JPH0667831B2 - 肝物質合成機能障害改善用のアミノ酸組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規な肝物質合成機能障害改善用のアミノ
酸組成物に関するものである。さらに詳しくは、この発
明は、肝硬変等の肝疾患患者に経口的に投与することに
より、血清蛋白質、血清アルブミン、血清コレステロー
ル等の合成に係わる肝の物質合成機能の障害を改善する
のに有用な、新しいアミノ酸組成物に関するものであ
る。

（従来の技術） 肝硬変等の肝疾患においては物質代謝に異常が認められ
る場合が多く、たとえば肝疾患の場合には、肝機能障害
として様々な不都合を生起させている。しかしながら、
従来そのような症例に明確に有効な薬剤は知られていな
い。ただ、肝疾患等が軽症の場合には食事療法によっ
て、また、症状の進行によってはアミノ酸を含有してい
る混合輸液を投与し、血中アミノ酸バランスの改善や、
栄養の補給を図ってもきている。

このようなアミノ酸を含有する混合輸液については、一
般処方として種々のものが知られており、たとえば、特
開昭55−35049号公報には、癌患者用アミノ酸輸液が開
示されている。この輸液には、健康な人の血漿アミノ酸
組成に類似させるため、８種の必須アミノ酸のすてが含
有されている。また、肝硬変患者用アミノ酸輸液では、
栄養補給によって患者の血中アミノ酸組成を正常な人の
それに近似させる目的で、不足しているアミノ酸を投与
することが行なわれており（特開昭56−27493号公
報）、そして、ロイシン、イソロイシン、バリン等の分
岐鎖アミノ酸が多く含まれ、チロシン、フェニルアラニ
ンの含有量が少ない輸液が知られてもいる（特開昭55−
36457号、特開昭54−26324号公報）。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、これらの従来知られているアミノ酸輸液
は、栄養補給を主目的としており、臨床的に長期間にわ
たって肝機能の改善に有効であるか否か疑問視されてい
た。このため、当然にも、肝機能そのものの改善につい
ては、何ら実際的な処方となり得るものではなかった。
しかも、従来のアミノ酸輸液の場合には、アミノ酸のバ
ランスの観点から、多数種のアミノ酸を配合しているた
め、その調製、保存、処方もそれほど容易ではなかっ
た。

そこで、この発明の発明者らは、従来のアミノ酸輸液と
しての処方の限界を克服し、患者の臓器機能障害そのも
のを改善することができ、しかもより少ない種類のアミ
ノ酸の配合として調製、保存、処方等が容易な、新しい
アミノ酸組成物について検討を進めてきた。

この発明は、以上の通りの事情からなされたものであっ
て、肝機能の障害を改善し、肝硬変等の疾患の程度を軽
減することのできる新しいアミノ酸組成物を提供するこ
とを目的としている。より具体的には、この発明は、機
能障害として重大な、血清蛋白質、血清アルブミン、血
清コレステロール、ヘモグロビン血色素等の肝の物質合
成機能の障害を改善し、これらの障害をもたらす肝硬変
等の疾患そのものの症状をより軽くすることのできる、
少ない種類のアミノ酸からなるシンプルな配合の経口投
与用のアミノ酸組成物を提供する。

（課題を解決するための手段） この発明のアミノ酸組成物は、前記の課題を解決するも
のとして、最終製品中のアミノ酸総量100重量部当た
り、シスチン、システイン及びこれら混合物からなる群
より選択されたアミノ酸32.0〜48.0重量部、アラニン1
4.0〜20.7重量部、アスパラギン酸18.7〜28.0重量部お
よびグリシン15.5〜23.4重量部の組成を有することを特
徴としている。このアミノ酸組成物は、これまでに全く
知らていないものであって、肝物質合成機能障害を改善
するという優れた作用を有している。

