしろ静止している。これに対して、単なる運動刺激による登掌は数秒間しか持続しない。登攀行動評点は個々に合計し(最高評点：３回の読み取りを通じてマウス当たり６点)、そして対照群（賦形剤腹腔内、アポモルフィン皮下）の合計点数を100 ％とする。本発明の化合物のいくつか並びに参照標準抗精神病薬の線形回帰分析により算出した95％信頼限界を有するED₅₀値を表１に示す。目的シナプス後のドーパミン受容体へのアポモルフィンの作用を遮断することによりドーパミン作動系に直接作用する神経弛緩性化合物の選別（Anden 等，1967; Ernst，1967）。方法実験動物は標準実験室条件で飼育した雄のウィスターラット (125〜250グラム )である。一次選別には６匹の一群サイズを使用する。採点前１時間に薬剤を投与し、そして動物を一匹づつ透明なプラスチックケージ（24× 14×13cm）に入れる。対照群は賦形剤を投与する。アポモルフィンは溶液中におけるその安定性を増すため100mlの１％食塩水中30mgのアスコルビン酸を用いて調製した0.003％アスコルビン酸貯蔵溶液中で15mg／10mlの濃度に調製した。アポモルフィンは試験化合物又は賦形剤を投与後50分に1.5mg／kgの用量を１ml／k gの投与液量で皮下（s.c.）に投与する。常同行動を10分後に記録する。常同は反復して起こり、そして白色雑音の存在下で10秒間継続する。常同行動は反復して起こり、そして白色雑音の存在下で10秒間継続するフンフン嗅ぐ、嘗める又は噛む行動と定義される。この行動が中断されている場合、動物は保護されているとみなす。薬剤の有効度パーセントは各々の群において保護された動物の数により求められる。用量−応答は一群サイズを10匹とし、そして動物に無作為方式で投与することを除いて一時選別と同じ方法で測定する。一つの群には賦形剤を投与する。常同の阻害のED₅₀値はリッチフィールド及びウィルコクソン分析法により算出する。アポモルフィンに応答する常同行動を防ぐ化合物はシナプス後のドーパミン受容体アンタゴニスト特性を持つことが立証される。参考文献 Anden,N.E.，Rubenson,A.，Fuxe,K．& Kokfelt,T．「アポモルフィンによるドーパミン受容体刺激の証拠(evidence for dopamine receptor stimulation by a pomorphine)」 J.Pharm.Pharmacol.，19: 627-629，1967. Ernst，A．M．「ラットの齧歯強迫に対するアポモルフィン及びデキスアンフェタミンの作用様式（Mode of action of apomorphine and dexamphetamine on gnawing compulsion in rats）」Psychopharmacologia (Berl.)，10: 316-323，1967. ED₅₀値を表２に示す。 D₂／5-HT₂結合検定ラットの線条体膜（D₂-ドーパミン作動部位）への³Ｈ−スピロペリドールの結合検定はLeysen等［1978］の方法により行った。線条体膜は³H−スピロペリドール（0.4ｎM）及び種々の濃度の試験薬剤と一緒に、120mM NaCl，５mM KCl，２mM CaCl₂，及び１mM MgCl₂を含有する0.05Ｍトリス−塩酸緩衝液(pH7.7) の１ml中で37℃で10分間インキュベートした。非特異的結合は２μM (＋)−ブタクラモールの存在下で測定した。結合したリガンドはWhatman GF/Bフィルターを通す迅速濾過により分離した。ラットの大脳皮質膜（５HT₂部位）への³H−スピロペリドールの結合検定はPeroutka & Snyder[1978] の方法の変法により行った。皮質膜は³H−スピロペリドール(1.5nM) 及び種々の濃度の試験薬剤と一緒に、120mM NaCl，５mM KCl，２mM CaCl₂，及び１mM MgCl₂を含有する0.05Ｍトリス−塩酸緩衝液(pH7.7 ) の１ml中で37℃で10分間インキュベートした。非特異的結合は５μMメチセルギド(methysergide) の存在下で測定した。インキュベーションはWhatman GF/Bフィルターを通す迅速濾過により終了した。結果を表３に示す。ドーパミンニューロンのサンプリング雄のウィスターラット(280〜360グラム)をこの方法に使用した。それらを食物と水を絶えず摂取できる気候調節されたビバリウムで少なくとも48時間飼育した。各ラットを最初に抱水クロラール（400mg／kg、ip）で麻酔し、これを実験の間必要に応じて追加の注射により維持した。動物を定位脳固定装置(Kopf，900型 ) に固定した。頭蓋骨を露出し、結合組織を除きそして乾燥した。黒質［Ａ９：ラムダから前方(Ａ)3000〜3400ミクロン、側方(Ｌ)1800〜2400ミクロン］及び腹側被蓋部(Ａ10：ラムダからＡ3000〜3400ミクロン、Ｌ400〜1000ミクロン)⁴⁷の両方を覆う頭蓋骨を除いた。硬膜を参照点として使用し、水圧マイクロドライブで駆動されるマイクロピペットを頭蓋骨の開口部を通して垂直に6000〜8500ミクロン下げた。黒質及び腹側被蓋部の両方の中で自発的に作動するドーパミンニューロン(firing dopamine neurons)を各領域において12本の分離した経路(各経路は互いに200ミクロン離れている)の中に電極を下げながら計数した。経路の順序は一定に保たれ、動物から動物へ再現性よく位置決めができる組織のブロックが形成されていた。細胞外ニューロンの信号を先端が約１ミクロンの、１％ポンタミンスカイブルー染料で飽和させた２Ｍ NaClを満たした単胴マイクロピペットを用いてサンプリングした。このピペットのインビトロインピーダンス(Winston Electronics C o．のBL-1000 Micro Electrode Testerで測定した) は５〜10メガオームであった。電位を高インピーダンス前置増幅器を通過させ、そして信号をバックグラウンドノイズ水準より高い電位を変換するウィンドーディスクリミネータ(WPI，12 1 型) に送り、固定された振幅及び持続時間のパルスを除いた。その電気生理学的特徴が中脳ドーパミンニューロンについて立証されたそれに一致する細胞のみを計数した。