JPH0672097B2 - 医薬用組成物 - Google Patents

医薬用組成物

Info

Publication number
JPH0672097B2
JPH0672097B2 JP59057185A JP5718584A JPH0672097B2 JP H0672097 B2 JPH0672097 B2 JP H0672097B2 JP 59057185 A JP59057185 A JP 59057185A JP 5718584 A JP5718584 A JP 5718584A JP H0672097 B2 JPH0672097 B2 JP H0672097B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
aliphatic
hydroxypyrid
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59057185A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59205361A (ja
Inventor
ロバ−ト・チヤ−ルズ・ハイダ−
ジヨ−ジ・コントギオルゲス
ジヤツク・シルバ−
Original Assignee
ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド filed Critical ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Publication of JPS59205361A publication Critical patent/JPS59205361A/ja
Publication of JPH0672097B2 publication Critical patent/JPH0672097B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬用組成物に用いる化合物に関する。
ある種の病的状態、例えばセラセミア、鎌状貧血病（si
ckle cellanaemia）、突発性ヘモクロマト−シスおよび
形成不全性貧血は正常な血液の輸血によって処置され
る。普通この様な輸血は広範囲の鉄負担（iron overloa
d）に導くことが知られており、その条件はある種の他
の環境において体に吸収される鉄の増加によっても生ず
る。鉄負担は体内フェリチンおよびトランスフェリンの
飽和に次いで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があ
り、特に毒作用が心筋層、肝臓および内分泌器官に非再
生性の変化を与えるので最も好ましくないものである。
このような鉄負担は大抵はデスフェリオキサミン（desf
errioxamine）を用いて処置する。しかしながら、この
化合物はストレプトマイセスの培養によって得られる高
価な天然生成物であって、かつ酸加水分解を受け易いの
で患者に経口投与できず、非経口的経路によって投与し
なければならない。比較的多量のデスフェリオキサミン
を長期間にわたって毎日必要とするので、これらの不利
益が特に問題で、膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発
に向けられてきた。しかしながら、その研究は、鉄キレ
ート剤またはヘモシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサ
メート類、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）同族体
およびカテコール類の３つのクラスに主に集中してい
る。ヒドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミン
と同様の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の２
つの細胞内の位置から鉄を除くのに有効でない、さらに
ある種のカテコール誘導体は肝臓および脾臓に保持さ
れ、EDTA同族体はカルシウムに対する高い親和性を有
し、その結果、関連する毒性問題を有している。
従って、本発明者は広範囲の化合物の鉄キレート化能を
研究し、英国特許出願第8308056号（GB2,118,176A）
（対応する日本国特許出願第4967183号）において、鉄
負担を含む症状の処置に特に使用されるものとして同定
された一群の化合物を開示した。これらの化合物は、窒
素原子および随時に１またはそれ以上の環炭素原子が脂
肪族炭化水素基、特に炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水
素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２−お
よび−４−オンから成る。本発明者は他の環置換基を有
した３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロ
キシピリド−４−オンがこの種の症状の処置に特に有効
なことを究明し、本発明を完成した。
即ち本発明は、窒素原子に結合した水素原子が（ｉ）脂
肪族アシル基、（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）
脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪
族エステル基、ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る
群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基によっ
て置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、随意
に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素
原子が（ｉ）脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族ア
ミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
キシ基、（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）アルコ
キシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
キシ基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置
換された ３−ヒドロキシピリド−２−オン もしくは ３−ヒドロキシピリド−４−オン （但し、該水素原子置換が脂肪族炭化水素基のみによっ
ておこなわれた化合物を除く。） または生理学的に許容され得るこれらの塩を含有する組
成物であって、患者の体内における金属の毒性濃度を低
減させるのに有効な医薬用組成物に関する。
遊離の化合物およびその鉄コンプレックスの両者の膜を
透過する能力は鉄負担の治療においては重要であるが、
両者がある程度の水溶性を有することも望ましい。これ
に関しては、化合物およびその鉄コンプレックスの物性
の好適な指標は、ｎ−オクタノールとトリスヒドロクロ
リド（20mM,pH7.4;トリス＝２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチルプロパン1,3−ジオール）との間の20℃での分
配によって得られる分配係数Kpartによって与えられ
る。Kpart（有機相中の濃度）／（水性相中の濃度）の
比で表わされる。好ましい化合物のKpartは、遊離の化
合物に対しては0.02もしくは0.05〜3.0、特に0.2〜1.0
であり、3:1ヒドロキシピリドン：鉄（III）コンプレッ
クスに対しては0.02〜6.0、特に0.2〜1.0である。窒素
原子またはピリドン環の炭素原子に結合した水素原子の
置換に用いられる基の中で好ましいものについての以下
の記載は、遊離状態およびコンプレックス状態での分配
係数が上記の好ましい範囲にある化合物の使用に関する
ものである。例えば、特定の化合物について測定された
分配係数は実施例25の表−１を参照されたい。
特に重要な組成物は、ピリドン環の窒素原子に結合した
水素原子が脂肪族炭化水素基以外の基によって置換され
た化合物を含有するものである。もちろん本発明は該水
素原子が脂肪族炭化水素基によって置換され、環炭素原
子に結合した水素原子が他のタイプの基によって置換さ
れた化合物を含有する組成物も含むものである。さら
に、環窒素原子に結合した脂肪族炭化水素基以外の基を
有した化合物は、脂肪族炭化水素基以外の同一もしくは
異なった基によって置換された１またはそれ以上の環炭
素原子の水素原子を有してもよいが、このような化合物
の環炭素原子は未置換または脂肪族炭化水素基によって
置換されているのが好ましい。
環炭素原子が未置換の化合物または環炭素原子の１個だ
けが例えば脂肪族炭化水素基によって置換された化合物
が好ましいが、３−ヒドロキシピリド−２−または−４
−オンの環炭素原子の１個以上、例えば２個が、同一の
置換基もしくは異なった置換基、例えば脂肪族炭化水素
基および他のタイプの置換基によって置換されていても
よい。これらの原子の置換は、３−ヒドロキシピリド−
２−オンの場合よりも３−ヒドロキシピリド−４−オン
の場合の方がより重要である（例えば６−位または特に
２−位の置換）。しかしながら、特に環炭素原子がより
大きな基によって置換された場合は、 系に対してα−位の炭素原子上の置換を回避する際に有
利である。この系は鉄とコンプレックスを形成する際に
必要となるもので、より大きな脂肪族炭化水素基のうち
の１個が極めて近接するとコンプレックスの形成を妨害
する立体効果があらわれる。
脂肪族炭化水素基によって置換された環の窒素原子また
は炭素原子に言及する場合、「脂肪族炭化水素基」とい
う用語には、不飽和もしくは飽和であってもよい非環状
基と環状基の両方が包含され、非環状基は分子鎖を有し
ていてもよいが、直鎖状のものが好ましい。炭素原子数
１〜６、特に１〜４、就中１〜３の基が最も重要であ
る。飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、これらは環状
基、例えばシクロプロピル基やシクロヘキシル基等のシ
クロアルキル基であってもよいが、より好ましくは非環
状基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およ
びイソプロピル基等のアルキル基である。環炭素原子が
１またはそれ以上の脂肪族炭化水素基によって置換され
る場合には、該基は好ましくはメチル基であるが、窒素
原子を置換する基の場合には、より大きな基を使用する
のがしばしば有利である。
置換された脂肪族炭化水素基の場合には、脂肪族炭化水
素基の性質に関しては上記のように広範囲に選択される
ものであるが、大きさに関しては幾分事情が異なる。ま
ず第一に、窒素原子に結合したこの種の基の場合には、
炭素原子数が１の基、特にヒドロキシ基のような特定の
置換基を有する基はそれほど重要ではない何故ならば、
このような置換基を含む化合物は 系の安定性が比較的悪いために調製が困難となるからで
ある。さらにまた、窒素原子かまたは炭素原子に結合し
た置換脂肪族炭化水素の場合には、親水性基を有した置
換メチル基は、この基の効果がより疎水性の他の基の効
果によって釣り合わされない限り化合物に過度の親水性
を付与する。このため、特定の場合、例えば置換基がア
ミド基、特にＮ−置換アミド基の場合には炭素原子数が
１または２の基は非常に好適なものであるが、炭素原子
数２または特に３の脂肪族炭化水素基は特に置換基がヒ
ドロキシ基の場合にしばしば好ましいものである。従っ
て、置換された脂肪族炭化水素基の大きさは、未置換基
に対して好ましいものとして前記したものよりも大きい
ものが都合がよく、例えば、置換された基が付加的に疎
水性基を有しないときは炭素原子数１〜８、特に１〜
６、就中、3,4または５のものである。
一般に、置換基が特に疎水性を有さないか、または親水
性を有しているが付加的な基、例えば炭素原子数３また
はそれ以上のより大きな脂肪族炭化水素基の存在によっ
て親水性のバランスがとれているときには、より小さな
置換脂肪族炭化水素基が重要になる場合が生ずる。この
種のより大きな基は後述のアミド含有基の場合のよう
に、同一の置換脂肪族炭化水素基中または別々に存在し
ていてもよい。特に、環窒素原子および１またはそれ以
上の環炭素原子が置換脂肪族炭化水素基を有する場合に
は、置換脂肪族炭化水素基のうちの１つ、例えば窒素原
