JPH07121905B2

JPH07121905B2 - ２−ピロリドン誘導体

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Publication number: JPH07121905B2
Application number: JP26465386A
Authority: JP
Inventors: 博憲生田; 洋二山岸; 光三赤坂; 功山津; 精一小林; 寛代田; 幸一片山
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-11-06
Filing date: 1986-11-06
Publication date: 1995-12-25
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPS63119461A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗炎症剤として価値ある化合物を製造するた
めの中間体として有用な２−ピロリドン誘導体に関す
る。

〔従来の技術〕

抗炎症剤としては、大きく分類すればステロイドホルモ
ン、非ステロイド剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤の４つに
分類されるが、このうち、非ステロイド剤が最も重要な
位置を占めており、近年世界的に非ステロイド系抗炎症
剤の開発が活発に行われている。

現在非ステロイド剤として汎用されているのは、インド
メタシンなどのインドール酵素系化合物、イブフェナッ
ク、イブプロフェンなどのフェニル酵素系化合物、アス
ピリン、サリチル酸、サリチロサリチル酸などのサリチ
ル酸系化合物、メフェナム酸、フルフェナム酸などのア
ントラニル酸系化合物、フェニルブタゾン、オキシゲニ
ルブタゾン、ケトフェニルブタゾンなどのピラゾリジン
ジオン系化合物、ベンジダミン、メピリゾール、チノリ
ジンなどの塩基性薬剤などがある。

しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床的には、
消化管障害、腎障害などの副作用を有するという大きな
欠点を有し、依然として世界的に更に優れた薬剤の開発
が行われている。

〔発明の構成および効果〕そこで本発明者等は、新しい抗炎症剤について長年検討
を続けてきたが、従来の非ステロイド系抗炎症剤とはそ
の化学構造式を異にする次の一般式（Ｉ′）で表される
２−ピロリドン系化合物およびその薬理的に許容できる
塩が優れた抗炎症剤であることを見い出し、既に特許出
願した（特願昭60−96799号明細書参照）。

｛式中Ｒ′は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキニル基または式−(CH₂)_n−Ｙ〔式中
Ｙはフェニル基、水酸基または式（式中R¹，R²は同一または相異なる水素原子または低級
アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは１
または２の整数を意味する〕で示される基を意味す
る。｝本発明は、上記に示し抗炎症剤として有用な最終化合物
としての一般式（Ｉ′）で表される２−ピロリドン系化
合物を製造するための中間体として有用な２−ピロリド
ン誘導体を提供するものである。

即ち、本発明化合物は、次の一般式（II）で表される２
−ピロリドン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩
である。

｛式中Ｒは、低級アルコキシ基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する｝上記の一般式（II）において、Ｒの定義にみられる低級
アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状
のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプ
ロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロ
ピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基などのアルキル基か
ら誘導されるアルコキシ基を意味する。

本発明化合物（II）は、必要によりNa塩、Ｋ塩などの薬
理学的に許容できる塩とすることができる。

本発明化合物の代表的な製造方法について述べれば以下
のとおりである。

即ち、一般式（III）で表される化合物を一般式（IV）
で表される化合物と縮合反応せしめて、化合物（Ｖ）を
得、これを、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下に反応を行
い、環化せしめて、本発明化合物（II）を得ることがで
きる。この際、例えばエタノール、ベンゼンなどの溶媒
中で、−50℃〜100℃の温度で反応を行うと、好ましい
結果が得られる。

本発明によって得られた化合物（II）は例えば次に示す
方法によって医薬として優れた作用を有する最終化合物
（Ｉ）とすることができる。

即ち、本発明によって得られた２−ピロリドン誘導体
（II）に、トリフェニルホスフィンを反応させて、一般
式（VI）で表されるウィテッヒソルトとし、これに一般
式（VII）で表される3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシ−ベンズナルデヒドを塩基の存在下に常法によっ
てウィテッヒ反応を行い、最終化合物（Ｉ）とする。