麻酔ラットにおいては、ニューロンはそれが時々の破裂を交えて３〜９Hzの不規則なパターンで作動する、振幅が0.4〜1.5マイクロボルト及び持続時間が2.5ミリセカンドの三相正−負−正スパイクプロフィールを示し、徐々にスパイクの振幅が減少しそしてスパイクの持続時間が長くなる特徴を有する場合ドーパミン作動性であるとみなした。各実験の終わりに、最後に記録した経路チップの位置を、記録用マイクロピペット胴部を通して25マイクロアンペアの陽極電流を15分間通過させて染料のスポットを付着させることによりしるし付けした。ラットを殺し、脳を取り出し、解剖しそしてドライアイスベッドで凍結させた。凍結した一連の切片（幅20ミクロン）を切断し、光学顕微鏡の台に載せ、クレシル紫で染色しそして検鏡した。ニューロンサンプリングの前、賦形剤で前処理した動物を対照とした。化合物はパーセント基準で調製した。各化合物をツイーン(Tween) 80一滴を添加した蒸留水に懸濁し、投与の間絶えず撹拌した。すべての化合物は腹腔内経路で１mg／ kgの投与液量で与えた。慢性単一ユニット、ドーパミンニューロンサンプリング検定に使用する動物については、化合物を21日間、１日に１回投与し、そしてドーパミンニューロンサンプリングは21日目に最後の投与後２時間に開始した。薬剤処理群は賦形剤群と一元分散分析(ANOVA) により比較し、有意差検定については逐次ニューマン−クールズ分析によった。結果を表４に示す。抗精神病応答は本発明の化合物をそのような治療を必要とする患者に対して有効な経口、非経口又は静脈内用量として１日当たり体重kg当たり0.01〜50mgを投与する場合達成される。しかしながら、いずれかの特定の患者に対しては、特別な投薬の計画が要求する個人によりそして前述の化合物を投与するか又は投与を管理する人間によって調整されなければならないことを理解すべきである。さらに、本明細書で述べた投薬はほんの一例であり、それらはいかなる程度においても本発明の範囲又は実施を制限しないことを理解すべきである。本発明の化合物の有効量は数種の方法のいずれかにより、例えばカプセル又は錠剤の形で経口的に、滅菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に、そして場合によっては滅菌溶液の形で静脈内に投与することができる。本発明の化合物はそれ自身有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加などの目的のためそれらの医薬的に許容し得る付加塩の形に処方しそして投与することができる。好ましい医薬的に許容し得る付加塩には鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸例えばマレイン酸、フマル酸などの塩、及び三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸などの塩が含まれる。本発明の化合物の有効量は経口的に、例えば不活性希釈剤と一緒に又は可食性担体と一緒に投与することができる。それらはゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤に圧縮してもよい。経口的療法投与を目的とする場合、本発明の化合物を賦形剤と一緒に配合し、そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は本発明の活性化合物の少なくとも0.5％を含有するべきであるが、特定の形態によっては変動させることができ、投薬単位の重量の４％から約70 ％とするのが好都合である。そのような組成物中の活性化合物の量は適当な投薬が実現されるような量である。本発明の好ましい組成物及び製剤は経口投薬単位剤形が本発明の活性化合物の1.0〜300ミリグラムを含有するように製造される。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは以下の成分を含有することができる：バインダー、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム、又はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉又はラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル（Primog el）、コーンスターチなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロアス(Sterores)；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味剤、例えば砂糖、又はサッカリン；又は着香剤、例えばハッカ、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料。投薬単位剤形がカプセルの場合、それは上記の種類の材料の外に液体担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の投薬単位剤形は投薬単位の物理的形態を変える種々の材料を、例えばコーティングとして含むことができる。すなわち、錠剤又はピルを糖、セラック、又は他の腸溶コーティング剤でコートすることができる。シロップは活性化合物の外にスクロース等の甘味剤及びある種の保存料、染料、着色料及び着香料を含有することができる。これらの種々の組成物の製造に使用する材料は薬学的に純粋であり、そして使用量において無毒でなければならない。非経口的療法投与を目的とする場合、本発明の活性化合物は溶液又は懸濁液に配合することができる。これらの製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有するべきであるが、その重量の0.5〜50％の範囲で変動させることができる。そのような組成物中の活性化合物の量は適当な投薬量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物及び製剤は非経口投薬単位が0.5〜100ミリグラムの活性化合物を含有するように製造される。溶液又は懸濁液は次の成分を含有することもできる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度調整用剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射筒、又はガラス若しくはプラスチック製バイアルびんに封入することができる。