子に結合した基を前記の大きさ、例えば炭素原子数3,4,
5または６の基とし、他の基をより小さく、例えば炭素
原子数２または特に１の基にするのが適当である。従っ
て、窒素原子が置換された脂肪族炭化水素基またはアシ
ル基を有し、１個もしくはそれ以上の炭素原子、例えば
６−位の炭素原子が置換されるか、またはこのようなＣ
−置換が脂肪族炭化水素基によって別の位置でおこなわ
れる場合には、該置換は置換されたメチル基でおこなう
のが都合がよい。化合物の窒素原子上での置換が本発明
においては特に重要であり、また分子中の親水性／疎水
性バランスは主としてこのようなＮ−置換でおこなうこ
とが好ましい。従って、化合物がＣ−置換されるが脂肪
族炭化水素基を含む好ましいＣ−置換フォームで存在し
ない場合には、１個または複数個のＣ−置換基は、前述
の未置換基の場合のように大きさと性質が広範囲に選択
される置換脂肪族炭化水素基、例えば炭素原子数１〜３
の置換アルキル基、特にクロロメチルのような置換メチ
ル基、エトキシメチル基および特にヒドロキシメチル基
と組合されるのがより一般的な場合である。
本発明に使用する化合物の窒素原子に結合した置換脂肪
族炭化水素基は１個以上の置換基、例えば異なったタイ
プの２個の置換基を含んでいてもよい。多様に置換され
た脂肪族炭化水素基の一例は、該基がスルフォン酸エス
テル基もしくはカルボン酸エステル基およびフルフォン
酸アミド基もしくはカルボン酸アミド基の両方によって
置換された場合に生ずる。しかしながら、このような多
様に置換された基の大きな欠点は大きさが増加すること
である。従って、脂肪族炭化水素基の末端がしばしば置
換された１個の置換基を有した基を用いるのがより一般
的である。
本発明で使用する化合物中に存在する置換基に関して
は、脂肪族アシル基はスルフォニル基またはカルボニル
基を含んでいてもよい。しかしながら、後者のタイプの
基が好ましい。アシル基はフォルミル基であってもよい
が、アルキルカルボニル基が特に重要である。このよう
なアシル基は、例えば炭素原子数２〜４または５のもの
であり、特に、環窒素原子または炭素原子に結合した脂
肪族炭化水素置換基として好適なものとして前記したタ
イプのアルキル基を含んだもの、例えば、−COCH2CH3ま
たは−COCH3であってもよい。アルコキシ基は炭素原子
数１〜４のものが都合がよく、アルキルカルボニル基の
場合に好ましいアルキル基と類似のアルキル基を含ん
だ、例えばエトキシ基および特にメトキシ基であっても
よい。アミド置換基はスルフォニル基またはカルボニル
基を含んでいてもよい。しかしながら、後者のタイプの
ものが最も重要であり、従って、以下の説明はスルフォ
ニルタイプのものにも向けられるが、後者のタイプに関
するものである。アミド置換基は未置換のカルバモイル
基−CONH2であってもよく、また、脂肪族炭化水素基、
例えば環の窒素原子もしくは炭素原子に結合した置換基
として先に述べたようなアルキル基によってモノ−もし
くはジ−置換された窒素原子を有する基、例えば−CONH
CH3等であってもよい。あるいは、アミド置換基の−CO
・N+−を逆に配置させ、Ｎ−置換基において、例えばア
ミド基の窒素原子を環窒素原子に結合した脂肪族炭化水
素基と結合させてもよい。この場合、カルボニル基は脂
肪族炭化水素基、例えば前記の環窒素原子または炭素原
子に結合したアルキル基のような置換基に結合され、ま
たスルフォン酸アミドの場合でなくてカルボン酸アミド
の場合には水素原子に結合される。この後者のタイプの
アミド基の場合、アミド窒素原子は水素原子を有してい
てもよく、また、最初に述べた形のアミド置換基に関し
て言及したモノ置換されていてもよく、アミド置換基の
この形は特に重要なものである。
エステル置換基はスルフォニルオキシ基または好ましく
はカルボニルオキシ基を含んでいてもよく、またいずれ
の配置をとってもよい。即ち、カルボン酸エステルの場
合は、−CO・Ｏ−は環炭素原子または環窒素原子に結合
したオキシ基またはカルボニル基を有していてもよい
（適当な場合にはエステル基が置換された脂肪族炭化水
素基による）。オキシおよびカルボニルの他の基はエス
テル基を形成する脂肪族炭化水素基に結合し、また、こ
れがカルボニル基の場合には水素原子に結合していても
よい（この可能性はスルフォン酸エステルの場合には適
用されない。）エステル基を含んだ好ましい脂肪族炭化
水素基は、環窒素原子または炭素原子上の置換に関して
前述した置換基である。Ｎ−置換基の場合、環に結合し
て脂肪族炭化水素基にエステル基が結合したときは、こ
の脂肪族炭化水素基にカルボニル基またはスルフォニル
基が結合したエステル基、例えば−CH2CO2CH3および−C
H2CO2C2H5が好ましい。Ｃ−置換基の場合は逆であり、
エステル基によって置換された脂肪族炭化水素基を含む
いずれのＣ−置換基の場合もオキシ基は、例えば−CH2O
・COCH3および−CH2O・COC2H5の場合のように、環に結
合した脂肪族炭化水素基に結合するのが特に好ましい。
ハロゲン置換基はヨード、フルオロ、ブロモまたは特に
クロロであるのが好ましい。
スルフォン酸のエステル基およびアミド基はＮ−置換基
としてはピリド−４−オンの場合よりもピリド−２−オ
ンの場合にはそれほど重要ではないが、ピリド−２−オ
ンの場合には、アシル基で置換された脂肪族炭化水素基
を含むＮ−置換基が最も重要である。
環窒素原子上の置換基のうちで特に重要なものはアシル
基、アミド基、脂肪族エステル基またはヒドロキシ基に
よって置換された脂肪族炭化水素基および脂肪族アシル
基、例えば−COR1，−(CH2)n−COXR2および−(CH2)m−O
Hでり、またそれほど重要ではないがより複雑なタイプ
の基−(CH2)nCH（COY）NHCOR2も例示される（式中、R1
はアルキル基、例えばメチル基、エチル基およびｎ−プ
ロピル基、R2は水素原子またはアルキル基、例えば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基お
よびブチル基、Ｘはイミノ基またはオキシ基（R2が水素
原子でないとき）ＹはOR1またはNR2、ｎは１〜４または
６、特に2,3または４の整数、ｍは２〜４または６、特
に3,4または５の整数を表わす）。ｎとR2の好ましい値
の間には相関があり、より大きなｎを有する基はより小
さなR2を有するので（逆も同様である）、−(CH2)ｎ−C
OXR2においては、例えば−(CH2)n−およびR2は３〜７
個、特に４〜６個の炭素原子を有する。環炭素原子が脂
肪族炭化水素基以外の基で置換された場合にＮ−置換基
として重要なものは、脂肪族炭化水素基、例えば前記の
R1である。
環炭素原子上の置換基の中で特に重要なものは脂肪族炭
化水素基およびハロゲン、アルコキシもしくは特にヒド
ロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基、例えばR1（R1
は前記と同意義）、−CH2Cl，−CH2OC2H5および−CH2OH
である。
前記のＮ−置換基は種々の３−ヒドロキシピリド−２−
オン類、および３−ヒドロキシピリド−４−オン類、特
に３−ヒドロキシピリド−２−オン、３−ヒドロキシピ
リド−４−オン、２−アルキル（例えば、メチルまたは
エチル）−３−ヒドロキシピリド−４−オン、６−アル
キル（例えば、メチル）−３−ヒドロキシピリド−４−
オン、2,6−ジアルキル（例えば、ジメチル）−３−ヒ
ドロキシピリド−４−オンおよび３−ヒドロキシ−６−
ヒドロキシメチルピリド−４−オンの窒素原子上に存在
していてもよい。３−ヒドロキシピリド−２−オン類の
場合は、脂肪族アシルおよびアミド−またはエステル−
置換脂肪族炭化水素基のＮ−置換基が特に重要で、一
方、３−ヒドロキシピリド−４−オン類の場合は、脂肪
族アシルおよびアミド−、エステル−またはヒドロキシ
置換脂肪族炭化水素基のＮ−置換基が特に重要である。
所望により化合物は、そのヒドロキシ基のアニオンへの
変換（OH→O-）によって形成される塩の形で使用しても
よく、従って、生理学的に許容され得るカチオン、例え
ばナトリウムのようなアルカリ金属のカチオン、第４級
アンモニウムイオン、またはトリス（トリス＝２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチルプロパン1,3−ジオール）か
ら誘導されるカチオンのようなプロトン化アミンを含ん
でいてもよい。あるいは、これらの化合物は、以下の実
施例に示す３−ヒドロキシピリド−４−オン塩酸塩のよ
うな形態の塩であってもよい。塩の形成は化合物の水溶
性を高める点で有利であるが、一般に化合物自体を使用
する方がそれらの塩を使用するよりも好ましい。
脂肪族炭化水素基以外の基によるＣ−置換を欠いたＮ−
置換３−ヒドロキシピリ−２−または−４−オン類の特
定の例は以下の化合物である［この場合、種々の記号は
前記と同意義であり、（Ｘはオキシ基もしくはイミノ基
を示すが、式（II）、（Ｖ）および（VI）においてR2が
水素原子でないときはイミノ基のみを示す。）Ｒは水素
原子、エチル基または特にメチル基を示し、ｐは0,1,2,
3または４を示す（ｐ＝０のときのR2＝Ｈの場合はあま
り重要ではない）］。Ｘがオキシ基である化合物（I
V）、およびＸがイミノ基である化合物（II）および
（Ｖ）について特に言及する。
脂肪族炭化水素基以外のＣ−置換基を有し、Ｎ−置換基
として脂肪族炭化水素基を有したピリドン類としては、
１−アルキル−６−ハロメチル−３−ヒドロキシピリド
−４−オン、１−アルキル−３−ヒドロキシ−６−ヒド
ロキシメチルピリド−４−オンおよびこれらの６−アル
コキシメチル類似体があげられ、これらの特定例は以下
の化合物である［この場合、式（XI）における２つのR1
は同一または異なったアルキル基を示し、Halはハロゲ
ン基を示す］。
本発明においてはどちらのタイプの化合物も重要である
が、３−ヒドロキシピリド−４−オン類が特に重要であ
る。一方、ここに記載の化合物を、本願出願人の英国特
許出願第8407180号（GB2,136,806A）明細書（対応する
日本特許出願：第57186/84号）に記載されたように、鉄
欠乏貧血症の治療用のそれらの鉄コンブレックスの形成
に使用する場合には３−ヒドロキシピリ−２−オン類が
特に重要である。
６−クロロメチル−３−ヒドロキシ−１−メチルピリド
−４−オン、３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−
１−メチルピリド−４−オン、１−エチル−３−ヒドロ
キシ−６−ヒドロキシメチルピリド−４−オン、３−ヒ
ドロキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ルピリド−４−オンおよび１−メトキシカルボニルメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オンは既
知の化合物であるが、前記の他の化合物はすべて新規な
化合物である。従って、本発明はこのような化合物自
体、即ち、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族アシル
基、脂肪族炭化水素基、または脂肪族アシル基、アルコ
キシ基、脂肪族アミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン
基およびヒドロキシキ基から成る群から選択される1,ま
たはそれ以上の置換基によって置換された脂肪族炭化水
素基によって置換され、随意に、環炭素原子に結合した
１またはそれ以上の水素原子が該置換基のうちの１つ、
脂肪族炭化水素基、またはアルコキシ基、脂肪族エステ
ル基、ハロゲン基もしくはヒドロキシ基によって置換さ
れた脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキ
シピリド−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４
−オン（但し、水素原子の置換が脂肪族炭化水素基のみ
によって行なわれた化合物並びに３−ヒドロキシ−６−
ヒドロキシメチル−１−メチルピリド−４−オン、１−
（２′−アミノエチル）−３−ヒドロキシピリド−４−
オン、３−ヒドロキシピリド−１−（２′−ヒドロキシ
キエチル）−２−メチルピリド−４−オン、１−カルボ
キシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−
オンおよび１−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロ
キシ−２−メチル−ピリド−４−オンを除く）または生
理学的に許容される１またはそれ以上のイオンを含有し
