JPH0680637A - 医薬用組成物に用いる化合物 - Google Patents

医薬用組成物に用いる化合物

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JPH0680637A
JPH0680637A JP5150865A JP15086593A JPH0680637A JP H0680637 A JPH0680637 A JP H0680637A JP 5150865 A JP5150865 A JP 5150865A JP 15086593 A JP15086593 A JP 15086593A JP H0680637 A JPH0680637 A JP H0680637A
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ジヤツク・シルバー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 患者の体内における金属の毒性濃度を低減さ
せるのに有効な医薬用組成物において使用される化合物
を提供する。 【構成】 一般式(II)あるいは一般式(V)で代表され
る、窒素原子に結合した水素原子が脂肪族アシル基等で
置換された３−ヒドロキピリド−２−オン類もしくは３
−ヒドロキシピリド−４−オン類。 式(II)は例えば、１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチ
ル）−３−ヒドロキシピリド−２−オン、式(V)は例え
ば、１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルピリド−４−オンである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は医薬用組成物に用いる化合物に関
する。
【０００２】ある種の病的状態、例えばサラセミア、鎌
状貧血病（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌａｎａｅｍｉａ）、
突発性ヘモクロマト−シスおよび形成不全性貧血は正常
な血液の輸血によって処置される。普通この様な輸血は
広範囲の鉄負担（ｉｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄ）に導くこ
とが知られており、その条件はある種の他の環境におい
て体に吸収される鉄の増加によっても生ずる。鉄負担は
体内フェリチンおよびトランスフェリンの飽和に次いで
鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり、特に毒作
用が心筋層、肝臓および内分泌器官に非再生性の変化を
与えるので最も好ましくないものである。このような鉄
負担は大抵はデスフェリオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉ
ｏｘａｍｉｎｅ）を用いて処置する。しかしながら、こ
の化合物はストレプトマイセスの培養によって得られる
高価な天然生成物であって、かつ酸加水分解を受け易い
ので患者に経口投与できず、非経口的経路によって 投
与しなければならない。比較的多量のデスフェリオキサ
ミンを長期間にわたって毎日必要とするので、これらの
不利益が特に問題で、膨大な研究がこれに代わる薬剤の
開発に向けられてきた。しかしながら、その研究は、鉄
キレート剤またはヘモシデンリン貧食細胞、特にヒドロ
キサメート類、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）同族体およびカテコール類の３つのクラスに主に集
中している。ヒドロキサメート類は一般にデスフェリオ
キサミンと同様の欠点を有し、高価で酸に不安定であ
り、他の２つの細胞内の位置から鉄を除くのに有効でな
い。さらにある種のカテコール誘導体は肝臓および脾臓
に保持され、ＥＤＴＡ同族体はカルシウムに対する高い
親和性を有し、その結果、関連する毒性問題を有してい
る。
【０００３】従って、本発明者は広範囲の化合物の鉄キ
レート化能を研究し、英国特許出願第８３０８０５６号
（ＧＢ２，１１８，１７６Ａ）（対応する日本国特許出
願第４９６７１８３号）において、鉄負担を含む症状の
処置に特に使用されるものとして同定された一群の化合
物を開示した。これらの化合物は、窒素原子および随意
に１またはそれ以上の環炭素原子が脂肪族炭化水素基、
特に炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換
された３−ヒドロキシピリド−２−および−４−オンか
ら成る。本発明者は他の環置換基を有した３−ヒドロキ
シピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシピリド−４−
オンがこの種の症状の処置に特に有効なことを究明し、
本発明を完成した。
【０００４】即ち本発明は、窒素原子に結合した水素原
子が（i）脂肪族アシル基、（ii）脂肪族炭化水素基ま
たは（iii）脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族ア
ミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン基およびヒドロキ
シ基から成る群から選択される１個もしくはそれ以上の
置換基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置
換され、随意に、環炭素原子に結合した１個もしくはそ
れ以上の水素原子が（i）脂肪族アシル基、アルコキシ
基、脂肪族アミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン基も
しくはヒドロキシ基、（ii）脂肪族炭化水素基または
（iii）アルコキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基
もしくはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水
素によって置換された ３−ヒドロキシピリド−２−オン もしくは ３−ヒドロキシピリド−４−オン （但し、該水素原子置換が脂肪族炭化水素基のみによっ
ておこなわれた化合物を除く。）または生理学的に許容
され得るこれらの塩を含有する組成物であって、患者の
体内における金属の毒性濃度を低減させるのに有効な医
薬用組成物に関する。
【０００５】遊離の化合物およびその鉄コンプレックス
の両者の膜を透過する能力は鉄負担の治療においては重
要であるが、両者がある程度の水溶性を有することも望
ましい。これに関しては、化合物およびその鉄コンプレ
ックスの物性の好適な指標は、ｎ−オクタノールとトリ
スヒドロクロリド（２０ｍＭ、ｐＨ７．４；トリス＝２
−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１，３−ジオ
ール）との間の２０℃での分配によって得られる分配係
数Ｋpartによって与えられる。Ｋpart（有機相中の濃
度）／（水性相中の濃度）の比で表わされる。好ましい
化合物のＫpartは、遊離の化合物に対しては０．０２も
しくは０．０５〜３．０、特に０．２〜１．０であり、
３：１ヒドロキシピリドン：鉄（III）コンプレックス
に対しては０．０２〜６．０、特に０．２〜１．０であ
る。窒素原子またはピリドン環の炭素原子に結合した水
素原子の置換に用いられる基の中で好ましいものについ
ての以下の記載は、遊離状態およびコンプレックス状態
での分配係数が上記の好ましい範囲にある化合物の使用
に関するものである。例えば、特定の化合物について測
定された分配係数は実施例２５の表−１を参照された
い。
【０００６】特に重要な組成物は、ピリドン環の窒素原
子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基以外の基によ
って置換れた化合物を含有するものである。もちろん本
発明は該水素原子が脂肪族炭化水素基によって置換さ
れ、環炭素原子に結合した水素原子が他のタイプの基に
よって置換された化合物を含有する組成物も含むもので
ある。さらに、環窒素原子に結合した脂肪族炭化水素基
以外の基を有した化合物は、脂肪族炭化水素基以外の同
一もしくは異なった基によって置換された１またはそれ
以上の環炭素原子の水素原子を有してもよいが、このよ
うな化合物の環炭素原子は未置換または脂肪族炭化水素
によって置換されているのが好ましい。
【０００７】環炭素原子が未置換の化合物または環炭素
原子の１個だけが例えば脂肪族炭化水素基によって置換
された化合物が好ましいが、３−ヒドロキシピリド−２
−または−４−オンの環炭素原子の１個以上、例えば２
個が、同一の置換基もしくは異なった置換基、例えば脂
肪族炭化水素基および他のタイプの置換基によって置換
されていてもよい。これらの原子の置換は、３−ヒドロ
