JPH0670059B2 - フルオロアルキル化カルバペネム中間体 - Google Patents
フルオロアルキル化カルバペネム中間体Info
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- JPH0670059B2 JPH0670059B2 JP3255239A JP25523991A JPH0670059B2 JP H0670059 B2 JPH0670059 B2 JP H0670059B2 JP 3255239 A JP3255239 A JP 3255239A JP 25523991 A JP25523991 A JP 25523991A JP H0670059 B2 JPH0670059 B2 JP H0670059B2
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、抗菌活性を有する６
−(１'−フルオロエチル)カルバペネム化合物を最終生
成物とする製造法における中間体に関するものである。
−(１'−フルオロエチル)カルバペネム化合物を最終生
成物とする製造法における中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５７−１２３１８２号公報は、本
発明化合物を含む広範囲なカルバペネム化合物を開示し
ているが、本発明化合物が特徴とする６位に１’−フル
オロエチルを有するものについては具体的に開示すると
ころがない。なおまた、特願昭５８−２６８８７号公報
も、本発明化合物を含む広範囲なカルバペネム化合物お
よびそれから誘導され、それ自体抗菌性を有する広範囲
なカルバペネム化合物を開示してはいるが、６位に１’
−フルオロエチル基を有するものについてはその化合物
例７２（８６頁）が唯一の具体例に過ぎず、それとても
物性や抗菌性について、何ら具体的に記載するところは
ない。
発明化合物を含む広範囲なカルバペネム化合物を開示し
ているが、本発明化合物が特徴とする６位に１’−フル
オロエチルを有するものについては具体的に開示すると
ころがない。なおまた、特願昭５８−２６８８７号公報
も、本発明化合物を含む広範囲なカルバペネム化合物お
よびそれから誘導され、それ自体抗菌性を有する広範囲
なカルバペネム化合物を開示してはいるが、６位に１’
−フルオロエチル基を有するものについてはその化合物
例７２（８６頁）が唯一の具体例に過ぎず、それとても
物性や抗菌性について、何ら具体的に記載するところは
ない。
【０００３】
【発明の開示】本発明は、６位に１’−フルオロエチル
基を有するカルバペネム化合物が優れた抗菌剤であるこ
とを見出し、かかる新規の抗菌剤を工業的に製造する際
に中間体として有利に使用できるカルバペネム化合物を
提供しようとするものである。すなわち、 本発明は、
式(III)：
基を有するカルバペネム化合物が優れた抗菌剤であるこ
とを見出し、かかる新規の抗菌剤を工業的に製造する際
に中間体として有利に使用できるカルバペネム化合物を
提供しようとするものである。すなわち、 本発明は、
式(III)：
【化３】 または、式（Ｖ）：
【化４】 [式中、Ｒ1は水素を示し、Ｒ9は保護基または生理的に
許容され、加水分解され得るエステル基を示し、Ｒ10は
脱離基を示し、Ｒ3は水素を示し、Ｒ4はメチルを示す]
で示される化合物を提供するものである。 本発明の式（III）の化合物は、これに、基： −Ｓ−
Ｒ2 ｛式中、Ｒ2は水素、またはそれぞれ非置換、またはア
ミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、低級アシ
ルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ま
たはカルバモイルでモノもしくはポリ置換された低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはシク
ロアルキル、あるいは式(IIc)： (ＣＨ2)p−Ｒ5 IIc (式中、Ｒ5は非置換、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、フェニルチオ、スルファモイル、グアニジノ、ニト
ロ、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ
置換された、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選ばれた複素
原子を１個または２個以上含む５員または６員飽和もし
くは不飽和複素環、またはフェニル、pは０、１、２ま
たは３を示す)、または下式：
許容され、加水分解され得るエステル基を示し、Ｒ10は
脱離基を示し、Ｒ3は水素を示し、Ｒ4はメチルを示す]
で示される化合物を提供するものである。 本発明の式（III）の化合物は、これに、基： −Ｓ−
Ｒ2 ｛式中、Ｒ2は水素、またはそれぞれ非置換、またはア
ミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、低級アシ
ルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ま
たはカルバモイルでモノもしくはポリ置換された低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはシク
ロアルキル、あるいは式(IIc)： (ＣＨ2)p−Ｒ5 IIc (式中、Ｒ5は非置換、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、フェニルチオ、スルファモイル、グアニジノ、ニト
ロ、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ
置換された、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選ばれた複素
原子を１個または２個以上含む５員または６員飽和もし
くは不飽和複素環、またはフェニル、pは０、１、２ま
たは３を示す)、または下式：
【化５】 (式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、そ
れぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ6お
よびＲ8および／またはＲ7およびＣＨ2基の１つが結合
して、式(II)におけるＲ7おけるＲ8、並びに式(IIa)お
ける(IIb)におけるＲ6おけるＲ7として、非置換、また
はアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはジ(低級)
アルキルアミノでモノもしくはポリ置換された環を形成
していてもよく、mは２または３、nは１、２または３を
示す)で示される基を示す｝ を導入し、必要に応じて得られた化合物を脱保護し、ま
たは必要に応じて得られた化合物を、そのまたは他の生
理的に加水分解され得る許容され得るエステル体および
／またはその保護体に変換することにより、抗菌活性を
有する、式（Ｉ）：
れぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ6お
よびＲ8および／またはＲ7およびＣＨ2基の１つが結合
して、式(II)におけるＲ7おけるＲ8、並びに式(IIa)お
ける(IIb)におけるＲ6おけるＲ7として、非置換、また
はアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはジ(低級)
アルキルアミノでモノもしくはポリ置換された環を形成
していてもよく、mは２または３、nは１、２または３を
示す)で示される基を示す｝ を導入し、必要に応じて得られた化合物を脱保護し、ま
たは必要に応じて得られた化合物を、そのまたは他の生
理的に加水分解され得る許容され得るエステル体および
／またはその保護体に変換することにより、抗菌活性を
有する、式（Ｉ）：
【化６】 （式中、Ｒ1〜Ｒ4は前記の意味を有する） で示される化合物を遊離酸、その塩または両性イオンと
して得ることが出来る。
して得ることが出来る。
【０００４】上記の導入、変換は、常法にしたがって、
例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼン）またはアセト
ニトリルのような不活性溶媒中、好ましくは例えば約０
℃の低温で実施することができる。
例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼン）またはアセト
ニトリルのような不活性溶媒中、好ましくは例えば約０
℃の低温で実施することができる。
【０００５】保護基の脱離、得られた生成物の単離精
製、エステル、保護体および塩の製造および交換など
は、いずれも常法によって行なうことが出来る。 種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨーロッパ
特許出願公開第１６２８、１０３１６、１０３１７、１
７９９２、３７０８０、３７０８１、３８８６９、５０
３３４、３３２０９、４４１４２、６０６１２、６１２
３１、４４１７０、５９４７８、５８３１７号に記載さ
れており、適当な場合にはこの発明の最終生成物の製造
に同じように適用することができる。
製、エステル、保護体および塩の製造および交換など
は、いずれも常法によって行なうことが出来る。 種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨーロッパ
特許出願公開第１６２８、１０３１６、１０３１７、１
７９９２、３７０８０、３７０８１、３８８６９、５０
３３４、３３２０９、４４１４２、６０６１２、６１２
３１、４４１７０、５９４７８、５８３１７号に記載さ
れており、適当な場合にはこの発明の最終生成物の製造
に同じように適用することができる。
【０００６】式(III)を有する化合物は、式(Ｖ)：
【化７】 (式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は前記の意味) に基Ｒ10(Ｒ10は前記の意味)を導入することにより製造
することができる。 脱離基Ｒ10の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステルクロラ
イド（例えば燐酸ジフェニルエステルクロライド）また
はスルホン酸（例えばp−トルエンスルホン酸）の反応
により形成されたものである。
することができる。 脱離基Ｒ10の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステルクロラ
イド（例えば燐酸ジフェニルエステルクロライド）また
はスルホン酸（例えばp−トルエンスルホン酸）の反応
により形成されたものである。
【０００７】本発明の式(Ｖ)の化合物は、例えば下記順
序の化学変換によって製造することができる。反応式
１：
序の化学変換によって製造することができる。反応式
１：
【化８】
【化９】 反応式２：
【化１０】 反応式１i)と同様に続ける。
【０００８】上記化学変換に示される反応は、そのタイ
プの反応で慣用される方法を用いて実施することができ
る。例えば閉環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行う
ことができる。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウ
ム(II)または銅アセチルアセトネートが含まれる。式
(Ｖ)および(Ｖa)の化合物は、下記互変形で存在するこ
とができる。
プの反応で慣用される方法を用いて実施することができ
る。例えば閉環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行う
ことができる。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウ
ム(II)または銅アセチルアセトネートが含まれる。式
(Ｖ)および(Ｖa)の化合物は、下記互変形で存在するこ
とができる。
【化１１】
【０００９】その他の中間体は公知であるか、または公
知方法および／または後記実施例の方法と同様にして製
造することができる。
知方法および／または後記実施例の方法と同様にして製
造することができる。
【００１０】最終生成物であるカルバペネムは、β−ラ
クタム環内に２個のキラル中心(５、６位)を含む。
クタム環内に２個のキラル中心(５、６位)を含む。
【化１２】 これらは、６Ｒ,５Ｒ−、６Ｓ,５Ｒ−、６Ｒ,５Ｓ−、
６Ｓ,５Ｓ−異性体またはその混合物のような種々の配
置で存在し得る。Ｒ3およびＲ4が異なる場合、さらに不
斉炭素原子が４位に存在し、これは好ましくはＲ配置を
持つ。使用した出発原料が特定の配置をもつ場合には、
得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の出発原料
からは混合物の最終産物を生ずる。このように、これら
の化合物の配置は上記（Ｖ）→（III）→（Ｉ）の変換
中に変わることはない。異性体混合物は、分別結晶化の
ような慣用方法により分割することができる。
６Ｓ,５Ｓ−異性体またはその混合物のような種々の配
置で存在し得る。Ｒ3およびＲ4が異なる場合、さらに不
斉炭素原子が４位に存在し、これは好ましくはＲ配置を
持つ。使用した出発原料が特定の配置をもつ場合には、
得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の出発原料