たこれらの化合物の塩を含む。
３−ヒドロキシピリド−２−オン類は対応する2,3−ジ
ヒドロキシピリジンまたは所望のピリドン中に存在する
Ｃ−置換基に変換され得る基を有した2,3−ジヒドロキ
シピリジンの窒素原子上での求核置換反応を、例えば有
機ハロゲン化物Ｒ′Ｘ（式中、Ｒ′は所望の３−ヒドロ
キシピリド−２−オンの窒素原子上に存在する基または
該基に変換され得る基を示し、Ｘはハロゲン基を示す）
を用いておこなうことによって調製するのが便利であ
る。特にＸはＲ′が脂肪族炭化水素基または２個もしく
はそれ以上の炭素原子が脂肪族アシル基によって置換さ
れた脂肪族炭化水素基、例えばCH3CO(CH2)2−のときは
ヨード基を示し、Ｒ′が脂肪族アシル基、例えばCH3CO
−またはCH3CH2CO−、脂肪族アシル基、例えばCH3COCH2
−によって置換された脂肪族炭化水素基、または脂肪族
エステル基、例えばC2H5OCOCH2−のときはブロモ基を示
す。最後に記載のタイプの基は窒素原子へ結合後に加水
分解によってカルボキシ基またはスルフォ基によって置
換された脂肪族炭化水素基に変えてもよく、このカルボ
キシ基またはスルフォ基はアミド基または他のエステル
基に変換される。
３−ヒドロキシピリド−４−オン化合物は、便宜的には
同様にして、あるいはより容易に入手し得る相当する３
−ヒドロキシ−４−ピロンまたは所望のピリドン中に存
在するＣ−置換基に、例えば−CH2OH→−CH2Halの反応
によって変換され得る基を有した３−ヒドロキシ−４−
オンから調製してもよい。即ち、３−ヒドロキシ−４−
ピロンはヒドロキシ基の保護、例えばベンジルオキシ基
のごときエーテル基として保護し、該保護化合物にＲ′
NH2を反応させることによって３−ヒドロキシピリド−
４−オンに変えてもよい。保護化合物と化合物Ｒ′NH2
（式中、Ｒ′は所望の３−ヒドロキシピリド−４−オン
の窒素原子上に存在する基または該基に変換され得る基
を表わす）の反応は塩基、例えば水酸化ナトリウムのご
ときアルカリ金属水酸化物の存在下に行なう。ヒドロキ
シ保護基を次いで除去し、Ｃ−置換基の変形をおこなっ
てもよい。得にＲ′NH2は、例えばアミノ置換脂肪族炭
化水素基を有する化合物またはヒドロキシアミン、例え
ば２−ヒドロキシエチルもしくは３−ヒドロキシプロピ
ルアミン等であってもよい。このようなＮ−置換基中の
ヒドロキシ基はもちろんエステル基に変換してもよく、
また、アミン基もしくはカルボキシ基（もしくはスルフ
ォ基）を有するＮ−置換基はアミド含有Ｎ−置換基およ
びエステル基の前駆体としてそれぞれ使用できる。
別の方法は２−脂肪族アシル３−ヒドロキシフランを使
用するもので、該化合物を、２−アセチル−３−ヒドロ
キシフランとグリシンのナトリウム塩との反応と類似の
方法により、Ｒ′NH2と反応させることによって１−カ
ルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−
４−オンが得られる［セベリン（Severin）およびロイ
ドル（Loidl）、Z.Lebensm.Unters.−Forsch.,1976年、
第161巻、第119頁参照］。
ピリドン環形成後のＣ−置換基の変形例は、環の炭素原
子上の置換基を保護し、環窒素原子上での置換を行なう
のが適切な場合に生じる。従って、例えば、ヒドロキシ
メチル基が３−ヒドロキシ基と同様に環に存在する場合
には、３−ヒドロキシ−４−ピロンの両方のヒドロキシ
基は前記のように保護してもよい。さらに、Ｎ−アシル
化ピリド−４−オンは直接アシル化によって調製しても
よいが、３−ヒドロキシ基をエーテル基、例えばベンジ
ルオキシ基として保護し、この保護基をＮ−アシル化を
おこなった後で除去するのが好ましい。６−ヒドロキシ
アルキル基が存在する場合には、３−ヒドロキシ基を同
様にして保護し、前者を例えば６−アルコキシアルキル
基または６−ハロアルキル基に変換するのが適切であ
る。
前記より、多くの場合、化合物調製の最後の段階が、３
−ヒドロキシ基が保護された類似の環炭素原子置換基お
よび同一の環窒素原子置換基もしくはそれに変換され得
る置換基を有したピリドンのヒドロキシ基を脱保護し、
適当な場合にはＮ−置換基を該化合物中のＮ−置換基に
変換し、さらに／または随意に該化合物の生理学的に許
容され得るその塩へ変換することを含むことが理解され
るであろう。
これらの化合物は、標準的な方法により該化合物と適当
な塩基との反応によるヒドロキシ基プロトンの脱離によ
って生成するアニオンおよび生理学的に許容され得るカ
チオンとの間で形成される塩に変換してもよい。
一般に、これらの化合物は実質的に純粋な状態、即ち、
調製時の副生成物を実質的に含まない状態で単離するの
が好ましい。
前記の方法はこれらの化合物を得る唯一のルートではな
く、必要な種々の中間体、例えばＣ−置換2,3−または
3,4−ジヒドロキシピリジンおよび３−ヒドロキシ−４
−ピロンを得るルートとして当業者に明らかな種々の代
替法を使用してもよい。
さらに、これらの化合物のうちの特定のものは、生体内
でみられる金属結合活性に関する他の化合物へ生体内で
変換される。このことは、例えば経口投与した場合にカ
ルボキシ基へ変換され易いエステル基を有する化合物の
場合にみられる。
これらの化合物は種々の方法により家畜、例えば鳥類お
よび特に哺乳類、または特にヒトの医薬用に調剤しても
よい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性または乳
化組成物として使用してもよく、これは通常、非経口投
与に使用され、従って滅菌され、発熱物質（pyrogen）
を有しない。しかしながら、前述のデスフェリオキサミ
ンに関して検討したことから明らかなごとく、経口投与
が好ましく、本発明化合物はこのような経路によって投
与することができる。液体希釈剤を含む組成物は経路投
与に使用することができるが、固体キャリヤー、例えば
常套の固体キャリヤー、例えばデンプン、ラクトース、
デキストリンまたはマグネシウムステアレートを含む組
成物を使用するのが特にヒトの場合は好ましい。非滅菌
性の水および／または有機溶剤の希釈剤を含む組成物は
あまり重要ではない。このような固体状組成物は成形タ
イプ、例えばタブレット、カプセル（スパンスルを含
む）等にするのが便利である。
注射または経口投与以外の投与方法をヒトおよび家畜に
用いてもよく、例えばヒトの座薬に使用してもよい。
組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の量を満足すべき程度にコントロール
するにはしばしば１日の投与量として約0.1g〜5g、特に
約0.5〜2gを用いてしばしば達成され、家畜の投与量は
体重1kg当りほぼ同程度であることを説明書に述べても
よい。しかしながら、ある種の環境においては１日の投
与量をそれよりも少なく、あるいは多くすることが適し
ていることが理解されるであろう。所望ならば、本発明
化合物を２種以上、医薬用組成物に加えてもよく、ある
いは他の活性化合物を組成物中に加えてもよい。
本明細書に記載した様な化合物が医薬分野において用い
てもよく、かつ真に有用であることはいままでも知られ
ていなかった、本発明者らは上述の３−ヒドロキシピリ
ド２−および−４−オン類が特に鉄負担を有する鉄を除
去するのに適していることを見出した。この化合物はた
いがいの生理学的pH領域において中性の3:1鉄コンプレ
ックスを形成し、これらはカルシウムまたはマグネシウ
ムと配位しない利点を有する。この化合物とそれらのコ
ンプレックスはｎ−オクタノール中に分配し、生理学的
な膜を透過することを示す。この性質は59Feでラベルし
た鉄コンプレックスが赤血球を透過する能力を試験する
ことによって実際に確認される。
３−ヒドロキシピリド−２−オン類および３−ヒドロキ
シピリド−４−オン類は1og Ksol値｛log Ksolはlog β
Fe(L)ｎ＋21−［p Ksp＋n log a L(H+)+m log a L(C
a++)］（式中、log βFe(L)ｎは鉄（III）に対する問題
の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｐKspはFe
・(OH)3に対する生成物の溶解度の負対数であって39の
値を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガンドに結合する水
素およびカルシウムイオンの数であり、aL(H+)および、
aL(Ca++)はそれぞれ水素イオンとカルシウムイオンに対
するリガンドの親和性である｝によって明示される鉄
（III）に対する高い親和性を有する。鉄（III）ハイド
ロオキシドを溶解するためには、log Ksolは０より大き
くなければならず、トランスフェリンから鉄を除去する
ためには、log Ksolは6.0以上であるべきである。実施
例によれば、３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−
オンおよび1,2−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４
−オンに対するlog Ksol値はそれぞれ10.0および8.5で
あり、約4.0の二座配位のヒドロキサメート、約8.0のカ
テコール、6.0のデスフェリオキサミンおよび2.0のジエ
チレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）のそれに比べて好
ましい。さらに効果的に鉄を除去する化合物の能力はイ
ンビトロ試験とマウスのインビボ試験によって確認され
た。後者の試験はこの化合物が一般に酸性条件下におい
て安定であるか、あるいは酸性条件下で安定な活性化合
物に変換されるため、腹腔内的に、あるいは胃チューブ
（stomach tube）によって経口的に投与されるかどうか
にかかわらず、有効な点がが特に重要である。鉄配位薬
剤として使用するために従来提案されていた他の形の化
合物には経口活性は一般に存在せず、ある種のEDTA同族
体はこの様な活性を示すけれども、これらは医薬用途に
は欠点を有する。
一般的な鉄負担の処置に対する前記の用途の他に、本明
細書に記載した３−ヒドロキシピリドン類は、患者が一
般的な鉄負担を示さないが特定の部位に過剰の鉄が沈着
する特定の病的症状の処置に使用することも重要で、例
えば特定の関節炎症状および癌性症状の場合がこれに該
当する。実際、このような症状を有する患者のなかには
総合的な貧血症を示すものがあり、本願出願人による英
国特許出願第8407180号（GB2,136,806A）明細書（対応
する日本国特許出願：第57186/84号）には、本願発明に
よる金属を含まない化合物と鉄コンプレックスをこのよ
うな患者の処置に併用することが記載されている。従っ
て、本明細書に記載した３−ヒドロキシピリドンの鉄コ
ンプレックスと、金属を含まない３−ヒドロキシピリド
ンとの混合物は、鉄コンプレックスの作用によって総合
的な貧血症の治療に効果を示すと共に、金属を含まない
化合物の作用によって病的な部位から正常な部位へ鉄を
移動させる効果を示す。
この化合物は主な用途は鉄の除去にあるが、これらはま
た有害な量で生体内に存在する他の金属、例えば銅、プ
ロトニウム、他の超ウラン金属、および特にアルミニウ
ムの除去に対してもかにり重要である。即ち、本発明
は、医学の分野において、例えば有害量の金属、特に鉄
を体内から除去するために上述の３−ヒドロキシピリド
−２−または−４−オンまたはそれらの塩の使用を組
む。さらに本発明はまた、体内に有害量の金属、特に鉄
を有する患者の処置方法であって、患者にある量の上述
の３−ヒドロキシピリド−２−または−４−オンまたは
それらの塩を投与して患者の体内にあるこの金属のレベ
ルを減少させる方法を含む。
本発明による化合物と鉄以外の金属との併用は、体外で
の体液の処置または患者の処置とは全く別の用途に利用
してもよい。このような用途のうちの重要なものには、
体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血液透
析処理が含まれる。このような患者の処置に対しては、
本発明による化合物を支持物質に付着させ、次いで患者
の血液と接触させてアルミニウムを血液から除去する。
支持物質としては、このような場合に当該分野で使用さ
れている種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、
デキストランもしくは他のタイプの炭化水素物類、ポリ
スチレンもしくはイオン交換樹脂に使用されているよう
な他のポリマーのいずれかを用いるのが便利である。
このような支持物質に本発明による化合物を付着させる