この発明の組成に使用するアミノ酸はいずれも食用等の
市販品として入手できるものであり、遊離型ばかりでな
く、塩類（たとえば、アスパラギン酸ナトリウム等）や
誘導体として利用することができる。この場合、前記の
アラニン、アスパラギン酸およびグリシン以外のアミノ
酸は、シスチン、システイン及びこれらの任意の比率の
混合物からなる群より選択される。これらの各アミノ酸
の組成は、肝疾患患者の血清アルブミン含量が正常な人
のそれの60〜90％に低下していることから、原則的に
は、１日当たりの必須アミノ酸所要量からも求められる
が、患者の体重、病状、仕事量等の各種変動因子を考慮
して決定された。特に好ましいアミノ酸の組成は、シス
チン１に対して重量でグリシン0.5、アラニン0.4、アス
パラギン酸0.6である。

このような数少ない種類のシンプルなアミノ酸組成によ
って、この発明は、これまで予測することもできなかっ
た、肝臓における顕著な物質合成機能障害の改善効果を
奏するものとなる。

この発明の組成物としては、好適には、シスチンととも
に、アラニン、アスパラギン酸、グリシンを所定割合で
含有したものがその代表的なものとして例示され、さら
に、シスチンとともに、あるいはシスチンに代わって、
システインを配合したものが例示される。配合組成比
は、前記の範囲が最良なものとして選ばれている。組成
成分としてのアラニン、アスパラギン酸は、アミノ酸の
代謝プールの補充として必須である。また、芳香族アミ
ノ酸のベンゼン核は開裂しにくいことから、これに結合
して馬尿酸として尿中に排泄させるためにグリシンは必
須である。グリシンは、また、コハク酸のカルボニル基
との結合でできるポルフィルン核に体内遊離されている
鉄を取り込みヘモグロビンの合成を促進することからも
有益である。

シスチン、システインは、任意選択成分としてあるが、
この発明にとって欠かせないものである。

そして、発明のアミノ酸組成は、所定量の固体状の各ア
ミノ酸を均一に混合することによって容易に製造され
る。混合には、たとえば、Ｖ型混合機が使用される。

この発明のアミノ酸組成には、必要に応じて脂質、糖
質、ビタミン類、ミネラル類を添加することもできる。
ビタミン類のような微量な成分を添加する場合には、ア
ミノ酸を一旦水に溶解し、その溶液に更にビタミン類を
加えて溶解し、凍結乾燥することによって均一に混合す
るもともできる。

この発明のアミノ酸組成物の投与量は、成人１人につき
１〜10g、望ましくは1.5〜4.0gであるが、患者の症状、
栄養状態、年令、体重等に応じて適宜に増減することが
できる。

次に試験例を示して、さらに詳しくこの発明について説
明する。

〔対 象〕

肝硬変患者を次の２群に分けた。

Ｉ群（軽症患者５名：男子３名、女子２名、平均年齢5
7.5歳） 諸検査値： 血清アルブミン 3.0g／dl以上 血清コレステロール 120mg／dl以上 プロトロビン活性（PT活性） 70％以上 インドシアニングリーン停滞率（ICG） 30％以上 血小板数 10万以上 II群（中等症状患者６名：男子４名、女子２名、平均年
令54.5歳） 諸検査値： 血清アルブミン 3.0g／dl未満 血清コレステロール 120mg／dl未満 プロトロビン活性（PT活性） 70％未満 インドシアニングリーン停滞率（ICG） 30％超過 血小板数 10万未満 〔試験例１〕 前記Ｉ群の患者に、後記の実施例２により製造したこの
発明のアミノ酸組成物を１日1.5g、通常の食事及び１日
500gの牛乳を12週間摂取させた。摂取前及び摂取後４週
間毎に採血し、血清の総蛋白質量、アルブミン、コレス
テロール含量及び硫酸亜鉛混濁反応値（ZTT値）を常法
により測定した。その結果は表１に示す通りであった。

なお、血清の総蛋白質およびアルブミンは、肝における
蛋白合成機能を示す指標として重要なものであり、また
血清コレステロールは、肝による脂質代謝を示す合成機
能指標として周知のものである。そして、ZTT値は、肝
疾患の症態の軽重を評価する臨床的指標として重要で、
このZTT値の増加は、肝硬変、肝細胞癌、肝炎等の進行
を臨床的に示唆するものと考えられている。