キシピリド−２−オンの場合よりも３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンの場合の方がより重要である（例えば６−
位または特に２−位の置換）。しかしながら、特に環炭
素原子がより大きな基によって置換された場合は、
【数１】 系に対してα−位の炭素原子上の置換を回避する際に有
利である。この系は鉄とコンプレックスを形成する際に
必要となるもので、より大きな脂肪族炭化水素基のうち
の１個が極めて近接するとコンプレックスの形成を妨害
する立体効果があらわれる。
【０００８】脂肪族炭化水素基によって置換された環の
窒素原子または炭素原子に言及する場合、「脂肪族炭化
水素基」という用語には、不飽和もしくは飽和であって
もよい非環状基と環状基の両方が包含され、非環状基は
分子鎖を有していてもよいが、直鎖状のものが好まし
い。炭素原子数が１〜６、特に１〜４、就中１〜３の基
が最も重要である。飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、
これらは環状基、例えばシクロプロピル基やシクロヘキ
シル基等のシクロアルキル基であってもよいが、より好
ましくは非環状基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基およびイソプロピル基等のアルキル基である。
環炭素原子が１またはそれ以上の脂肪族炭化水素基によ
って置換される場合には、該基は好ましくはメチル基で
あるが、窒素原子を置換する基の場合には、より大きな
基を使用するのがしばしば有利である。
【０００９】置換された脂肪族炭化水素基の場合には、
脂肪族炭化水素基の性質に関しては上記のように広範囲
に選択されるものであるが、大きさに関しては幾分事情
が異なる。まず第一に、窒素原子に結合したこの種の基
の場合には、炭素原子数が１の基、特にヒドロキシ基の
ような特定の置換基を有する基はそれほど重要ではない
何故ならば、このような置換基を含む化合物は
【数２】 系の安定性が比較的悪いために調製が困難となるからで
ある。さらにまた、窒素原子かまたは炭素原子に結合し
た置換脂肪族炭化水素の場合には、親水性基を有した置
換メチル基は、この基の効果がより疎水性の他の基の効
果によって釣り合わされない限り化合物に過度の親水性
を付与する。このため、特定の場合、例えば置換基がア
ミド基、特にＮ−置換アミド基の場合には炭素原子数が
１または２の基は非常に好適なものであるが、炭素原子
数２または特に３の脂肪族炭化水素基は特に置換基がヒ
ドロキシ基の場合にしばしば好ましいものである。従っ
て、置換された脂肪族炭化水素基の大きさは、未置換基
に対して好ましいものとして前記したものよりも大きい
ものが都合がよく、例えば、置換された基が付加的に疎
水性基を有しないときは炭素原子数１〜８、特に１〜
６、就中、３，４または５のものである。
【００１０】一般に、置換基が特に疎水性を有さない
か、または親水性を有しているが付加的な基、例えば炭
素原子数３またはそれ以上のより大きな脂肪族炭化水素
基の存在によって親水性のバランスがとれているときに
は、より小さな置換脂肪族炭化水素基が重要になる場合
が生ずる。この種のより大きな基は後述のアミド含有基
の場合のように、同一の置換脂肪族炭化水素基中または
別々に存在していてもよい。特に、環窒素原子および１
またはそれ以上の環炭素原子が置換脂肪族炭化水素基を
有する場合には、置換脂肪族炭化水素基のうちの１つ、
例えば窒素原子に結合した基を前記の大きさ、例えば炭
素原子数３，４，５または６の基とし、他の基をより小
さく、例えば炭素原子数２または特に１の基にするのが
適当である。従って、窒素原子が置換された脂肪族炭化
水素基またはアシル基を有し、１個もしくはそれ以上の
炭素原子、例えば６−位の炭素原子が置換されるか、ま
たはこのようなＣ−置換が脂肪族炭化水素基によって別
の位置でおこなわれる場合には、該置換は置換されたメ
チル基でおこなうのが都合がよい。化合物の窒素原子上
での置換が本発明においては特に重要であり、また分子
中の親水性／疎水性バランスは主としてこのようなＮ−
置換でおこなうことが好ましい。従って、化合物がＣ−
置換されるが脂肪族炭化水素基を含む好ましいＣ−置換
フォームで存在しない場合には、１個または複数個のＣ
−置換基は、前述の未置換基の場合のように大きさと性
質が広範囲に選択される置換脂肪族炭化水素基、例えば
炭素原子数１〜３の置換アルキル基、特にクロロメチル
のような置換メチル基、エトキシメチル基および特にヒ
ドロキシメチル基と組合されるのがより一般的な場合で
ある。
【００１１】本発明に使用する化合物の窒素原子に結合
した置換脂肪族炭化水素基は１個以上の置換基、例えば
異なったタイプの２個の置換基を含んでいてもよい。多
様に置換された脂肪族炭化水素基の一例は、該基がスル
フォン酸エステル基もしくはカルボン酸エステル基およ
びスルフォン酸アミド基もしくはカルボン酸アミド基の
両方によって置換された場合に生ずる。しかしながら、
このような多様に置換された基の大きな欠点は大きさが
増加することである。従って、脂肪族炭化水素基の末端
がしばしば置換された１個の置換基を有した基を用いる
のがより一般的である。
【００１２】本発明で使用する化合物中に存在する置換
基に関しては、脂肪族アシル基はスルフォニル基または
カルボニル基を含んでいてもよい。しかしながら、後者
のタイプの基が好ましい。アシル基はフォルミル基であ
ってもよいが、アルキルカルボニル基が特に重要であ
る。このようなアシル基は、例えば炭素原子数２〜４ま
たは５のものであり、特に、環窒素原子または炭素原子
に結合した脂肪族炭化水素置換基として好適なものとし
て前記したタイプのアルキル基を含んだもの、例えば、
−ＣＯＣＨ2ＣＨ3または−ＣＯＣＨ3であっもよい。ア
ルコキシ基は炭素原子数１〜４のものが都合がよく、ア
ルキルカルボニル基の場合に好ましいアルキル基と類似
のアルキル基を含んだ、例えばエトキシ基および特にメ
トキシ基であってもよい。アミド置換基はスルフォニル
基またはカルボニル基を含んでいてもよい。しかしなが
ら、。後者のタイプのものが最も重要であり、従って、
以下の説明はスルフォニルタイプのものにも向けられる
が、後者のタイプに関するものである。アミド置換基は
未置換のカルバモイル基−ＣＯＮＨ2であってもよく、
また、脂肪族炭化水素基、例えば環の窒素原子もしくは
炭素原子に結合した置換基として先に述べたようなアル
キル基によってモノ−もしくはジ−置換された窒素原子
を有する基、例えば−ＣＯＮＨＣＨ3等であってもよ
い。あるいは、アミド置換基の−ＣＯ・Ｎ+−を逆に配
置させ、Ｎ−置換基において、例えばアミド基の窒素原
子を環窒素原子に結合した脂肪族炭化水素基と結合させ
てもよい。この場合、カルボニル基は脂肪族炭化水素
基、例えば前記の環窒素原子または炭素原子に結合した
アルキル基のような置換基に結合され、またスルフォン
酸アミドの場合でなくてカルボン酸アミドの場合には水
素原子に結合される。この後者のタイプのアミド基の場
合、アミド窒素原子は水素原子を有していてもよく、ま
た、最初に述べた形のアミド置換基に関して言及したモ
ノ置換されていてもよく、アミド置換基のこの形は特に
重要なものである。
【００１３】エステル置換基はスルフォニルオキシ基ま
たは好ましくはカルボニルオキシ基を含んでいてもよ
く、またいずれの配置をとってもよい。即ち、カルボン
酸エステルの場合は、−ＣＯ・Ｏ−は環炭素原子または
環窒素原子に結合したオキシ基またはカルボニル基を有
していてもよい（適当な場合にはエステル基が置換され
た脂肪族炭化水素基による）。オキシおよびカルボニル
の他の基はエステル基を形成する脂肪族炭化水素基に結
合し、また、これがカルボニル基の場合には水素原子に
結合していてもよい（この可能性はスルフォン酸エステ
ルの場合には適用されない）。エステル基を含んだ好ま
しい脂肪族炭化水素基は、環窒素原子または炭素原子上
の置換に関して前述した置換基である。Ｎ−置換基の場
合、環に結合して脂肪族炭化水素基にエステル基が結合
したときは、この脂肪族炭化水素基にカルボニル基また
はスルフォニル基が結合したエステル基、例えば−ＣＨ
2ＣＯ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5が好ましい。Ｃ
−置換基の場合は逆であり、エステル基によって置換さ
れた脂肪族炭化水素基を含むいずれのＣ−置換基の場合
もオキシ基は、例えば−ＣＨ2Ｏ・ＣＯＣＨ3および−Ｃ
Ｈ2Ｏ・ＣＯＣ2Ｈ5の場合のように、環に結合した脂肪
族炭化水素基に結合するのが特に好ましい。ハロゲン置
換基はヨード、フルオロ、ブロモまたは特にクロロであ
るのが好ましい。
【００１４】スルフォン酸のエステル基およびアミド基
はＮ−置換基としてはピリド−４−オンの場合よりもピ
リド−２−オンの場合にはそれほど重要ではないが、ピ
リド−２−オンの場合には、アシル基で置換された脂肪
族炭化水素基を含むＮ−置換基が最も重要である。
【００１５】環窒素原子上の置換基のうちで特に重要な