からは混合物の最終産物を生ずる。このように、これら
の化合物の配置は上記（Ｖ）→（III）→（Ｉ）の変換
中に変わることはない。異性体混合物は、分別結晶化の
ような慣用方法により分割することができる。
【００１１】最終生成物の生物活性は、５位がＲ−配置
である化合物に属することが知られている。別のキラル
中心が、Ｒ1が水素の場合に存在し、これもまた上記Ａ)
のような反応によって影響されない。しかし、Ｂ)のよ
うな反応においてフッ素が導入される場合には逆転が起
こる。すなわち、８−Ｒ−ヒドロキシ出発原料のフッ素
化によって８−Ｓ−フルオロ最終産物が得られ、逆も同
様である。
である化合物に属することが知られている。別のキラル
中心が、Ｒ1が水素の場合に存在し、これもまた上記Ａ)
のような反応によって影響されない。しかし、Ｂ)のよ
うな反応においてフッ素が導入される場合には逆転が起
こる。すなわち、８−Ｒ−ヒドロキシ出発原料のフッ素
化によって８−Ｓ−フルオロ最終産物が得られ、逆も同
様である。
【００１２】
【効果】最終生成物である式(Ｉ)の化合物の遊離体また
は生理的に加水分解され得る許容され得るエステル体
は、種々の細菌、例えばシュードモナス・エルギノー
ザ、エンテロバクテル・クロアカエ、エンテロバクテル
・アグロメランス、スタフイロコッカス・エピデルミデ
ィス、ストレプトコッカス・アロンソン、ストレプトコ
ッカス・ニューモニアエ、エアロコッカス・ピリダン
ス、スタフイロコッカス・アウレウス、ストレプトコッ
カス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フエカリス、
エシエリヒア・コリ、プロテウス・ブリガリス、プロテ
ウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、クレブシー
ラ・ニューモニアエ、セラチア・マルケセンス、サルモ
ネラ・ライフイムリウムに対して、例えば０.００１な
いし５０μg／mlの濃度における試験管系列希釈試験、
および例えば約０.１ないし１００mg／動物体重kgの用
量におけるマウスの生体内試験において阻止効果を示
し、化学療法活性、特に抗菌活性を有する。
は生理的に加水分解され得る許容され得るエステル体
は、種々の細菌、例えばシュードモナス・エルギノー
ザ、エンテロバクテル・クロアカエ、エンテロバクテル
・アグロメランス、スタフイロコッカス・エピデルミデ
ィス、ストレプトコッカス・アロンソン、ストレプトコ
ッカス・ニューモニアエ、エアロコッカス・ピリダン
ス、スタフイロコッカス・アウレウス、ストレプトコッ
カス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フエカリス、
エシエリヒア・コリ、プロテウス・ブリガリス、プロテ
ウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、クレブシー
ラ・ニューモニアエ、セラチア・マルケセンス、サルモ
ネラ・ライフイムリウムに対して、例えば０.００１な
いし５０μg／mlの濃度における試験管系列希釈試験、
および例えば約０.１ないし１００mg／動物体重kgの用
量におけるマウスの生体内試験において阻止効果を示
し、化学療法活性、特に抗菌活性を有する。
【００１３】また、上記化合物は０.１ないし１０μg／
mlの濃度でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。
グラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生基質ニトロセフィンを用いて
試験することができる(文献:オカラガン等、色素産生性
セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの新検
出法、アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アンド
・ケモセラピー第１巻第４号第２８３−２８８頁、１９
７２年)。β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を用い
て０.１Ｍ燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃
度の阻害剤と共に２５℃で予備インキュベートするか、
または阻害剤と基質(ニトロセフィン)を同時に加え、阻
害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と比較
して測定する。活性は、阻害率％またはＩＣ50(酵素を
５０％阻害する阻害剤濃度)で表わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌に対して
他のβ−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗
効果によっても知ることができる。この発明の最終生成
物は、β−ラクタマーゼに対して安定である。 したがって、この発明の最終生成物は、化学療法剤、特
に抗菌活性を有する抗生物質として有用である。 この用途において、抗菌活性的抗菌剤として適当な１日
合計用量は約１ないし６gであり、必要であれば約２５
０ないし３０００mgの用量で１日２ないし４回投与する
か、または持効性製剤として投与する。
mlの濃度でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。
グラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生基質ニトロセフィンを用いて
試験することができる(文献:オカラガン等、色素産生性
セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの新検
出法、アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アンド
・ケモセラピー第１巻第４号第２８３−２８８頁、１９
７２年)。β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を用い
て０.１Ｍ燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃
度の阻害剤と共に２５℃で予備インキュベートするか、
または阻害剤と基質(ニトロセフィン)を同時に加え、阻
害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と比較
して測定する。活性は、阻害率％またはＩＣ50(酵素を
５０％阻害する阻害剤濃度)で表わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌に対して
他のβ−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗
効果によっても知ることができる。この発明の最終生成
物は、β−ラクタマーゼに対して安定である。 したがって、この発明の最終生成物は、化学療法剤、特
に抗菌活性を有する抗生物質として有用である。 この用途において、抗菌活性的抗菌剤として適当な１日
合計用量は約１ないし６gであり、必要であれば約２５
０ないし３０００mgの用量で１日２ないし４回投与する
か、または持効性製剤として投与する。
【００１４】最終生成物である式(Ｉ)の化合物は、この
適応症に用いる公知の標準品、例えばセフオタキシムと
同様に投与することができる。個々の化合物における適
当な１日用量はその相対力価のような多数の要因によっ
て変わる。例えば、本発明の最終生成物の好適な化合物
である(４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−６−[１(Ｒ)−フ
ルオロエチル]−４−メチル−７−オキソ−３−[（Ｎ,
Ｎ,Ｎ'−トリメチルカルバミジノ）メチル］チオビシク
ロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は、マ
ウスのストレプトコッカス敗血症モデルにおいて、約１
mg／kgの治療用量を示したのに対して、セフオタキシム
は５mg／kgであった。したがって、これらの化合物は、
従来用いられているセフオタキシムと同一またはそれよ
り低い用量で投与し得ることがわかった。
適応症に用いる公知の標準品、例えばセフオタキシムと
同様に投与することができる。個々の化合物における適
当な１日用量はその相対力価のような多数の要因によっ
て変わる。例えば、本発明の最終生成物の好適な化合物
である(４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−６−[１(Ｒ)−フ
ルオロエチル]−４−メチル−７−オキソ−３−[（Ｎ,
Ｎ,Ｎ'−トリメチルカルバミジノ）メチル］チオビシク
ロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は、マ
ウスのストレプトコッカス敗血症モデルにおいて、約１
mg／kgの治療用量を示したのに対して、セフオタキシム
は５mg／kgであった。したがって、これらの化合物は、
従来用いられているセフオタキシムと同一またはそれよ
り低い用量で投与し得ることがわかった。
【００１５】遊離の塩形成基を含む化合物は、その形の
まま、または化学療法上許容される塩の形で使用するこ
とができ、これは遊離形と同じオーダーの活性を有す
る。適当な塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩
およびアンモニウム塩またはアミノ酸塩である。 上記化合物は、常用の化学療法上許容される希釈剤およ
び担体と混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸
管外用製剤として投与することができる。 したがって、治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
またはその化学療法上許容される塩および化学療法剤特
に抗菌活性を有する化合物の有効量を投与することから
なる、細菌との闘争方法を提供するものである。
まま、または化学療法上許容される塩の形で使用するこ
とができ、これは遊離形と同じオーダーの活性を有す
る。適当な塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩
およびアンモニウム塩またはアミノ酸塩である。 上記化合物は、常用の化学療法上許容される希釈剤およ
び担体と混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸
管外用製剤として投与することができる。 したがって、治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
またはその化学療法上許容される塩および化学療法剤特
に抗菌活性を有する化合物の有効量を投与することから
なる、細菌との闘争方法を提供するものである。
【００１６】低級アルキル部分としては、１ないし６個
(例えば１−４個)、特に１または２個の炭素原子を有す
るものが含まれる。対応するアルケニルおよびアルキニ
ル部分としては、２ないし４個、特に２または３個の炭
素原子を有するものが含まれる。シクロアルキル基は、
３ないし６個の炭素原子を含むのが好ましい。 低級アシルアミノアルキルとしては、例えば−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2・ＮＨＣＯ
ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、
−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ2が含まれる。 Ｒ7の複素環としては、例えば
(例えば１−４個)、特に１または２個の炭素原子を有す
るものが含まれる。対応するアルケニルおよびアルキニ
ル部分としては、２ないし４個、特に２または３個の炭
素原子を有するものが含まれる。シクロアルキル基は、
３ないし６個の炭素原子を含むのが好ましい。 低級アシルアミノアルキルとしては、例えば−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2・ＮＨＣＯ
ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、
−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ2が含まれる。 Ｒ7の複素環としては、例えば
【化１３】 およびモルホリノが含まれる。 保護基としては、抗生物質の化学においてＯＨ、ＮＨ2
およびＣＯＯＨの保護基に用いられるものが用いられ、
例えばp−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、第３級ブチルジメチルシリル、トリメチルシ
リルが含まれる。
およびＣＯＯＨの保護基に用いられるものが用いられ、
例えばp−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、第３級ブチルジメチルシリル、トリメチルシ
リルが含まれる。
【００１７】生理的に加水分解される許容されるエステ
ル基(また容易に脱離できるエステル基でもある)とは、
生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそれ自体が生