には当該分野で既知の種々の方法を用いてもよいが、１
つの便利な方法は、支持物質上の酸性基もしくは塩基性
基を使用して、３−ヒドロキシピリドンとの反応によっ
てアミドタイプの結合を付与するものである。
アミド基を介して支持物質に結合したこのような３−ヒ
ドロキシピリドン類は、該ヒドロキシピリドンに対応す
る前駆体であって、結合アミド基を有する最終的生成物
中に存在する置換基の代わりに、カルボキシ基もしくは
スルフォ基含有酸性置換基またはアミン基含有塩基性置
換基を有する化合物を使用して調製するのが便利であ
る。特に重要な前駆体は、脂肪族アミンまたはスルフォ
基もしくは特にカルボキシ基によって置換された脂肪族
炭化水素基、例えば−(CH2)ｎCO2H（ｎは１〜６の整
数、特に2,3または４を示す）をＮ−置換基として有す
る３−ヒドロキシピリドン類である。
該前駆体中のカルボキシ置換基およびスルフォ置換基は
−CO2Hもしくは−SO3Hであってもよく、あるいは生理学
的に許容され得るカチオン、例えばナトリウム等のアル
カリ金属のカチオン、第４級アンモニウムイオンまたは
トリスから誘導されるカチオンのようなプロトン化アミ
ン等の作用によって−CO2Hもしくは−SO3Hから誘導され
るアニオンであってもよい。アミン置換基は−NH2もし
くはその荷電等価基、生理学的には許容され得るアニオ
ン、例えば塩化物イオンもしくは他のハロゲン化物イオ
ンと結合する−N+H3、可溶化イオン、例えばメタンスル
ホン酸もしくはイセチオン酸から誘導される可溶化イオ
ン、環のヒドロキシ基から誘導されるアニオン（OH→
O-）、または−NH2もしくは−N+H3の水素原子１個が脂
肪族炭化水素基、例えば環の窒素原子もしくは炭素原子
における置換基として先に述べたアルキル基によって置
換された基等であってもよい。
アミド基を介して支持物質に結合した３−ヒドロキシピ
リドンの調製に使用する前駆体化合物として重要なもの
は、前記の式（II）、（Ｖ）および（VI）で表わされる
化合物（但し、R2は水素原子を示す）および前記の式
（IV）で表わされる化合物（但し、ヒドロキシ基はアミ
ノ基によって置換される）である。
アミン基、カルボキシ基またはスルフォ基を有する３−
ヒドロキシピリドン類は既に説明した方法を修正するこ
によって調製してもよい。例えば、対応する３−ヒドロ
キシ−４−ピロンまたは所望のピリドン中に存在するＣ
−置換基に変換し得る基を有する３−ヒドロキシ−４−
ピロンを、ヒドロキシ基の保護反応およびその反応生成
物と化合物Ｒ′NH2（式中、Ｒ′は所望の３−ヒドロキ
シピリド−４−オンの窒素原子上に存在する酸性基もし
くは塩基性基またはこれらの基に変換し得る基を示す）
との反応によって３−ヒドロキシピリド−４−オンに変
換してもよい。化合物Ｒ′NH2としては、例えばエチレ
ンジアミン等、およびアミノ酸、例えばグリシン、α−
もしくはβ−アラニン、δ−アミノ酪酸およびタウリン
等が挙げられる。先に説明したセベリンとロイドルとに
よる製法もこのような酸性もしくは塩基性３−ヒドロキ
シピリドンの調製に使用し得る。
アミン基、カルボキシ基もしくはスルフォ基の塩の形の
酸性もしくは塩基性３−ヒドロキシピリドンを使用する
ことが望ましい場合には、標準的な方法に従い、該合物
を適当な塩基もしくは酸と反応させてもよい（アミノ基
から誘導されるカチオンおよび３−ヒドロキシ基から誘
導されるアニオンを有する双性イオン型のアミノ置換化
合物はpH約９の水性媒体から晶出させることによって調
製してもよい。）。
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。実施例
１、２、４〜15、18〜20、22および23は生体内で使用さ
れる３−ヒドロキシピリドン類の調製に関するものであ
り、実施例３、16、17、21および24は支持物質に結合す
るときに介在するアミド基を含有する３−ヒドロキシピ
リドンの調製に適した酸性および塩基性の３−ヒドロキ
シピリドンに関する。
実施例１ １−アセチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンの調製 2,3−ジヒドロキシピリジン（5.55g）をアセチルブロミ
ド（10ml）と共に一夜環流させた。反応混合物を冷却
し、水（10ml）を添加した。得られた懸濁液をメチレン
クロリドを用いて抽出し、メチレンクロリド溶液をNa2S
O4を用いて乾燥し、蒸発処理に付した。得られた残渣を
石油エーテル（80〜100℃）から再結晶させて、１−ア
セチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンを白色結晶と
して得た（2.8g）。
m.p.140〜141℃；νmax（nujo1）1680,3120cm-1；δ（d
6DMSO）,2.2（s,3H）,6.1（t,1H）,6.65（m,1H）,7.2
（d,1H）。
実施例２ １−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オンの調製 2,3−ジヒドロキシピリジン（5g）をエチルブロモアセ
テート（20ml）中に懸濁させ、混合物を封管中で140℃
で24時間加熱した。次いで封管を固体CO2中で冷却して
開封した。内容物を50℃での回転蒸発処理に付して黄色
固体を得た。この固体を水から再結晶させて１−エトキ
シカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン
を白色結晶として得た（5.4g）。
m.p.141〜151℃；νmax（nujo1）1645,1720cm-1；δ（d
6DMSO）,1.0（t,3H）,4.0（q,2H）,4.55（s,2H）,5.95
（t,1H）,6.6（d,1H）,7.05（d,1H）。
実施例３ １−カルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの調製 １−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オン（2g）を系のpHを12.0にするのに充分な量の
水酸化アンモニウムを含有したエタノール／水（1:2v/
v）15ml中に溶解させた。この溶液を60℃で30分間加熱
し、冷却後、蟻酸の添加によって系のpHを3.0に酸性化
した。溶液を回転蒸発処理に付してエタノールの大部分
を除去し、次いで20時間の凍結乾燥処理に付して水、蟻
酸および蟻酸アンモニウムを除去した。得られた固体を
水から再結晶させて白色結晶を得た（1.4g）。
m.p.203〜205℃；νmax（nujo1）1540,1590,1640,1695,
3240cm-1；δ（d6DMSO）4.5（s,2H）,5.95（t,1H）,6.6
（d,1H）,7.0（d,1H）。
実施例４ ３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルメチルピリド
−２−オンの調製 実施例３に記載のようにして１−カルボキシメチル−３
−ヒドロキシピリド−２−オン（1g）をメタノール性塩
酸中で２時間環流した。溶媒を回転蒸発処理によって除
去し、残渣を水から再結晶して３−ヒドロキシ−１−メ
トキシカルボニルメチルピリド−２−オンを60％の収率
で得た。
M.P.141〜142℃；νmax（nujo1）1560,1595,1645,1730,
3220cm-1；δ（d6DMSO）3.55（s,3H）,4.65（s,2H）,6.
05（t,1H）,6.7（d,1H）,7.1（d,1H）,9.2（s,1H）。
実施例５ １−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキ
シピリド−２−オンの調製 ３−ベルジルオキシ−１−カルボキシメチルピリド−２
−オン 実施例２に記載のようにして調製した１−エトキシカル
ボニルメチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン（10
g）をメタノール／水（9:1v/v）（400ml）中に溶解さ
せ、この溶液にベンジルクロリドを３モル過剰で添加
し、系のpHが12以上になるまでNaOHを添加した。次いで
混合物を６時間環流してオレンジ色の透明溶液を得た。
回転蒸発処理によってメタノールを除去し、水性溶液を
ジクロロメタンを用いて抽出して過剰のベンジルクロリ
ドを除去した。余分の水を添加して水性相をわずかに希
釈し、次いで濃塩酸を用いて系のpHを２にしてベージュ
色の固体を沈澱させた。混合物を冷却し、沈澱物を濾別
し、これをジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をエ
タノールから再結晶させて、３−ベンジルオキシ−１−
カルボキシメチルピリド−２−オンを得た（5.4g;41％;
m.p.176〜177℃）。
３−ベンジルオキシ−１−（サクシンイミド−オキシカ
ルボニルメチル）−ピリド−２−オン ３−ベンジルオキシ−１−カルボキシメチルピリド−２
−オン（2g）をジメチルフォルムアミド（DMF）（25m
l）に溶解させ、この溶液にＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（1g）を添加した。得られた溶液を冷却し、これに
DMF（5ml）にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCI）
（11.8g）を加えた溶液を添加した。混合物を一夜放置
して褐色の上澄液と白色沈澱物を得た。沈澱物を濾別
し、少量のDMFを用いて洗浄し、次いで高真空下で蒸発
乾燥した。粗生成物を最少量のジクロロメタンに溶解さ
せ、ジエチルエーテルをこの溶液へ濁るまで添加した。
次いでこの溶液を冷却し、沈澱物を濾別し、少量のジエ
チルエーテルを用いて洗浄して３−ベンジルオキシ−１
−（サクシンイミドオキシカルボニルメチル）−ピリド
−２−オンを得た（2.26g;82％;m.p.187〜188℃）。
３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−エチルカルバモイルメ
チル）−ピリド−２−オン ３−ベンジルオキシ−１−（サクシンイミドオキシカル
ボニルメチル）−ピリド−２−オン（1g）をジクロロメ
タン（100ml）に溶解させ、この溶液ヘエチルアミンを
２モル過剰で添加した。混合物を５分間放置して、次い
で反応によって遊離したＮ−ヒドロキシサクシンイミド
を1Mの重炭酸ナトリウム溶液を用いて抽出した（２×25
ml）。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾
過処理後、蒸発処理に付して３−ベンジルオキシ１−
（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−ピリド−２−オン
を灰色固体として50％の収率で得た（m.p.171〜172
℃）。
１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキ
シピリド−２−オン ３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−エチルカルバモイルメ
チル）−ピリド−２−オン（1g）をエタノール／水（5
0:50v/v）に溶解させ、この溶液へ白金／カーボン触媒
（100mg）を添加し、これを20℃で大気圧下で８時間水
素化した。混合物を濾過処理に付した後、濾液を回転蒸
発処理に付し、得られた残渣をエタノールから再結晶さ
せて１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−３−ヒド
ロキシピリド−２−オンを70％の収率で得た。（m.p.21
4〜215℃）。
νmax（nujol）1555,1580,1645,1675,3260,3400cm-1，
δ（d6DMSO）1.0（t,3H）,3.05（m,2H）,4.5（s,2H）,
6.05（t,1H）,6.7（d,1H）,7.05（d,1H）,8.2（s,1
H）。
実施例６ ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル）−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（サクシンイミド−オキシカルボニルメチル）
−ピリド−２−オン（1g）を、この化合物とエチルアミ
ンとの反応に関する実施例５に記載された条件と実質的
に類似の条件下でメチルアミンと反応させて３−ベンジ
ルオキシ−１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−ピ
リド−２−オンを白色固体として84％の収率で得た（m.