ものはアシル基、アミド基、脂肪族エステル基またはヒ
ドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素基および
脂肪族アシル基、例えば−ＣＯＲ1，−（ＣＨ2）n−Ｃ
ＯＸＲ2および−（ＣＨ2）m−ＯＨであり、またそれほ
ど重要ではないがより複雑なタイプの基−（ＣＨ2）nＣ
Ｈ（ＣＯＹ）ＮＨＣＯＲ2も例示される（式中、Ｒ1はア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基およびｎ−プロピ
ル基、Ｒ2は水素原子またはアルキル基、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およ
びブチル基、Ｘはイミノ基またはオキシ基（Ｒ2が水素
原子でないとき）ＹはＯＲ1またはＮＲ2、ｎは１〜４ま
たは６、特に２，３または４の整数、ｍは２〜４または
６、特に３，４または５の整数を表わす）。ｎとＲ2の
好ましい値の間には相関があり、より大きなｎを有する
基はより小さなＲ2を有するので（逆も同様である）、
−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＸＲ2においては、例えば−（ＣＨ
2）n−およびＲ2は３〜７個、特に４〜６個の炭素原子
を有する。環炭素原子が脂肪族炭化水素基以外の基で置
換された場合にＮ−置換基として重要なものは、脂肪族
炭化水素基、例えば前記のＲ1である。
【００１６】環炭素原子上の置換基の中で特に重要なも
のは脂肪族炭化水素基およびハロゲン、アルコキシもし
くは特にヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基、
例えばＲ1（Ｒ1は前記と同意義）、−ＣＨ2Ｃｌ，−Ｃ
Ｈ2ＯＣ2Ｈ5および−ＣＨ2ＯＨである。
【００１７】前記のＮ−置換基は種々の３−ヒドロキシ
ピリド−２−オン類、および３−ヒドロキシピリド−４
−オン類、特に３−ヒドロキシピリド−２−オン、３−
ヒドロキシピリド−４−オン、２−アルキル（例えば、
メチルまたはエチル）−３−ヒドロキシピリド−４−オ
ン、６−アルキル（例えば、メチル）−３−ヒドロキシ
ピリド−４−オン、２，６−ジアルキル（例えば、ジメ
チル）−３−ヒドロキシピリド−４−オンおよび３−ヒ
ドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリド−４−オンの窒
素原子上に存在していてもよい。３−ヒドロキシピリド
−２−オン類の場合は、脂肪族アシルおよびアミド−ま
たはエステル−置換脂肪族炭化水素基のＮ−置換基が特
に重要で、一方、３−ヒドロキシピリド−４−オン類の
場合は、脂肪族アシルおよびアミド−、エステル−また
はヒドロキシ置換脂肪族炭化水素基のＮ−置換基が特に
重要である。所望により化合物は、そのヒドロキシ基の
アニオンへの変換（ＯＨ→Ｏ-）によって形成される塩
の形で使用してもよく、従って、生理学的に許容され得
るカチオン、例えばナトリウムのようなアルカリ金属の
カチオン、第４級アンモニウムイオン、またはトリス
（トリス＝２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン
１，３−ジオール）から誘導されるカチオンのようなプ
ロトン化アミンを含んでいてもよい。あるいは、これら
の化合物は、以下の実施例に示す３−ヒドロキシピリド
−４−オン塩酸塩のような形態の塩であってもよい。塩
の形成は化合物の水溶性を高める点で有利であるが、一
般に化合物自体を使用する方がそれらの塩を使用するよ
りも好ましい。
【００１８】脂肪族炭化水素基以外の基によるＣ−置換
を欠いたＮ−置換３−ヒドロキシピリ−２−または−４
−オン類の特定の例は以下の化合物である［この場合、
種々の記号は前記と同意義であり、（Ｘはオキシ基もし
くはイミノ基を示すが、式（II）、（Ｖ）および（VI）
においてＲ2が水素原子でないときはイミノ基のみを示
す。）Ｒは水素原子、エチル基または特にメチル基を示
し、ｐは０，１，２，３または４を示す（ｐ＝０のとき
のＲ2＝Ｈの場合はあまり重要ではない）］。Ｘがオキ
シ基である化合物（IV）、およびＸがイミノ基である化
合物（II）および（Ｖ）について特に言及する。
【００１９】
【化１】 脂肪族炭化水素基以外のＣ−置換基を有し、Ｎ−置換基
として脂肪族炭化水素基を有したピリドン類としては、
１−アルキル−６−ハロメチル−３−ヒドロキシピリド
−４−オン、１−アルキル−３−ヒドロキシ−６−ヒド
ロキシメチルピリド−４−オンおよびこれらの６−アル
コキシメチル類似体があげられ、これらの特定例は以下
の化合物である［この場合、式（XI）における２つのＲ
1は同一または異なったアルキル基を示し、Ｈａｌはハ
ロゲン基を示す］。
【００２０】
【化２】 本発明においてはどちらのタイプの化合物も重要である
が、３−ヒドロキシピリド−４−オン類が特に重要であ
る。一方、ここに記載の化合物を、本願出願人の英国特
許出願第８４０７１８０号（ＧＢ２，１３６，８０６
Ａ）明細書（対応する日本特許出願：第５７１８６／８
４号）に記載されたように、鉄欠乏貧血症の治療用のそ
れらの鉄コンブレックスの形成に使用する場合には３−
ヒドロキシピリ−２−オン類が特に重要である。
【００２１】６−クロロメチル−３−ヒドロキシ−１−
メチルピリド−４−オン、３−ヒドロキシ−６−ヒドロ
キシメチル−１−メチルピリド−４−オン、１−エチル
−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリド−４−
オン、３−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチルピリド−４−オンおよび１−メトキシ
カルボニルメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド
−４−オンは既知の化合物であるが、前記の他の化合物
はすべて新規な化合物である。従って、本発明はこのよ
うな化合物自体、即ち、窒素原子に結合した水素原子が
脂肪族アシル基、脂肪族炭化水素基、または脂肪族アシ
ル基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族エステル
基、ハロゲン基およびヒドロキシキ基から成る群から選
択される１，またはそれ以上の置換基によって置換され
た脂肪族炭化水素基によって置換され、随意に、環炭素
原子に結合した１またはそれ以上の水素原子が該置換基
のうちの１つ、脂肪族炭化水素基、またはアルコキシ
基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロキシ
キ基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換
された３−ヒドロキシピリド−２−オンもしくは３−ヒ
ドロキシピリド−４−オン（但し、水素原子の置換が脂
肪族炭化水素基のみによって行なわれた化合物並びに３
−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１−メチルピリ
ド−４−オン、１−（２’−アミノエチル）−３−ヒド
ロキシピリド−４−オン、３−ヒドロキシピリド−１−
（２’−ヒドロキシキエチル）−２−メチルピリド−４
−オン、１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−
メチルピリド−４−オンおよび１−エトキシカルボニル
メチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピリド−４−オ
ンを除く）または生理学的に許容される１またはそれ以
上のイオンを含有したこれらの化合物の塩を含む。
【００２２】３−ヒドロキシピリド−２−オン類は対応
する２，３−ジヒドロキシピリジンまたは所望のピリド
ン中に存在するＣ−置換基に変換され得る基を有した
２，３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上での求核置
換反応を、例えば有機ハロゲン化物Ｒ’Ｘ（式中、Ｒ’
は所望の３−ヒドロキシピリド−２−オンの窒素原子上
に存在する基または該基に変換され得る基を示し、Ｘは
ハロゲン基を示す）を用いておこなうことによって調製
するのが便利である。特にＸはＲ’が脂肪族炭化水素基
または２個もしくはそれ以上の炭素原子が脂肪族アシル
基によって置換された脂肪族炭化水素基、例えばＣＨ3
ＣＯ（ＣＨ2）2−のときはヨード基を示し、Ｒ’が脂肪
族アシル基、例えばＣＨ3ＣＯ−またはＣＨ3ＣＨ2ＣＯ
−、脂肪族アシル基、例えばＣＨ3ＣＯＣＨ2−によって
置換された脂肪族炭化水素基、または脂肪族エステル
基、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＣＨ2−のときはブロモ基を示
す。最後に記載のタイプの基は窒素原子へ結合後に加水
分解によってカルボキシ基またはスルフォ基によって置
