JPH0667900B2 - プロスタグランジンｆ類 - Google Patents

プロスタグランジンｆ類

Info

Publication number
JPH0667900B2
JPH0667900B2 JP63108329A JP10832988A JPH0667900B2 JP H0667900 B2 JPH0667900 B2 JP H0667900B2 JP 63108329 A JP63108329 A JP 63108329A JP 10832988 A JP10832988 A JP 10832988A JP H0667900 B2 JPH0667900 B2 JP H0667900B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
keto
pgf
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63108329A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01151552A (ja
Inventor
隆三 上野
隆司 上野
冨雄 小田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R Tech Ueno Ltd
Original Assignee
R Tech Ueno Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R Tech Ueno Ltd filed Critical R Tech Ueno Ltd
Priority to JP63108329A priority Critical patent/JPH0667900B2/ja
Publication of JPH01151552A publication Critical patent/JPH01151552A/ja
Publication of JPH0667900B2 publication Critical patent/JPH0667900B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なプロスタグランジンＦ類およびそれを含
む昇圧剤（血圧上昇剤）に関する。
従来技術および問題点 プロスタグランジンＦ（以下、ＰＧＦと云う）は五員環
構造として で表される部分構造を有するものであって大別して５−
６位の炭素結合が単結合であるＰＧＦ１α： と５−６位の単疎結合が二重結合であるＰＧＦ２α： と５−６位および１７−１８位の炭素結合が二重結合で
あるＰＧＦ３α： とが知られており、例えばＰＧＦ２αは顕著な子宮収縮
作用があるため、妊娠末期における陣痛誘発、陣痛促
進、分娩促進などに用いられている。また、昇圧作用を
有することも知られているが、ＰＧＦ２αの昇圧作用に
は一過性の血圧降下が先行して存在する。また、気管支
収縮による気道抵抗の上昇、腸管収縮による腹痛等、気
管、気管支、腸管等に対するＰＧ類特有の作用が同時に
認められるため、ＰＧＦ類を昇圧剤として使用するには
問題がある。
一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、１３−１４位の
炭素結合が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基である
プロスタグランジンＦ代謝物の存在が確認されている。
これらの１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＦは、 等であり、対応するＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧ
Ｆ３αが生体内において、酵素による代謝反応によって
生産される物質として知られている。これらの１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧＦはＰＧＦが有する種々
の整理活性をほとんど示さず、生理学的、薬理学的に不
活性な代謝物として報告されてきた（アクタ・フィジオ
ロジカ・スカンジナビカ（Acta Physiologica Scandina
vica）第６６巻、第５０９頁〜、１９６６）。
しかしながら、本発明者は、上記代謝物の誘導体の薬理
活性を評価するうち、それらのカルボン酸をエステル化
したもの（カルボン酸エステル）、あるいはカルボン酸
およびその塩またカルボン酸エステルにおいても、その
３位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位に置換基を有する化合物、ならびに９位あるいは１
１位の炭素に水酸基の代りにメチル基あるいはヒドロキ
シメチル基を有する化合物とすることによって、１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧＦ類縁体がＰＧＦ類の
有する薬理活性の１つである界圧作用を発現することを
見出した。これら１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰ
ＧＦ類が有する昇圧作用はＰＧＦ類が有する一過性の血
圧下降を示すことなく血圧を上昇させる。さらに１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧＦ類はＰＧＦ類が同時
に示す気管収縮作用や腸管収縮作用を示さないかあるい
は極めて軽減されているので、気管、気管支や腸管に対
するＰＧ類特有の作用が認められないことを見出した。
問題点を解決するための手段 本発明は一般式： ［式中、Ｘ： Ｒ１：水素原子、アルキル基、ベンジル基またはフェニ
ル基 Ｒ２：水素原子、 Ｒ３：水酸基、 Ｒ３″：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 Ｒ４およびＲ５水素、低級アルキル基またはハロゲン
（ただし、Ｒ４とＲ５は同一でも異なっていてもよ
い）、および Ｒ６：分岐、二重結合あるいはアルコキシ基を有してい
てもよいＣ４〜Ｃ９のアルキル基または 一般式 （式中、Ｙは酸素原子、Ｒ７は水素原子またはハロゲン
化アルキル基を表わす）；（ただし、一般式［Ｉ］にお
いて、 Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ
＝ＣＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原
子 Ｒ３およびＲ３″が水酸基（ともにα位）であり、 Ｒ６がｎ−ブチルである化合物 を除く）。］ で表される１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタ
グランジンＦ類またはその生理学的に許容される塩およ
びそれらを含む昇圧剤を提供する。
一般式における は下記４種の構造を示す。
が である化合物はＰＧＦ１系列のプロスタグランジン類で
あり、 である化合物はＰＧＦ２系列のプロスタグランジン類で
ある。従って、 は６−ケトＰＧＦ１系プロスタグランジン類であり、 は５，６−デヒドロ−ＰＧＦ２系プロスタグランジン類
である。
本発明におけてＲ１は水素原子、アルキル基、ベンジル
基またはフェニル基を示す。本発明において好ましいＲ
１はアルキル基であり、より好ましくは分枝を有してい
てもよい飽和または不飽和のアルキル基、特に炭素数１
〜４の分枝を有してもよいアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル基等である。
本発明プロスタグランジンＦ類は塩を形成していてもよ
く、塩としては生理学的に許容し得る塩、例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属の塩、カルシウム、マ
グネシウムのごときアルカリ土類金属の塩または生理学
的に許容し得るアンモニウム塩、例えばアンモニア、メ
チルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、
ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミ
ン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウ
ム塩等であってもよい。
Ｒ２は水素原子である。
Ｒ３は水酸基、Ｒ３″は水酸基、メチル基またはヒドロ
キシメチル基である。Ｒ３およびＲ３″がともに水酸基
の場合は一般的なＰＧＦ系列に属する化合物であるが、
本明細書中ではＲ３″がメチル基またはヒドロキシメチ
ル基の化合物もＰＧＦ系のプロスタグランジンとして扱
う。
Ｒ３およびＲ３″はＣ９およびＣ１１不斉炭素に対し、
α型、β型またはこれらの混合物であってもよい。
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、低級アル
キル基またはハロゲン原子であり、低級アルキル基はメ
チル基が、ハロゲン原子はフッ素原子が特に好ましい。
また、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一つがメチル基
またはフッ素原子である化合物が重要である。Ｒ４とＲ
５は同一であってもよい。
Ｒ６は分枝、二重結合あるいはアルコキシ基を有してい
てもよいＣ４〜Ｃ９のアルキル基であり、アルコキシ基
としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。特
に炭素数５〜８の直鎖アルキル基が好ましく、炭素数６
の直鎖アルキル基が特に重要である。また、Ｒ６は一般
式： （式中、Ｙは酸素原子、Ｒ７は水素原子またはハロゲン
化アルキル基をあらわす）であり、Ｙが酸素原子、Ｒ７
がハロゲン化アルキル基であるものが好ましい。
本発明の典型的化合物としては、例えば １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジ
ンＦ類のエステル化合物； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロ
ロ−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフ
ロロ−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−メチ
ル−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジメ
チル−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７Ｓ−メチル−
プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−９β−プロスタグ
ランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１β−プロスタ
グランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキ
シ−１１Ｒ−ヒドロキシメチル−プロスタグランジンＦ
類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メトキシ−
プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−プ
ロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プ
ロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−プロピ
ル−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−ブチル
−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
６Ｒ，Ｓ−フロロ−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６−トリフロロメチルフェノキシ−プロスタグラン
ジンＦ類； 等が例示される。
さらに本発明昇圧剤として用い得る化合物は上記化合物
の他に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−デヒ
ドロキシ−１１Ｒ−メチル−プロスタグランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロ
ロ−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−プロスタグ
ランジンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−プロスタグランジ
ンＦ類； １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチ
ル−プロスタグランジンＦ類； の化合物が例示される。
ＰＧＦ類は一般にプロスタン酸骨格を基本に命名され、
本明細書においても、その命名法にもとづいている。こ
れをＩＵＰＡＣ命名法に従って命名すると、例えばＰＧ
Ｆ１αは７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−１−オクテニル｝−シクロペンチル］−ヘプタン酸
であり；ＰＧＦ２αは（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）−
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル｝−シクロ
ペンチル］−５−ペプテン酸であり；１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステルはイソプロピス（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−｛３−
オキソ−１−デシル｝シクロペンチル］−ヘプト−５−
エノエートであり；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステルはメチル
（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−ノニル）−シク
ロペンチル｝−ヘプト−５−エノエートである。
本発明１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ類
は、ＰＧＦ類が示す一過性の血圧降下を示すことなく、
速やかに強い昇圧作用を発現し、なお、かつＰＧＦ類で
見られる気管収縮による気道抵抗の上昇作用、腸管収縮
による腹痛、下痢などのＰＧ類特有の気管、気管支や腸
管に対する作用が認められず、その上低毒性であること
から、昇圧剤として極めて有効である。また、この様な
昇圧作用に基づき、本態性低血圧、症候性低血圧、起立
性低血圧の治療剤、各種疾患もしくは状態に伴う急性低
血圧治療剤、ショック時の補助治療剤等として用いるこ
とができる。
本発明プロスタグランジンＦ類の合成は、例えば添付の
合成チャートに示すごとく市販の（−）コーリーラクト
ン（１）を出発原料とし、これをコリンズ酸化してアル
デヒド（２）を得、これにジメチル（２−オキソアルキ
ル）ホスホネートを作用して、α，β−不飽和ケトン
（３）を得る。還元後、得られる飽和ケトン（４）のカ
ルボニル基を保護する。Ｐ−フェニルベンゾエート基を
脱離後に得られるヒドロキシル基をＴＨＰで保護し、ラ
クトン（７）をラクトール（８）に還元後、α鎖をウィ
ティヒ反応で導入する。
が であるＰＧＦ２類はラクトン（７）を還元してラクトー
ル（８）として後、これを（４−カルボキシブチル）ト
リフェニルホスホニウムブロミドから得られたイリドと
反応させることにより得られ、 が であるＰＧＦ１類はＰＧＦ２類の５位及び６位の炭素間
の二重結合を還元することによって得られる。
が である６−ケトＰＧＦ１類は の５−６位の二重結合に、Ｎ−ブロモコハク酸イミドあ
るいはヨウ素を用い５位の炭素に臭素原子あるいはヨウ
素原子を付加すると同時に６位の炭素と９位の水酸基と
を環化して得られるブロモエーテル体あるいはヨードエ
ーテル体をＤＢＵで処理後、得られるエノールエーテル
体を酸で加水分解し、６位の炭素をカルボニル基とす
る。