本発明の高度に親油性のエステル、アミド、カルボン酸塩及びカルバミン酸塩は哺乳動物に対してデポ製剤として処方しそして投与する場合、例えば適当に選択された医薬的に許容し得る油中の剤形で注射する場合、数日間又は約１ないし４週間の持続する放出が可能である。好ましい油は植物油、例えばゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ココナッツ油、大豆油、オリーブ油など、又は脂肪酸及び多価アルコール、例えばグリセロール又はプロピレングリコールの合成エステルである。本発明のデポ組成物は本発明の高度に親油性のエステル、アミド、カルボン酸塩又はカルバミン酸塩を無菌条件下で医薬的に許容し得る油中に溶解するか又は懸濁することにより製造される。この油は所望の期間、活性成分の放出が得られるように選択される。適当な油は先行技術の調査により、又は当業者により過度の実験を要することなく容易に決定することができる。本発明のこの実施態様による化合物の適当な用量は注射１回当たり体重kg当たり約0.01〜10mgである。好ましくは、本発明のデポ処方物は油中化合物の0.1〜2 0％(重量／重量) 溶液の約0.5〜5.0mlを含む単位用量製剤として投与される。本明細書に示す用量はほんの一例であり、そしていかなる程度においても本発明の範囲又は実施を制限するものではない。本発明の化合物及びそれらの合成に使用する中間体の代表例を表５に示す。この実施例は例証のみを目的とし、本発明を限定するものではない。すべての温度は別記しない限り摂氏(℃)で示す。実施例実施例１３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾールａ．６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソオキサゾール半水和物３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(3.0ｇ)及びピペラジン(6.0ｇ)の混合物を密封管中で140℃、４時間加熱し、その後室温に冷却した。管の内容物をMeOHに溶解し、さらにEtOAc(１Ｌ) で希釈した。沈殿物を濾過し、濾液をMgSO₄上で乾燥し、そして真空濃縮した。30％MeOH／EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により蒸発後残留物を得た（3.6ｇ，m.p．79〜80℃）。元素分析（C₁₂H₁₅N₃O₂O．５H₂Oとして）計算値：C 59.49％ H 6.65％ N 17.34％実測値：C 59.25％ H 6.28％ N 17.30％ｂ．３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］− ６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾールアセトニトリル(25ml) 中６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソオキサゾール（5.0ｇ，21.4ミリモル）の撹拌している溶液に、K₂CO₃（ 3.6ｇ，25.7ミリモル）、KI（0.4ｇ，2.1ミリモル）及び４−クロロ−4′−フルオロブチロフェノン(5.2ｇ，25.7ミリモル)を窒素ガス下で添加した。反応を還流下で５時間加熱し、そして室温まで放冷した。反応物をEtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空濃縮した。物を３：２EtOAc／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により生成物の純粋な遊離塩基を得た。元素分析（C₂₂H₂₄N₃O₃Fとして）計算値：C 66.48％ H 6.09％ N 10.57％実測値：C 66.32％ H 6.00％ N 10.45％実施例２３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６− ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール３−［１−(4′−フルオロベンゾイル)プロピル−４−ピペラジニル］−６− メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(3.5ｇ，8.8ミリモル) 及び48％臭化水素酸の溶液を120℃で４時間加熱した。反応を飽和Na₂CO₃溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機相を乾燥し(MgSO₄)、そして真空濃縮した。５％MeOH／CH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィー、所望の画分の濃縮、そしてEtOAcからの再結晶により生成物を灰白色固体として得た（0.5ｇ，15％，m.p．181〜182℃）。元素分析（C₂₁H₂₂N₃O₃Fとして）計算値：C 65.78％ H 5.78％ N 10.96％実測値：C 65.52％ H 5.89％ N 10.76％実施例３３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６− ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化水素酸塩エーテル性臭化水素酸の溶液を50％CH₃CN／EtOAc中３−［１−（4'−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール（0.31ｇ，0.8ミリモル）の溶液に添加し、０℃で１時間冷却した。沈殿物を窒素ガス下で濾過し、真空下で乾燥して臭化水素酸塩を白色固体として得た（0.3ｇ，81％，m.p．260〜 261℃）。元素分析（C₂₁H₂₂N₃O₃FHBrとして）計算値：C 54.32％ H4.99％ N 9.05％実測値：C 54.75％ H 5.05％ N 9.04％実施例４炭酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルヘキシルエステル EtOAc（200ml）中の実施例３の化合物(7.6ｇ，16.4ミリモル) の懸濁液に室温でNaHCO₃(飽和、100mL) を添加した。