換された脂肪族炭化水素基に変えてもよく、このカルボ
キシ基またはスルフォ基はアミド基または他のエステル
基に変換される。
【００２３】３−ヒドロキシピリド−４−オン化合物
は、便宜的には同様にして、あるいはより容易に入手し
得る相当する３−ヒドロキシ−４−ピロンまたは所望の
ピリドン中に存在するＣ−置換基に、例えば−ＣＨ2Ｏ
Ｈ→−ＣＨ2Ｈａｌの反応によって変換され得る基を有
した３−ヒドロキシ−４−オンから調製してもよい。即
ち、３−ヒドロキシ−４−ピロンはヒドロキシ基の保
護、例えばベンジルオキシ基のごときエーテル基として
保護し、該保護化合物にＲ’ＮＨ2を反応させることに
よって３−ヒドロキシピリド−４−オンに変えてもよ
い。保護化合物と化合物Ｒ’ＮＨ2（式中、Ｒ’は所望
の３−ヒドロキシピリド−４−オンの窒素原子上に存在
する基または該基に変換され得る基を表わす）の反応は
塩基、例えば水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水
酸化物の存在下に行なう。ヒドロキシ保護基を次いで除
去し、Ｃ−置換基の変形をおこなってもよい。特にＲ’
ＮＨ2は、例えばアミノ置換脂肪族炭化水素基を有する
化合物またはヒドロキシアミン、例えば２−ヒドロキシ
エチルもしくは３−ヒドロキシプロピルアミン等であっ
てもよい。このようなＮ−置換基中のヒドロキシ基はも
ちろんエステル基に変換してもよく、また、アミン基も
しくはカルボキシ基（もしくはスルフォ基）を有するＮ
−置換基はアミド含有Ｎ−置換基およびエステル基の前
駆体としてそれぞれ使用できる。
【００２４】別の方法は２−脂肪族アシル３−ヒドロキ
シフランを使用するもので、該化合物を、２−アセチル
−３−ヒドロキシフランとグリシンのナトリウム塩との
反応と類似の方法により、Ｒ’ＮＨ2と反応させること
によって１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−
メチルピリド−４−オンが得られる［セベリン（Ｓｅｖ
ｅｒｉｎ）およびロイドル（Ｌｏｉｄｌ）、Ｚ．Ｌｅｂ
ｅｎｓｍ．Ｕｎｔｅｒｓ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，１９７６
年、第１６１巻、第１１９頁参照］。
【００２５】ピリドン環形成後のＣ−置換基の変形例
は、環の炭素原子上の置換基を保護し、環窒素原子上で
の置換を行なうのが適切な場合に生じる。従って、例え
ば、ヒドロキシメチル基が３−ヒドロキシ基と同様に環
に存在する場合には、３−ヒドロキシ−４−ピロンの両
方のヒドロキシ基は前記のように保護してもよい。さら
に、Ｎ−アシル化ピリド−４−オンは直接アシル化によ
って調製してもよいが、３−ヒドロキシ基をエーテル
基、例えばベンジルオキシ基として保護し、この保護基
をＮ−アシル化をおこなった後で除去するのが好まし
い。６−ヒドロキシアルキル基が存在する場合には、３
−ヒドロキシ基を同様にして保護し、前者を例えば６−
アルコキシアルキル基または６−ハロアルキル基に変換
するのが適切である。
【００２６】前記より、多くの場合、化合物調製の最後
の段階が、３−ヒドロキシ基が保護された類似の環炭素
原子置換基および同一の環窒素原子置換基もしくはそれ
に変換され得る置換基を有したピリドンのヒドロキシ基
を脱保護し、適当な場合にはＮ−置換基を該化合物中の
Ｎ−置換基に変換し、さらに／または随意に該化合物の
生理学的に許容され得るその塩へ変換することを含むこ
とが理解されるであろう。
【００２７】これらの化合物は、標準的な方法により該
化合物と適当な塩基との反応によるヒドロキシ基プロト
ンの脱離によって生成するアニオンおよび生理学的に許
容され得るカチオンとの間で形成される塩に変換しても
よい。
【００２８】一般に、これらの化合物は実質的に純粋な
状態、即ち、調製時の副生成物を実質的に含まない状態
で単離するのが好ましい。
【００２９】前記の方法はこれらの化合物を得る唯一の
ルートではなく、必要な種々の中間体、例えばＣ−置換
２，３−または３，４−ジヒドロキシピリジンおよび３
−ヒドロキシ−４−ピロンを得るルートとして当業者に
明らかな種々の代替法を使用してもよい。
【００３０】さらに、これらの化合物のうちの特定のも
のは、生体内でみられる金属結合活性に関する他の化合
物へ生体内で変換される。このことは、例えば経口投与
した場合にカルボキシ基へ変換され易いエステル基を有
する化合物の場合にみられる。
【００３１】これらの化合物は種々の方法により家畜、
例えば鳥類および特に哺乳類、または特にヒトの医薬用
に調剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、
油性または乳化組成物として使用してもよく、これは通
常、非経口投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質
（ｐｙｒｏｇｅｎ）を有しない。しかしながら、前述の
デスフェリオキサミンに関して検討したことから明らか
なごとく、経口投与が好ましく、本発明化合物はこのよ
うな経路によって投与することができる。液体希釈剤を
含む組成物は経路投与に使用することができるが、固体
キャリヤー、例えば常套の固体キャリヤー、例えばデン
プン、ラクトース、デキストリンまたはマグネシウムス
テアレートを含む組成物を使用するのが特にヒトの場合
は好ましい。非滅菌性の水および／または有機溶剤の希
釈剤を含む組成物はあまり重要ではない。このような固
体状組成物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル
（スパンスルを含む）等にするのが便利である。
【００３２】注射または経口投与以外の投与方法をヒト
および家畜に用いてもよく、例えばヒトの座薬に使用し
てもよい。
【００３３】組成物は投与単位、即ち、１回投与量また
はその倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割し
た形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投与量は組
成物に使用した特定の化合物を含む種々の因子に依存し
ているが、人体中に存在する鉄の量を満足すべき程度に
コントロールするにはしばしば１日の投与量として約
０．１ｇ〜５ｇ、特に約０．５〜２ｇを用いてしばしば
達成され、家畜の投与量は体重１ｋｇ当りほぼ同程度で
あることを説明書に述べてもよい。しかしながら、ある
種の環境においては１日の投与量をそれよりも少なく、
あるいは多くすることが適していることが理解されるで
あろう。所望ならば、本発明化合物を２種以上、医薬用
組成物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を組成
物中に加えてもよい。本明細書に記載した様な化合物が
医薬分野において用いてもよく、かつ真に有用であるこ
とはいままでも知られていなかった、本発明者らは上述
の３−ヒドロキシピリド２−および−４−オン類が特に
鉄負担を有する鉄を除去するのに適していることを見出
した。この化合物はたいがいの生理学的ｐＨ領域におい
て中性の３：１鉄コンプレックスを形成し、これらはカ
ルシウムまたはマグネシウムと配位しない利点を有す
る。この化合物とそれらのコンプレックスはｎ−オクタ
ノール中に分配し、生理学的な膜を透過することを示
す。この性質は59Ｆｅでラベルした鉄コンプレックスが
赤血球を透過する能力を試験することによって実際に確
認される。
【００３４】３−ヒドロキシピリド−２−オン類および
３−ヒドロキシピリド−４−オン類はｌｏｇ Ｋsol値
｛ｌｏｇ Ｋsolはｌｏｇ βFe(L)ｎ＋２１−［ｐ Ｋ
sp＋ｎ ｌｏｇ ａ L(H+)＋ｍ ｌｏｇ ａ L（Ｃａ
++）］（式中、ｌｏｇ βFe (L)ｎは鉄（III）に対する
問題の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｐＫsp
はＦｅ・（ＯＨ）3に対する生成物の溶解度の負対数で
あって３９の値を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガンド
に結合する水素およびカルシウムイオンの数であり、ａ
L(H+)および、ａL（Ｃａ++）はそれぞれ水素イオンとカ
ルシウムイオンに対するリガンドの親和性である｝によ
って明示される鉄（III）に対する高い親和性を有す
る。鉄（III）ハイドロオキシドを溶解するためには、
ｌｏｇ Ｋs olは０より大きくなければならず、トラン
スフェリンから鉄を除去するためには、ｌｏｇ Ｋsol
は６．０以上であるべきである。実施例によれば、３−
ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−オンおよび１，２
−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンに対する
ｌｏｇ Ｋsol値はそれぞれ１０．０および８．５であ