が である５，６−デヒドロ−ＰＧＦ２類の合成は、下に示
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより得られる
ＰＧＦ２タイプを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元
することにより合成しうる。
Ｒ３″がメチル基であるＰＧＦ類は、１１−トシレート
体の９位の水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡ
タイプに、ジメチル銅錯体を作用させることにより得ら
れるＰＧＥタイプを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還
元することにより合成しうる。あるいは、不飽和ケトン
（３）を還元して得られた飽和ケトン（４）のカルボニ
ル基を保護し、ｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得
られるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理
して得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウィテ
ィヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるＲ（９−
位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル銅錯
体を作用させ、１１−位にメチル基を導入することによ
って合成できる１１−メチルＰＧＥタイプを例えば水素
化ホウ素ナトリウムで還元することにより合成しうる。
Ｒ３″がヒドロキシメチル基であるＰＧＦ類は、上記の
ようにして得られたＰＧＡタイプに対してベンゾフェノ
ンを光増感剤として用い、メタノールを付加することに
より得られる１１−ヒドロキシメチルＰＧＥタイプを例
えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより合成
しうる。
Ｒ４およびＲ５のいずれかが水素原子以外の基であるＰ
ＧＦ類およびＲ６がｎ−ブチル基以外のＰＧＦ類は、そ
れぞれ、α，β−不飽和ケトン（３）を得る際に用いる
ジメチル（２−オキソアルキル）ホスホネートに、相当
する化合物を用いればよい。例えば、Ｒ４がフッ素原
子、Ｒ６がｎ−ブチル基であってＲ５が水素原子である
ＰＧＦ類はジメチル（３−フロロ−２−オキソペプチ
ル）ホスホネートを用いればよく、Ｒ４およびＲ５が水
素原子でＲ６がヘキシル基の場合は、ジメチル（２−オ
キソノニル）ホスホネートを用いればよい。
本発明化合物の合成法は、これに限定されるものではな
く、各官能基の保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手
段を採用すればよい。
本発明プロスタグランジンＦ類は動物およびヒト用の薬
剤として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的
に経口、静脈内注射、皮下注射などの方法で使用され
る。投与量は動物、ヒト、年齢、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なる。
本発明による経口投与のための固定組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少なく
とも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム等と混合させる。組成物は
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコ
ン酸カルシウムのような崩壊剤、α，β−またはγ−シ
クロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、
トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グ
リコシル−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝
シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、
硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、リン脂
質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキ
ストリン類を用いた場合、シクロデキストリン類と包接
化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、
りん脂質を用いリポソーム化することにより、安定性が
増大する場合がある。
錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプ
セル剤としてもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬理的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノール、ココナッツ油等の植物油を含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁化剤のよう
な補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有して
もよい。また、この液体組成物を軟カプセル等にそのま
ま封入して用いることもできる。
経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自身公知の方法により
処方さえるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等を包含す
る。
水性の溶媒としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水
およびリンゲル液が含まれる。非水性の溶媒としては、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなア
ルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成
物は、さらに防腐剤、潤滑剤、乳化剤、分散剤のような
補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを用いる濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌
または放射線滅菌によって無菌化してもよい。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
以下、実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ １）ジメチル（７−メトキシ−２−オキソヘプチル）ホ
スホネートの合成： 1-1）６−メトキシ−カプロン酸メチル： テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０m1）に懸濁した水
素化ナトリウム（ＮａＨ）（５０％、６．１２ｇ）を
１，６−ヘキサンジオール（１５．０ｇ）のＴＨＦ（２
００m1）溶液に加えた後、６０℃に発泡が止むまで保っ
た。冷却後ヨウ化メチル（１２m1）のＴＨＦ（３５m1）
溶液を加え室温に終夜保った。常法の処理により得た粗
生成物をクロマトグラフィーにかけ、６−メトキシ−１
−ヘキサノールを得た。収量８．１６ｇ． ６−メトキシ−１−ヘキサノール（８．１６ｇ）をアセ
トン（１００m1）中−１０℃でジョーンズ酸化（２．６
７−Ｍ、５３m1）し、６−メトキシ−カプロン酸６．１
７ｇを得た。
６−メトキシ−カプロン酸（６．１７ｇ）を塩化水素
（触媒量）を含む乾燥メタノール（９０m1）に溶解し、
室温に終夜保った。溶媒を減圧留去し、６−メトキシ−
カプロン酸メチルを得た。収量５．６８ｇ。
1-2）ジメチル（７−メトキシ−２−オキソヘプチル）
ホスホネート： ジメチルメチルホスホメート（８．８８ｇ）のＴＨＦ
（６０m1）溶液を−６０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ム（１．５５−Ｍ、４６．２m1）を滴下した。滴下後３
０分間、−６０℃で攪拌した。これへ６−メトキシ−カ
プロン酸メチル（５．６５ｇ）のＴＨＦ（５０m1）溶液
を滴下し、終夜−６０℃、更に室温に２時間保った。０
℃に冷却後酢酸（４m1）を加えた。常法の処理により得
た粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メ
タノール（５％））した。
２）ジメチル（２−オキソノニル）ホスホネートの合
成： ジメチルメチルホスホネート（２４．３m1）のＴＨＦ
（５００m1）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（１．６−Ｍ、１３６m1）を滴下した。滴下後、１
時間攪拌し、ｎ−オクタン酸エチル（２８．５m1）を滴
下し、−７８℃で１０時間攪拌した。酢酸（１２．５m
1）を加え、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チルで希釈し、食塩水で洗い、乾燥した。減圧濃縮して
得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝１：１）、ジメチル（２−オキソノニル）ホ
スホネートを得た。収量３０．２ｇ（８３％）。
３）ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチ
ル）ホスホネートの合成： 3-1）２，２−ジメチル−カプロン酸エチル： 常法により−７８℃で調製したＬＤＡにイソ酪酸（４５
ｇ）のＴＨＦ溶液を加え１時間攪拌した。ヨウ化ブチル
（１０７ｇ）の乾燥ＨＭＰＡ溶液を加え−７８℃で１時
間、室温で１時間攪拌した。常法の処理により得た粗生
成物を蒸留した。
収量５０ｇ（７５％）、b.p.６８°／２５mmHg。
3-2）ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチ
ル）ホスホネート： ジメチルメチルホスホネート（３５．０m1）のＴＨＦ溶
液（３００m1）を−７８℃に冷却し、これへｎ−ブチル
リチウム（１．６−Ｍ、１９６m1）を滴下した。−７８
℃で１時間攪拌後、２，２−ジメチルカプロン酸エチル
（２７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液を加え、−７８℃で１時
間、室温で２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、
酢酸（１８m1）を加えた。溶媒をおよそ半量まで減圧留
去し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。常法
の処理により得られた粗生成物を減圧蒸留して得られた
１３０℃以上の留分をクロマトグラフィーし、ジメチル
（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネー
トを得た。収量９．７２ｇ（２６％） ４）ジメチル（３−フロロ−２−オキソヘプチル）ホス
ホネートの合成： 4-1）２−フロロカプロン酸メチル： ２−ブロムカプロン酸メチル（４０ｇ）を、１０５℃に
保ったアセトアミド（２３ｇ）中の無水フッ化カリウム
（２３ｇ）に加えた。６時間１０５℃で激しく攪拌し
た。常法の処理により得た粗生成物を蒸留した。収量２
０ｇ（７１％）、b.p６６℃／２０mmHg。
4-2）ジメチル（３−フロロ−２−オキソヘプチル）ホ
スホネート： ジメチルメチルホスホネート（８．３８ｇ）を乾燥ＴＨ
Ｆ（２５０m1）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブ
チルリチウム（１．６−Ｍ、４２m1）を滴下し、１０分
後上記の２−フロロカプロン酸メチル（２０ｇ）のＴＨ
Ｆ（１０m1）溶液を滴下した。滴下後、−７８℃で４５
分間、室温で４５分間攪拌した。常法の処理により得た
粗生成物をクトマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
＝１：１）した。収量５．０４ｇ（６２％）。
５）ジメチル（４Ｓ）−メチル−２−オキソヘプチル）
ホスホネートの合成： 5-1）３Ｓ−メチル−カプロン酸エチル： 無水エタノール（２００m1）にナトリウム（７．６１
ｇ）を加え、ナトリウムエトキシドを得た。マロン酸ジ
エチル（５０．３m1）を滴下し、８０℃に加熱後、２−
ブロモペンタン（５０ｇ）を加え、２４時間還流した。
常法の処理により（２−ペンチル）マロン酸ジエチル
（６２．７ｇ）を得た。（２−ペンチル）マロン酸ジエ
チルを、５０％水酸化カリウム溶液に加え、水／エタノ
ールを留去しつつ３時間加熱した。冷却後、濃塩酸で酸
性とした後、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得ら
れた生成物を発泡が終わるまで１８０℃に加熱した。蒸
留して無色の３−メチル−カプロン酸を得た。収量２
７．７ｇ（３５％）、b.p.＞２００°／７６０mmHg。
３−メチル−カプロン酸（２７．７ｇ）をエタノール
（１６０m1）に溶かし加熱しながらシンコニジン（６４
ｇ）を加え溶解した。減圧濃縮して得られた塩を６０％
メタノールで６回再結晶後、無色の針状晶を得た。収量
１４．４ｇ▲［α］31゜ D▼−３．３°（ｃ＝１３．６
（ベンゼン），1it.−３．１°） 上記の３Ｓ−メチル−カプロン酸（３．９４ｇ）をエタ
ノールおよび触媒量の硫酸を用いエチルエステルとし
た。収量４．０４ｇ（８４％） 5-2）ジエチル（４Ｓ−メチル−２−オキソヘプチル）
ホスホネート： ３Ｓ−メチル−カプロン酸エチルおよびジメチルメチル
ホスホネートを用い常法により合成した。
実施例２（合成チャートＩ参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２αエチル
エステル（１１）Ｒ：Ｅｔの合成： 2-1）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３−オ
キソ−１−トランス−オクテニル）−７Ｒ−（４−フェ
ニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，
０）オクタン（３）の合成： ＴＨＦ（２００m1）に懸濁中のＮａＨ（６０％，１．７
６ｇ）にジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネート
（８．９m1）を滴下後、３０分間攪拌し、これへ先に
（−）−コーリーラクトン（１）（１５ｇ）をコリンズ
酸化して得たアルデヒド（２）のＴＨＦ溶液（４００m
1）を加えた。反応を室温に一夜保ち、酢酸を加えた。
常法によりα，β−不飽和ケトン（３）を得た。収量１
１．８ｇ（６２％）。
2-2）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，３
−エチレンジオキシ−オクチル）−７Ｒ−（４−フェニ
ルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，０）
オクタン（５）の合成： 不飽和ケトン（３）（１１．８ｇ）を酢酸エチル（１０
０m1）中５％パラジウム−炭素（０．３００ｇ）を用い
て接触還元し、ケトン（４）を得た。ケトン（４）（１
１．８ｇ）をトルエン（２００m1）に溶解し、エチレン
グリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を
加え、生じた水を留去しつつ一夜加熱還流した。常法の
処理によりケタール（５）を得た。収量１１．８ｇ（９
１％）。
2-3）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，３
−エチレンジオキシ−オクチル）−７Ｒ−ヒドロキシ−
シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（６）の合成： 化合物（５）（１１．８ｇ）をメタノール（１００m1）
およびＴＨＦ（２０m1）に溶解し、炭酸カリウム（３．
３２ｇ）を加え、７時間室温で攪拌した。常法により得
た粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン＝１：３〜１：１）し、アルコール（６）を得た。収
量６．７８ｇ（９０％）。
2-4）テトラヒドロピラニルエーテル（７）の合成： 化合物（６）（６．７８ｇ）をジクロルメタン（１００
m1）に溶解し、ジヒドロピラン（４m1）とｐ−トルエン
スルホン酸（触媒量）を加え、２０分間攪拌した。常法
の処理後、クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
＝２：１）し、テトラヒドロピラニルエーテル（７）を
得た。収量８．６０ｇ（１００％）この反応を繰り返
し、合計１４．６７ｇを得た。
2-5）ラクトール（８）の合成： テトラヒドロピラニルエーテル（７）（１４．６７ｇ）
を乾燥トルエン（１００m1）中、−７８℃で水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１．５−
Ｍ，５０m1）を滴下し、６０分間攪拌した。常法の処理
により、ラクトール（８）を得た。
2-6）１３，１４−ジヒドロ−１１−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−１５，１５−エチレンジオキシ−
ＰＧＦ２α（９）の合成： ＮａＨ（６０％，１１．１ｇ）をペンタンで洗い、ＤＭ
ＳＯ（１５０m1）に懸濁し、６０°〜７０℃で３時間攪
拌した。室温にもどし（４−カルボキシブチル）トリフ
ェニルホスホニウムブロミド（６５．６ｇ）のＤＭＳＯ
溶液を加え３０分間攪拌後、タクトール（８）のＤＭＳ
Ｏ（８０m1）溶液を加えた。一夜攪拌後、反応溶液を氷
水に注ぎ５％水酸化ナトリウム溶液でpH１２とし、エー
テルで抽出した。水層を４Ｎ−塩酸でpH４〜５に調製
し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。そこへエーテルを加え不溶物を濾別し、濾液を
減圧濃縮し、化合物（９）に得た。収量１５．１７ｇ
（８５％） 2-7）１３，１４−ジヒドロ−１１−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−１５，１５−エチレンジオキシ−
ＰＧＦ２αのエチルエステル（１０）の合成： カルボン酸（９）（１２．１ｇ）を無水アセトニトリル
（１００m1）に溶解し、ＤＢＵ（４．９m1）とヨウ化エ
チル（２．４m1）を加え６０℃に２時間保った。常法の
処理により得られた粗生成物をクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサン＝１：３）し、エチルエステル（１
０）（８．５２ｇ、６３％）を得た。
2-8）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２α
エチルエステル（１１）の合成： 化合物（１０）（０．２００ｇ）を酢酸：ＴＨＦ：水
（３：１：１）混合溶液（５m1）に溶解し、５０℃に４
時間保った。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝２：
１）し、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２
αエチルエステル（１１）を得た。収量０．０５４ｇ
（４１％）。
第１図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２
αエチルエステル（１１）のn.m.r.スペクトルを示す。
mass（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１）、３６５（Ｍ
＋１−１８）。
実施例３（合成チャートＩ参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２αエチル
エステル（１１）Ｒ：Ｍｅの合成： カルボン酸（９）をジアゾメタンでメチルエステルとし
た以外は、実施例２と同様に合成し、１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２αメチルエステル（１１）
を合成した。
第２図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２
αメチルエステル（１１）のn.m.r.スペクトルを示す。
mass（ＳＩＭＳ）ＮａＣｌ添加、ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋＋
Ｎａ），３５１（Ｍ＋１−１８）。
実施例４（合成チャートＩ参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２αエチル
エステル（１３）Ｒ：Ｅｔの合成： 4-1）１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジ
オキシ−１１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
ＰＧＦ１αエチルエステル（１２）の合成： １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ
−１１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−ＰＧＦ
１αエチルエステル（１０）（３．５０ｇ）をエタノー
ル（１５０m1）中、酸化白金、および水素を用い触媒還
元した。常法の処理により、１３，１４−ジヒドロ−１
５，１５−エチレンジオキシ−１１−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−ＰＧＦ１αエチルエステル（１
２）（３．５０ｇ）を得た。
4-2）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ１α
エチルエステル（１３）の合成： ジヒドロＰＧＦ１αの誘導体（１２）（０．１０ｇ）を
酢酸：水：ＴＨＦ（３：１：１）混合溶媒（１０m1）に
溶解し、５０℃に６時間保った。溶媒を減圧留去して得
た粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン＝２：１）し、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＦ１αエチルエステル（１３）を得た。収量０．０
４５５ｇ（６１％）。
第３図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ１
αエチルエステル（１３）のn.m.r.スペクトルを示す。
実施例５（合成チャートII参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロ
ロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（２６）の合成： 5-1）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ（４Ｒ，Ｓ
−フロロ−３−オキソ−１−トランス−オクチル）−７
Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシク
ロ（３，３，０）オクタン（１４）の合成： ＮａＨ（６０％、１．７０ｇ）をＴＨＦに懸濁し、ジメ
チル（３Ｒ，Ｓ−フロロ−２−オキソヘプチル）ホスホ
ネート（１０．２３ｇ）のＴＨＦ溶液を加え室温で２０
分間攪拌した。そこへ（−）コーリーラクトン（１）
（１５．００ｇ）をコリンズ酸化して得たアルデヒド
（２）のＴＨＦ溶液を加えた。室温で２時間攪拌した
後、酢酸（１５m1）で中和後、常法の処理により得た残
渣を、クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
２：１）し、エノン体（１４）を得た。収量１０．４５
ｇ（５３％） 5-2）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ（４Ｒ，Ｓ
−フロロ−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−１−オクチル）−７
Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシク
ロ（３，３，０）オクタン（１６）の合成： エノン体（１４）（１０．４５ｇ）を、酢酸エチル（５
０m1）中、５％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を用いて
接触還元し、ケトン（１５）を得た。収量９．３５ｇ
（８９％） ケトン体（１５）（９．３５ｇ）を無水メタノール（２
００m1）中、水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ）で
還元し、無色の油状物（１６）を得た。収量６．５０
（６９％） 5-3）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ（４Ｒ，Ｓ
−フロロ−３Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−オクチル）７Ｒ−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
（３，３，０）オクタン（１８）の合成： アルコール体（１６）（６．５０ｇ）を無水ＤＭＦ（３
０m1）中、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．２
７ｇ）とイミダゾール（５．６７ｇ）を用いて、ｔ−ブ
チルジメチルシリルエ−テル（１７）とした。収量８．
８０ｇ（１００％） ｔ−ブチルジメチルシリルエ−テル（１７）（８．８０
ｇ）をメタノール（８０m1）に溶解し乾燥した炭酸カリ
ウム（２．０９ｇ）を加えて、室温で４時間攪拌後、常
法の処理により、無色油状のアルコール体（１８）を得
た。収量４．１１ｇ（６７％） 5-4）１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１
５Ｒ、Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１Ｒ−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−ＰＧＦ２αメチ
ルエステル（２２）の合成： アルコール体（１８）（４．１１ｇ）を無水ジクロルメ
タン（５０m1）に溶解し、ジヒドロピラン（４．１０m
1）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加えて、室
温で１０分間攪拌した。通常の処理後、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
１：４〜１：３）し、無色油状のテトラヒドロピラニル
エーテル体（１９）を得た。収量５．０８ｇ（１００
％） テトラヒドロピラニルエーテル体（１９）（５．０８
ｇ）を無水トルエン（６０m1）中、−７８℃でＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ（１．５−Ｍ、２０m1）で還元し、無色油状のラ
クトール（２０）を得た。
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（１８．５１ｇ）から、常法によって、イリドを
調製し、これへ先に合成したラクトール（２０）のＤＭ
ＳＯ溶解を加え、室温で２．５時間攪拌した。通常の処
理後に得た残渣をエーテルに溶解し、不溶物を濾別後、
減圧濃縮し、粗カルボン酸体（２１）を得た。収量８．
０ｇ。
粗カルボン酸体（２１）（２．００ｇ）をエーテル中、
ジアゾメタンでメチルエステル（２２）とした。常法の
処理により得られた組生成物をクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサン＝１：４〜１：３）し、１３，１４
−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１１Ｒ−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−ＰＧＦ２αメチルエステル（２
２）（０．５５０ｇ）を得た。
5-5）化合物（２２）のテトラヒドロピラニルエーテル
化ジテトラヒドロピラニルエーテル（２３）の合成： アルコール体（２２）（０．５５０ｇ）を無水ジクロロ
メタン（３０m1）に溶解し、ジヒドロプラン（０．５m
1）とｐ−トルエンスルホン酸数片を加え室温で３０分
間攪拌した。常法の処理により得た粗生成物をクロマゴ
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：６〜１：３）
し、無色油状のジテトラヒドロピラニルエーテル（２
３）を得た。収量０．５８０ｇ（９２％） 5-6）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（２６）の合成： ジテトラヒドロピラニルエーテル（２３）（０．５８０
ｇ）を無水ＴＨＦ（２０m1）に溶解し、フッ化テトラブ
チルアンモニウム（１．０−Ｍ、１０m1）を加えて、室
温で一夜攪拌した。常法の処理により得た粗生成物をク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：３〜
１：２）し、無色油状のアルコール体（２４）を得た。
収量０．３００ｇ（６２％）。
アルコール体（２４）（０．３００ｇ）をアセトン（２
０m1）中、−１０℃でジョーンズ酸化（２．６７−Ｍ、
１．０４m1）した。常法の処理により得た粗生成物をク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝２：７）
し、無色油状のケトン体（２５）を得た。収量０．２８
０ｇ（９４％）。
ケトン（２５）（０．２８０ｇ）を酢酸：水：ＴＨＦ
（１０：３．３：１）混合溶媒（２５m1）に溶解し、５
５℃に２時間保った。溶媒を減圧留去して得た粗生成物
をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝２：３
〜１：１）し、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（２６）
を得た。収量０．１２３ｇ（６３％）。
第４図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（２６）のn.m.
r.スペクトルを示す。mass（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ３８７
（Ｍ＋＋１），３４９（Ｍ＋＋１−１８） 実施例６（参考例）（合成チャートIII参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロ
ロ−１１Ｒ−デヒドロオキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ
２αメチルエステル（３７）の合成： 6-1）１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２
αメチルエステル（２９）の合成： 実施例５に従って得たラクトン（１８）（２．３１３
ｇ）をトルエン（２５m1）中、−７８℃でＤＩＢＡＬ−
Ｈ（１．５−Ｍ、１５m1）で還元し、無色油状のラクト
ール（２７）を得た。
ＮａＨ（６０％、１．８４ｇ）を乾燥エーテルで洗浄
後、無水ＤＭＳＯ（２０m1）に懸濁し、１時間７０℃に
保温した。放冷後、（４−カルボキシブチル）トリフェ
ニルホスホニウムブロミド（１０．１９ｇ）のＤＭＳＯ
（３０m1）の溶液を加え、室温１０分間攪拌した。これ
上記のラクトール（２７）のＤＭＳＯ（５０m1）溶液を
加え、２．５時間攪拌した。常法の処理により得た粗生
成物をジアゾメタンでメチルエステル化後、クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝２：３〜３：２）