p.182〜183℃）。
この化合物を、相当するエチル類似体に関する実施例５
に記載のようにして水素化し、３−ヒドロキシ−１−
（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−ピリド−２−オン
を60％の収率で得た。
m.p.204〜205℃；νmax（nujol）1565,1585,1645,1685,
2950,3275cm-1；δ（d6DMSO）2.40,2.46（２×s,3H）,
4.35（s,2H）,6.55（d,1H）,6.95（d,1H）,7.95（s,1
H）。
実施例７ ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ピロピルカルバモイルメチ
ル）−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載したようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−１−（サクシンイミドオキシカルボニルメチル）
−ピリド−２−オン（1g）を、この化合物とエチルアミ
ンとの反応に関する実施例５に記載の条件と実質的に類
似の条件下でｎ−プロピルアミンと反応させて３−ベン
ジルオキシ−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルメチル）
−ピリド−２−オンをベージュ色の固体として60％の収
率で得た（m.p.156〜157℃）。この化合物を、相当する
エチル類似体に関する実施例５に記載のようにして３−
ヒドロキシ−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルメチル）
−ピリド−２−オンを47％の収率で得た。
m.p.204〜205℃；νmax（nujol）1560,1580,1640,3050,
3200cm-1；δ（d6DMSO）0.85（t,3H）,1.5（m,2H）,3.0
（q,3H）,4.5（s,2H）,6.05（t,1H）,6.7（d,1H）,7.05
（d,1H）,8.1（s,1H）,8.95（s,1H）。
実施例８ ３−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２′−メチルエチル）−
カルバモイルメチル］−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（サクシンイミド−オキシカルボニルメチル）
−ピリド−２−オン（1g）を、この化合物とエチルアミ
ンとの反応に関する実施例５に記載の条件と実質的に類
似の条件下でイソプロピルアミンと反応させて、３−ベ
ンジルオキシ−１−［Ｎ−（２′−メチルエチル）−カ
ルバモイルメチル］−ピリド−２−オンを得た。この化
合物を、相当するエチル類似体に関する実施例５に記載
のようにして水素化して３−ヒドロキシ−１−［Ｎ−
（２′−メチルエチル）−カルバモイルメチル］−ピリ
ド−２−オンを銀白粉末として60％の収率で得た。
m.p.238〜241℃；νmax（nujol）1570,1595,1650,3270c
m-1；δ（d6DMSO）0.95（d,6H）,3.7（m,1H）,4.4（s,2
H）,5.95（t,1H）,6.53（d,1H）,6.98（d,1H）,7.96
（d,1H）,8.85（s,1H）。
実施例９ １−（Ｎ−ブチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキ
シ−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（サクシンイミドオキシカルボニルチル）−ピ
リド−２−オン（1g）を、この化合物とエチルアミンと
の反応に関する実施例５に記載の条件と実質的に類似の
条件下でｎ−ブチルアミンと反応させて、３−ベンジル
オキシ−１−（Ｎ−ブチルカルバモイルメチル）−ピリ
ド−２−オンを得た。この化合物を、相当するエチル類
似体に関する実施例５に記載されたようにして水素化し
て１−（Ｎ−ブチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロ
キシピリド−２−オンを無色針状結晶（m.p.199〜200
℃）として得た。
νmax（nujol）1565,1595,1650,1680,3100,3270cm-1；
δ（d6DMSO）0.8（t,3H）,1.3（m,4H）,3.0（d,2H）,4.
43（s,2H）,5.95（t,1H）,6.63（d,1H）,6.96（d,1H）,
8.0（t,1H）,8.86（s,1H）。
実施例10 １−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４
−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン メタノール（225ml）中に３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−ピロン（22.2g）を加えた溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液（7.5g NaOH/25mlH2O）に添加した。ベンジル
クロリド（25.5g）を添加し、混合物を６時間環流さ
せ、次いで一夜放置冷却した。減圧下でメタノールの大
部分を除去し、残渣を水（50ml）を用いて処理し、混合
物をジクロロメタンで抽出した（３×25ml）。抽出物を
一緒にして５％w/v NaOHで洗浄し（２×25ml）、次いで
水で洗浄後（２×25ml）、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥した。溶媒を蒸発させて得られた粗製３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロン（35g;92％）を減圧窒素
雰囲気下で蒸留して無色オイル（b.p.148℃/0.2mm）28g
を得た。
３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（20
g）、濃アンモニア（s.g.0.880）（200ml）およびエタ
ノール（100ml）を混合して室温で３日間保存した。溶
媒および過剰のアンモニアを回転蒸発処理によって除去
して得たオイルをアセトンで混合させて３−ベンジルオ
キシ−２−メチルピリド−４−オンを白色結晶（m.p.16
2〜163℃）として得た。
１−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド
−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド−４−オン（4
g）を乾燥アセトン（100ml）に溶解させ、アセチルブロ
ミド（3g）とトリエチルアミン（2.7g）を添加し、得ら
れた混合物を機械的に一夜撹拌した。次いで混合物を濾
過処理に付し、濾液を回転蒸発処理に付して乾燥した。
残渣をメチレンクロリドに溶解させ、希塩酸（pH3.0）
を用いて洗浄し、次いで水を用いて２回洗浄し、Na2SO4
で乾燥後、回転蒸発処理に付して固体状残渣を得た。こ
の残渣をエタルアセテート／ヘキサン混合液から再結晶
させて１−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−メチル
ピリド−４−オンをオイルとして得た（3.1g）。
１−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４
−オン １−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド
−４−オン（2g）を45％w/v HBr−酢酸（10ml）を用い
て100℃で１時間処理した。この溶液を回転蒸発処理（7
0℃）に付して乾燥させ、エタルアセテート／メタノー
ル（20:1v/v）混合液と混合した。これを４℃で一夜放
置して淡褐色結晶（1.2g）、これをエチルアセテート／
メタノール混合液から再結晶させて１−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オンを白色結晶と
して得た。
m.p.152〜160℃；νmax（nujol）1630,1680cm-1；δ（d
6DMSO）2.2（s,3H）,2.5（s,3H）,7.25（d,1H）,8.15
（d,1H）。
実施例11 ３−ヒドロキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）−２
−メチルピリド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）
−２−メトルピリド−４−オン 実施例10に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロン（4.8g）および２−ヒドロ
キシエチルアミン（1.22g）を水（220ml）に溶解させ、
水酸化ナトリウム（2g）含有エタノール（100ml）を添
加した。混合物を室温で６日間撹拌し、次いで濃塩酸を
用いて系のpHを２にした後、蒸発乾燥した。得られた無
色の固体を水を用いて洗浄した後、クロロホルムで抽出
した（２×50ml）。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した後、蒸発処理に付して
３−ベンジルオキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オンを白色固体（m.p.198〜1
99℃）として得た（3.4g）。
３−ヒドロキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）−２
−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オン（2g）を濃臭化水素酸
（10ml）に添加し、混合物をスチームバス上で30分間加
熱した。次いで得られた生成物を水から再結晶させて３
−ヒドロキシ−１−（２′−ヒドロキシエチル）−２−
メチル−ピリド−４−オンを臭化水素酸付加塩の白色結
晶として0.8g得た。
m.p.164〜165℃；νmax（nujol）1630,3150,3350cm-1；
δ（d6DMSO）2.5（s,3H）,3.7（t,2H）,4.35（t,2H）,
7.25（1H）,8.15（d,1H）。
実施例12 ３−ヒドロキシ−１−（３′−ヒドロキシピロピル）−
２−メチルピリド−４−オンの調製 実施例10に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒロドキシエチル
アミンとの反応に関する実施例９に記載の条件と実質的
に類似の条件下で３−ヒドロキシプロピルアミンと反応
させて３−ベンジルオキシ−１−（３′−ヒドロキシプ
ロピル）−２−メチルピリド−４−オンを得た。この化
合物の脱保護を実施例11に記載の方法によって行ない、
３−ヒドロキシ−１−（３′−ヒドロキシプロピル）−
２−メチルピリド−４−オンを臭化水素酸付加塩の白色
結晶として得た。
m.p.111〜113℃；νmax（nujol）1630,3150,3350cm-1；
δ（d6DMSO）1.8（m,2H）,2.4（s,3H）,3.35（t,2H）,
4.33（t,2H）,7.3（d,1H）,8.2（d,1H）。
実施例13 ３−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシブチル）−２
−メチルピリド−４−オンの調製 実施例10に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチル
アミンとの反応に関する実施例11に記載の条件と実質的
に類似の条件下で１−アミノ−４−ヒドロキシブタンと
反応させて３−ベンジルオキシ−１−（４′−ヒドロキ
シブチル）−２−メチルピリド−４−オンを得た。実施
例11に記載の方法によって、この化合物を脱保護して３
−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシブチル）−２−
メチルピリド−４−オンを白色結晶として得た。
m.p.126〜128℃；νmax（nujol）1630,3350cm-1；δ（d
6DMSO）1.5（m,4H）,2.45（s,3H）,3.35（t,2H）,4.30
（t,2H）,7.25（d,1H）,8.2（d,1H）。
実施例14 ３−ヒドロキシ−１−（５′−ヒドロキシペンチル）−
２−メチルピリド−４−オンの調製 実施例10に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチル
アミンとの反応に関する実施例11に記載の条件と実質的
に類似の条件下で１−アミノ−５−ヒドロキシペンタン
と反応させて３−ベンジルオキシ−１−（５′−ヒドロ
キシペンチル）−２−メチルピリド−４−オンを得た。
実施例11に記載の方法によって、この化合物を脱保護し
て３−ヒドロキシ−１−（５′−ヒドロキシペンチル）
−２−メチルピリド−４−オンを白色結晶として得た。
m.p.136〜138℃；νmax（nujol）1625,3350cm-1；δ（d
6DMSO）1.3（m,6H）,2.40（s,3H）,3.35（t,2H）,4.20
（t,2H）,7.20（d,1H）,8.15（d,1H）。
実施例15 １−（５′−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−
２−メチルピリド−４−オンの調製 実施例14に記載のようにして調製した３−ヒドロキシ−
１−（５′−ヒドロキシペンチル）−２−メチルピリド
−４−オン（2g）を、臭化水素約１％w/v含有氷酢酸に
溶解させ、この溶液を２時間環流させた。得られた混合
物を回転蒸発処理に付し、残渣を水性エタノールから結
晶化させて１−（５′−アセトキシペンチル）−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリド−４−オンを65％の収率で
得た。
m.p.132〜133℃；νmax（nujol）1520,1540,1580,1635,
1735cm-1；δ（d6DMSO）1.6（m,6H）,2.1（s,3H）,2.4
（s,3H）,4.05（t,4H）,6.4（d,1H）,7.3（d,1H）。
実施例16 １−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リド−４−オンの調製 実施例10に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチル
アミンとの反応に関する実施例11に記載の条件と実質的
に類似の条件下でグリシンと反応させて３−ベンジルオ
キシ−１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリド−４−オンを得た。実施例11に記載のように
してこの混合物を脱保護して、１−カルボキシメチル−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オンを白色結
晶として得た。
m.p.＞230℃；νmax（nujol）1625,1645cm-1；δ（d6DM
SO）1.9（s,3H）,4.3（s,2H）,5.9（d,1H）,7.35（d,1
H）。
実施例17 １−（２′−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２
−メチルピリド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−（２′−カルボキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オン 実施例10に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−ピロン（20g）およびβ−アラニ
ン（9g）を、NaOH（10g）含有水／エタノール（3:2v/
v）（500ml）に溶解さてpHが少なくとも13の溶液を調製
した。この溶液を15分間環流すると明るいオレンジ色か
ら深紅色に変色した。この溶液のpHを7.0にし、エタノ
ールを回転蒸発によって除去した。得られた水溶液をエ
チルアセテート（100ml）を用いて２回洗浄した。次い
でこの溶液を体積が100mlになるまで回転蒸発処理に付
し、pHを3.0にして得られた白色沈澱物を濾別して３−
ベンジルオキシ−１−（２′−カルボキシエチル）−２
−メチルピリド−４−オン（m.p.156〜157℃）を70％の
収率で得た。
１−（２′−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２
−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２′−カルボキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オンを水／エタノール（1:1v
/v）中、白金／カーボン触媒（100mg/1g−ピリドン）の
存在下、20℃、大気圧下で８時間水素化した。濾過後、
濾液を回転蒸発処理に付して白色固体を得た。これをア
セトンおよびジエチルエーテルから再結晶させて１−
（２′−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリド−４−オンを55％の収率で得た。
νmax（nujol）1590,1620,1720cm-1；δ（d6DMSO）2.5
（s,3H）,2.8（s,2H）,4.45（t,2H）、7.35（d,1H）,8.