り、約４．０の二座配位のヒドロキサメート、約８．０
のカテコール、６．０のデスフェリオキサミンおよび
２．０のジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）
のそれに比べて好ましい。さらに効果的に鉄を除去する
化合物の能力はインビトロ試験とマウスのインビボ試験
によって確認された。後者の試験はこの化合物が一般に
酸性条件下において安定であるか、あるいは酸性条件下
で安定な活性化合物に変換されるため、腹腔内的に、あ
るいは胃チューブ（ｓｔｏｍａｃｈｔｕｂｅ）によって
経口的に投与されるかどうかにかかわらず、有効な点が
特に重要である。鉄配位薬剤として使用するために従来
提案されていた他の形の化合物には経口活性は一般に存
在せず、ある種のＥＤＴＡ同族体はこの様な活性を示す
けれども、これらは医薬用途には欠点を有する。
【００３５】一般的な鉄負担の処置に対する前記の用途
の他に、本明細書に記載した３−ヒドロキシピリドン類
は、患者が一般的な鉄負担を示さないが特定の部位に過
剰の鉄が沈着する特定の病的症状の処置に使用すること
も重要で、例えば特定の関節炎症状および癌性症状の場
合がこれに該当する。実際、このような症状を有する患
者のなかには総合的な貧血症を示すものがあり、本願出
願人による英国特許出願第８４０７１８０号（ＧＢ２，
１３６，８０６Ａ）明細書（対応する日本国特許出願：
第５７１８６／８４号）には、本願発明による金属を含
まない化合物と鉄コンプレックスをこのような患者の処
置に併用することが記載されている。従って、本明細書
に記載した３−ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックス
と、金属を含まない３−ヒドロキシピリドンとの混合物
は、鉄コンプレックスの作用によって総合的な貧血症の
治療に効果を示すと共に、金属を含まない化合物の作用
によって病的な部位から正常な部位へ鉄を移動させる効
果を示す。
【００３６】この化合物は主な用途は鉄の除去にある
が、これらはまた有害な量で生体内に存在する他の金
属、例えば銅、プルトニウム、他の超ウラン金属、およ
び特にアルミニウムの除去に対してもかにり重要であ
る。即ち、本発明は、医学の分野において、例えば有害
量の金属、特に鉄を体内から除去するために上述の３−
ヒドロキシピリド−２−または−４−オンまたはそれら
の塩の使用を含む。さらに本発明はまた、体内に有害量
の金属、特に鉄を有する患者の処置方法であって、患者
にある量の上述の３−ヒドロキシピリド−２−または−
４−オンまたはそれらの塩を投与して患者の体内にある
この金属のレベルを減少させる方法を含む。
【００３７】本発明による化合物と鉄以外の金属との併
用は、体外での体液の処置または患者の処置とは全く別
の用途に利用してもよい。このような用途のうちの重要
なものには、体内に危険な量のアルミニウムが沈着した
患者の血液透析処理が含まれる。このような患者の処置
に対しては、本発明による化合物を支持物質に付着さ
せ、次いで患者の血液と接触させてアルミニウムを血液
から除去する。支持物質としては、このような場合に当
該分野で使用されている種々のタイプのポリマー、例え
ばアガロース、デキストランもしくは他のタイプの炭化
水素物類、ポリスチレンもしくはイオン交換樹脂に使用
されているような他のポリマーのいずれかを用いるのが
便利である。
【００３８】このような支持物質に本発明による化合物
を付着させるには当該分野で既知の種々の方法を用いて
もよいが、１つの便利な方法は、支持物質上の酸性基も
しくは塩基性基を使用して、３−ヒドロキシピリドンと
の反応によってアミドタイプの結合を付与するものであ
る。
【００３９】アミド基を介して支持物質に結合したこの
ような３−ヒドロキシピリドン類は、該ヒドロキシピリ
ドンに対応する前駆体であって、結合アミド基を有する
最終的生成物中に存在する置換基の代わりに、カルボキ
シ基もしくはスルフォ基含有酸性置換基またはアミン基
含有塩基性置換基を有する化合物を使用して調製するの
が便利である。特に重要な前駆体は、脂肪族アミンまた
はスルフォ基もしくは特にカルボキシ基によって置換さ
れた脂肪族炭化水素基、例えば−（ＣＨ2）ｎＣＯ2Ｈ
（ｎは１〜６の整数、特に２，３または４を示す）をＮ
−置換基として有する３−ヒドロキシピリドン類であ
る。
【００４０】該前駆体中のカルボキシ置換基およびスル
フォ置換基は−ＣＯ2Ｈもしくは−ＳＯ3Ｈであってもよ
く、あるいは生理学的に許容され得るカチオン、例えば
ナトリウム等のアルカリ金属のカチオン、第４級アンモ
ニウムイオンまたはトリスから誘導されるカチオンのよ
うなプロトン化アミン等の作用によって−ＣＯ2Ｈもし
くは−ＳＯ3Ｈから誘導されるアニオンであってもよ
い。アミン置換基は−ＮＨ2もしくはその荷電等価基、
生理学的には許容され得るアニオン、例えば塩化物イオ
ンもしくは他のハロゲン化物イオンと結合する−Ｎ+Ｈ
３、可溶化イオン、例えばメタンスルホン酸もしくはイ
セチオン酸から誘導される可溶化イオン、環のヒドロキ
シ基から誘導されるアニオン（ＯＨ→Ｏ-）、または−
ＮＨ2もしくは−Ｎ+Ｈ3の水素原子１個が脂肪族炭化水
素基、例えば環の窒素原子もしくは炭素原子における置
換基として先に述べたアルキル基によって置換された基
等であってもよい。
【００４１】アミド基を介して支持物質に結合した３−
ヒドロキシピリドンの調製に使用する前駆体化合物とし
て重要なものは、前記の式（II）、（Ｖ）および（VI）
で表わされる化合物（但し、Ｒ2は水素原子を示す）お
よび前記の式（IV）で表わされる化合物（但し、ヒドロ
キシ基はアミノ基によって置換される）である。
【００４２】アミン基、カルボキシ基またはスルフォ基
を有する３−ヒドロキシピリドン類は既に説明した方法
を修正することによって調製してもよい。例えば、対応
する３−ヒドロキシ−４−ピロンまたは所望のピリドン
中に存在するＣ−置換基に変換し得る基を有する３−ヒ
ドロキシ−４−ピロンを、ヒドロキシ基の保護反応およ
びその反応生成物と化合物Ｒ’ＮＨ2（式中、Ｒ’は所
望の３−ヒドロキシピリド−４−オンの窒素原子上に存
在する酸性基もしくは塩基性基またはこれらの基に変換
し得る基を示す）との反応によって３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンに変換してもよい。化合物Ｒ’ＮＨ2とし
ては、例えばエチレンジアミン等、およびアミノ酸、例
えばグリシン、α−もしくはβ−アラニン、δ−アミノ
酪酸およびタウリン等が挙げられる。先に説明したセベ
リンとロイドルとによる製法もこのような酸性もしくは
塩基性３−ヒドロキシピリドンの調製に使用し得る。
【００４３】アミン基、カルボキシ基もしくはスルフォ
基の塩の形の酸性もしくは塩基性３−ヒドロキシピリド
ンを使用することが望ましい場合には、標準的な方法に
従い、該合物を適当な塩基もしくは酸と反応させてもよ
い（アミノ基から誘導されるカチオンおよび３−ヒドロ
キシ基から誘導されるアニオンを有する双性イオン型の
アミノ置換化合物はｐＨ約９の水性媒体から晶出させる
ことによって調製してもよい。）。
【００４４】本発明を以下の実施例によってさらに説明
する。実施例１、２、４〜１５、１８〜２０、２２およ
び２３は生体内で使用される３−ヒドロキシピリドン類
の調製に関するものであり、実施例３、１６、１７、２
１および２４は支持物質に結合するときに介在するアミ
ド基を含有する３−ヒドロキシピリドンの調製に適した
酸性および塩基性の３−ヒドロキシピリドンに関する。
【００４５】実施例１ １−アセチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンの調製 ２，３−ジヒドロキシピリジン（５．５５ｇ）をアセチ
ルブロミド（１０ｍｌ）と共に一夜還流させた。反応混
合物を冷却し、水（１０ｍｌ）を添加した。得られた懸
濁液をメチレンクロリドを用いて抽出し、メチレンクロ
リド溶液をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、蒸発処理に付し
た。得られた残渣を石油エーテル（８０〜１００℃）か
ら再結晶させて、１−アセチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オンを白色結晶として得た（２．８ｇ）。
【００４６】ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６８０，３１２０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ），２．２（ｓ，３Ｈ），６．１（ｔ，１Ｈ），６．
６５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ）。
【００４７】実施例２ １−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オンの調製 ２，３−ジヒドロキシピリジン（５ｇ）をエチルブロモ