し、無水の油状エステル（２９）を得た。収量１．００
ｇ（３４％） 6-2）１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１Ｒ−
ｐ−トルエンスルホニルオキシ−ＰＧＦ２αメイルエス
テル（３０）の合成： １５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，
１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２αメチ
ルエステル（２９）（０．４３０ｇ）を無水ピリジン
（２０m1）に溶かし、室温でｐ−トルエンスルホン酸
（３．０１ｇ）を加え２時間攪拌した。常法の処理によ
り得た粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘ
キサン＝１：３）し、無色油状のトシル体（３０）を得
た。収量０．４１７ｇ（７４％） 6-3）１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＡ
（３１）の合成： トシル体（３０）（０．４１７ｇ）をアセトン（２５m
1）中、−２０℃でジョーンズ酸化（２．６７−Ｍ、
０．９m1）した。常法の処理により得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
１：５）し、無色油状のＰＧＡ誘導体（３１）を得た。
収量０．２３４ｇ（７５％）。
6-4）１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１Ｒ−
デヒドロオキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ２（３２）の
合成： ホウ化第１銅（０．２３３ｇ）を無水エーテル（３０m
1）に懸濁し、−１０℃でメチルリチウム（１．５−
Ｍ、１．５６m1）を滴下した。これへエノン体（３１）
（０．２８１ｇ）の無水エーテル（２０m1）溶液を加え
た。−１０℃で４０分間攪拌後、酢酸（０．６m1）を加
え室温にもどした。常法の処理により得た粗生成物をク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：７）
し、無色油状の１１Ｒ−メチル体（３２）を得た。収量
０．１９２ｇ（６６％）。
6-5）１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１Ｒ−
デヒドロオキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２α（３３）
の合成： １１Ｒ−メチル−ＰＧＥ２誘導体（３２）（０．２３４
ｇ）を乾燥メタノール（１５m1）中、０℃で水素化ホウ
素ナトリウム（０．１７８ｇ）で還元した。常法の処理
により得た粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝１：４）し、無色油状の９α−ヒドロキシ
体（３３）を得た。収量０．１３３ｇ（５７％） 6-6）１３，１４−ジヒドロ−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１
５−ケト−１１Ｒ−デヒドロオキシ−１１Ｒ−メチル−
ＰＧＦ２αメチルエステル（３７）の合成： ９α−ヒドロキシ体（３３）（０．３０２ｇ）を常法に
よりテトラヒドロピラニールエーテル体（３４）とし
た。収量０．３５２ｇ（１００％） １１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２α誘導体（３４）（０．３５
３ｇ）を無水ＴＨＦ（１５m1）中、フッ化テトラブチル
アンモニウム（１−Ｍ、４m1）を用い、アルコール（３
５）を得た。収量０．２６１ｇ（９２％）。
アルコール（３５）（０．２６１ｇ）をアセトン（１５
m1）中、−１５℃でジョーンズ酸化（２．６７−Ｍ、
０．５m1）した。常法の処理により得た粗生成物をクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：７）し、
ケトン（３６）を得た。収量０．２６２ｇ（８７％） ケトン（３６）（０．２２６ｇ）を酢酸：水ＴＨＦ（１
０：３．３：１）混合溶媒（２０m1）に溶解し、４５〜
５０℃に３時間保った。溶媒を減圧濃縮して得られた粗
生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
１：３）し、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−フロロ−１１Ｒ−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチ
ル−ＰＧＦ２αメチルエステル（３７）を得た。収量
０．１７１ｇ（９２％） 第５図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−１１Ｒ−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−
ＰＧＦ２αメチルエステル（３７）のn.m.r.スペクトル
を示す。mass（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋＋１），
３６７（Ｍ＋＋１−１８） 実施例７（合成チャートIV参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αメチルエステル（４５）の合成： 7-1）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３−オ
キソ−１−トランス−デセニル）−７Ｒ−（４−フェニ
ルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，０）
オクタン（３８）の合成： ＮａＨ（６０％、０．５７０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０m
1）の懸濁し、ジメチル（２−オキソノニル）ホスホネ
ート（３．５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０m1）溶液を滴下
した。４０分間攪拌後、（−）コーリーラクトン（１）
から得たアルデヒド（２）の乾燥ＴＨＦ（６０m1）溶液
を滴下した。一夜攪拌後、氷冷下、酢酸（５m1）を加え
常法に従って処理し、化合物（３８）を得た。
7-2）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３−オ
キソ−１−デシル）−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイル
オキシ）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（３
９）の合成： 不飽和ケトン（３８）を酢酸エチル（１５０m1）中、パ
ラジウム−炭素（０．１２０ｇ）を用いて接触還元し、
化合物（３９）を得た。
7-3）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，３
−エチレンジオキシ−１−デシル）−７Ｒ−（４−フェ
ニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，
０）オクタン（４０）の合成： 飽和ケトン（３９）をベンゼン（２００m1）に溶解し、
エチレングリコール（１０m1）およびｐ−トルエンスル
ホン酸（触媒量）を加え検水管を用いて２４時間加熱還
流した。常法により処理し化合物（４０）を得た。収量
３．９０ｇ（化合物（１）から５３％） 7-4）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，３
−エチレンジオキシ−１−デシル）−７Ｒ−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（４１）の合
成： ケタール（４０）（３．９０ｇ）を乾燥メタノール（１
５０m1）に溶解し、炭素カリウム（１．０３ｇ）を加
え、６時間攪拌した、氷冷し酢酸（０．９ｇ）を加え溶
媒を留去した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー
し、化合物（４１）を得た。収量２．１８ｇ（８５
％）。
7-5）２０−エチル−１５，１５−エチレジオキシ−１
３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（４
４）の合成： ラクトン（４１）（１．２２ｇ）を乾燥トルエン（３０
m1）中、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．６m1）で還元
した。４５分間攪拌後、メタノール（１０m1）を加え室
温で８０分間攪拌後エーテルを加え、濾過した。濾液を
減圧濃縮しラクトール（４２）を得た。
乾燥エーテルで洗ったＮａＨ（６０％、１．１５ｇ）を
ＤＭＳＯ（３０m1）に懸濁し、６５°〜７０℃に１時間
保った。室温で（４−カルボキシブチル）トリフェニル
ホスホニウムブロミド（６．４ｇ）のＤＭＳＯ溶液を加
え４０分間攪拌後、ラクトール（４２）のＤＭＳＯ溶液
を滴下し、一夜攪拌した。氷水に注ぎ、炭酸カリウム水
溶液でpH１２とし、酢酸エチルで抽出した。水層を氷冷
下希塩酸でpH４とし、エーテルで抽出した。合せたエー
テル層を乾燥後減圧濃縮し化合物（４３）を得た。粗生
成物（４３）をジアゾメタンでメチルエステル化後、ク
ロマトグラフィーした。収量１．２９ｇ（８２％）。
7-6）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＦ２αメチルエステル（４５）の合成： メチルエステル（４４）（１．０６ｇ）を酢酸：水：Ｔ
ＨＦ（３：１：１）混合溶媒（１８m1）に溶解し、５０
℃に３時間保った。溶媒を留去し、得られた粗生成物を
クロマトグラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αメチルエステル（４
５）を得た。収量０．８６８ｇ（７４％）。第６図に１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル（４５）のn.m.r.スペクトルを示
す。）メチル２０−エチル−９α，１１α−ジヒドロキ
シ−１５−ケト−cis△５−プロタノエート） 実施例８ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジメ
チル−ＰＧＦ２αエチルエステル（４６）の合成： （−）−コーリーラクトン（１）とジメチル（３，３−
ジメチル−３−オキソヘプチル）ホスホネートを用い実
施例１〜７と同様にして、１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２αエチルエス
テル（４６）を得た。
第７図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１
６−ジメチル−ＰＧＦ２αエチルエステル（４６）のn.
m.r.スペクトルを示す。mass（ＤＩ）m/z４１０，３９
２（Ｍ＋−１８），３７４ 実施例９ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メトキシ−
ＰＧＦ２αメチルエステル（４７）の合成： （−）−コーリーラクトン（１）とジメチル（７−メト
キシ−３−オキソヘプチル）ホスホネートを用い実施例
（１）〜（８）と同様にして、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−メトキシ−ＰＧＦ２αメチルエステ
ル（４７）を合成した。
第８図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メ
トキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（４７）のn.m.r.ス
ペクトルを示す。
実施例１０ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７Ｓ−メチル−
ＰＧＦ２αエチルエステル（１０１）の合成 （−）−コーリーラクトン（１）とジメチル（４−メチ
ル−２−オキソヘプチル）ホスホネートとを用い、実施
例１〜９と同様にして、１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１７Ｓ−メチル−ＰＧＦ２αエチルエステル（１
０１）を合成した。
第９図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７Ｓ−
メチル−ＰＧＦ２αエチルエステル（１０１）のn.m.r.
スペクトルを示す。mass（ＤＩ）ｍ／ｚ３９６
（Ｍ＋），３７８（Ｍ＋−１８），３６０ 実施例１１（合成スキームIV参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αエチルエステル（４５）；Ｒ＝Ｅｔ，の合成： カルボン酸（４３）をアセトニトリル中５０℃で、ヨウ
化エチルおよびＤＢＵを用いてエチルエステル（４４）
を得た以外は、実施例７と同様に合成した。
第１０図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ２αエチルエステル（４５）のn.m.r.
を示す。
Mass４１０（Ｍ＋）、３９２（Ｍ＋−１８）、３７４ 実施例１２（合成スキームIV参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αイソプロピルエステル（４５）；Ｒ＝iso−Pro
の合成： カルボン酸（４３）をアセトニトリル中５０℃で、ヨウ
化イソプロピルおよびＤＢＵとを用いて、イソプロピル
エステル（４４）を得た以外は実施例７と同様に合成し
た。
第１１図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（４５）の
n.m.r.を示す。
Mass４２４（Ｍ＋）、４０６（Ｍ＋−１８）、３８８、
３４７ 実施例１３（合成スキームIV参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αｎ−ブチルエステル（４５）；Ｒ＝ｎ−Ｂｕの
合成： カルボン酸（４３）をアセトニトリル中５０℃で、ヨウ
化ブチルおよびＤＢＵとを用いて、ｎ−ブチルエステル
（４４）を得た以外は実施例７と同様に合成した。
第１２図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ２αｎ−ブチルエステル（４５）のn.
m.r.を示す。
Mass４２０（Ｍ＋）、４０２（Ｍ＋−１８）、３７６、
３４７ 実施例１４（合成スキームＩＶ参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ１αメチルエステル（４８）の合成： １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αメチルエステル（４５）；Ｒ＝Ｍｅ，（０．０
５０５ｇ）をエタノール中ＰｔＯ２で接触還元し、１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ
Ｆ１αメチルエステル（４８）を得た。０．０１６６ｇ 第１３図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ１αメチルエステル（４８）のn.m.r.
を示す。
Mass３９８（Ｍ＋）、３８０（Ｍ＋−１８）、３６２、
３４９ 実施例１５（参考例）（合成スキーム参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
１Ｒ−デヒドロ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２αメチルエ
ステル（５７）の合成： 15-1）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，３