そこで、表１について血清蛋白質及びアルブミン含量を
比較すると、摂取後の各測定値は、摂取前のそれと同等
以上であり、明らかにこの発明の組成物が、それらの増
加に有効であることが判明した。また、摂取後の各測定
時の平均値と摂取前の測定値の平均値とを統計的に検定
した結果、いずれも１％の危険率で有意の差が認められ
た。

血清コレステロール含量もこの発明の組成物の摂取によ
り増加の傾向が認められ、摂取後の各測定時の平均値と
摂取前の測定値の平均値とを統計的に検定した結果は、
いずれも５％の危険率で有意の差が認められた。

ZTT値は、本発明の組成物の摂取により低下し、摂取後
の各測定時の平均値と摂取前の測定値の平均値とを統計
的に検定した結果は、いずれも５％の危険率で有意の差
が認められた。

従って、本発明のアミノ酸組成物は軽症の肝硬変患者の
血清蛋白質、アルブミン及びコレステロールの増加、並
びにZTT値の低下に有効であることが判明した。

〔試験例２〕 前記II群の患者に、同様に後記の実施例２により製造し
たこの発明のアミノ酸組成物を１日3.0gと通常の食事及
び１日500gを牛乳を８週間摂取させた。摂取前及び摂取
後４週間毎に採血し、血清のZTT塩及びヘモグロビン値
を常法により測定した。その結果は、表２に示す通りで
あった。

この発明のアミノ酸組成物の摂取により、ZTT値は、い
ずれの対象においても明らかに低値を示し、摂取前の測
定値の平均と摂取後の各測定時の平均とを統計的に検定
した結果、いずいれも５％の危険率で有意の差が認めら
れた。ヘモグロビン値は、この発明のアミノ酸組成物の
摂取によりいずれの対象においても増加の傾向を認め、
摂取前の測定値の平均と摂取後の各測定時の平均とを統
計的に検討した結果、いずれも１％の危険率で有意の差
が認められた。

従って、この発明のアミノ酸組成物は、中等症状の肝硬
変患者のZTT値の低下及びヘモグロビン血色素の増加に
も有効であることが判明した。このような作用効果は、
後記の実施例１および３にも同様に認められた。

〔試験例３〕 試験例１を終了した前記Ｉ群の患者に、引続き後記の比
較例１により製造したアミノ酸組成物を１日2.25g、通
常の食事及び１日250gの牛乳を８週間摂取させた。摂取
後４週間毎に採血し、血清アルブミンを常法により測定
した。その結果は、表３の通りであった。

この結果から明らかなように、この発明のアミノ酸組成
に他のアミノ酸を添加しても血清アルブミン値には殆ど
変化が認められなかった。従って、この発明の特定の組
成比のアミノ酸組成物以外のものには、物質合成機能障
害の改善効果は認められなかった。同様のことは、各種
の比較例組成物についても認められた。

試験例１〜３の結果より、シスチン、システイン及びこ
れらの混合物から選択されるアミノ酸、アラニン、アス
パラギン酸及びグリシンの特定の割合で配合すること
が、肝の物質合成機能障害の改善には必須であることが
わかる。

〔試験例４〕 通常の食事と表４に示す組成（アミノ酸組成物100重量
部当たりの重量部）を有する公知の肝不全用特殊組成物
アミノ酸製剤THF（日本臨床、第40巻、第４号、83頁、1
982年）を昭和58年９月16日から昭和58年11月３日まで
は１日18g、昭和58年11月４日から昭和59年８月10日ま
では１日9gを摂取していた肝硬変の患者１名にTHFに代
えて実施例２により製造したアミノ酸組成を昭和60年１
月から４月まで１日1.5gを摂取させた。この試験期間
中、昭和59年1,2,3及び６月並びに昭和60年１〜４月の
各月末に採血し、血清コレステロール量及びZTT値を常
法により測定した。その結果は、図１及び２に示す通り
であった。