アセテート（２０ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を封管中
で１４０℃で２４時間加熱した。次いで封管を固体ＣＯ
2中で冷却して開封した。内容物を５０℃での回転蒸発
処理に付して黄色固体を得た。この固体を水から再結晶
させて１−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシ
ピリド−２−オンを白色結晶として得た（５．４ｇ）。
【００４８】ｍ．ｐ．１４１〜１５１℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６４５，１７２０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ），１．０（ｔ，３Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），４．
５５（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｔ，１Ｈ），６．６
（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）。
【００４９】実施例３ １−カルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの調製 １−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オン（２ｇ）を系のｐＨを１２．０にするのに充
分な量の水酸化アンモニウムを含有したエタノール／水
（１：２ｖ／ｖ）１５ｍｌ中に溶解させた。この溶液を
６０℃で３０分間加熱し、冷却後、蟻酸の添加によって
系のｐＨを３．０に酸性化した。溶液を回転蒸発処理に
付してエタノールの大部分を除去し、次いで２０時間の
凍結乾燥処理に付して水、蟻酸および蟻酸アンモニウム
を除去した。得られた固体を水から再結晶させて白色結
晶を得た（１．４ｇ）。
【００５０】ｍ．ｐ．２０３〜２０５℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５４０，１５９０，１６４０，１６９５，３
２４０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）４．５（ｓ，２
Ｈ），５．９５（ｔ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），
７．０（ｄ，１Ｈ）。
【００５１】実施例４ ３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルメチルピリド
−２−オンの調製 実施例３に記載の１−カルボキシメチル−３−ヒドロキ
シピリド−２−オン（１ｇ）をメタノール性塩酸中で２
時間還流した。溶媒を回転蒸発処理によって除去し、残
渣を水から再結晶して３−ヒドロキシ−１−メトキシカ
ルボニルメチルピリド−２−オンを６０％の収率で得
た。
【００５２】ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５６０，１５９５，１６４５，１７３０，３
２２０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）３．５５（ｓ，３
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ），
６．７（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），９．２
（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】実施例５ １−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキ
シピリド−２−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−カルボキシメチルピリド−２
−オン 実施例２に記載のようにして調製した１−エトキシカル
ボニルメチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン（１０
ｇ）をメタノール／水（９：１ｖ／ｖ）（４００ｍｌ）
中に溶解させ、この溶液にベンジルクロリドを３モル過
剰で添加し、系のｐＨが１２以上になるまでＮａＯＨを
添加した。次いで混合物を６時間還流してオレンジ色の
透明溶液を得た。回転蒸発処理によってメタノールを除
去し、水性溶液をジクロロメタンを用いて抽出して過剰
のベンジルクロリドを除去した。余分の水を添加して水
性相をわずかに希釈し、次いで濃塩酸を用いて系のｐＨ
を２にしてベージュ色の固体を沈澱させた。混合物を冷
却し、沈澱物を濾別し、これをジエチルエーテルで洗浄
した。粗生成物をエタノールから再結晶させて、３−ベ
ンジルオキシ−１−カルボキシメチルピリド−２−オン
を得た（５．４ｇ；４１％；ｍ．ｐ．１７６〜１７７
℃）。
【００５４】３−ベンジルオキシ−１−（サクシンイミ
ド−オキシカルボニルメチル）−ピリド−２−オン ３−ベンジルオキシ−１−カルボキシメチルピリド−２
−オン（２ｇ）をジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）
（２５ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＮ−ヒドロキシサ
クシンイミド（１ｇ）を添加した。得られた溶液を冷却
し、これにＤＭＦ（５ｍｌ）にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣＩ）（１１．８ｇ）を加えた溶液を添
加した。混合物を一夜放置して褐色の上澄液と白色沈澱
物を得た。沈澱物を濾別し、少量のＤＭＦを用いて洗浄
し、次いで高真空下で蒸発乾燥した。粗生成物を最少量
のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルをこの
溶液へ濁るまで添加した。次いでこの溶液を冷却し、沈
澱物を濾別し、少量のジエチルエーテルを用いて洗浄し
て３−ベンジルオキシ−１−（サクシンイミドオキシカ
ルボニルメチル）−ピリド−２−オンを得た（２．２６
ｇ；８２％；ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃）。
【００５５】３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−エチルカ
ルバモイルメチル）−ピリド−２−オン ３−ベンジルオキシ−１−（サクシンイミドオキシカル
ボニルメチル）−ピリド−２−オン（１ｇ）をジクロロ
メタン（１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液へエチルア
ミンを２モル過剰で添加した。混合物を５分間放置し、
次いで反応によって遊離したＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミドを１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液を用いて抽出した
（２×２５ｍｌ）。有機層を無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、濾過処理後、蒸発処理に付して３−ベンジル
オキシ１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−ピリド
−２−オンを灰色固体として５０％の収率で得た（ｍ．
ｐ．１７１〜１７２℃）。
【００５６】１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−
３−ヒドロキシピリド−２−オン ３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−エチルカルバモイルメ
チル）−ピリド−２−オン（１ｇ）をエタノール／水
（５０：５０ｖ／ｖ）に溶解させ、この溶液へ白金／カ
ーボン触媒（１００ｍｇ）を添加し、これを２０℃で大
気圧下で８時間水素化した。混合物を濾過処理に付した
後、濾液を回転蒸発処理に付し、得られた残渣をエタノ
ールから再結晶させて１−（Ｎ−エチルカルバモイルメ
チル）−３−ヒドロキシピリド−２−オンを７０％の収
率で得た。（ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃）。
【００５７】νmax（ｎｕｊｏｌ）１５５５，１５８
０，１６４５，１６７５，３２６０，３４００ｃｍ-1，
δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．０（ｔ，３Ｈ），３．０５
（ｍ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｔ，１
Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），
８．２（ｓ，１Ｈ）。
【００５８】実施例６ ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル）−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（サクシンイミドオキシカルボニルメチル）−
ピリド−２−オン（１ｇ）を、この化合物とエチルアミ
ンとの反応に関する実施例５に記載された条件と実質的
に類似の条件下でメチルアミンと反応させて３−ベンジ
ルオキシ−１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−ピ
リド−２−オンを白色固体として８４％の収率で得た
（ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃）。
【００５９】この化合物を、相当するエチル類似体に関
する実施例５に記載のようにして水素化し、３−ヒドロ
キシ−１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−ピリド
−２−オンを６０％の収率で得た。
【００６０】ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５６０，１５８５，１６４５，１６８５，２
９５０，３２７５ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）２．４
０，２．４６（２×ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２
Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），
７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】実施例７ ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルメチ
ル）−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載したようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−１−（サクシンイミドオキシカルボニルメチル）
−ピリド−２−オン（１ｇ）を、この化合物とエチルア
ミンとの反応に関する実施例５に記載の条件と実質的に
類似の条件下でｎ−プロピルアミンと反応させて３−ベ
ンジルオキシ−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルメチ
ル）−ピリド−２−オンをベージュ色の固体として６０
％の収率で得た（ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃）。この化
合物を、相当するエチル類似体に関する実施例５に記載
のようにして３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−プロピルカル
バモイルメチル）−ピリド−２−オンを４７％の収率で
得た。
【００６２】ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５６０，１５８０，１６４０，３０５０，３
２００ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｑ，３Ｈ），４．
５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ），６．７（ｄ，
１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），
８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００６３】実施例８ ３−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２’−メチルエチル）−
カルバモイルメチル］−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（サクシンイミド−オキシカルボニルメチル）
−ピリド−２−オン（１ｇ）を、この化合物とエチルア
ミンとの反応に関する実施例５に記載の条件と実質的に
類似の条件下でイソプロピルアミンと反応させて、３−
ベンジルオキシ−１−［Ｎ−（２’−メチルエチル）−
カルバモイルメチル］−ピリド−２−オンを得た。この
化合物を、相当するエチル類似体に関する実施例５に記
載のようにして水素化して３−ヒドロキシ−１−［Ｎ−
（２’−メチルエチル）−カルバモイルメチル］−ピリ
ド−２−オンを銀白粉末として６０％の収率で得た。
【００６４】ｍ．ｐ．２３８〜２４１℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５７０，１５９５，１６５０，３２７０ｃｍ
-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）０．９５（ｄ，６Ｈ），３．７
（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｔ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】実施例９ １−（Ｎ−ブチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキ
シ−ピリド−２−オンの調製 実施例５に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（サクシンイミドオキシカルボニルメチル）−
ピリド−２−オン（１ｇ）を、この化合物とエチルアミ
ンとの反応に関する実施例５に記載の条件と実質的に類
似の条件下でｎ−ブチルアミンと反応させて、３−ベン
ジルオキシ−１−（Ｎ−ブチルカルバモイルメチル）−
ピリド−２−オンを得た。この化合物を、相当するエチ
ル類似体に関する実施例５に記載されたようにして水素
化して１−（Ｎ−ブチルカルバモイルメチル）−３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンを無色針状結晶（ｍ．ｐ．１
９９〜２００℃）として得た。
【００６６】νmax（ｎｕｊｏｌ）１５６５，１５９
５，１６５０，１６８０，３１００，３２７０ｃｍ-1；
δ（ｄ6ＤＭＳＯ）０．８（ｔ，３Ｈ），１．３（ｍ，
４Ｈ），３．０（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），
５．９５（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．９
６（ｄ，１Ｈ），８．０（ｔ，１Ｈ），８．８６（ｓ，
１Ｈ）。
【００６７】実施例１０ １−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４
−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン メタノール（２２５ｍｌ）中に３−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−ピロン（２２．２ｇ）を加えた溶液を水酸化
ナトリウム水溶液（７．５ｇ ＮａＯＨ／２５ｍｌＨ2
Ｏ）に添加した。ベンジルクロリド（２５．５ｇ）を添
加し、混合物を６時間還流させ、次いで一夜放置冷却し
た。減圧下でメタノールの大部分を除去し、残渣を水
（５０ｍｌ）を用いて処理し、混合物をジクロロメタン
で抽出した（３×２５ｍｌ）。抽出物を一緒にして５％
ｗ／ｖ ＮａＯＨで洗浄し（２×２５ｍｌ）、次いで水
で洗浄後（２×２５ｍｌ）、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた粗製３−ベンジル
オキシ−２−メチル−４−ピロン（３５ｇ；９２％）を
減圧窒素雰囲気下で蒸留して無色オイル（ｂ．ｐ．１４
８℃／０．２ｍｍ）２８ｇを得た。
【００６８】３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド−
４−オン ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（２０
ｇ）、濃アンモニア（ｓ．ｇ．０．８８０）（２００ｍ
ｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）を混合して室温で
３日間保存した。溶媒および過剰のアンモニアを回転蒸
発処理によって除去して得たオイルをアセトンで混合さ
せて３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド−４−オン