理的に許容されるものを意味し、アセトキシメチル、１
−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、５−インダニル、または好ましくはピバロイルオ
キシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、フタリジル、
エトキシカルボニルメトキシメチル、または３−エトキ
シカルボニル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容される基
であり、その逆の場合もある。 最終生成物である特に好適な個々の化合物の例は、(４
Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチ
ル]−４−メチル−７−オキソ−３−[(Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリ
メチルカルバミジノ)メチル]チオビシクロ[３.２.０]ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸の遊離形、または生理
的に加水分解し得る許容し得るエステル形、その塩もし
くは両性イオンである。
ル基(また容易に脱離できるエステル基でもある)とは、
生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそれ自体が生
理的に許容されるものを意味し、アセトキシメチル、１
−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、５−インダニル、または好ましくはピバロイルオ
キシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、フタリジル、
エトキシカルボニルメトキシメチル、または３−エトキ
シカルボニル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容される基
であり、その逆の場合もある。 最終生成物である特に好適な個々の化合物の例は、(４
Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチ
ル]−４−メチル−７−オキソ−３−[(Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリ
メチルカルバミジノ)メチル]チオビシクロ[３.２.０]ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸の遊離形、または生理
的に加水分解し得る許容し得るエステル形、その塩もし
くは両性イオンである。
【００１８】
【実施例】以下に示す実施例はこの発明を説明するもの
である。ただし、この実施例は化合物（Ｖ）から化合物
（III）を経て化合物（Ｉ）に至る過程を示すものであ
る。実施例１(５ＲＳ,６ＲＳ)−３−(２−アミノエチル
チオ)−１−アザ−６−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−
４−メチル−７−オキソビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２
−エン−カルボン酸 a)(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−アザ−３,７−ジオキソ−６−
[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−ビシクロ
[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニトロベン
ジルエステル１３０mgのジクロロメタン２０ml溶液を氷
冷し、エチルジイソプロピルアミン０.１３mlを加え、
次いでリン酸ジフェニルエステルクロライド１４６μl
を加える。０℃で１５分間経過後、さらにエチルジイソ
プロピルアミン０.１３mlを加え、次いで４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン９０mgのジクロロ
メタン５ml溶液を加える。０℃で１時間撹拌し、反応混
合物を酢酸エチルと飽和ＮaＣl水溶液間に分配する。有
機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン／
エーテル＝１０／１)に付す。(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−ア
ザ−６−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−３
−[２−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ
エチルチオ]−７−オキソビシクロ[３.２.０]ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステ
ルを得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１８−１.４０(m,４.５); １.５
−１.６６(m,１.５); ２.６９−３.６０(m,６); ４.０
６(dd,１,Ｊ＝９,２.５Ｈz); ４.４８−４.８０(m,０.
５); ５.００−５.４０(m,４.５); ７.５３(d,２,Ｊ＝
９Ｈz); ７.５６(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝
９Ｈz); ８.２８(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
である。ただし、この実施例は化合物（Ｖ）から化合物
（III）を経て化合物（Ｉ）に至る過程を示すものであ
る。実施例１(５ＲＳ,６ＲＳ)−３−(２−アミノエチル
チオ)−１−アザ−６−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−
４−メチル−７−オキソビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２
−エン−カルボン酸 a)(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−アザ−３,７−ジオキソ−６−
[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−ビシクロ
[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニトロベン
ジルエステル１３０mgのジクロロメタン２０ml溶液を氷
冷し、エチルジイソプロピルアミン０.１３mlを加え、
次いでリン酸ジフェニルエステルクロライド１４６μl
を加える。０℃で１５分間経過後、さらにエチルジイソ
プロピルアミン０.１３mlを加え、次いで４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン９０mgのジクロロ
メタン５ml溶液を加える。０℃で１時間撹拌し、反応混
合物を酢酸エチルと飽和ＮaＣl水溶液間に分配する。有
機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン／
エーテル＝１０／１)に付す。(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−ア
ザ−６−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−３
−[２−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ
エチルチオ]−７−オキソビシクロ[３.２.０]ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステ
ルを得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１８−１.４０(m,４.５); １.５
−１.６６(m,１.５); ２.６９−３.６０(m,６); ４.０
６(dd,１,Ｊ＝９,２.５Ｈz); ４.４８−４.８０(m,０.
５); ５.００−５.４０(m,４.５); ７.５３(d,２,Ｊ＝
９Ｈz); ７.５６(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝
９Ｈz); ８.２８(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
【００１９】b)(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−アザ−６−[１
(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−３−[２−(４
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチルチオ]
−７−オキソビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル０.１gおよ
び１０％Ｐd／Ｃ０.１gをテトラヒドロフラン５mlおよ
びリン酸塩緩衝液５ml(pＨ７)に懸濁し、２０℃、水素
圧１バールで１時間水素化する。触媒を濾過し、残留物
を緩衝液で洗浄した後、濾液を合わせ、酢酸エチルで抽
出し、水性相を凍結乾燥する。凍結乾燥物をＨＰ−２０
でクロマトグラフィーに付して精製する。３００nmで紫
外線吸収するフラクションを凍結乾燥して標記化合物を
得る。 ＵＶ(pＨ７緩衝液): λmax＝２９５nm
(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−３−[２−(４
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチルチオ]
−７−オキソビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル０.１gおよ
び１０％Ｐd／Ｃ０.１gをテトラヒドロフラン５mlおよ
びリン酸塩緩衝液５ml(pＨ７)に懸濁し、２０℃、水素
圧１バールで１時間水素化する。触媒を濾過し、残留物
を緩衝液で洗浄した後、濾液を合わせ、酢酸エチルで抽
出し、水性相を凍結乾燥する。凍結乾燥物をＨＰ−２０
でクロマトグラフィーに付して精製する。３００nmで紫
外線吸収するフラクションを凍結乾燥して標記化合物を
得る。 ＵＶ(pＨ７緩衝液): λmax＝２９５nm
【００２０】次の式（Ｉ）の化合物を上述の方法と同じ
または類似の方法により得ることができる。
または類似の方法により得ることができる。
【化１４】 式(Ｉ)の化合物の４−ニトロベンジルエステルは、同様
にまたは上述の様に得ることができる。
にまたは上述の様に得ることができる。
【化１５】
【００２１】ＮＭＲスペクトル 実施例 スペクトル: ２ (Ｄ2Ｏ)１.１１(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.４３(dd,３,
Ｊ＝２５＋６.５Ｈz);２.５７(s,３); ３.０９(dq,１,
Ｊ＝９＋７Ｈz); ３.２２(d,t,１,Ｊ＝１５＋５Ｈz);
３.４０(ddd,１,Ｊ＝１５,８.５＋４.５Ｈz); ３.６０
(ddd,１,Ｊ＝２６.５,５＋２.５Ｈz); ３.９５(dd,１,
＝９＋２.５Ｈz); ４.６３(ddd,１,Ｊ＝１４.５,８.５
＋４.５Ｈz); ４.７６(dt,１,Ｊ＝１４.５＋５Ｈz);
５.１３(ddq,１,Ｊ＝４７.７＋５Ｈz)。 ４ (Ｄ2Ｏ)１.２４(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.４４(dd,３,
Ｊ＝２５＋７Ｈz); ３.１０(s,３); ３.１２(s,３);
３.３４(s,３); ３.４４(dq,１,Ｊ＝９.５＋７Ｈz);
３.７６(ddd,１,Ｊ＝２８.５＋３Ｈz); ４.００(d,１,
Ｊ＝１４Ｈz); ４.０６(d,１,Ｊ＝１４Ｈz); ４.３８(d
d,１,Ｊ＝９.５＋３Ｈz); ５.１６(ddq,１,Ｊ＝４８.７
＋５Ｈz)。 ５ (ＣＤＣl3)１.１８(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.４８(dd,
３,Ｊ＝２４.５,６.３Ｈz); ２.５１(s,３); ３.２０−
３.５５(m,４); ４.１２(dd,１,Ｊ＝９,２.５Ｈz); ４.
４０(ddd,１,Ｊ＝１５,１０,６.３Ｈz); ４.６３(dt,
１,Ｊ＝１５,６.３Ｈz); ５.００(qのd部分,１,Ｊ＝４
９,６.３Ｈz); ５.２７(d,１,Ｊ＝１３.７Ｈz); ５.４
７(d,１,Ｊ＝１３.７Ｈz); ７.６５(d,２,Ｊ＝９Ｈz);
８.２６(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。 ６ (ＣＤＣl3)１.１４(d,３,Ｊ＝６.３Ｈz); １.４８
(dd,３,Ｊ＝２３.５,７Ｈz); ３.００−３.２０(m,７);
３.３２(s,３); ３.４６(ddd,１,Ｊ＝２１.３,６.３,
２.５Ｈz); ４.０２(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ４.１１
(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ４.３５(dd,１,Ｊ＝１０,２.