この際、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンの
如き有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無
機塩基を挙げることができる。この際、溶媒としては、
反応に関与しない溶媒であれば、いかなるものでもよい
が、好ましい溶媒を挙げれば、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、エタノー
ル、酢酸エチル、ベンゼンなどを挙げることができる。
また反応温度は、約０〜150℃、好ましくは30〜100℃で
ある。

次に本発明の２−ピロリドン誘導体（II）から誘導され
る最終化合物（Ｉ）の代表例を掲げる。

・Ｎ−メトキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン・Ｎ−エトキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン・Ｎ−ｎ−ブトキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン本発明において最終化合物（Ｉ）は安全性が高い、抗炎
症・鎮痛・解熱剤であり、その価値は高いが、更に薬効
上特徴とするところは、次のとおりである。

従来のインドメタシン、イブプロフェン、ピロキシ
カムなどの抗炎症剤と比較して安全域が広い。

リポキシゲナーゼ阻害作用、抗酸化作用といった従
来の非ステロイド系抗炎症剤にはない作用を持ってい
る。

本発明の２−ピロリドン誘導体（II）から誘導される最
終化合物（Ｉ）を臨床に用いる場合は、従来の抗炎症剤
が使用されている適応症に用いられるが、例えば関節
炎、リウマチ、神経炎、関節痛、神経痛などの消炎鎮
痛、かぜ症候群、急性慢性気管支炎、外傷・術後などを
挙げることができる。

次に、本発明の２−ピロリドン誘導体（II）から誘導さ
れる最終化合物（Ｉ）の有用性を詳細に説明するため、
具体的な動物による薬理実験結果を以下に示す。

薬理実験例実験例１炎症部位局所表面温低下作用（１）実験方法フィッシャー系雄性ラット（６週齡）の右後肢足蹠内
に、牛酪菌の流動ポラフィン懸濁液（10mg/ml）を0.05m
l注入し、アジュバンド炎症を惹起した。起炎後３〜５
日目においては、炎症惹起足の局所表示温度は正常足の
それより８〜10℃高値を示し、しかも安定した値が得ら
れた。このようなラットに後記の被検化合物（コントロ
ールとしてインドメサシン、ピロキシカムを含む）を５
％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを5ml/Kg体重の割
合で経口投与し、2,4,6時間後にH.Shirotaらの方法〔H.
Shirota et.al,J.pharmacol.Methods,12,35−43（198
4）〕にしたがって炎症部位の局所表面温度を測定し
た。投与前の値と比較して２℃以上下降させるに要する
容量を２例の平均値から求め、被検化合物の抗炎症動力
を算定した。

（２）被検化合物化合物A:N−メチル−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン化合物Ｂ（本発明化合物から誘導された化合物）:N−メ
トキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン化合物C:3−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−２−ピロリドン（３）結果結果を表１に示す。

実験例２カラゲニン足蹠浮腫抑制作用（１）実験方法フィッシャー系雄性ラット（５週齡）を用い、一群５匹
として実験した。被検化合物は５％アラビアゴムに懸濁
し、体重100gあたり0.5mlを経口投与した。１時間後に
ラットの右後肢足蹠に１％カラゲニン溶液を0.05ml注射
して炎症を惹起した。カラゲニン注射の３時間後に後肢
足蹠容積を測定し、カラゲニン注射による足蹠容積の増
加率を計算し、対照群との比較により抑制率を求めた。
被検化合物は、実験例１で用いたと同じ化合物を用い
た。

（２）結果結果を表２に示す。

実験例３胃潰瘍惹起作用（１）実験方法７週齡のフィッシャー系雄性ラットを24時間絶食後、５
％アラビアゴムに懸濁した被検化合物を経口投与し、６
時間後に胃粘膜に発症した出血班から50％胃潰瘍惹起容
量を算出した。