図１は、血清コレステロールの経時的変化を示し、縦軸
はmg／dlで表した血清コレステロール量、横軸は測定年
月を夫々示す。図２は、ZTT値の経時的変化を示し、縦
軸は単位で表されたZTT値、横軸は測定年月を夫々示
す。両図において、●−●はTHF摂取時、○−○はこの
発明のアミノ酸組成物摂取時を示す。

図１から明らかなように、血清コレステロール量は、TH
F摂取時約120mg／dlで一定して増加しなかったが、この
発明のアミノ酸組成物摂取により140mg／dl以上に増加
し、その値を維持した。

一方、図２から明らかなように、ZTT値はTHF摂取時30単
位で一定していたが、この発明のアミノ酸組成物により
約26単位で低下した。

これらの結果から、この発明のアミノ酸組成物は肝硬変
の患者の血清コレステロール量の増加及びZTT値の低下
に顕著な効果を有することが判明した。

（実施例） 〔実施例１〕 市販のＬ−シスチン400g、Ｌ−アラニン160g、Ｌ−アス
パラギン酸240g、及びグリシン200gの各結晶純品をＶ型
混合機に入れ、均一に混合し、アミノ酸組成物1kgを得
た。

〔実施例２〕 市販のＬ−アスパラギン酸の純品240gを５の水に溶解
し、市販のビタミンB₁₂を加え、均一に混合し、凍結乾
燥した。凍結乾燥粉末全量、市販のＬ−アラニン160g、
Ｌ−シスチン400g及びグリシン200gの各結晶純品をＶ型
混合機に入れ、均一に混合し、ビタミンB₁₂を含有する
アミノ酸組成物約1kgを得た。

〔比較例１〕 市販のＬ−ロイシンの純品500gを加えたことを除き、実
施例２と同一の方法により、ビタミンB₁₂及びロイシン
を含有するアミノ酸組成物約1.5kgを得た。

〔比較例２〕 実施例１と同様の方法により、Ｌ−シスチン500g、Ｌ−
アラニン100gを、Ｌ−アスパラギン酸300g、グリシン10
0gの割合からなるアミノ酸組成物1kgを得た。

〔比較例３〕 実施例２と同様の方法により、Ｌ−システイン550g、Ｌ
−アラニン150g、Ｌ−アスパラギン酸200g、グリシン10
0gの割合からなるアミノ酸組成物1kgを得た。

〔実施例３〕 市販のＬ−シスチン200g、Ｌ−システイン200g、Ｌ−ア
ラニン160g、Ｌ−アスパラギン酸240g及びグリシン200g
の各結晶純品をＶ型混合機に入れ、均一に混合し、アミ
ノ酸組成物約1kgを得た。

（発明の効果） この発明によって、以上詳しく説明した通り、数少ない
種類のアミノ酸のシンプルな組成物にも拘わらず、血清
蛋白、血清アルブミンの合成促進、血清コレステロール
の増加、ヘモグロビンの増加等の肝物質合成機能障害の
改善が図られる。また、ZTT値の低下に見られるように
肝硬変等の症患における諸症状が改善される。

【図面の簡単な説明】

図１は、血清コレステロール量の経時的変化を示し、図
２は、ZTT値の経時的変化を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五十嵐 稔 埼玉県三郷市早稲田６−33−17 (56)参考文献 須賀哲彌他編「病態生化学」（昭和57 年）丸善，Ｐ．88

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】最終製品中のアミノ酸総含量100重量部当
   たり、シスチン、システイン及びこれらの混合物からな
   る群より選択されたアミノ酸32.0〜48.0重量部、アラニ
   ン14.0〜20.7重量部、アスパラギン酸18.7〜28.0重量部
   及びグリシン15.5〜23.4重量部の組成からなることを特
   徴とする肝物質合成機能障害改善用のアミノ酸組成物。
2. 【請求項２】シスチン、システイン及びこれらの混合物
   からなる群より選択されたアミノ酸1.0に対して重量で
   グリシン0.5、アラニン0.4及びアスパラギン酸0.6の比
   率の組成からなることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載のアミノ酸組成物。