５Ｈz); ５.０３(qのd部分,１,Ｊ＝４７.５,６.３Ｈz);
５.２６(d,１,Ｊ＝１３.８Ｈz); ５.５０(d,１,Ｊ＝１
３.８Ｈz); ７.６４(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２３(d,２,
Ｊ＝９Ｈz); ８.９０(br,１)。
Ｊ＝２５＋６.５Ｈz);２.５７(s,３); ３.０９(dq,１,
Ｊ＝９＋７Ｈz); ３.２２(d,t,１,Ｊ＝１５＋５Ｈz);
３.４０(ddd,１,Ｊ＝１５,８.５＋４.５Ｈz); ３.６０
(ddd,１,Ｊ＝２６.５,５＋２.５Ｈz); ３.９５(dd,１,
＝９＋２.５Ｈz); ４.６３(ddd,１,Ｊ＝１４.５,８.５
＋４.５Ｈz); ４.７６(dt,１,Ｊ＝１４.５＋５Ｈz);
５.１３(ddq,１,Ｊ＝４７.７＋５Ｈz)。 ４ (Ｄ2Ｏ)１.２４(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.４４(dd,３,
Ｊ＝２５＋７Ｈz); ３.１０(s,３); ３.１２(s,３);
３.３４(s,３); ３.４４(dq,１,Ｊ＝９.５＋７Ｈz);
３.７６(ddd,１,Ｊ＝２８.５＋３Ｈz); ４.００(d,１,
Ｊ＝１４Ｈz); ４.０６(d,１,Ｊ＝１４Ｈz); ４.３８(d
d,１,Ｊ＝９.５＋３Ｈz); ５.１６(ddq,１,Ｊ＝４８.７
＋５Ｈz)。 ５ (ＣＤＣl3)１.１８(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.４８(dd,
３,Ｊ＝２４.５,６.３Ｈz); ２.５１(s,３); ３.２０−
３.５５(m,４); ４.１２(dd,１,Ｊ＝９,２.５Ｈz); ４.
４０(ddd,１,Ｊ＝１５,１０,６.３Ｈz); ４.６３(dt,
１,Ｊ＝１５,６.３Ｈz); ５.００(qのd部分,１,Ｊ＝４
９,６.３Ｈz); ５.２７(d,１,Ｊ＝１３.７Ｈz); ５.４
７(d,１,Ｊ＝１３.７Ｈz); ７.６５(d,２,Ｊ＝９Ｈz);
８.２６(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。 ６ (ＣＤＣl3)１.１４(d,３,Ｊ＝６.３Ｈz); １.４８
(dd,３,Ｊ＝２３.５,７Ｈz); ３.００−３.２０(m,７);
３.３２(s,３); ３.４６(ddd,１,Ｊ＝２１.３,６.３,
２.５Ｈz); ４.０２(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ４.１１
(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ４.３５(dd,１,Ｊ＝１０,２.
５Ｈz); ５.０３(qのd部分,１,Ｊ＝４７.５,６.３Ｈz);
５.２６(d,１,Ｊ＝１３.８Ｈz); ５.５０(d,１,Ｊ＝１
３.８Ｈz); ７.６４(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２３(d,２,
Ｊ＝９Ｈz); ８.９０(br,１)。
【００２２】
【参考例】必要な出発物質は、次の様にして調製するこ
とができる。なお、この参考例には化合物（Ｖ）の製造
法が示されている。 Ａ)(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−アザ−３,７−ジオキソ−６
−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−ビシクロ
[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニトロベン
ジルエステル(実施例１で使用される出発化合物) a)(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベンジルエ
ステル ジエチルアミノスルファートリフルオライド１.５mlの
乾燥ジクロロメタン４ml溶液を−７８℃に冷却し、(３
ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−ヒドロキシエチル]−２
−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベンジルエステ
ル(テトラヘドロン・レターズ２１, ２７８３(１９８
０)に記載のＤ.Ｇ.Ｍelilloらの方法に準じて調製)の乾
燥ジクロロメタン４ml溶液を加える。混合物を−７８℃
で５分間撹拌し、過剰の冷飽和ＮaＨＣＯ3を混合する。
更にジクロロメタンを加えた後、相を分離し、有機相を
ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲルでクロマ
トグラフィー(溶離液: シクロヘキサン／酢酸エチル＝
２／１)に付し、標記化合物を得る。融点４０〜４３
℃。 ＩＲ(ＣＨＣl3): １７６５,１７３０cm-1 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.４５(dd,３,Ｊ＝２４,６.５Ｈ
z); ２.６８(dd,１,Ｊ＝１６.９Ｈz); ２.８６(dd,１,
Ｊ＝１６,５.５Ｈz); ３.０１(ddd,１,Ｊ＝１８.５,７,
２.５Ｈz); ４.０２(ddd,1,Ｊ＝９,５.５,２.５Ｈz);
４.９７(dq＝１,Ｊ＝４８,６.５Ｈz); ５.１８(s,２);
６.２５(br,１); ７.４０(s,５)。
とができる。なお、この参考例には化合物（Ｖ）の製造
法が示されている。 Ａ)(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−アザ−３,７−ジオキソ−６
−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル−ビシクロ
[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニトロベン
ジルエステル(実施例１で使用される出発化合物) a)(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベンジルエ
ステル ジエチルアミノスルファートリフルオライド１.５mlの
乾燥ジクロロメタン４ml溶液を−７８℃に冷却し、(３
ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−ヒドロキシエチル]−２
−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベンジルエステ
ル(テトラヘドロン・レターズ２１, ２７８３(１９８
０)に記載のＤ.Ｇ.Ｍelilloらの方法に準じて調製)の乾
燥ジクロロメタン４ml溶液を加える。混合物を−７８℃
で５分間撹拌し、過剰の冷飽和ＮaＨＣＯ3を混合する。
更にジクロロメタンを加えた後、相を分離し、有機相を
ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲルでクロマ
トグラフィー(溶離液: シクロヘキサン／酢酸エチル＝
２／１)に付し、標記化合物を得る。融点４０〜４３
℃。 ＩＲ(ＣＨＣl3): １７６５,１７３０cm-1 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.４５(dd,３,Ｊ＝２４,６.５Ｈ
z); ２.６８(dd,１,Ｊ＝１６.９Ｈz); ２.８６(dd,１,
Ｊ＝１６,５.５Ｈz); ３.０１(ddd,１,Ｊ＝１８.５,７,
２.５Ｈz); ４.０２(ddd,1,Ｊ＝９,５.５,２.５Ｈz);
４.９７(dq＝１,Ｊ＝４８,６.５Ｈz); ５.１８(s,２);
６.２５(br,１); ７.４０(s,５)。
【００２３】b)２−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
プロパン酸・ベンジルエステル ジイソプロピルアミン１.６８mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン１２.５ml溶液を−７８℃に冷却し、n−ブチルリチ
ウムのヘキサン１.６Ｍ溶液１２.５mlを加える。−７８
℃で２０分後、(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フル
オロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸
・ベンジルエステル１.３２gを加え、更に２０分後、ヨ
ウ化メチル１.８７mlを加える。反応混合物を−７８℃
で４０分間撹拌し、次に０℃に加温する。混合物を０.
１ＮＨＣlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル相を水で１度、飽和ＮaＣl水溶液で１度洗浄し、Ｍg
ＳＯ4で乾燥した後、濃縮乾固する。残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン／酢
酸エチル＝５０／１)に付して標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１４−１.３４(m,４.５); １.４
８−１.６１(m,１.５);２.５３−３.３２(m,２); ３.５
７−３.８４(m,１); ４.４８−４.６２(m,０.５); ５０
０−５.２０(m,２.５); ６.３３(br,１); ７.３４(br,
s,５)。
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
プロパン酸・ベンジルエステル ジイソプロピルアミン１.６８mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン１２.５ml溶液を−７８℃に冷却し、n−ブチルリチ
ウムのヘキサン１.６Ｍ溶液１２.５mlを加える。−７８
℃で２０分後、(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フル
オロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸
・ベンジルエステル１.３２gを加え、更に２０分後、ヨ
ウ化メチル１.８７mlを加える。反応混合物を−７８℃
で４０分間撹拌し、次に０℃に加温する。混合物を０.
１ＮＨＣlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル相を水で１度、飽和ＮaＣl水溶液で１度洗浄し、Ｍg
ＳＯ4で乾燥した後、濃縮乾固する。残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン／酢
酸エチル＝５０／１)に付して標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１４−１.３４(m,４.５); １.４
８−１.６１(m,１.５);２.５３−３.３２(m,２); ３.５
７−３.８４(m,１); ４.４８−４.６２(m,０.５); ５０
０−５.２０(m,２.５); ６.３３(br,１); ７.３４(br,
s,５)。
【００２４】c)２−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
プロピオン酸 対応ベンジルエステル５００mgおよび１０％Ｐd／Ｃ５
０mgのメタノール５０ml混合物を水素圧１バールで１時
間水素化する。濾過し、濾液を濃縮乾固して標記化合物
を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１７−１.４０(m,４.５); １.５
３−１.６７(m,１.５);２.４８−３.３６(m,２); ３.６
４−４.００(m,１); ５.１０−５.３６(m,０.５); ４.