2（d,1H）。
実施例18 １−（２′−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロ
キシ−２−メチルピリド−４−オン ヒドロクロリドの
調製 実施例17に記載のようにして調製した１−（２′−カル
ボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−
４−オン（2g）を、塩化水素で飽和させたエタノールに
溶解させ、この溶液を３時間環流した。この溶液を回転
蒸発処理に付して得た白色固体をエタノールから再結晶
させて１−（２′−エトキシカルボニルエチル）−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オン ヒドロクロ
リドを75％の収率で得た。
m.p.127〜130℃；νmax（nujol）1530,1620,1720cm-1；
δ（d6DMSO）1.1（t,3H）,2.5（s,3H）,2.9（t,2H）,4.
0（q,2H）,4.5（t,2H）,7.4（d,1H）,8.2（d,1H）。
実施例19 ３−ヒドロキシ−１−（２′−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−メチルピリド−４−オン ヒドロクロリドの
調製 実施例17に記載のようにして調製した１−（２′−カル
ボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−
４−オン（2g）を、塩化水素を飽和させたメタノールに
溶解させ、この溶液を３時間環流した。この溶液を回転
蒸発処理に付すことによって３−ヒドロキシ−１−
（２′−メトキシカルボニルエチル）−２−メチルピリ
ド−４−オン ヒドロクロリドを80％の収率で得た。
m.p.140〜141℃；νmax（nujol）1545,1595,1645,1730,
1750cm-1；δ（d6DMSO）2.45（t,3H）,2.85（t,2H）,3.
5（s,3H）,4.45（t,2H）,7.30（d,1H）,8.15（d,1H）。
実施例20 ３−ヒドロキシ−１−［２′−（Ｎ−プロピルカルバモ
イル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−［２′−（サクシンイミド−
オキシカルボニル）−エチル］−２−メチルピリド−４
−オン 実施例17に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（２′−カルボキシエチル）−２−メチルピリ
ド−４−オン（2.2g）をDMF（25ml）に溶解させ、この
溶液にＮ−ヒドロキシサクシンイミド（1g）を添加し
た。この溶液を冷却し、DMF（5ml）にジシクロヘキシル
カルボジイミド（1.8g）を加えた溶液を添加した。混合
物を一夜放置して暗色溶液と白色沈澱物を得た。沈澱物
を濾別し、DMF（3ml）で洗浄した溶液を回転蒸発処理に
よって乾燥させ、ジエチルエーテルと混合して３−ベン
ジルオキシ−１−［２′（サクシンイミド−オキシカル
ボニル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オン ヒ
ドロクロリドを白色固体（m.p.45〜47℃）として55％の
収率で得た。
３−ベンジルオキシ−１−［２′−（Ｎ−ピロピルカル
バモイル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−［２′−（サクシンイミド−
オキシカルボニル）−エチル］−２−メチルピリド−４
−オン（1g）をクロロホルム（100ml）に溶解させ、こ
の溶液にプロピルアミンを２モル過剰に添加した。混合
物を15分間放置し、反応によって遊離したＮ−ヒドロキ
シサクシンイミドを1M NaHCO3溶液で抽出した（２×25m
l）。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過処理に付した後、
蒸発乾燥して３−ベンジルオキシ−１−［２′−（Ｎ−
プロピルカルバモイル）−エチル］−２−メチルピリド
−４−オンを白色固体（m.p.146〜147℃）として40％の
収率で得た。
３−ヒドロキシ−１−［２′−（Ｎ−ピロピルカルバモ
イル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−［２′−（Ｎ−プロピルカル
バモイル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オン
（5g）を水／エタノール（50:50v/v）に溶解させ、白金
／カーボン触媒（100mg）を添加した溶液を20℃、大気
圧下で８時間水素化した。混合物を濾過処理に付し、濾
液を回転蒸発処理に付し、残渣をエタノールから再結晶
させて３−ヒドロキシ−１−［２′−（Ｎ−プロピルカ
ルバモイル）−エチル］−ピリド−４−オンを得た。
m.p.113〜114℃；νmax（nujol）1505,1550,1570,1630,
1705,3080,3200cm-1；δ（d6DMSO）0.6（t,3H）,1.2（s
extuplet,2H）,2.5（s,3H）,2.6,2.8（ｔとｑのオーバ
ーラップ,4H）,4.5（t,2H）,7.2（d,1H）,8.1（ｄとｔ
のオーバーラップ,2H）。
実施例21 １−（２′−アミノエチル）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリド−４−オン ヒドロクロリドの調製 実施例10に記載のようにした３−ベンジルオキシ−２−
メチル−４−ピロン（4g）およびエチレンジアミン（1.
5g）を水（50ml）とエタノール（17ml）との混合液中で
１時間環流させた。溶媒を回転蒸発処理によって除去
し、固体状残渣を濃塩酸（50ml）と共に80℃で30分間加
熱した。過剰の酸を80℃で回転蒸発処理によって除去
し、残渣をアセトンを用いてスラリー化して生じた淡褐
色固体（2.2g）を、痕跡量の塩酸を含有したエタノール
から再結晶させて１−（２′−アミノエチル）−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリド−４−オン ヒドロクロリ
ドを白色結晶［m.p.280℃（分解）］として得た。
νmax（nujol）1620,3150cm-1；δ（D2Ｏ）2.5（s,3
H）,3.5（t,2H）,4.5（t,2H）,7.1（d,1H）,8.1（d,1
H）。
実施例22 ３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
リド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−４−
ピロン こうじ酸（３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４
−ピロン）（11.5g）をメタノール（90ml）に加えた溶
液を、水（10ml）に水酸化ナトリウム（3g）を加えた溶
液に添加した。この溶液にベンジルクロリド（10.2g）
を添加し、混合物を６時間撹拌還流した。冷却して生じ
たメタノールから再結晶させて、３−ベンジルオキシ−
６−ベンジルオキシメチル−４−ピロンを白色結晶（m.