一晩撹拌した後固体を濾過して除き、そして二相の濾液を分離漏斗に移した。相を分離し、有機相をNa₂SO₄上で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して2.9ｇ(47％) の実施例２の化合物を得た。この遊離アミン（0.50ｇ，1.31ミリモル）を窒素ガス下で無水THF(25ml) に懸濁し、そしてヘキシルクロロホルメート（97％，0.27ml，1.57ミリモル）で処理した。次いで微粉砕した炭酸カリウム（0.22ｇ，1.57ミリモル）を添加し、そして反応混合物を18時間撹拌した。固体を濾過して除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望の画分を濃縮して0.51ｇ（76％）の生成物を淡褐色固体として得た（m.p．77〜80℃）。元素分析（C₂₈H₃₄FN₃O₅として）計算値：C 65.74％ H 6.70％ N 8.21％実測値：C 65.80％ H 6.74％ N 8.04％実施例５アダマンタン−１−カルボン酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル実施例２の化合物（0.50ｇ，1.31ミリモル）を窒素ガス下でアセトニトリル（ 15ml）に懸濁し、そしてK₂CO₃(0.20ｇ，1.44ミリモル) で処理した。次いでアダマンタンカルボニルクロリド(0.30ｇ，1.44ミリモル)を添加し、そして反応混合物を60時間撹拌した。固体を濾過して除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望の画分を濃縮して0.52ｇ（73％）の生成物を白色固体として得た（m.p．157〜158℃）。元素分析（C₃₂H₃₆FN₃O₄として）計算値：C 70.44％ H 6.65％ N 7.70％実測値：C 70.29％ H 6.62％ N 7.54％実施例６デカン酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］ −ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル実施例２の化合物（0.60ｇ，1.57ミリモル）を窒素ガス下でアセトニトリル（ 15ml）に懸濁し、そしてK₂CO₃(0.24ｇ，1.73ミリモル) で処理した。次いでデカノイルクロリド（0.36ｇ，1.73ミリモル）を添加し、そして反応混合物を60時間撹拌した。固体を濾過して除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して0.80 ｇ（95％）の所望の生成物を褐色固体として得た（m.p．69〜71℃）。元素分析（C₃₁H₄₀FN₃O₄として）計算値：C 69.25％ H 7.50％ N 7.82％実測値：C 69.28％ H 7.71％ N 7.76％実施例７ブチルカルバミン酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ −ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル実施例２の化合物（0.50ｇ，1.31ミリモル）を窒素ガス下で無水THF（25ml）に懸濁し、そしてブチルイソシアネート（0.18ml，1.57ミリモル）で処理した。次いで微粉砕した炭酸カリウム（0.22ｇ，1.57ミリモル）を添加し、そして反応混合物を18時間撹拌した。固体を濾過して除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望の画分を濃縮して0.40ｇ（63％）の生成物を淡褐色固体として得た（m.p．137〜141℃）。元素分析（C₂₆H₃₁FN₄O₄として）計算値：C 64.72％ H 6.48％ N 11.61％実測値：C 64.29％ H 6.83％ N 11.77％実施例８３−（１−ホモピペラジニル）−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(5.0ｇ，27.2ミリモル)及びホモピペラジン（8.2ｇ，81.6ミリモル）を合わせ、そして窒素ガス下、140℃で45分間機械的に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（500ml ）に溶解し、そして溶液を水、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20％MeOH／CH₂Cl₂) により生成物を得た（2.0ｇ，m.p．7 4〜75℃）。元素分析（C₁₃H₁₇N₃O₂として）計算値：C 63.14％ H 6.93％ N 16.99％実測値：C 62.88％ H 6.85％ N 16.81％実施例９１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン塩酸塩水和物ａ．４−［４−［Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾノ）−２−フルオロ− ４−メトキシフェニルメチル］−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オンクロロホルム（20ml）中α−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、１−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン(4.6ｇ，12.8ミリモル) の撹拌している溶液に、クロロホルム（20ml）中１−（４−フルオロフェニル）−４− ピペラジン−１−イル−ブタン−１−オン(3.2ｇ，12.8ミリモル) の溶液を添加し、周囲温度、窒素ガス下で１時間撹拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物の３：２CH₂Cl₂／Et OAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物2.5ｇを得た(mp＝66 〜67℃)。