００−４.９０(m,１.５)。
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
プロピオン酸 対応ベンジルエステル５００mgおよび１０％Ｐd／Ｃ５
０mgのメタノール５０ml混合物を水素圧１バールで１時
間水素化する。濾過し、濾液を濃縮乾固して標記化合物
を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１７−１.４０(m,４.５); １.５
３−１.６７(m,１.５);２.４８−３.３６(m,２); ３.６
４−４.００(m,１); ５.１０−５.３６(m,０.５); ４.
００−４.９０(m,１.５)。
【００２５】d)４−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル ２−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プロパン酸２０
０mgをテトラヒドロフラン８mlに溶解し、−２０℃でカ
ルボニルジイミダゾール２８０mgにより処理し、２０℃
で３時間撹拌する。同時にマロン酸４−ニトロベンジル
エステル５５０mgおよびマグネシウムエトキシド２００
mlをテトラヒドロフラン８mlに懸濁し、室温で３時間撹
拌する。次に、第１の溶液を第２の液に加え、混合物を
一夜撹拌する。得られた物をエーテルに注ぎ、１ＮＨＣ
lおよび水で抽出する。有機相を乾燥し、次いで残留物
をカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物を得
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１０−１.３４(m,４.５); １.５
２−１.６３(m,１.５);２.４４−３.０７(m,２); ３.４
８(s,０.５); ３.６０(s,１.５); ３.６７−３.９５(m,
１); ４.４６−４.７４(m,０.５); ５.０４−５.３４
(m,２.５); ６.０６(br,１); ７.５２(d,２,Ｊ＝９Ｈ
z); ８.２４(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル ２−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プロパン酸２０
０mgをテトラヒドロフラン８mlに溶解し、−２０℃でカ
ルボニルジイミダゾール２８０mgにより処理し、２０℃
で３時間撹拌する。同時にマロン酸４−ニトロベンジル
エステル５５０mgおよびマグネシウムエトキシド２００
mlをテトラヒドロフラン８mlに懸濁し、室温で３時間撹
拌する。次に、第１の溶液を第２の液に加え、混合物を
一夜撹拌する。得られた物をエーテルに注ぎ、１ＮＨＣ
lおよび水で抽出する。有機相を乾燥し、次いで残留物
をカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物を得
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１０−１.３４(m,４.５); １.５
２−１.６３(m,１.５);２.４４−３.０７(m,２); ３.４
８(s,０.５); ３.６０(s,１.５); ３.６７−３.９５(m,
１); ４.４６−４.７４(m,０.５); ５.０４−５.３４
(m,２.５); ６.０６(br,１); ７.５２(d,２,Ｊ＝９Ｈ
z); ８.２４(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
【００２６】e)４−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
−２−ジアゾ−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベン
ジルエステル ４−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソペ
ンタン酸・４−ニトロベンジルエステル０.１６gおよび
４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド０.１２gのア
セトニトリル８ml溶液を氷冷し、トリエチルアミン０.
２４mlを加える。氷冷浴を除いた後、室温で３０分間撹
拌する。混合物を酢酸エチル１００mlに注ぎ、５％Ｎa
ＨＣＯ3溶液、次いで水で洗浄し、ＭgＳＯ4で一夜乾燥
する。溶液を除去して標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.０８−１.４０(m,４.５); １.５
３−１.６６(m,１.５);２.８２−３.２０(m,１); ３.４
６−４.０４(m,２); ４.９２(dm,１,Ｊ＝４８.５Ｈz);
５.３８(s,２); ５.９０−６.２０(br,１); ７.５７(d,
２,Ｊ＝９Ｈz);８.３０(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]
−２−ジアゾ−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベン
ジルエステル ４−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソペ
ンタン酸・４−ニトロベンジルエステル０.１６gおよび
４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド０.１２gのア
セトニトリル８ml溶液を氷冷し、トリエチルアミン０.
２４mlを加える。氷冷浴を除いた後、室温で３０分間撹
拌する。混合物を酢酸エチル１００mlに注ぎ、５％Ｎa
ＨＣＯ3溶液、次いで水で洗浄し、ＭgＳＯ4で一夜乾燥
する。溶液を除去して標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.０８−１.４０(m,４.５); １.５
３−１.６６(m,１.５);２.８２−３.２０(m,１); ３.４
６−４.０４(m,２); ４.９２(dm,１,Ｊ＝４８.５Ｈz);
５.３８(s,２); ５.９０−６.２０(br,１); ７.５７(d,
２,Ｊ＝９Ｈz);８.３０(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
【００２７】f)(５ＲＳ,６ＲＳ)−１−アザ−３,７−ジ
オキソ−６−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル
−ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル ４−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−２−ジアゾ−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル
０.１５gおよび酢酸ロジウム３mgのベンゼン７０ml懸濁
液をアルゴン雰囲気下８０℃で２０分間加温する。室温
に冷却した後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して、標
記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１７−１.４２(m,４.５); １.５
０−１.６２(m,１.５);２.２０−２.９８(m,１); ３.２
０−３.６０(m,１); ３.７８(dd,０.７５,Ｊ＝８.５,２
Ｈz); ４.２８(dd,０.２５,Ｊ＝７.５,２Ｈz); ４.６６
−４.９６(m,１.５); ５.２０−５.５０(m,２.５); ７.
５７(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.３０(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
オキソ−６−[１(ＲＳ)−フルオロエチル]−４−メチル
−ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル ４−[(３ＲＳ,４ＲＳ)−３−[１(ＲＳ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−２−ジアゾ−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル
０.１５gおよび酢酸ロジウム３mgのベンゼン７０ml懸濁
液をアルゴン雰囲気下８０℃で２０分間加温する。室温
に冷却した後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して、標
記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.１７−１.４２(m,４.５); １.５
０−１.６２(m,１.５);２.２０−２.９８(m,１); ３.２
０−３.６０(m,１); ３.７８(dd,０.７５,Ｊ＝８.５,２
Ｈz); ４.２８(dd,０.２５,Ｊ＝７.５,２Ｈz); ４.６６
−４.９６(m,１.５); ５.２０−５.５０(m,２.５); ７.
５７(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.３０(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
【００２８】Ｂ)４(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステルお
よび４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエ
チル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソ
ペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル a)６−トランス−１(Ｓ)−ヒドロキシエチルペニシラン
酸・ベンズヒドリルエステル ジアゾペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル１４gの
ジクロロメタン５０ml溶液に塩化亜鉛２０mgを加え、混
合物を−２０℃に冷却し、新たに蒸留したアセトアルデ
ヒドをゆっくり滴下し、生成物をさらに１時間撹拌す
る。次いで、反応混合物をpＨ７の緩衝液で１度、飽和
ＮaＣl溶液で１度洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過
し、濃縮する。残留油状物を乾燥テトラヒドロフラン２
００mlに溶解し、−７８℃に冷却し、Ｓuperhydride(商
標)３６mlで処理し、次いでさらに３０分間撹拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、pＨ７の緩衝液で１度、
水で１度および飽和ＮaＣl溶液で１度洗浄し、ＭgＳＯ4
で乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー(溶離液: ジクロロメタン／エーテル＝１０／
１)に付して、標記化合物を結晶生成物として得る。融
点６３〜６６℃。ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２２(s,３);
１.３４(d,３,Ｊ＝６.８Ｈz); １.６０(s,３); ２.００
(br,１); ３.４０(dd,１,Ｊ＝６.３,２Ｈz); ４.０６−
４.３８(m,１); ４.５７(s,１); ５.２８(d,１,Ｊ＝２
Ｈz); ６.９５(s,１); ７.１８−７.４８(m,１０)。
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステルお
よび４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエ
チル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソ
ペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル a)６−トランス−１(Ｓ)−ヒドロキシエチルペニシラン
酸・ベンズヒドリルエステル ジアゾペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル１４gの
ジクロロメタン５０ml溶液に塩化亜鉛２０mgを加え、混
合物を−２０℃に冷却し、新たに蒸留したアセトアルデ
ヒドをゆっくり滴下し、生成物をさらに１時間撹拌す
る。次いで、反応混合物をpＨ７の緩衝液で１度、飽和
ＮaＣl溶液で１度洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過
し、濃縮する。残留油状物を乾燥テトラヒドロフラン２
００mlに溶解し、−７８℃に冷却し、Ｓuperhydride(商
標)３６mlで処理し、次いでさらに３０分間撹拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、pＨ７の緩衝液で１度、
水で１度および飽和ＮaＣl溶液で１度洗浄し、ＭgＳＯ4
で乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー(溶離液: ジクロロメタン／エーテル＝１０／
１)に付して、標記化合物を結晶生成物として得る。融
点６３〜６６℃。ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２２(s,３);
１.３４(d,３,Ｊ＝６.８Ｈz); １.６０(s,３); ２.００
(br,１); ３.４０(dd,１,Ｊ＝６.３,２Ｈz); ４.０６−
４.３８(m,１); ４.５７(s,１); ５.２８(d,１,Ｊ＝２
Ｈz); ６.９５(s,１); ７.１８−７.４８(m,１０)。
【００２９】b)６−トランス−１(Ｒ)−フルオロエチル
ペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル アルゴン雰囲気下−７８℃で、フッ化カリウム４.３３g
の乾燥ジクロロメタン２００ml懸濁液にジメチルスルフ
ァトリフルオライド１０mlを加える。この懸濁液に、−
７８℃で６−トランス−１(Ｓ)−ヒドロキシエチルペニ
シラン酸・ベンズヒドリルエステルの冷却(−７８℃)溶
媒を加える。−７８℃で１時間経過後、冷却浴を除き、
室温でさらに１時間撹拌を行う。仕上げの為、混合物を
水で２回抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残留物
をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロ
メタン／石油エーテル＝１０／３)に付し、油状標記化
合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２５(s,３); １.４７(dd,３,Ｊ
＝２３.５,６.３Ｈz); １.６２(s,３); ３.４７(ddd,
１,Ｊ＝２０.７,７.２,１.８Ｈz); ４.５９(s,１);５.