p.130〜131℃）として10g得た。
δ（CDCl3）4.25（s,2H）,4.99（s,2H）,6.25（s,1H）,
7.3（s,5H）,8.1（s,1H）。
３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
リド−４−オン ３−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシ−４−ピロン
（5.0g）およびメチルアミンヒドロクロリド（1.56g）
を、水酸化ナトリウム2g含有水／エタノール混合液（2:
1v/v）（300ml）に溶解させた。反応混合物を室温で６
時間撹拌し、濃塩酸を用いて系のpHを2.0にした。黄色
混合物を蒸発乾燥処理に付して生じた固体状残渣を濃塩
酸（50ml）と共に30分間還流した。生成物を回転蒸発処
理に付すことによって得られた褐色残渣をアセトンと混
合して結晶を晶出させ、これをエタノールから再結晶さ
せて３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１−メチ
ルピリド−４−オンを15％の収率で得た。
m.p.185〜186℃；δ（d6DMSO）3.9（s,3H）,4.6（s,2
H）,7.4（s,1H）,8.3（s,1H）。
実施例23 １−エチル−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシ−メチル
ピリド−４−オンの調製 実施例22に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−６−ベンジルオキシメチル−４−ピロンを、メチル
アミンヒドロクロリドとの反応に関する実施例22に記載
の条件と実質的に類似の条件下にエチルアミンヒドロク
ロリドと反応させて１−エチル−３−ヒドロキシ−６−
ヒドロキシ−メチルピリド−４−オンを白色結晶として
得た。
m.p.143〜145℃；δ（d6DMSO）1.1（t,3H）,4.0（q,2
H）,4.3（s,2H）,7.2（s,1H）,8.1（s,1H）。
実施例24 １−（２′−アミノエチル）−３−ヒドロキシピリド−
４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−４−ピロンを、スペンサー（Spen
ser）らの方法（Canadian Journal of Chemistry、1962
年、第40巻、第1377頁参照）によって３−ヒドロキシ−
４−ピロンから調製した（m.p.82〜85℃）。この化合物
（1g）および水（12ml）にエチレンジアミン（0.37g）
を加えた溶液との混合物を１時間加熱環流した。反応混
合物を蒸発乾燥処理に付し、残渣を濃塩酸（12ml）で処
理し、混合物をスチームバス上で30分間加熱した。過剰
の酸および水を減圧下の蒸発処理に付して固体状の褐色
残渣を得た。これをアセトンでスラリー化し、濾過処理
後、少量の濃塩酸を含有したエタノールから再結晶させ
て１−（２′−アミノエチル）−３−ヒドロキシピリド
−４−オンを無色針状晶として34％の収率で得た。
m.p.264〜266℃；νmax（nujol）1505,1540,1600,1635c
m-1，δ（d6DMSO）2.85（t,2H）,4.35（t,2H）,7.1（d,
1H）,8.1（m,2H）。
実施例25 ３−ヒドロキシピリド−２−および−４−オン類および
それらの鉄コンプレックスの分配データ 分配係数Kpart（これは、ｎ−オクタノールおよびトリ
スクロライド水溶液（20mM,pH7.4）間の分配における
（ｎ−オクタノール中の化合物の濃度）／（水相中の化
合物の濃度）比である）を、前記実施例の種々の化合物
およびそれらの3:1鉄（III）コンプレックス（10-4Ｍに
おいて）に対して20℃でスペクトルフォトメトリーによ
り測定した。コンプレックス溶液は、前もって形成され
たコンプレックスをトリスクロライド水溶液に溶解させ
るか、あるいは衝撃溶液中にピリドンと塩化第２鉄のモ
ル比3:1の混合物を加えることによって調製し、所望に
よりその後pHを7.4に再調整した（ピリドンを塩の形で
使用すると否とにかかわらず、緩衝溶液中では同一の生
成物が得られた）。酸で洗浄したガラス容器を操作中ず
っと使用し、10-4Ｍ水溶液5mlとｎ−オクタノール5mlを
１分間混合し、次いで水性ｎ−オクタノール混合物を10
00gで30秒間遠心分離機にかけた。得られた２つの相を
それぞれスペクトルフォトメトリーによって濃度測定す
るために分離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対し
ては220〜340nmで濃度を測定し、鉄コンプレックスに対
しては340〜640nmを用いた。得られた典型的な値を表−
１に示す。
実施例26 インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する３−ヒドロキシピリドン類は
前記の種々の実施例に記載のごとくして調製した。
（１）フェリチンからの鉄の移動 馬の脾臓フェリチン（Sigma）をさらに精製することな
く用いた。その鉄含量を420nmでスペクトルフォトメト
リーで測定した。ホスフェート・バッファー・サリーン
（ダルベコーOXOID,10-6M,pH7.4）中のフェリチン溶液
をビスキング（Visking）透析チューブ中に入れ、表−
２に示すごとき種々のピリドン類の３×10-3Ｍバッファ
ー溶液に対して透析した。透析溶液中の得られた鉄（II
I）コンプレックスの吸収スペクトルを６時間後および2
4時間後に記録した。比較のため、この方法をブランク
・コントロールを用いて繰返した。
得られた結果を表−２に示す。表には供試化合物によっ
て除去されたフェリチン結合鉄のパーセントを示す。比
較のため、１×10-3Ｍデスフェリオキサミン（Crincton
et al,J.In−,organic Biochem.,1980,13,305）および
６×10-3M LICAMS（Ttufano et al,Biochem.Biophys.Ac
ta,1981,668,420）を用いた類似の試験の文献に報告さ
れた結果を表に示す。ピリドン化合物はデスフェリオキ
サミンおよびLICAMSと対比してフェリチンから鉄を有効
に除去することができることが解る（後者はアスコルビ
ン酸の存在下に鉄イオンを除去するであろうが、この様
な混合物は治療用に取扱うには非常に困難である）。表
−２に示されたこれらの結果は、セファデックス D10
上でカラムクロマトグラフィーにかけることにより、そ
れぞれの場合の反応生成物からアポフェリチン（フェリ
チンとの混合物）と３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレ
ックスを分離することによって確認した。
（２）トランスフェリンからの鉄の移動 ヒトのトランスフェリン（Sigma）をベイツとシュラベ
ック（J.Biol.Chem.（1973）248,3228）の方法によって
Fe（III）を充填した。59Fe（III）トランスフェリン
（10-5Ｍ）を表−３に示す種々のピリドン類の１つのト
リスHCl（0.1M,pH7.4）の４×10-3Ｍ溶液で４時間およ
び18時間の間インキュベートした。次いで、この溶液を
ホスフェート・バッファー・サリーンに対し24時間透析
した。透析チューブに残存する59Feを記録した。比較の
ため、この方法をデスフェリオキサミンで４時間および
18時間インキュベートを繰返し、およびEDTAを用いて４
時間インキュベートすることにより繰返した。
得られた結果を供試化合物によって除去されたトランス
フェリン結合鉄のパーセントで表−３中に示す。ピリド
−４−オン化合物をわずか４時間後でさえデスフェリオ
キサミンまたはEDTAと比較して、鉄除去に非常に有効で
あることが解る。ピリド−２−オン化合物の鉄除去にお
ける効果は、４時間後においてデスフェリオキサミンな
らびにEDTAのそれと類似したレベルであるが、18時間後
には著しく増加する。これに対し、18時間におけるデス
フェリオキサミンのレベルは実質的に４時間の時のそれ
とほとんど同じである。
表−３に示された結果は、それぞれ場合の反応生成物か
ら３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレックスとアポトラ
ンスフェリン（トランスフェリンとの混合物）をセファ
デックスG10を用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て分離することによって確認した。
実施例27 鉄結合能力のインビボ試験 本実施例に使用される３−ヒドロキシピリドン類は前記
の種々の実施例に記載のごとくして調製した。
鉄デキストラン（2mg）を隔週ごとに４週間非経口的マ
ウスに注射した。最後の注射後２週間、59Feラクトフェ
リン（ヒトのラクトフェリン、注射２μCi当り1mg）を
試験静脈（tailvein）を介してそのマウスに注射した。
次いで、マウスをそれぞれカゴに入れた。、10日後、１
−アセチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンをマウス
のグループに腹腔内に、また胃内に１匹当り10mg投与し
た（各々の場合、３匹のマウスには１回投与し、５匹の
マウスには24時間間隔で２回投与した）。鉄の排泄を12
または24時間ごとに化合物の投与前３日および投与後２
日にわたって記録した。比較のため、この方法をブラン
ク・コントロールとマウス１匹当り10mgのデスフェリオ
キサミンを投与したものについて繰返した（腹腔内投与
の場合にはデスフェリオキサミンを１回投与し、胃内投
与の場合には24時間間隔で２回投与した）。
得られた結果を表−４に示す。結果はコントロールを10
0％排泄として得られたものである。この結果は経口投
与に関し、ピリドン類の格別の結果をデスフェリオキサ
ミンとの比較で説明している（胃内投与の場合の鉄排泄
率は、デスフェリオキサミンよりも試験したすべてのピ
リドンの方が高い）。大きい標準偏差（SD）値は、一様
に肯定的なプラスの結果が高いSDs値（これは上記結果
が０とはさほど異ならないことを示唆すると解される）
をもたらすごとき誤認は述べられねばならない。しかし
ながら、ここではその様なケースではなく、大きいSD値
はプラスの応答が広範囲にわたる結果である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤツク・シルバ− イギリス国イングランド・ロンドン・エ ヌ・ダブリユ−３ヘイバ−ストツク・ヒ ル・スタンベリ−・コ−ト50番 (56)参考文献 特開 昭49−87676（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−36467（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−174318（ＪＰ，Ａ)

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】窒素原子に結合した水素原子が（ｉ）脂肪
    族アシル基、（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）脂
    肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族
    エステル基、ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る群
    から選択される１個もしくはそれ以上の置換基によって
    置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、随意
    に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素
    原子が（ｉ）脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族ア
    ミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
    キシ基、（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）アルコ
    キシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
    キシ基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置
    換された ３−ヒドロキシピリド−２−オン もしくは ３−ヒドロキシピリド−４−オン （但し、該水素原子置換が脂肪族炭化水素基のみによっ
    ておこなわれた化合物を除く。） または生理学的に許容され得るこれらの塩を含有する組
    成物であって、患者の体内における金属の毒性濃度を低
    減させるのに有効な医薬用組成物。
  2. 【請求項２】置換が窒素原子のみにおいておこなわれる
    か、または窒素原子と１個もしくは２個の環炭素原子に
    おいておこなわれる第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】化合物がＮ−置換された３−ヒドロキシピ
    リド−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オン、２
    −アルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、６−ア
    ルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オンまたは2,6−
    ジアルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オンである第
    １項記載の組成物。
  4. 【請求項４】ヒドロキシピリドンのいずれかの環炭素原
    子置換基がC1−C4アルキル基である第１項から第３項の
    いずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】化合物がＮ−置換された３−ヒドロキシピ
    リド−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オン、２
    −メチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、６−メチ
    ル−３−ヒドロキシピリド−４−オンまたは2,6−ジメ
    チル−３−ヒドロキシピリド−４−オンである第２項記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】化合物が３−ヒドロキシピリド−４−オン
    である第１項から第５項いずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】窒素原子上で置換がおこなわれ、２−位に
    単一の置換基が結合した第６項記載の組成物。
  8. 【請求項８】窒素原子に、（ｉ）ホルミル基もしくは
    （C1−C4アルキル）−カルボニル基または（ii）ホルミ
    ル基、（C1−C4アルキル）−カルボニル基、C1−C4アル
    コキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−
    もしくはジ−C1−C6脂肪族ヒドロカルビルＮ−置換カル
    バモイル基もしくはＮ−置換スルファモイル基、ホルミ
    ルアミノ基、（C1−C6脂肪族ヒドロカルビル）−カルボ
    ニルアミノ基、（C1−C6脂肪族ヒドロカルビル）−スル
    フォニルアミノ、モノ−C1−C6脂肪族ヒドロカルビルＮ
    −置換ホルミルアミノ基、Ｎ−置換（C1−C6脂肪族ヒド
    ロカルビル）−カルボニルアミノ基、Ｎ−置換（C1−C6
    脂肪族ヒドロカルビル）スルフォニルアミノ基、ホルミ
    ルオキシ基、（C1−C6脂肪族ヒドロカルビル）−カルボ
    ニルオキシ基、（C1−C6脂肪族ヒドロカルビル）−オキ
    シカルボニル基、（C1−C6脂肪族ヒドロカルビル）−ス
    ルフォニルオキシ基、（C1−C6脂肪族ヒドロカルビル）
    −オキシスルフォニル基、ハロゲン基およびヒドロキシ
    基から成る群から選択される１個もしくはそれ以上の置
    換基によって置換されたC1−C6脂肪族炭化水素基が結合
    した第１項から第７項いずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】窒素原子に、単一の置換基によって置換さ
    れたC1−C6脂肪族炭化水素基が結合した第１項から第８
    項いずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】置換ヒドロカルビル基のいずれかのヒド
    ロカルビル基がC1−C4基である第１項から第９項いずれ
    かに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】窒素原子に、カルバモイル基、スルファ
    モイル基、モノ−もしくはジ−C1−C4アルキルＮ−置換
    カルバモイル基もしくはＮ−置換スルファモイル基、ホ
    ルミルアミノ基、（C1−C4アルキル）−カルボニルアミ
    ノ基、（C1−C4アルキル）−スルフォニルアミノ基、モ
    ノ−C1−C4アルキルＮ−置換ホルミルアミノ基、Ｎ−置
    換（C1−C4アルキル）−カルボニルアミノ基またはＮ−
    置換（C1−C4アルキルスルフォニル）−アミノ基によっ
    て置換されたアルキル基が結合した第１項から第10項い
    ずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】窒素原子に、C1−C4アルコキシ基によっ
    て置換されたアルキル基が結合した第１項から第10項い
    ずれかに記載の組成物。
  13. 【請求項１３】アルキル基の炭素原子数が２、３または
    ４である第12項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】アルコキシ基がエトキシ基またはメトキ
    シ基である第12項または第13項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】窒素原子にC1−C4アルキル基が置換した
    第１項または第２項記載の組成物。
  16. 【請求項１６】１個もしくはそれ以上の環炭素原子に、
    C1−C4アルコキシ基、ハロゲン基またはヒドロキシ基に
    よって置換されたC1−C3アルキル基が結合した第15項記
    載の組成物。
  17. 【請求項１７】生理学的に許容され得る固体状キャリア
    を含有する第１項から第16項いずれかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】経口投与に適合した第１項から第17項い
    ずれかに記載の組成物。
  19. 【請求項１９】錠剤に形成された第18項記載の組成物。
  20. 【請求項２０】坐剤形態の第17項記載の組成物。
  21. 【請求項２１】滅菌注射形態の第１項から第16項いずれ
    かに記載の組成物。
  22. 【請求項２２】単位投与形態の第１項から第21項いずれ
    かに記載の組成物。
JP59057185A 1983-03-24 1984-03-24 医薬用組成物 Expired - Lifetime JPH0672097B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8308054 1983-03-24
GB838308054A GB8308054D0 (en) 1983-03-24 1983-03-24 Pharmaceutical compositions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5150865A Division JPH0764815B2 (ja) 1983-03-24 1993-06-22 医薬用組成物に用いる化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59205361A JPS59205361A (ja) 1984-11-20