元素分析（C₂₉H₃₂N₄O₄F₂Ｓとして）計算値：C 61.04％ H 5.65％ N 9.82％実測値：C 60.74％ H 5.53％ N 9.69％ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−メトキシ−１−トルエン −４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］− ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中実施例９ａの化合物（2.5ｇ，4.4ミリモル）の撹拌している溶液にK₂CO₃（1.2ｇ，8.8ミリモル）を窒素ガス下で添加した。反応を90℃で３時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し（６回）、Na₂SO₄上で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物の３：２CH₂Cl₂／EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物2.3ｇを得た（mp＝120〜121℃）。元素分析（C₂₉H₃₁N₄O₄FＳとして）計算値：C 63.26％ H 5.67％ N 10.17％実測値：C 62.99％ H 5.71％ N 9.86％ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン実施例９ｂの化合物(１ｇ，1.8ミリモル) 及び30mlの12Ｍ塩酸の混合物を窒素ガス下、90℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてN a₂CO₃（飽和）で中和した。有機相を分離し、水相を再度EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na₂SO₄上で乾燥し、そして蒸発させて0.65ｇの所望の生成物を得た（mp＝157〜162℃）。ｄ．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−メトキシ）−１−メチル −１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン 40mlのアセトン中実施例９ｃの化合物（0.45ｇ，1.13ミリモル）及び水酸化カリウム（0.19ｇ，3.4ミリモル）の混合物に硫酸ジメチル(0.14ｇ，0.11ml，1.13 ミリモル) を添加し、混合物を３時間還流させた。反応混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥しそして真空濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーを行った。５％MeOH／CH₂Cl₂で溶離して0.4ｇの生成物を得た（mp＝103〜104 ℃）。ｅ．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−ヒドロキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１− オン臭化水素酸塩水和物 48％臭化水素酸（20ml）に実施例９ｄの化合物(0.40ｇ，1.0ミリモル)を添加し、混合物を窒素ガス下、110℃で４時間加熱した。その後混合物を冷却し、EtO Acで希釈し、飽和Na₂CO₃溶液で中和し、そして追加のEtOAｃで抽出した。有機相を合わせ、Na₂SO₄上で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、３％MeOH／CH₂Cl₂)処理して白色固体を得、これをEt OAcに溶解し、そしてエーテル性塩酸で酸性にして塩0.30ｇを得た（mp＝243〜24 4℃）。元素分析（C₂₂H₂₅N₄O₂F・HCl・H₂Oとして）計算値：C 58.60％ H 6.26％ N 12.40％実測値：C 58.60％ H 6.06％ N 12.36％この明細書及び実施例を提示したのは例証のためであって限定するためではなく、そして種々な修正及び変更を付属する特許請求の範囲に明確に述べた本発明の思想及び範囲を逸脱することなくなし得ることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/04 ２３１Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３１ 413/04 ２４３ 413/04 ２４３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マーテイン，ロレンス・エルアメリカ合衆国ニユージヤージー州 07857．レバノン．コンコードロード16 (72)発明者ネモト，ピーター・エイアメリカ合衆国コロラド州 80234．ウエストミンスター．ウエストワンハンドレツドアンドシツクステイーンスプレイス 2840．ナンバー207

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)(C₆-C₁₀) アリール、-OC(=O)( C₁-C₁₂)アルキル(C₆-C₁₀) アリール、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)(C₁ -C₁₂)アルキル(C₃-C₈)シクロアルキル、-OC(=O)O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O )(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ＺはＯ、NR₁であり、 R₁は水素、(C₁-C₆) アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、又は-C (=O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。２．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、 -OC(=O)O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆)アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１又は２である）の請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。