−エチレンジオキシ−１−デシル）−７Ｒ−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（４１）のト
シル化；トシレート（４９）の合成： アルコール（４１）（１．７２３ｇ）をピリジン（５m
1）中０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．８９３
ｇ）でトシル化し、トシレート（４９）を得た。収量
１．８１２ｇ（７４％） 15-2）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｓ−（３，３
−エチレンジオキシ−１−デシル）−シス−ビシクロ
（３，３，０）−７オクテン（５０）の合成： トシレート（４９）（１．１８１２ｇ）のトルエン溶液
（１．９m1）にＤＢＵ（５．６m1）を加え６０℃に７時
間保った。常法の処理により得られた粗生成物をクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、オ
レフィン（５０）を得た。収量０．７５９４ｇ（６３
％） 15-3）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｓ−（３，３
−エチレンジオキシ−１−デシル）−シス−ビシクロ
（３，３，０）−７−オクテン（５０）のＤＩＢＡＬ−
Ｈ−還元；ラクトール（５１）の合成： オレフィン（５０）（０．７５９４ｇ）をＤＩＢＡＬ−
Ｈ（１．５−Ｍ、６．２m1）で還元し、ラクトール（５
１）を得た。
15-4）２０−エチル−１５，１５−エチレンジオキシ−
９Ｓ−ヒドロキシ−cisΔ５−Δ１０−プロスタン酸チ
タン（５３）の合成： ラクトール（５１）をＤＭＳＯ中（４−カルボキシブチ
ル）トリフェニルホスニウムブロミドとメチルスルフィ
ニルカルバニオンとから得たイリドと反応させ、プロス
タン酸（５２）を得た。これをジアゾメタンでエステル
化し、プロスタン酸メチル（５３）を得た。収量０．６
６００ｇ（６７％） 15-5）１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５，１
５−エチレンジオキシ−ＰＧＡ２メチルエステル（５
４）の合成： プロスタン酸メチル（５３）（０．６６００ｇ）をアセ
トン（４０m1）中−２０℃でジョ−ンズ酸化した。クロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、
１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５，１５−エ
チレンジオキシ−ＰＧＡ２メチルエステル（５４）を得
た。収量０．６１８２ｇ（９９％） 15-4）１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５，１
５−エチレンジオキシ−１１Ｒ−デヒドロキシ−１１Ｒ
−メチルＰＧＥ２メチルエステル（５５）の合成： エノン（５４）（０．６１００ｇ）をエーテル（１５m
1）中、ヨウ化銅（０．８３８０ｇ）およびメチルリチ
ウム（１．５−Ｍ、５．８m1）とから得たジメチル銅錯
体を反応させ、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−
１５，１５−エチレンジオキシ−１１Ｒ−デヒドロキシ
−１１Ｒ−メチルＰＧＥ２メチルエステル（５５）を得
た。収量０．５７２０ｇ（９４％） 15-7）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−１１Ｒ−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２
αメチルエステル（５７）の合成： ケトン（５５）（０．４０２３ｇ）をトルエン中ジイソ
ブチルアルミニウム（２，６−ジ−tert−ブチル−４−
メチル）フェノキサイドで還元し、アルコール（５６）
を得た。アルコール（５６）（０．２０１６ｇ）を酢
酸：水：ＴＨＦ（３：１：１）混合溶媒（２０m1）中５
０℃に１時間保った。常法処理により１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−エチル−１１Ｒ−デヒドロキ
シ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル（５
７）を得た。収量０．０９６０ｇ 第１４図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−１１Ｒ−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル（５７）のn.m.r.を示す。
Mass３９４（Ｍ＋）、３７５（Ｍ＋−１８）、３５８、
３４４ 実施例１６ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−ブチル
−ＰＧＦ２αメチルエステル（５８）の合成： 実施例１中のジメチル（２−オキソノニル）ホスホネー
トと同様にして得られたジメチル（２−オキソウンデシ
ル）ホスホネートと（−）−コーリーラクトン（１）と
を用い、実施例７〜１４と同様にして、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−ブチル−ＰＧＦ２αメ
チルエステル（５８）を得た。
第１５図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−ｎ−ブチル−ＰＧＦ２αメチルエステル（５８）のn.
m.r.を示す。
Mass４２４（Ｍ＋）、４０６（Ｍ＋−１８）、３８８、
３７５ 実施例１７ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−Ｐ
ＧＦ２αメチルエステル（５９）の合成： 実施例１中のジメチル（２−オキソノニル）ホスホネー
トと同様にして得られたジメチル（２−オキソオクチ
ル）ホスホネートと（−）−コーリーラクトン（１）と
を用いて実施例７〜１４および１６と同様にして、１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル（５９）を得た。
第１６図に２０−メチル−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＦ２αメチルエステル（５９）のn.m.r.を
示す MassＳＩＭＳ３８３（Ｍ＋＋１）、３６５（Ｍ＋１−１
８）、３４７ 実施例１８（参考例） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１Ｒ−デヒドロ−１１Ｒ−メチル
−ＰＧＦ２αメチルエステル（６０）の合成： 実施例１中のジメチル（３Ｒ，Ｓ−フロロ−２−オキソ
ヘプチル）ホスホネートの合成と同様にして得たジメチ
ル（３Ｒ，Ｓ−フロロ−２−オキソノニル）ホスホネー
トと、（−）−コーリーラクトン（１）とを用い実施例
６と同様にし、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−エチル−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１Ｒ−デヒドロ−
１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル（６０）を
得た。
第１７図に１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１６
−フロロ−１５−ケト−１１Ｒ−デヒドロ−１１Ｒ−メ
チル−ＰＧＦ２αメチルエステル（６０）のn.m.r.を示
す。
Mass４１２（Ｍ＋）、３９４（Ｍ＋−１８） 実施例１９ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（６１）
の合成： ジメチル（３Ｒ，Ｓ−フロロ−２−オキソノニル）ホス
ホネートと、（−）−コーリーラクトン（１）とを用
い、実施例５と同様にして、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ
２αメチルエステル（６１）を得た。
第１８図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステ
ルのn.m.r.を示す。
Mass４１４（Ｍ＋）、３９６（Ｍ＋−１８）、３７８，
３５８ 実施例２０（合成スキームVI参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−９β−ヒドロキシ
−ＰＧＦ２メチルエステル（６４）：Ｒ＝ＣＨ３の合
成： アルコール（１０）（０．２４２３ｇ）をジクロロメタ
ン（２０m1）中、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１０
２６ｇ）、安息香酸（０．０７２ｇ）およびトリフェニ
ルホスフィン（０．１５４５ｇ）を用いてベンゾエート
（６２）とした。収量０．１２２３ｇ このベンゾエート（６２）をメタノール中炭酸カリで処
理し、９β−ヒドロキシ−ＰＧＦ誘導体（６３）を得
た。これを加水分解し１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−９β−ヒドロキシ−ＰＧＦ２メチルエステル（６
４）を得た。収量０．０２３６ｇ 第１９図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−９β−
ヒドロキシ−ＰＧＦ２メチルエステル（６４）：Ｒ＝Ｃ
Ｈ３のn.m.r.を示す。
Mass３６８（Ｍ＋）、３５０（Ｍ＋−１８）、３３２、
３１９、３０１ 実施例２１ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−プロピ
ル−ＰＧＦ２αメチルエステル（６５）の合成： 実施例１中のジメチル（２−オキソノニル）ホスホネー
トの合成と同様にして得たジメチル（２−オキソデシ
ル）ホスホネートと（−）−コーリーラクトン（１）と
を用いて実施例７〜１４、１６および１７と同様にし
て、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−プ
ロピル−ＰＧＦ２αメチルエステル（６５）を合成し
た。
第２０図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
ｎ−プロピル−ＰＧＦ２αメチルエステル（６５）のn.
m.r.を示す。
実施例２２（合成スキームIIおよびVII） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロ
ロ−ＰＧＦ２α（６８）の合成： 22-1）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−９Ｓ，１１Ｒ−ジ（２−テトラピラニルオキ
シ）−ＰＧＦ２α（６７）の合成： エステル（２４）（０．７９６ｇ）をＴＨＦ（５０m1）
中、室温で水酸化リチウム（０．５mol／１００m1）を
加え一夜攪拌した。氷浴中で塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出した。減圧濃縮して得られた粗生成物（６
６）を、アセトン中−１５℃でジョーンズ酸化し、ケト
ン（６７）を得た。収量０．３３０ｇ。
22-2）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−ＰＧＦ２α（６８）の合成： ケトン（６７）（０．３３０ｇ）を酢酸：水：ＴＨＦ
（４：２：１）混合溶媒（２５m1）中、４５℃に３時間
保った。常法処理後、クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３〜２：３）し、薄黄色油状の１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロロ
−ＰＧＦ２αを得た。収量０．１１２ｇ 第２１図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２α（６８）のn.m.r.を示す。
Mass３７２（Ｍ＋）、３５４（Ｍ＋−１８）、３３６、
２８４、２５６ 実施例２３（合成スキームVII参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２α（６９）の合成： （−）−コーリーラクトン（１）及び常法により得られ
たジメチル（３Ｒ，Ｓ−フロロ−２−オキソノニル）ホ
スホネートとを用い、実施例２２と同様に行い、１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２α（６９）を合成した。
第２２図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２α（６９）の
n.m.r.を示す。
Massｍ／ｚ４００（Ｍ＋）、３８２（Ｍ＋−１８）、３
６２、３４４ 実施例２４（合成スキームIV参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２α（７０）の合成： １３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５，１５−エ
チレンジオキシ−ＰＧＦ２α（４３）（０．５１８ｇ）
を酢酸：ＴＨＦ：水（３：１：１）混合溶媒（１０m1）
に溶解し、６０℃に２時間保った。常法の処理後に得た
粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２α（７０）を
得た。収量：０．２０２ｇ 第２３図に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ２α（７０）のn.m.r.を示す。
Massｍ／ｚ３６４（Ｍ＋−１８）、３４６ 実施例２５（合成スキームVIII参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−ＰＧＦ２α
メチルエステル（８２）の合成： 25-1）１Ｓ−２−オキサ−３オキソ−６Ｒ（４−ｍ−ト
リフロロメチルフェノキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシ
ルオキシ−１−ブチル）−７Ｒ−ヒドロキシ（３，３，
０）オクタン（７５）の合成： （−）−コーリーラクトン（１）及び常法により得られ
たジメチル（３ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−２−
オキソヘオプチル）ホスホネートとを用いて得た不飽和
ケトン（７１）を用い、実施例５と同様にし、アルコー
ル（７５）を得た。
25-2）１３，１４−ジヒドロ−１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−９Ｓ，１１Ｒ−ジ（２−テトラ
ピラニル）オキシ−１６−デスプチル−１６−ｍ−トリ
フロロメチルフェノキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル
（７９）の合成： 常法により、アルコール（７５）から得た、１３，１４
−ジヒドロ−１５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１６−デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチル
フェノキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（７８）（０．
５０ｇ）をジクロルメタン（５０m1）中ジヒドロピラン
（１．５m1）及び触媒量のｐ−トルエンスホン酸を用い
て（７９）とした。
25-3）１３，１４−ジヒドロ−１５Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ
−９Ｓ，１１Ｒ−ジ（２−テトラピラニル）オキシ−１
６−デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキ
シ−ＰＧＦ２αメチルエステル（８０）の合成： 上記（７９）をＴＨＦ（１０m1）中、テトラブチルアン
モニウムフロリドを用いメチルエステル（８０）を得
た。収量：０．４２ｇ（７７％）。
25-4）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−９Ｓ，１１