JPH0672097B2 true JPH0672097B2 (ja) 1994-09-14

Family

ID=10540098

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59057185A Expired - Lifetime JPH0672097B2 (ja) 1983-03-24 1984-03-24 医薬用組成物
JP5150865A Expired - Lifetime JPH0764815B2 (ja) 1983-03-24 1993-06-22 医薬用組成物に用いる化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5150865A Expired - Lifetime JPH0764815B2 (ja) 1983-03-24 1993-06-22 医薬用組成物に用いる化合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4585780A (ja)
EP (1) EP0120669B1 (ja)
JP (2) JPH0672097B2 (ja)
CY (1) CY1510A (ja)
DE (2) DE3483973D1 (ja)
GB (2) GB8308054D0 (ja)
GR (1) GR81911B (ja)
HK (1) HK37590A (ja)
SG (1) SG71089G (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912118A (en) * 1983-09-23 1990-03-27 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
GB8329043D0 (en) * 1983-10-31 1983-11-30 Hider R C Pharmaceutical compositions
US5177068A (en) * 1984-04-19 1993-01-05 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
US5089644A (en) * 1985-01-04 1992-02-18 Salutar Inc. Preparation of oxamine complexes
US4908371A (en) * 1987-11-10 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload
EP0335745A1 (en) * 1988-03-31 1989-10-04 The Royal Free Hospital School Of Medicine Process for producing pyrid-4-ones
GB8910521D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Nat Res Dev The stabilization of organic compounds
GB9002061D0 (en) * 1990-01-30 1990-03-28 Bannister Joseph V Iron assay
GB9100465D0 (en) * 1991-01-09 1991-02-20 Hider Robert C Pharmaceutical compositions
US5403862A (en) * 1992-01-17 1995-04-04 University Of Utah Research Foundation Method for oral decorporation of metals
US5494935A (en) * 1992-01-17 1996-02-27 University Of Utah Research Foundation Methods for oral decorporation of metals
GB9209078D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Hider Robert C Pharmaceutical compositions
GB9217099D0 (en) * 1992-08-12 1992-09-23 British Tech Group Pharmaceutical compositions
US5849587A (en) * 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
AU6010696A (en) 1995-06-10 1997-01-09 Vitra Pharmaceuticals Ltd Iron compounds, compositions, methods of making the same and uses thereof
JPH0925234A (ja) * 1995-07-12 1997-01-28 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 脳疾患改善剤
PT768302E (pt) * 1995-09-29 2005-11-30 Novartis Ag Novas hidroxipiridinonas
GB9621273D0 (en) 1996-10-11 1996-11-27 Cortecs Ltd Therapeutic method
GB9625638D0 (en) * 1996-12-10 1997-01-29 Cenes Ltd Therapeutic antioxidants for alzheimer's diease
US5882799A (en) * 1996-12-16 1999-03-16 Vernay Laboratories, Inc. Polymeric coupling agents for the adhesion of macromolecular materials and metal substrates
US6294152B1 (en) * 1999-01-11 2001-09-25 The University Of Toledo Iron(III) complexes as contrast agents for image enhancement in magnetic resonance imaging
US20030024913A1 (en) * 2002-04-15 2003-02-06 Downes Joseph P. Laser scanning method and system for marking articles such as printed circuit boards, integrated circuits and the like
IL135884A (en) * 2000-04-30 2005-08-31 Yissum Res Dev Co Method for measuring non-transferrin bound iron
ATE282411T1 (de) * 2000-09-19 2004-12-15 Vitra Pharmaceuticals Ltd Eisenverbindungen
DE60121468T2 (de) * 2000-12-22 2007-03-29 Interuniversitair Microelektronica Centrum (Imec) Zusammensetzung mit einer oxidierenden und komplexierenden verbindung
GB0211500D0 (en) * 2002-05-18 2002-06-26 Vitra Pharmaceuticals Ltd Method of forming iron hydroxypyrone compounds
EP2295980A1 (en) 2002-10-30 2011-03-16 Yissum Research Development Company, of The Hebrew University of Jerusalem Molecules and methods using same for measuring non-transferrin bound iron
EP1679962B1 (en) * 2003-10-20 2021-01-13 Framework Therapeutics, L.L.C. Zeolite molecular sieves for the removal of toxins
NZ529657A (en) * 2003-11-20 2004-07-30 Apotex Inc Iron chelating cycloalkyl derivatives of 3-hydroxy-4-pyridinones
WO2005110399A2 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) * 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
CA2681545C (en) 2007-03-28 2013-10-01 Apotex Technologies Inc. Fluorinated derivatives of deferiprone
GB0803019D0 (en) * 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
AP2010005454A0 (en) 2008-04-25 2010-12-31 Apotex Technologies Inc Liquid formulation for deferiprone with palatable taste.
MX2012000247A (es) 2009-07-03 2012-03-26 Apotex Technologies Inc Derivados fluorados de 3-hidroxipiridin-4-onas.
GB201007209D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 King S College London Compound
CN102190644B (zh) * 2011-03-31 2012-11-21 浙江大学 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途
WO2012137202A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Composition comprising an iron indicator attached to a microparticle and uses of same for quantifying non-transferrin bound iron (ntbi) and cellular labile iron (lci)
US20180338897A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 New York University Oral compositions for reducing dental stains

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016372A (en) * 1956-12-13 1962-01-09 Searle & Co Glycosides of the pyridone series
CH493519A (de) * 1965-04-29 1970-07-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 2,3-Pyridindiol
AR207322A1 (es) * 1972-12-18 1976-09-30 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar complejos de 4,4'-dinitrocarbanilidas con derivados de piridonas 2-y 4-substituidas pirimidin-2-y-6-/nas y tetrahidroquinolonas utiles para la prevencion y tratamiento da la coccidiosis
US3847927A (en) * 1972-12-20 1974-11-12 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxypyridones
GB1455687A (en) * 1972-12-28 1976-11-17 Aspro Nicholas Ltd Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines
JPS5953261B2 (ja) * 1973-08-03 1984-12-24 明治製菓株式会社 ２（１ｈ）−ピリドン誘導体の製造法
IE40057B1 (en) * 1973-11-07 1979-02-28 Richardson Merrell Inc 4-oxo-1-pyridinyl penicillin and cephalosporin derivatives
GB1591642A (en) * 1977-03-03 1981-06-24 Ciba Geigy Ag Hydroxypyridone dyestuffs
US4131131A (en) * 1977-06-22 1978-12-26 Dayco Corporation Valve construction
DE3005069A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyridonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
CY1501A (en) * 1982-03-24 1990-08-03 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions containing a complex of iron with n-substituted 3-hydroxypyrid-2-one or-4-one derivatives
GB2118176B (en) * 1982-03-24 1985-12-04 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions
GB2117766B (en) * 1982-03-24 1985-08-29 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions
GR78491B (ja) * 1982-03-24 1984-09-27 Nat Res Dev
JPS59118792A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd セフエム化合物
USRE34313E (en) * 1983-09-23 1993-07-13 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
GB8325494D0 (en) * 1983-09-23 1983-10-26 Hider R C Pharmaceutical compositions
GB8325496D0 (en) * 1983-09-23 1983-10-26 Hider R C Pharmaceutical compositions
US4912118A (en) * 1983-09-23 1990-03-27 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
US5177068A (en) * 1984-04-19 1993-01-05 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GB2136807B (en) 1987-04-23
GB2136807A (en) 1984-09-26
SG71089G (en) 1990-03-02
EP0120669B1 (en) 1991-01-23
GB8308054D0 (en) 1983-05-05
GR81911B (ja) 1984-12-12
HK37590A (en) 1990-05-25
DE3486441T2 (de) 1997-05-07
EP0120669A2 (en) 1984-10-03
JPS59205361A (ja) 1984-11-20
DE3483973D1 (de) 1991-02-28
EP0120669A3 (en) 1985-01-23
US4585780A (en) 1986-04-29
USRE35948E (en) 1998-11-03
DE3486441D1 (de) 1996-12-19
CY1510A (en) 1990-08-03
JPH0680637A (ja) 1994-03-22
JPH0764815B2 (ja) 1995-07-12
GB8407181D0 (en) 1984-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0672097B2 (ja) 医薬用組成物
EP0138421B1 (en) Hydroxypyridone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5624901A (en) 3-hydroxy-2(1H)-pyridinone chelating agents
JP3375961B2 (ja) Ｈｉｖに対する医薬組成物
US4840958A (en) Novel 3-hydroxypyrid-2-ones and 3-hydroxyprid-4-ones useful in treating patients having a toxic concentration of iron
US4912118A (en) Pharmaceutical compositions
JP6055781B2 (ja) プロセス
EP0644761A1 (en) Hydroxypyridin-4-ones for treatment of parasitical infections
EP0120670B1 (en) Iron iii complexes of hydroxypyridones, and their pharmaceutical compositions
EP0118913B1 (en) Porphyrin derivatives
JPH0327356A (ja) タンパク質の標識化
GB2118176A (en) Pharmaceutical compositions
GB2117766A (en) Pharmaceutical compositions
AU1752592A (en) Bis-naphthalimides containing amide and thioamide linkers as anticancer agents
CA1267899A (en) Compounds for site-enhanced delivery of radionuclides and uses thereof
EP0305646B1 (en) 3-Hydroxypyrid-4-ones and pharmaceutical compositions
JPH03218361A (ja) ９―アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
JPS646197B2 (ja)
EP0683768A1 (en) Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents
CA1288437C (en) 4 - (pyridyl) cyclohexanone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term