３．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O) O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１である）の請求項２に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。４．ｍが３でありそしてＹが４−フルオロである請求項３に記載の化合物。５．Ｘが６−ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Ｏヘキシル、6-OC(=O) ノニル、又は6-OC(=O) アダマンチルである請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。６．３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾールである請求項５に記載の化合物。７．３−［１−（4′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−ピペラジニル］− ６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化水素酸塩である請求項５に記載の化合物。８．カルボン酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルヘキシルエステルである請求項５に記載の化合物。９．アダマンタン−１−カルボン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル） −４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステルである請求項５に記載の化合物。 10．デカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステルである請求項５に記載の化合物。 11．ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６− イルエステルである請求項５に記載の化合物。 12．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、 -OC(=O)O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１又は２である）の化合物である請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 13．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O )O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１である）の請求項12に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 14．ｍが３でありそしてＹが４−フルオロである請求項13に記載の化合物。 15．Ｘが６−ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Ｏヘキシル、6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O)アダマンチルである請求項14に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 16．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O )O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、又は-C( =O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１又は２である）の請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 17．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O )O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、又は-C (=O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、そしてｐは１である）の請求項16に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 18．ｍが３でありそしてＹが４−フルオロである請求項17に記載の化合物。 19．Ｘが６−ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Oヘキシル、6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O)アダマンチルであり、そしてR₁が水素又は-C(=O)ノニルである請求項18に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 20．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（６−ヒドロキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１− オンである請求項19に記載の化合物。 21．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O )O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 R₁は水素、(C₁-C₆)アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、又は-C (=O)O(C₁-C₁₈)アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 22．