００(ddq,１,Ｊ＝４９.６,７.２,６.３Ｈz); ５.３６
(d,１,Ｊ＝１.８Ｈz);６.９７(s,１); ７.２２−７.２
５(m,１０)。
ペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル アルゴン雰囲気下−７８℃で、フッ化カリウム４.３３g
の乾燥ジクロロメタン２００ml懸濁液にジメチルスルフ
ァトリフルオライド１０mlを加える。この懸濁液に、−
７８℃で６−トランス−１(Ｓ)−ヒドロキシエチルペニ
シラン酸・ベンズヒドリルエステルの冷却(−７８℃)溶
媒を加える。−７８℃で１時間経過後、冷却浴を除き、
室温でさらに１時間撹拌を行う。仕上げの為、混合物を
水で２回抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残留物
をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロ
メタン／石油エーテル＝１０／３)に付し、油状標記化
合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２５(s,３); １.４７(dd,３,Ｊ
＝２３.５,６.３Ｈz); １.６２(s,３); ３.４７(ddd,
１,Ｊ＝２０.７,７.２,１.８Ｈz); ４.５９(s,１);５.
００(ddq,１,Ｊ＝４９.６,７.２,６.３Ｈz); ５.３６
(d,１,Ｊ＝１.８Ｈz);６.９７(s,１); ７.２２−７.２
５(m,１０)。
【００３０】c)２−[４−アセトキシ−(３Ｒ)−３−[１
(Ｒ)−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−１−
イル]−３−メチル−２−ブテン酸・ベンズヒドリルエ
ステル ６−トランス−１(Ｒ)−フルオロエチルペニシラン酸・
ベンズヒドリルエステル０.９８gの酢酸３０ml溶液に酢
酸水銀(ＩＩ)２.２８gを加え、撹拌を１００℃で１時間
行なった。冷却後、濾過を行ない、濾液を濃縮乾固し、
トルエンと共に３回撹拌した。残留物を酢酸エチルに取
り、不溶物を再び濾去した。濾液を水各２０mlで３回抽
出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン／エ
ーテル＝３０／１)に付し、標記化合物を得る。融点１
０２〜１０５℃。 ＩＲ(ＣＨＣl3): １７７０, １７２０cm-1。
(Ｒ)−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−１−
イル]−３−メチル−２−ブテン酸・ベンズヒドリルエ
ステル ６−トランス−１(Ｒ)−フルオロエチルペニシラン酸・
ベンズヒドリルエステル０.９８gの酢酸３０ml溶液に酢
酸水銀(ＩＩ)２.２８gを加え、撹拌を１００℃で１時間
行なった。冷却後、濾過を行ない、濾液を濃縮乾固し、
トルエンと共に３回撹拌した。残留物を酢酸エチルに取
り、不溶物を再び濾去した。濾液を水各２０mlで３回抽
出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン／エ
ーテル＝３０／１)に付し、標記化合物を得る。融点１
０２〜１０５℃。 ＩＲ(ＣＨＣl3): １７７０, １７２０cm-1。
【００３１】d)４−アセトキシ−(３Ｒ)−３−[１(Ｒ)
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン ２−[４−アセトキシ−(３Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロ
エチル]−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチ
ル−２−ブテン酸・ベンズヒドリルエステル６.２gの溶
液に−７８℃で、青色が消えなくなるまで、オゾンを吹
き込む。過剰のオゾンを窒素で追い出し、ジメチルスル
フィド１.７５gを加える。反応混合物を放置して室温に
昇温させる。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発さ
せ、残留物をメタノール１００mlに取り、トリエチルア
ミン２滴を加えた後、２時間撹拌する。再度濃縮した
後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液:
ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／３)に付し、油状
標記化合物を得る。 ＩＲ: ３４２０, １７８５, １７４５cm-1。
−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン ２−[４−アセトキシ−(３Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロ
エチル]−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチ
ル−２−ブテン酸・ベンズヒドリルエステル６.２gの溶
液に−７８℃で、青色が消えなくなるまで、オゾンを吹
き込む。過剰のオゾンを窒素で追い出し、ジメチルスル
フィド１.７５gを加える。反応混合物を放置して室温に
昇温させる。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発さ
せ、残留物をメタノール１００mlに取り、トリエチルア
ミン２滴を加えた後、２時間撹拌する。再度濃縮した
後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液:
ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／３)に付し、油状
標記化合物を得る。 ＩＲ: ３４２０, １７８５, １７４５cm-1。
【００３２】e)２(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]モ
ノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステルおよび２(Ｓ)
−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−２−
オキソアゼチジン−４−イル]モノチオプロパン酸・Ｓ
−フェニルエステル ジイソプロピルアミン１.８mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン３０ml溶液に、−７８℃でブチルリチウム７.７９gの
ヘキサン(１.６Ｍ)溶液を加える。３０分後、モノチオ
プロパン酸・Ｓ−フェニルエステル１.９５gのテトラヒ
ドロフラン１０ml溶液を加える。やや黄色の溶液を−７
８℃で３０分間撹拌し、トリメチルクロロシラン２.２
５mlを加え、混合物を放置して室温まで昇温する。溶媒
を除去した後、残留物をペンタン中で砕き、アルゴン雰
囲気下で濾過し、再び濃縮する。残りの黄色溶液に乾燥
アセトニトリル５mlおよび４−アセトキシ−(３Ｒ)−３
−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジンの
乾燥アセトニトリル１ml溶液を加える。溶液を−３０℃
に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リルエステル０.１６mlを注入する。反応混合物を放置
して室温に昇温し、同温度で２０時間撹拌する。次い
で、pＨ７の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルによるクロマト
グラフィー(溶離液: 酢酸エチル／シクロヘキサン＝１
／１)に付して、クロマトグラフィーにより分離するこ
とができる標記化合物の１:１混合物を得る。 ＮＭＲ(２(Ｒ)−異性体(ＣＤＣl3)); １.３４(d,３,Ｊ
＝６.５Ｈz); １.５０(dd,３,Ｊ＝２４＋６.５Ｈz);
３.１０(q,１,Ｊ＝６.５Ｈz); ３.２７(ddd,１,Ｊ＝２
１,６.５＋２Ｈz); ３.９２(dd,１,Ｊ＝６.５＋２Ｈz);
４.９７(qのd部分,１,Ｊ＝４８.５＋６.５Ｈz); ６.２
８(br,１); ７.４４(s,５)。 ＮＭＲ(２(Ｓ)−異性体(ＣＤＣl3)); １.３９(d,３,Ｊ
＝７Ｈz); １.５０(dd,３,Ｊ＝２４.５＋６.３Ｈz);
２.９０(dq,１,Ｊ＝９＋７Ｈz); ３.０１(dddd,１,Ｊ＝
１７,８.５,２＋０.５Ｈz); ３.８０(dd,１,Ｊ＝９＋２
Ｈz); ４.９３(ddq,１,Ｊ＝４８.５,８.５＋６.３Ｈz);
６.２６(br,１); ７.４６(s,５)。
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]モ
ノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステルおよび２(Ｓ)
−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−２−
オキソアゼチジン−４−イル]モノチオプロパン酸・Ｓ
−フェニルエステル ジイソプロピルアミン１.８mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン３０ml溶液に、−７８℃でブチルリチウム７.７９gの
ヘキサン(１.６Ｍ)溶液を加える。３０分後、モノチオ
プロパン酸・Ｓ−フェニルエステル１.９５gのテトラヒ
ドロフラン１０ml溶液を加える。やや黄色の溶液を−７
８℃で３０分間撹拌し、トリメチルクロロシラン２.２
５mlを加え、混合物を放置して室温まで昇温する。溶媒
を除去した後、残留物をペンタン中で砕き、アルゴン雰
囲気下で濾過し、再び濃縮する。残りの黄色溶液に乾燥
アセトニトリル５mlおよび４−アセトキシ−(３Ｒ)−３
−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジンの
乾燥アセトニトリル１ml溶液を加える。溶液を−３０℃
に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リルエステル０.１６mlを注入する。反応混合物を放置
して室温に昇温し、同温度で２０時間撹拌する。次い
で、pＨ７の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルによるクロマト
グラフィー(溶離液: 酢酸エチル／シクロヘキサン＝１
／１)に付して、クロマトグラフィーにより分離するこ
とができる標記化合物の１:１混合物を得る。 ＮＭＲ(２(Ｒ)−異性体(ＣＤＣl3)); １.３４(d,３,Ｊ
＝６.５Ｈz); １.５０(dd,３,Ｊ＝２４＋６.５Ｈz);
３.１０(q,１,Ｊ＝６.５Ｈz); ３.２７(ddd,１,Ｊ＝２
１,６.５＋２Ｈz); ３.９２(dd,１,Ｊ＝６.５＋２Ｈz);
４.９７(qのd部分,１,Ｊ＝４８.５＋６.５Ｈz); ６.２
８(br,１); ７.４４(s,５)。 ＮＭＲ(２(Ｓ)−異性体(ＣＤＣl3)); １.３９(d,３,Ｊ