Ｒ−ジ（２−テトラピラニル）オキシ−１６−デスブチ
ル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−ＰＧＦ２
αメチルエステル（８１）の合成： メチルエステル（８０）（０．４２ｇ）をアセトン（１
５m1）中、−３５℃でジョーンズ酸化しケトン（８１）
を得た。収量：０．１８ｇ（４３％） 25-5）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デス
ブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル（８２）の合成： ケトン（８１）（０．１８ｇ）を酢酸：ＴＨＦ：水
（３：１：１）混合溶媒（１５m1）に溶解し、５０℃に
２時間保った。常法の処理により得た粗生成物をクロマ
トグラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１６−デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノ
キシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（８２）を得た。収
量：０．１２３ｇ（９３％）。
第２４図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−
デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−
ＰＧＦ２αメチルエステル（８２）のn.m.r.を示す。
Mass（ＤＩ）ｍ／ｚ４７２、４５４、４３６、４２３ 実施例２６ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロ
ロ−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル（８３）
の合成： （−）−コーリーラクトン（１）及びジメチル（３Ｒ，
Ｓ−フロロ−２−オキソオクチル）ホスホネートとを用
い実施例５と同様にして、１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−２０−メチル−ＰＧＦ２
αメチルエステル（８３）を得た。
第２５図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−フロロ−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエス
テル（８３）n.m.r.を示す。
Mass（ＤＩ）ｍ／ｚ４００、３８２、３６４、３６２ 実施例２７（合成チャートIX参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフ
ロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９６）の合成： 27-1）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（４，４
−ジフロロ−３−オキソ−１−トランス−オクテニル）
７Ｒ−（ｐ−フェニルベンゾイル）オキシ（３，３，
０）オクタン（８４）の合成： （−）−コーリーラクトン（１）（６．３３ｇ）をコリ
ンズ試薬で酸化し、アルデヒドとした。
一方、タリウムエトキシド（４．２６ｇ）をベンゼンに
溶かし、これへジメチル（３，３−ジフロロ−２−オキ
ソヘプチル）ホスホネート（４．６４ｇ）のベンゼン溶
液を加え３０分間攪拌した。常法処理により得た粗生成
物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：
２）し、（８４）を得た。収量：３．８８ｇ（４５％） 27-2）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（４，４
−ジフロロ−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−１−オクチル）−
７Ｒ−（ｐ−フェニルバンゾイル）オキシ（３，３，
０）オクタン（８６）の合成： エノン（８４）（３．８８ｇ）を酢酸エチル（４０m1）
中、パラジウム−炭酸（５％）（０．３９ｇ）を用いて
水素添加し、（８５）を得た。
これをＴＨＦ−メタノール（３０／７０m1）混合溶媒
中、ＮａＢＨ４で還元し、アルコール（８６）を得た。
収率：４．０２ｇ 27-3）１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（４，４
−ジフロロ−３Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクチル）−７Ｒ−ヒドロキシ（３，３，０）
オクタン（８８）の合成： アルコール（８６）（４．０２ｇ）をＤＭＦ中、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールを用いシ
リルエーテル（８７）とした。これをメタノール（８０
m1）、炭酸カリウム（１．１４ｇ）を用いて（８８）を
得た。収率：２．８９ｇ（８３％） 27-4）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−ジフロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９６）の合
成： （８８）（２．８９ｇ）を用い実施例５と同様にして合
成中間体（９２）を得た。収量：３．０２ｇ。
（９２）（０．４４ｇ）を用い、再び実施例５と同様に
して１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−
ジフロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９６）を得た。
収量０．１６８ｇ 第２６図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，
１６−ジフロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９６）の
n.m.r.を示す。
Mass（ＤＩ）ｍ／ｚ４０４、３８６、３６８、３５５ 実施例２８（合成スキームＸ参照） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−ＰＧＦ２α
（１００）の合成： 28-1）テトラピラニルエーテル（９７）の合成： 粗カルボン酸（７７）を、ジクロルメタン中過剰なジヒ
ドロピランを用いｐ−トルエンスルホン酸を触媒とし
て、テトラピラニルエーテル（９７）とした。収量：
０．６３ｇ 28-2）アルコール（９８）の合成： 上記テトラピラニルエーテル（９７）（０．６３ｇ）を
ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフロオライドを用
いてアルコール（９８）とした。収量：０．３８ｇ 28-3）ケトン（９９）の合成： 上記アルコール（９８）（０．３８）をコリンズ酸化し
ケトン（９９）とした。収量：０．３４ｇ 28-4）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デス
ブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−ＰＧ
Ｆ２α（１００）の合成： 上記ケトン（９９）（０．３４ｇ）を酢酸：ＴＨＦ：水
（３：１：１）混合溶媒中、４５〜５０°に４．５時間
保った後、常法処理し、１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６−デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチル
フェノキシ−ＰＧＦ２α（１００）を得た。収量：０．
１ｇ 第２７図に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−
デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−
ＰＧＦ２α（１００）のn.m.r.を示す。
Mass（ＤＩ）ｍ／ｚ４５８、４４１、４２３ なお前記実施例６〜２７で得られた下記中間体のn.m.r.
を示す。
（３０）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，
ｓ）、０．７５〜１．０５（３Ｈ）、１．０５〜２．５
（２３Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３
Ｈ，ｓ）、３．４〜４．７（４Ｈ，ｍ）、５．３７（２
Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz）、７．７５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz） （３１）０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，
ｓ）、０．７５〜１．０５（３Ｈ）、１．０５〜２．７
（２０Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．５〜３．
８５（１Ｈ）、３．８５〜４．１（０．５Ｈ，ｍ）、
４．４〜４．６５（０．５Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ，
ｍ）、６．０９（１Ｈ，dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝３Hz）、
７．５３（１Ｈ，dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝３Hz） （３９）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz）、１．０５〜
３．０（２２Ｈ，ｍ）、４．９３〜５．２５（２Ｈ，
ｍ）、２．２〜８．１（９Ｈ，ｍ） （４１）０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz）、１．０〜
３．０（２３Ｈ，ｍ）、３．８８（４Ｈ，ｓ）、３．６
〜４．２（１Ｈ）、４．９１（１Ｈ，dt，Ｊ＝６Hz，Ｊ
＝３Hz） （６２）０．８８（３Ｈ，ｓ）、１．０５〜２．４（３
０Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．８８（４Ｈ，
ｓ）、３．２〜４．３（３Ｈ，ｍ）、４．６（１Ｈ，b
s）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、
７．３〜８．１（５Ｈ，ｍ） （６３）０．８９（３Ｈ，ｓ）、１．０〜２．４（３１
Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．８７（４Ｈ，
ｓ）、３．３〜４．２（４Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，
bs）、５．４２（２Ｈ，ｍ） （８８）０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，
ｓ）、０．７５〜１．０（３Ｈ）、１．０５〜３．０
（１７，ｍ）、３．３５〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．
９７（１Ｈ，ｍ）、４．８８（１Ｈ，btＪ＝６Ｈｚ，Ｊ
＝３Ｈｚ） （９２）０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）
０．７７〜１．５（３Ｈ）、１．５〜２．５（２９Ｈ，
ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．３〜４．２（５Ｈ，
ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ） 実施例２９ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αメチルエステルの代わりに１３，１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−ｍ−トリフ
ルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ２α−メチルエステル
を用いた以外は、実施例１４と同様にして接触還元し、
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ１
α−メチルエステル（１００）を得た。
n.m.r.(CDCl3)δ：1.0-3.0(22H,m),3.62(3H,s),3.88(1
H,m),4.15(1H,m),4.58(2H,s),6.8-7.5(4H,m) 試験例１ ウィスター系雄性ラット８週令をウレタン１．２５ｇ／
Kg腹腔内投与により麻酔した。大腿動脈内へポリエチレ
ンチューブを挿入し、圧トランスデューサーに接続して
血圧を測定した。
被検薬はエタノールに溶解し、用時リンゲル液で希釈
し、１mg／Kg宛尾静脈内へ投与した。エタノールの最高
濃度は２％とした。対照は被験薬を含まないエタノール
のリンゲル液希釈溶液とし、各実験でその影響を必ず確
認した。血圧の変化率（％）は１群５例の平均値より求
めた。
結果を第１表に示す。
被験薬： （１）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２α
メチルエステル （２）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２α
エチルエステル （３）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−９β，−１
１α−ＰＧＦ２メチルエステル （４）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−ジメチル−ＰＧＦ２αエチルエステル （５）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−ＰＧＦ２α （６）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル （７）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−ジフロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル （８）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル （９）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル （１０）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−２０−エチル−ＰＧＦ２α （１１）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−２０−エチル−ＰＧＦ２αメチルエステル （１２）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−２０−エチル−１１−デヒドロキシ−１１
Ｒ−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル （１３）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７Ｓ−
メチル−ＰＧＦ２αエチルエステル （１４）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メ