（２）結果結果を表３に示す。

表３におけるUD₅₀とは、50％潰瘍惹起容量（mg/Kg）を
示す。

以上の薬理実験の結果から明らかな如く、本発明の２−
ピロリドン誘導体（II）から誘導される最終化合物
（Ｉ）は強い抗炎症作用を有しており、更に、従来の抗
炎症剤の副作用である胃障害がほとんどなく、抗炎症剤
の如く長期連用を余儀無くされる場合には、極めて理想
的な薬剤といえる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１Ｎ−メトキシ−３−ブロム−２−ピロリドンの製造（１）2,4−ジブロムブタノイルクロライド γ−ブチロラクトン500g、三臭化隣（PBr₃）10mlの混液
を100℃に加熱し攪拌下、液面下に臭素（Br₂）250mlを
６時間かけてゆっくり滴下した。この間反応温度は110
℃〜115℃に保ち滴下終了後１時間同温度で攪拌した。
次いで反応液を90℃に冷却し、ジメチルホルムアミド
（OMF）0.5mlを加え、90℃の油浴中２時間かけて塩化チ
オニル（SOCl₂）500mlを滴下し、その後３時間同温度で
攪拌した。反応液を蒸留（60〜65℃/1mmHg）して、上記
標題化合物を1.0Kg得た。

（２）Ｎ−メトキシ−2,4−ジブロムブタンアミド CH₃ONH₂・HCl520g、、水１、クロロホルム（CHCl₃）5
lを氷塩の寒剤で冷却（−５℃）し、これに（１）で得
られた2,4−ジブロムブタノイルクロライド1,450gとク
ロロホルム１の混液を加え、次いでNaOH500gの水１
溶液を反応温度が10℃を越えないように滴下した。滴下
終了後、１時間同温度で攪拌した。反応液のクロロホル
ム層を取り、0.5N HCl水、飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水の順に洗い、次いで硫酸マグネシウムによっ
て乾燥し、クロロホルムを濃縮すると、残渣に1400gの
オイルが得られた。特に精製しないでこれを次の反応に
用いた。

（３）Ｎ−メトキシ−３−ブロム−２−ピロリドン（２）で得られたＮ−メトキシ−2,4−ジブロムブタン
アミド1400gをベンゼン5lに溶解し、氷水浴で冷却しな
がら15℃〜20℃で水素化ナトリウム（NaH）125gを少量
ずつ加えた。反応終了後、氷を入れて、過剰の水素化ナ
トリウム（NaH）を分解し、次いで飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムによって乾燥し、ベンゼンを濃縮後、
シリカゲル−アセトン／ベンゼン系カラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物500gを得た。

NMR（δ，CDCl₃）；３位メチン 4.38（1H,dd,J＝3.6Hz7.2Hz）４位メチレン2.2〜2.9（2H,m）５位メチレン3.4〜3.9（2H,m）１位メトキシ3.82（3H,s）実施例１の反応式を示せば次のとおりである。

次に本発明によって得られた中間体から最終化合物に至
る工程について、以下の参考例に示す。

参考例１Ｎ−メトキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンの製造（１）（Ｎ−メトキシ−２−ピロリドン−３−イル）ト
リフェニルホスホニウムブロマイド実施例１によって得られたＮ−メトキシ−３−ブロム−
２−ピロリドン75g、トリフェニルホスフィン105g、テ
トラヒドロフラン（THF）700mlの混合物を24時間加熱還
流した。冷却後、結晶を濾取し、テトラヒドロフランで
洗浄後、貫挿して表題化合物54gを得た。

（２）（Ｎ−メトキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンツアルデ
ヒド27.6g、（Ｎ−メトキシ−２−ピロリドン−３−イ
ル）トリフェニルスルホニウムブロマイド54g、トリエ
チルアミン33mlをエタノール中50℃４時間加温した。エ
タノール留去後残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、飽
和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルム留去した。残渣をシリカゲル・アセトン／ベン
ゼン系のカラムクロマトグラフィーに対し精製し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物26.5gを得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者代田寛茨城県新治郡桜村梅園２−32−６ (72)発明者片山幸一茨城県新治郡桜村梅園２−33 (56)参考文献特開昭60−120888（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−51292（ＪＰ，Ａ) 特公昭44−29455（ＪＰ，Ｂ１) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，1981（２）, 185−88 Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，1976（８），1127−31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式｛式中Ｒは、低級アルコキシ基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する｝で表される２−ピロリドン誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。