＝７Ｈz); １.５０(dd,３,Ｊ＝２４.５＋６.３Ｈz);
２.９０(dq,１,Ｊ＝９＋７Ｈz); ３.０１(dddd,１,Ｊ＝
１７,８.５,２＋０.５Ｈz); ３.８０(dd,１,Ｊ＝９＋２
Ｈz); ４.９３(ddq,１,Ｊ＝４８.５,８.５＋６.３Ｈz);
６.２６(br,１); ７.４６(s,５)。
【００３３】f)２(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プ
ロパン酸および２(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プ
ロパン酸 ２(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル]モノチオプロパン
酸・Ｓ−フェニルエステルおよび２(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)
−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジ
ン−４−イル]モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエス
テル２９０mg、トリフルオロ酢酸水銀(ＩＩ)４３０mgお
よびジクロロメタン５mlの混合物を室温で４時間撹拌す
る。生成物を濃縮乾固し、残留物を氷水１０mlに取る。
１Ｎ−ＮaＯＨでpＨを８.５に調節した後、pＨ値が最早
変化しなくなるまで、室温で撹拌を続ける。次いで、混
合物を酢酸エチルで１度抽出し、水性相のpＨを２に調
節し、再度酢酸エチルで抽出する。この相を乾燥、濃縮
すると、標記化合物の混合物が残る。これは、直接次の
工程に利用することができる。
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プ
ロパン酸および２(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プ
ロパン酸 ２(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル]モノチオプロパン
酸・Ｓ−フェニルエステルおよび２(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)
−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−２−オキソアゼチジ
ン−４−イル]モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエス
テル２９０mg、トリフルオロ酢酸水銀(ＩＩ)４３０mgお
よびジクロロメタン５mlの混合物を室温で４時間撹拌す
る。生成物を濃縮乾固し、残留物を氷水１０mlに取る。
１Ｎ−ＮaＯＨでpＨを８.５に調節した後、pＨ値が最早
変化しなくなるまで、室温で撹拌を続ける。次いで、混
合物を酢酸エチルで１度抽出し、水性相のpＨを２に調
節し、再度酢酸エチルで抽出する。この相を乾燥、濃縮
すると、標記化合物の混合物が残る。これは、直接次の
工程に利用することができる。
【００３４】g)４(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステルお
よび４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエ
チル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソ
ペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル 上記Ａ b)と同様の手順を行なった。２種の異性体標記
化合物の混合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー
(溶離液: ジクロロメタン／エーテル＝１０／６)および
分別結晶により分離する。ＮＭＲ(４(Ｓ)−異性体(ＣＤ
Ｃl3)(ケト／エノール形＝２／１)): １.２３(d,Ｊ＝７.５,ケト) }３Ｈ １.２６(d,Ｊ＝７.５Ｈz,エノール) １.３０(dd,Ｊ＝２５u,６.５Ｈz,エノール) }３Ｈ １.３３(dd,Ｊ＝２５u,６.５Ｈz,ケト) ２.５０(q,Ｊ＝７.５Ｈz,エノール) }２Ｈ ２.９５−３.２４(m,ケト／エノール) ３.６４(d,Ｊ＝１７.５Ｈz,ケト) }１,４Ｈz ３.６８(d,Ｊ＝１７.５Ｈz,ケト) ３.８３(dd,Ｊ＝７.５u,２Ｈz,エノール) }２Ｈ ３.９７(dd,Ｊ＝６u,２Ｈz,ケト) ４.９４(dm,１,Ｊ＝４７.５Ｈz); ５.１８(s,０.３Ｈ,
エノール); ５.２９(s,２);６.４１(br,１); ７.５４
(d,２,Ｊ＝８Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝８Ｈz); １１.９
５(s,０.３Ｈ,エノール) ＮＭＲ(４(Ｒ)−異性体(ＣＤＣl3)(ケト／エノール＝２
／１)): １.２６(d,３,Ｊ＝７.５Ｈz); １.５０(dd,３,
Ｊ＝２５u,７Ｈz); ２.４１(dq,Ｊ＝１０u,７.５Ｈz,エノール) }１Ｈ ２.７６(dq,Ｊ＝１０u,７.５Ｈz,ケト) ２.９３(ddd,Ｊ＝１５.８u,２Ｈz,ケト) }１Ｈ ３.００(ddd,Ｊ＝１６.３,８u,１.８Ｈz,エノール) ３.６９(s,ケト)１.４Ｈz ３.７２(dd,Ｊ＝１０u,１.８Ｈz,エノール) }１Ｈ ３.７５(dd,Ｊ＝１０u,２Ｈz,ケト) ４.９０(sm,１,Ｊ＝４７.５Ｈz); ５.１８(s,０.３Ｈ,
エノール); ５.２９(s,２); ６.００(s,０.３Ｈz,エノ
ール) ６.０８(br,エノール) }１Ｈ ６.１６(br,ケト) ７.５５(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝９Ｈz)
フルオロエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステルお
よび４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエ
チル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソ
ペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル 上記Ａ b)と同様の手順を行なった。２種の異性体標記
化合物の混合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー
(溶離液: ジクロロメタン／エーテル＝１０／６)および
分別結晶により分離する。ＮＭＲ(４(Ｓ)−異性体(ＣＤ
Ｃl3)(ケト／エノール形＝２／１)): １.２３(d,Ｊ＝７.５,ケト) }３Ｈ １.２６(d,Ｊ＝７.５Ｈz,エノール) １.３０(dd,Ｊ＝２５u,６.５Ｈz,エノール) }３Ｈ １.３３(dd,Ｊ＝２５u,６.５Ｈz,ケト) ２.５０(q,Ｊ＝７.５Ｈz,エノール) }２Ｈ ２.９５−３.２４(m,ケト／エノール) ３.６４(d,Ｊ＝１７.５Ｈz,ケト) }１,４Ｈz ３.６８(d,Ｊ＝１７.５Ｈz,ケト) ３.８３(dd,Ｊ＝７.５u,２Ｈz,エノール) }２Ｈ ３.９７(dd,Ｊ＝６u,２Ｈz,ケト) ４.９４(dm,１,Ｊ＝４７.５Ｈz); ５.１８(s,０.３Ｈ,
エノール); ５.２９(s,２);６.４１(br,１); ７.５４
(d,２,Ｊ＝８Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝８Ｈz); １１.９
５(s,０.３Ｈ,エノール) ＮＭＲ(４(Ｒ)−異性体(ＣＤＣl3)(ケト／エノール＝２
／１)): １.２６(d,３,Ｊ＝７.５Ｈz); １.５０(dd,３,
Ｊ＝２５u,７Ｈz); ２.４１(dq,Ｊ＝１０u,７.５Ｈz,エノール) }１Ｈ ２.７６(dq,Ｊ＝１０u,７.５Ｈz,ケト) ２.９３(ddd,Ｊ＝１５.８u,２Ｈz,ケト) }１Ｈ ３.００(ddd,Ｊ＝１６.３,８u,１.８Ｈz,エノール) ３.６９(s,ケト)１.４Ｈz ３.７２(dd,Ｊ＝１０u,１.８Ｈz,エノール) }１Ｈ ３.７５(dd,Ｊ＝１０u,２Ｈz,ケト) ４.９０(sm,１,Ｊ＝４７.５Ｈz); ５.１８(s,０.３Ｈ,
エノール); ５.２９(s,２); ６.００(s,０.３Ｈz,エノ
ール) ６.０８(br,エノール) }１Ｈ ６.１６(br,ケト) ７.５５(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝９Ｈz)
【００３５】Ｃ)(４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−３,７−
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル a)４(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−２−ジアゾ−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル ４(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソペン
タン酸・４−ニトロベンジルエステルを出発物質として
用い、上記Ａe)と同様の手順を行ない、標記化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２０(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.
４６(dd,３,Ｊ＝２４＋６.５Ｈz); ３.１７(ddd,１,Ｊ
＝２０,６.８＋２Ｈz); ３.８６−４.００(m,２); ４.
９３(qのd部分,１,Ｊ＝４８＋６.５Ｈz); ５.３５(d,
１,Ｊ＝１５Ｈz); ５.３９(d,１,Ｊ＝１５Ｈz); ６.０
０(br,１); ７.５６(d,２,Ｊ＝８Ｈz); ８.２９(d,２,
Ｊ＝８Ｈz)。
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル a)４(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−２−ジアゾ−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル ４(Ｒ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソペン
タン酸・４−ニトロベンジルエステルを出発物質として
用い、上記Ａe)と同様の手順を行ない、標記化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２０(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.
４６(dd,３,Ｊ＝２４＋６.５Ｈz); ３.１７(ddd,１,Ｊ
＝２０,６.８＋２Ｈz); ３.８６−４.００(m,２); ４.