チル−ＰＧＦ２αメチルエステル （１５）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ２α （１６）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ２αメチルエステル （１７）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ２αメチルエステル （１８）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル （１９）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ２α ｎブチルエステル （２０）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−１１Ｓ−メチル−ＰＧＦ２αメチル （２１）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ
プロピル−ＰＧＦ２αメチルエステル （２２）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ
ブチル−ＰＧＦ２αメチルエステル （２３）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デ
スブチル−１６−（ｍ−トリフロロメチルフェノキシ）
−ＰＧＦ２αメチルエステル （２４）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ１
αエチルエステル （２５）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ１αメチルエステル （２６）対照 以上の結果より、本発明１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケトプロスタグランジンＦ類は明らかに昇圧作用を示す
ことが認められる。また、１６位にフッ素原子等のハロ
ゲン原子あるいはメチル基等の低級アルキル基またはフ
ェノキシ体を有するものが特に顕著な昇圧作用を示すこ
とが認められる。
試験例２（心拍数の測定） ウィスター系雄性ラット８週令をウレタンの１．２５ｇ
／kg腹腔内投与により麻酔した。四肢第２誘導の心電図
Ｒ波によりタコメータを作動させ、心拍数を測定した。
被検薬は、試験例１と同様にしてラットへ１mg／kg静脈
内投与した。投与前の心拍数に対する変化率（％）を算
出した。結果を表−２に示す。
試験例３（気管収縮） Ｓtd：Hartley系雄性モルモットより気管を摘出し、気
管平滑筋と反対側で切開後横に切断した。得られた輪状
の気管組織の７個を鎖状に糸でつなぎ酸素化したクレブ
ス緩衝液を満たしたマグヌス管内につるした。被検薬は
エタノールに溶解し、蒸留水で希釈し、これをマグヌス
管中に投与した。エタンール濃度は０．２％以下になる
ようにした。被検薬の収縮は、３０ｍＭ ＫClによる収
縮を１００％とした比率で表わし、５０％の収縮を示す
濃度をＥＣ５０値とした。結果を表−２に示す。
試験例４（気道抵抗） Ｓtd：Hartley系雄性モルモットをウレタンの１．５ｇ
／kg腹腔内投与により麻酔した。気管カニューレを挿入
後、臭化パシクロニウムの０．３mg／kg静脈内投与で不
動化し、人口呼吸装置で人工呼吸した。気道内圧の変化
をブランコスパズム・トランスデューサー(bronchospas
m transducer)を介して記録した。被検薬は試験例１と
同様にして静脈内投与した。１mg／kgの投与により少し
でも気道内圧の上昇が認められたものは、気道抵抗上昇
作用ありと判定した。結果を表−２に示す。
試験例５（腸管収縮） ウィスター系雄性ラットより回腸を取り出しマグヌス管
内につるした。１×１０−６ｇ／m1のアセチルコリンで
数回収縮させ、同じ大きさの収縮が２回以上得られた
後、被検薬を試験例３と同胞にして投与した。被検薬に
より収縮は１×１０−６ｇ／m1のアセチルコリンによる
収縮を１００％とした比率で表わし、５０％の収縮を示
す濃度をＥＣ５０値とした。結果を表−２に示す。
試験例６（急性毒性） Ｓlc-ddY係雄性マウス５週令を用いて、経口投与時の急
性毒性（ＬＤ５０）を調べた。結果を表−２に示す。
以上の結果より１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
ＧＦ類は血圧の場合と同様、心拍数においても、ＰＧＦ
２αが示す一過性の減少を示すことはなかった。また１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−アルキル−Ｐ
ＧＦ類は、心拍数に対して何ら作用も示さないことが認
められた。気管または腸管の収縮作用も、１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ類では全く認められない
かあるいは非常に減弱しており、気道抵抗上昇等の副作
用も示さなかった。したがって、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＦ類は、副作用がないかあるいは非
常に少なく昇圧剤として有効である。特に、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−アルキル−ＰＧＦ類は
心拍数の軽度上昇という副作用をも分離しており、特異
的に昇圧作用を示す。また、毒性も非常に弱いものであ
り、２０００mg／kg経口投与により死亡例を認めなかっ
た。
発明の効果 本発明で用いられる１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−プロスタグランジンＦ類はプロスタグランジンＦ類に
認められる一過性の血圧下降を示すことなく、すみやか
に昇圧作用を発揮するので本態性低血圧、症候性低血
圧、起立性低血圧の治療剤、各種疾患若しくは状態に伴
う急性低血圧治療剤、ショック時の補助治療剤等として
有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２
αエチルエステル； 第２図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２
αメチルエステル； 第３図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ１
αエチルエステル； 第４図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−ＰＧＦ１αメチルエステル； 第５図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，
Ｓ−フロロ−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−Ｐ
ＧＦ２αメチルエステル； 第６図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第７図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１
６−ジメチル−ＰＧＦ２α−エチルエステル； 第８図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メ
トキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第９図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７
（Ｓ）−メチル−ＰＧＦ２αエチルエステル； 第１０図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αエチルエステル； 第１１図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル； 第１２図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αブチルエステル； 第１３図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第１４図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ
２αメチルエステル； 第１５図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
ｎ−ブチル−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第１６図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第１７図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−１１−デヒドロキシ−１
１Ｒ−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第１８図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−１６−フロロ−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第１９図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−９β−
ヒドロキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第２０図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
ｎ−プロピル−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第２１図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２α； 第２２図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＦ２α； 第２３図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２α； 第２４図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−
デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−
ＰＧＦ２αメチルエステル； 第２５図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−フロロ−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエス
テル； 第２６図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，
１６−ジフロロ１−ＰＧＦ２αメチルエステル； 第２７図は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−
デスブチル−１６−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−
ＰＧＦ２α のn.m.r.チャートを示す。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、Ｘ： Ｒ１：水素原子、アルキル基、ベンジル基またはフェニ
    ル基 Ｒ２：水素原子、 Ｒ３：水酸基、 Ｒ３″：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 Ｒ４およびＲ５：水素、低級アルキル基またはハロゲン
    （ただし、Ｒ４とＲ５は同一でも異なっていてもよ
    い）、および Ｒ６：分岐、二重結合あるいはアルコキシ基を有してい
    てもよいＣ４〜Ｃ９のアルキル基または 一般式 （式中、Ｙは酸素原子、Ｒ７は水素原子またはハロゲン
    化アルキル基を表わす）；（ただし、一般式［Ｉ］にお
    いて、 Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ
    ＝ＣＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原
    子 Ｒ３およびＲ３″が水酸基（ともにα位）であり、 Ｒ６がｎ−ブチルである化合物 を除く）。］ で表される１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタ
    グランジンＦ類またはその生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基である請
    求項１記載のプロスタグランジンＦ類。
  3. 【請求項３】Ｒ３″がメチル基である請求項１記載のプ
    ロスタグランジンＦ類またはその生理学的に許容される
    塩。
  4. 【請求項４】Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がハロゲ
    ン原子である請求項１記載のプロスタグランジンＦ類ま
    たはその生理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が低級ア
    ルキル基である請求項１記載のプロスタグランジンＦ類
    またはその生理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】Ｒ６が炭素数４〜９の分岐を有することも
    あるアルキル基である請求項１記載のプロスタグランジ
    ンＦ類またはその生理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】Ｒ６が炭素数６の直鎖アルキル基である請
    求項１記載のプロスタグランジンＦ類またはその生理学
    的に許容される塩。
  8. 【請求項８】Ｒ６が一般式 （式中、Ｙは酸素原子、Ｒ７は水素原子またはハロゲン
    化アルキル基をあらわす）である請求項１に記載のプロ
    スタグランジンＦ類またはその生理学的に許容される
    塩。
  9. 【請求項９】一般式 ［式中、Ｘ： Ｒ１：水素原子、アルキル基、ベンジル基またはフェニ
    ル基 Ｒ２：水素原子、 Ｒ３：水酸基、 Ｒ３″：水酸基、メチル基またはヒドロキシメチル基、 Ｒ４およびＲ５：水素、低級アルキル基またはハロゲン
    （ただし、Ｒ４とＲ５は同一でも異なっていてもよ
    い）、および Ｒ６：分岐、二重結合あるいはアルコキシ基を有してい
    てもよいＣ４〜Ｃ９のアルキル基または 一般式 （式中、Ｙは酸素原子、Ｒ７は水素原子またはハロゲン
    化アルキル基を表す）を表す］ で表される１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタ
    グランジンＦ類またはその生理学的に許容される塩を有
    効成分として含有することを特徴とする昇圧剤。
  10. 【請求項１０】Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基である
    請求項９記載の昇圧剤。
  11. 【請求項１１】Ｒ３″がメチル基である請求項９記載の
    昇圧剤。
  12. 【請求項１２】Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がハロ
    ゲン原子である請求項９記載の昇圧剤。
  13. 【請求項１３】Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が低級
    アルキル基である請求項９記載の昇圧剤。
  14. 【請求項１４】Ｒ６が炭素数４〜９の分岐を有すること
    もあるアルキル基である請求項９記載の昇圧剤。
  15. 【請求項１５】Ｒ６が炭素数６の直鎖アルキル基である
    請求項９記載の昇圧剤。
  16. 【請求項１６】Ｒ６が一般式 （式中、Ｙは酸素原子、Ｒ７は水素原子またはハロゲン
    化アルキル基をあらわす）である請求項９に記載の昇圧
    剤。
JP63108329A 1987-04-30 1988-04-30 プロスタグランジンｆ類 Expired - Lifetime JPH0667900B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63108329A JPH0667900B2 (ja) 1987-04-30 1988-04-30 プロスタグランジンｆ類