式（式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O )O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、 R₁は水素、(C₁-C₆) アルキル、ホルミル、-C(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、又は-C (=O)O(C₁-C₁₈) アルキルであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１であり、そしてｐは１又は２である）の請求項21に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 23．ｍが３でありそしてＹが４−フルオロである請求項21に記載の化合物。 24．Ｘが６−ヒドロキシ、6-OC(=O)NHブチル、6-OC(=O)Oヘキシル、 6-OC(=O)ノニル、又は6-OC(=O)アダマンチルであり、そしてR₁が水素又は-C(=O) ノニルである請求項23に記載の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。 25．請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 26．抗精神病作用を生じるために十分な量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容し得る担体からなる抗精神病組成物。 27．請求項１に記載の化合物の精神病を治療する有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病を治療する方法。 28．医薬的に許容し得る担体及びアシル化されたヒドロキシ基又はアミノ基を含有する請求項１に記載の化合物の療法的に有効な量からなるデポ医薬組成物。 29．ヒドロキシ又はアミノ基が(C₄-C₁₈) アルカノイル基又は(C₄-C₁₈) アルコキシカルボニル基でアシル化されている請求項28に記載の組成物。 30．医薬的に許容し得る油を含有する請求項28に記載の組成物。 31．油がココナッツ油、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油、並びに脂肪酸及び多価アルコールのエステルからなる群より選ばれる請求項30に記載の組成物。 32．医薬的に許容し得る担体及び療法的に有効な量の請求項１に記載の化合物からなるデポ組成物。 33．長時間作用する抗精神病作用を生じるために十分な量の請求項32に記載の組成物を哺乳動物に注射することからなる長時間作用する抗精神病作用を与える方法。 34．長時間作用する抗精神病作用を生じるために十分な量の請求項28に記載の組成物を哺乳動物に注射することからなる長時間作用する抗精神病作用を与える方法。 35．精神病治療用医薬の製造のため請求項１〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。 36．長時間作用する抗精神病作用を生じる医薬の製造のため請求項１〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。 37．式（式中、Ｘ及びｎは下で定義した通りである）の化合物を式（式中、ハロはBr又はClであり、そしてＹ，ｍ及びｐは下で定義した通りである）の化合物と極性非プロトン性溶媒中で、塩基及び触媒の存在下で反応させることからなる式（本式並びに上記各式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)(C₆-C₁₀) アリール、-OC(=O)( C₁-C₁₂) アルキル（C₆-C₁₀）アリール、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈)アルキル、-OC(=O)(C₁ -C₁₂) アルキル(C₃-C₈) シクロアルキル、-OC(=O)O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC (=O)(C₃-C₁₂) シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩の製造方法。 38．式（式中、Tsはトシレートであり、そしてＸ，Ｙ，ｍ，ｎ及びｐは下で定義した通りである）の化合物を濃HClと反応させることからなる式（本式並びに上記式中Ｘは-OH、-OC(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)(C₆-C₁₀)アリール、-OC(=O)( C₁-C₁₂) アルキル(C₆-C₁₀) アリール、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)(C₁ -C₁₂) アルキル(C₃-C₈) シクロアルキル、-OC(=O)O(C₁-C₁₈) アルキル、又は-O C(=O)(C₃-C₁₂)シクロアルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩の製造方法。 39．式（式中Ｘは-OC(=O)(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)(C₆-C₁₀) アリール、-OC(=O)(C₁-C₁₂ ) アルキル(C₆-C₁₀)アリール、-OC(=O)NH(C₁-C₁₈) アルキル、-OC(=O)(C₁-C₁₂ )アルキル(C₃-C₈)シクロアルキル、-OC(=O)O(C₁-C₁₈)アルキル、又は-OC(=O)(C₃ -C₁₂) シクロアルキルであり、そしてＹ、ｍ，ｎ及びｐは下で定義した通りである）の化合物を48％HBrと一緒に加熱することからなる式（本式並びに上記式中Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₆) アルコキシ、シアノ又はニトロであり、ｍは１、２、３又は４であり、ｎは１又は２であり、そしてｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許容し得る酸付加塩の製造方法。