９３(qのd部分,１,Ｊ＝４８＋６.５Ｈz); ５.３５(d,
１,Ｊ＝１５Ｈz); ５.３９(d,１,Ｊ＝１５Ｈz); ６.０
０(br,１); ７.５６(d,２,Ｊ＝８Ｈz); ８.２９(d,２,
Ｊ＝８Ｈz)。
【００３６】b)(４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−３,７−
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル 上記Ｃa)で得る化合物を出発物質として用い、上記Ａf)
と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.３０(d,３,Ｊ＝８Ｈz); １.５３
(dd,３,Ｊ＝２３.３＋６.３Ｈz); ２.８６(q,１,Ｊ＝８
Ｈz); ３.４２(ddd,１,Ｊ＝１７.５,７.５＋２Ｈｚ);
４.２８(dd,１,Ｊ＝８＋２Ｈz); ４.７６(s,１); ５.０
９(ddq,１,Ｊ＝４７.５,７.５＋６.３Ｈz); ５.２７(d,
１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ５.３７(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz);
７.５５(d,２,Ｊ＝８Ｈz); ８.４６(d,２,Ｊ＝８Ｈz)。
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル 上記Ｃa)で得る化合物を出発物質として用い、上記Ａf)
と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.３０(d,３,Ｊ＝８Ｈz); １.５３
(dd,３,Ｊ＝２３.３＋６.３Ｈz); ２.８６(q,１,Ｊ＝８
Ｈz); ３.４２(ddd,１,Ｊ＝１７.５,７.５＋２Ｈｚ);
４.２８(dd,１,Ｊ＝８＋２Ｈz); ４.７６(s,１); ５.０
９(ddq,１,Ｊ＝４７.５,７.５＋６.３Ｈz); ５.２７(d,
１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ５.３７(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz);
７.５５(d,２,Ｊ＝８Ｈz); ８.４６(d,２,Ｊ＝８Ｈz)。
【００３７】Ｄ)(４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−３,７−
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル a)４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−２−ジアゾ−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル ４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソペン
タン酸・４−ニトロベンジルエステルを出発物質として
用い、上記Ａe)と同様の手順を行ない、標記化合物を得
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２２(d,３,Ｊ＝７.２Ｈz); １.
４９(dd,３,Ｊ＝２４.５＋６.３Ｈz); ３.０１(ddd,１,
Ｊ＝１６,７.５＋２Ｈz); ３.５６(dq,１,Ｊ＝９＋７.
２Ｈz); ３.９２(dd,１,Ｊ＝９＋２Ｈz); ４.９１(ddq,
１,Ｊ＝４８.５,７.５＋６.３Ｈz); ５.３６(d,１,Ｊ＝
１３.８Ｈz); ５.３９(d,１,Ｊ＝１３.８Ｈz); ５.９８
(br,１); ７.５６(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２９(d,２,Ｊ
＝９Ｈz)。
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル a)４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]−２−ジアゾ−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル ４(Ｓ)−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−[１(Ｒ)−フルオロエチル]
−２−オキソアゼチジン−４−イル]−３−オキソペン
タン酸・４−ニトロベンジルエステルを出発物質として
用い、上記Ａe)と同様の手順を行ない、標記化合物を得
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.２２(d,３,Ｊ＝７.２Ｈz); １.
４９(dd,３,Ｊ＝２４.５＋６.３Ｈz); ３.０１(ddd,１,
Ｊ＝１６,７.５＋２Ｈz); ３.５６(dq,１,Ｊ＝９＋７.
２Ｈz); ３.９２(dd,１,Ｊ＝９＋２Ｈz); ４.９１(ddq,
１,Ｊ＝４８.５,７.５＋６.３Ｈz); ５.３６(d,１,Ｊ＝
１３.８Ｈz); ５.３９(d,１,Ｊ＝１３.８Ｈz); ５.９８
(br,１); ７.５６(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２９(d,２,Ｊ
＝９Ｈz)。
【００３８】b)(４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−１−アザ−３,７−
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル 上記Ｄa)で得る化合物を出発物質として用い、上記Ａf)
と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.３０(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.５４
(dd,３,Ｊ＝２５＋６.３Ｈz); ２.４０(dq,１,＝９＋７
Ｈz); ３.３９(ddd,１,Ｊ＝１８,７.５Ｈz); ３.７６(d
d,１,Ｊ＝８＋１.８Ｈz); ４.８４(s,１); ５.１０(dd
q,１,Ｊ＝４９,７.５＋６.３Ｈz); ５.２７(d,１,Ｊ＝
１２.５Ｈz); ５.３６(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ７.５５
(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
ジオキソ−６−[１(Ｒ)−フルオロエチル]−４−メチル
ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル 上記Ｄa)で得る化合物を出発物質として用い、上記Ａf)
と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.３０(d,３,Ｊ＝７Ｈz); １.５４
(dd,３,Ｊ＝２５＋６.３Ｈz); ２.４０(dq,１,＝９＋７
Ｈz); ３.３９(ddd,１,Ｊ＝１８,７.５Ｈz); ３.７６(d
d,１,Ｊ＝８＋１.８Ｈz); ４.８４(s,１); ５.１０(dd
q,１,Ｊ＝４９,７.５＋６.３Ｈz); ５.２７(d,１,Ｊ＝
１２.５Ｈz); ５.３６(d,１,Ｊ＝１２.５Ｈz); ７.５５
(d,２,Ｊ＝９Ｈz); ８.２５(d,２,Ｊ＝９Ｈz)。
【００３９】前記したとおり、本発明化合物は、抗菌剤
として有用な物質の中間体である。換言すれば、本発明
化合物から誘導されるカルバペネム化合物は、抗菌剤と
して有用なものである。たとえば、実施例４のものは、
公知化合物Ａ（特開昭５８−２６８８７号公報明細書の
代表的化合物）と比較した場合、以下に示すように抗菌
作用そのものは余り差がないが、腎デヒドロペプチダー
ゼに対する安定性において明らかに優れており、従って
前者は後者よりも生体内で効率良く抗菌作用を発揮する
ものと理解されてよい。実施例４の化合物
として有用な物質の中間体である。換言すれば、本発明
化合物から誘導されるカルバペネム化合物は、抗菌剤と
して有用なものである。たとえば、実施例４のものは、
公知化合物Ａ（特開昭５８−２６８８７号公報明細書の
代表的化合物）と比較した場合、以下に示すように抗菌
作用そのものは余り差がないが、腎デヒドロペプチダー
ゼに対する安定性において明らかに優れており、従って
前者は後者よりも生体内で効率良く抗菌作用を発揮する
ものと理解されてよい。実施例４の化合物
【化１６】 化合物Ａ（特開昭５８−２６８８７号）
【化１７】 １．最小阻止濃度（μg／ml） 菌（株数） 本発明化合物 化合物Ａスタフィロコッカス・オ -レウス(11) ０.１６０ ０.１００ストレフ゜トコッカス・スヒ゜イシス゛ (5) ０.００１ ０.００５ストレフ゜トコッカス・フェカリス (3) ０.８００ ２.５００シュウト゛モナス・エネキ゛ノサ (3) ９.９００ ２.４００エッシェリキア・コリ ０.３５０ ０.０３０クレフ゜シ -ラ・ニュウモニエ(4) ０.２５０ ０.０６０エンテロハ゛クタ・クロアカエ (3) ０.４６０ ０.５７０セラチア (3) ０.６００ ０.１００フ゜ロテウス・ミラヒ゛リス (3) １.６２０ １.１８０フ゜ロテウス・スヒ゜イシス゛ (3) ０.５８０ ０.６７０ ２．５０％マウス腎安定性 本発明化合物 化合物Ａ 50％マウス腎ホモゲネートと60分間 接触させた後の残存活性（％） ９８ ８５
Claims (1)
- 【請求項１】 式(III)： 【化１】 または、式（Ｖ）： 【化２】 [式中、Ｒ1は水素を示し、Ｒ9は保護基または生理的に
許容され、加水分解され得るエステル基を示し、Ｒ10は
脱離基を示し、Ｒ3は水素を示し、Ｒ4はメチルを示す] を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5363/83A CH660736A5 (de) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | Carbapenemderivate. |
| CH5363/83-0 | 1983-10-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206953A Division JPS60105676A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-02 | フルオロアルキル化カルバペネム誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04364183A JPH04364183A (ja) | 1992-12-16 |
| JPH0670059B2 true JPH0670059B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=4292307
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206953A Granted JPS60105676A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-02 | フルオロアルキル化カルバペネム誘導体およびその製法 |
| JP3255239A Expired - Lifetime JPH0670059B2 (ja) | 1983-10-03 | 1991-10-02 | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206953A Granted JPS60105676A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-02 | フルオロアルキル化カルバペネム誘導体およびその製法 |
Country Status (24)
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|---|---|
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| JP (2) | JPS60105676A (ja) |
| KR (1) | KR910009290B1 (ja) |
| AT (1) | AT386204B (ja) |
| AU (1) | AU3376084A (ja) |
| BE (1) | BE900718A (ja) |
| CA (1) | CA1241656A (ja) |
| CH (2) | CH662117A5 (ja) |
| DE (1) | DE3434504A1 (ja) |
| DK (1) | DK470684A (ja) |
| ES (1) | ES8706680A1 (ja) |
| FI (1) | FI843847A7 (ja) |
| FR (1) | FR2552763B1 (ja) |
| GB (1) | GB2147298B (ja) |
| GR (1) | GR80515B (ja) |
| HU (1) | HUT36478A (ja) |
| IL (1) | IL73127A0 (ja) |
| IT (1) | IT1199203B (ja) |
| LU (1) | LU85570A1 (ja) |
| NL (1) | NL8402936A (ja) |
| PL (1) | PL249834A1 (ja) |
| PT (1) | PT79293B (ja) |
| SE (1) | SE462493B (ja) |
| ZA (1) | ZA847781B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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