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62-107529 1987-04-30
JP10752987 1987-04-30
JP62-235890 1987-09-18
JP23589087 1987-09-18
JP63108329A JPH0667900B2 (ja) 1987-04-30 1988-04-30 プロスタグランジンｆ類

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01151552A JPH01151552A (ja) 1989-06-14
JPH0667900B2 true JPH0667900B2 (ja) 1994-08-31

Family

ID=26447552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63108329A Expired - Lifetime JPH0667900B2 (ja) 1987-04-30 1988-04-30 プロスタグランジンｆ類

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5106869A (ja)
EP (1) EP0289349B1 (ja)
JP (1) JPH0667900B2 (ja)
KR (1) KR930006202B1 (ja)
AT (1) ATE72235T1 (ja)
CA (1) CA1324129C (ja)
DE (2) DE10399038I2 (ja)
ES (1) ES2032016T3 (ja)
GR (1) GR3003749T3 (ja)
NL (1) NL300135I2 (ja)
ZA (1) ZA886909B (ja)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3850676T2 (de) * 1987-09-18 1994-11-03 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Hypotensive okulare Mittel.
JP2597629B2 (ja) * 1988-02-26 1997-04-09 株式会社 上野製薬応用研究所 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化
US6187813B1 (en) 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
DE1300150T1 (de) 1988-09-06 2003-09-18 Pharmacia Ab, Stockholm Prostaglandin-Derivate zur Behandlung von Glaukom oder Augenüberdruck
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP0410652B1 (en) * 1989-07-27 1995-05-17 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Use of 15-keto-prostanoic acid derivatives in the manufacture of a medicament for improvement of excretion of potassium ion
US5234954A (en) * 1989-07-27 1993-08-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds
ATE121624T1 (de) * 1989-08-09 1995-05-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von prostansäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln zur verbesserung der ausscheidung von nichtprotein in die därme.
CA2027814C (en) * 1989-10-20 1996-07-30 Ryuji Ueno Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds
US5254588A (en) * 1989-11-22 1993-10-19 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
CA2030345C (en) * 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
US5256696A (en) * 1989-11-22 1993-10-26 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
TW224942B (ja) * 1990-04-04 1994-06-11 Adka Ueno Kk
CA2046069C (en) * 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
ES2093774T3 (es) * 1991-03-14 1997-01-01 R Tech Ueno Ltd Estimulacion de la curacion de heridas con un compuesto 15-cetoprostaglandina.
CA2065889C (en) * 1991-10-02 2002-08-27 Tetsuya Sugiyama Increasing the choroidal blood flow
WO1994008585A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
HU223345B1 (hu) 1995-12-20 2004-08-30 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás alfa, béta-telítetlen ketonok sztereoszelektív redukciójára
AU7680096A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
US6770675B2 (en) 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
IL134840A0 (en) * 1997-09-09 2001-05-20 Procter & Gamble Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
TWI225398B (en) * 1999-07-14 2004-12-21 R Tech Ueno Ltd Composition for treatment of external secretion disorders
US6576663B2 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Alcon, Inc. 6-Keto prostaglandin F1α and analogs for treating dry eye
WO2005018646A1 (ja) 2003-08-21 2005-03-03 Sucampo Ag 眼科用組成物
ATE546143T1 (de) * 2002-08-29 2012-03-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Mittel zur behandlung von glaukom mit einem rho- kinase-hemmer und prostaglandinen
TWI495471B (zh) * 2003-08-12 2015-08-11 R Tech Ueno Ltd 促進毛髮生長之組成物及方法
DE602004023106D1 (de) 2003-11-07 2009-10-22 Senju Pharma Co Pharmazeutische zusammensetzung mit prostaglandin
EP1830793A1 (en) * 2004-12-29 2007-09-12 R-Tech Ueno, Ltd. Composition and method for scalp and hair treatment
MX2008009650A (es) 2006-01-24 2008-11-06 R Tech Ueno Ltd Formulacion de capsula de gelatina suave.
CN101400354B (zh) 2006-03-13 2014-10-22 株式会社·R-技术上野 水性组合物
TW201247206A (en) 2011-04-07 2012-12-01 Sucampo Ag Method for treating asthenopia
US8592483B2 (en) 2011-08-05 2013-11-26 Sucampo Ag Method for treating schizophrenia
AR092821A1 (es) 2012-04-20 2015-05-06 Sucampo Ag Conjugado de derivado de acido graso-polimero
JP6162646B2 (ja) * 2014-05-27 2017-07-12 信越化学工業株式会社 ３，５−ジメチルドデカン酸の製造方法
AR105029A1 (es) 2015-06-19 2017-08-30 Sucampo Ag Composición farmacéutica que comprende derivado de ácido graso

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984455A (en) 1973-07-16 1976-10-05 The Upjohn Company Prostaglandin E1 analogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505386A (en) * 1965-12-29 1970-04-07 Upjohn Co Compounds related to prostaglandins
GB1476661A (en) * 1974-05-13 1977-06-16 American Cyanamid Co Prostaglandins
IL51189A (en) * 1976-02-04 1985-08-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
JPS60208917A (ja) * 1984-02-29 1985-10-21 ジ・アツプジヨン・カンパニー Ａｒｄｓおよび多器官不全治療、予防におけるプロスタグランジンの使用
CA1323364C (en) * 1987-01-28 1993-10-19 Ryuzo Ueno Prostaglandins e and anti ulcer agents containing same
FR2613722B1 (fr) * 1987-04-07 1990-11-23 Bp Chimie Sa Procede de fabrication de granules d'homopolymere ou de copolymere de propylene

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984455A (en) 1973-07-16 1976-10-05 The Upjohn Company Prostaglandin E1 analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NL300135I2 (nl) 2004-05-03
ATE72235T1 (de) 1992-02-15
KR880012540A (ko) 1988-11-28
DE10399038I1 (de) 2004-05-06
DE3868127D1 (de) 1992-03-12
DE10399038I2 (de) 2004-09-23
NL300135I1 (nl) 2003-12-01
KR930006202B1 (ko) 1993-07-08
EP0289349A1 (en) 1988-11-02
GR3003749T3 (ja) 1993-03-16
CA1324129C (en) 1993-11-09
ES2032016T3 (es) 1993-01-01
US5106869A (en) 1992-04-21
JPH01151552A (ja) 1989-06-14
ZA886909B (en) 1989-05-30
EP0289349B1 (en) 1992-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0667900B2 (ja) プロスタグランジンｆ類
US5221763A (en) Prostaglandins of the F series
US5770759A (en) Prostaglandins of the F series
KR100260573B1 (ko) 간담즙성 질병 치료제
KR930006201B1 (ko) D 계열 프로스타글란딘, 및 그를 함유하는 정신안정제와 최면제
EP0455264B1 (en) Ocular hypotensive agents
KR0167745B1 (ko) 15-케토-프로스타글란딘 i 화합물을 함유하는 뇌기능 보호제
JP2597649B2 (ja) 気管・気管支拡張剤
KR970005174B1 (ko) 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 사용한 췌장 질병의 치료
WO1999027934A1 (fr) Antagoniste d'endotheline
KR0167557B1 (ko) 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유한 심근 수축 증강용 약제학적 조성물
JP3183615B2 (ja) 肝・胆道系疾患処置剤
KR0153779B1 (ko) 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 이용한 폐 부전증의 치료
JP3183650B2 (ja) プロスタグランジン化合物
AU604156B2 (en) Prostaglandins of the F series
JPH0296528A (ja) 眼圧降下剤
GB2225573A (en) 13,14-dihydro-15-keto-PGFs
JPH0761944B2 (ja) 脳機能改善処置剤
NZ226199A (en) 13,14-dihydro-15-keto-pgf derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0791192B2 (ja) ガス交換機能不全処置剤
JP2633495B2 (ja) 循環機能昂進剤
JPH07103096B2 (ja) プロスタグランジンｄ類およびそれを含む鎮静・睡眠剤
JPH0739344B2 (ja) 眼圧降下剤
JPH0764733B2 (ja) １５―ケト―プロスタグランジンｅまたはｆ化合物からなる子宮収縮剤

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070831

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080831

Year of fee payment: 14

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080831

Year of fee payment: 14