を白色結晶（ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃）として得た。
【００６９】１−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−
メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド−４−オン（４
ｇ）を乾燥アセトン（１００ｍｌ）に溶解させ、アセチ
ルブロミド（３ｇ）とトリエチルアミン（２．７ｇ）を
添加し、得られた混合物を機械的に一夜撹拌した。次い
で混合物を濾過処理に付し、濾液を回転蒸発処理に付し
て乾燥した。残渣をメチレンクロリドに溶解させ、希塩
酸（ｐＨ３．０）を用いて洗浄し、次いで水を用いて２
回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、回転蒸発処理に付して
固体状残渣を得た。この残渣をエタルアセテート／ヘキ
サン混合液から再結晶させて１−アセチル−３−ベンジ
ルオキシ−２−メチルピリド−４−オンをオイルとして
得た（３．１ｇ）。
【００７０】１−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルピリド−４−オン １−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−メチルピリド
−４−オン（２ｇ）を４５％ｗ／ｖ ＨＢｒ−酢酸（１
０ｍｌ）を用いて１００℃で１時間処理した。この溶液
を回転蒸発処理（７０℃）に付して乾燥させ、エタルア
セテート／メタノール（２０：１ｖ／ｖ）混合液と混合
した。これを４℃で一夜放置して淡褐色結晶（１．２
ｇ）、これをエチルアセテート／メタノール混合液から
再結晶させて１−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルピリド−４−オンを白色結晶として得た。
【００７１】ｍ．ｐ．１５２〜１６０℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０，１６８０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ）２．２（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），７．２
５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。
【００７２】実施例１１ ３−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシエチル）−２
−メチルピリド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−ヒドロキシエチル）
−２−メトルピリド−４−オン 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロン（４．８ｇ）および２−
ヒドロキシエチルアミン（１．２２ｇ）を水（２２０ｍ
ｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２ｇ）含有エタノ
ール（１００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で６日間
撹拌し、次いで濃塩酸を用いて系のｐＨを２にした後、
蒸発乾燥した。得られた無色の固体を水を用いて洗浄し
た後、クロロホルムで抽出した（２×５０ｍｌ）。クロ
ロホルム抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥した後、蒸発処理に付して３−ベンジルオキシ−１
−（２’−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリド−４
−オンを白色固体として（ｍ．ｐ．１９８〜１９９℃）
として得た（３．４ｇ）。
【００７３】３−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ
エチル）−２−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２’−ヒドロキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オン（２ｇ）を濃臭化水素酸
（１０ｍｌ）に添加し、混合物をスチームバス上で３０
分間加熱した。次いで得られた生成物を水から再結晶さ
せて３−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オンを臭化水素酸付加塩の白
色結晶として０．８ｇ得た。
【００７４】ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０，３１５０，３３５０ｃｍ-1；δ（ｄ
6ＤＭＳＯ）２．５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｔ，２
Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），７．２５（１Ｈ），８．
１５（ｄ，１Ｈ）。
【００７５】実施例１２ ３−ヒドロキシ−１−（３’−ヒドロキシプロピル）−
２−メチルピリド−４−オンの調製 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチ
ルアミンとの反応に関する実施例９に記載の条件と実質
的に類似の条件下で３−ヒドロキシプロピルアミンと反
応させて３−ベンジルオキシ−１−（３’−ヒドロキシ
プロピル）−２−メチルピリド−４−オンを得た。この
化合物の脱保護を実施例１１に記載の方法によって行な
い、３−ヒドロキシ−１−（３’−ヒドロキシプロピ
ル）−２−メチルピリド−４−オンを臭化水素酸付加塩
の白色結晶として得た。
【００７６】ｍ．ｐ．１１１〜１１３℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０，３１５０，３３５０ｃｍ-1；δ（ｄ
6ＤＭＳＯ）１．８（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３
Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），
７．３（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００７７】実施例１３ ３−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシブチル）−２
−メチルピリド−４−オンの調製 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチ
ルアミンとの反応に関する実施例１１に記載の条件と実
質的に類似の条件下で１−アミノ−４−ヒドロキシブタ
ンと反応させて３−ベンジルオキシ−１−（４’−ヒド
ロキシブチル）−２−メチルピリド−４−オンを得た。
実施例１１に記載の方法によって、この化合物を脱保護
して３−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシブチル）
−２−メチルピリド−４−オンを白色結晶として得た。
【００７８】ｍ．ｐ．１２６〜１２８℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０，３３５０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ）１．５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．
３５（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），７．２５
（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００７９】実施例１４ ３−ヒドロキシ−１−（５’−ヒドロキシペンチル）−
２−メチルピリド−４−オンの調製 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチ
ルアミンとの反応に関する実施例１１に記載の条件と実
質的に類似の条件下で１−アミノ−５−ヒドロキシペン
タンと反応させて３−ベンジルオキシ−１−（５’−ヒ
ドロキシペンチル）−２−メチルピリド−４−オンを得
た。実施例１１に記載の方法によって、この化合物を脱
保護して３−ヒドロキシ−１−（５’−ヒドロキシペン
チル）−２−メチルピリド−４−オンを白色結晶として
得た。
【００８０】ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１６２５，３３５０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ）１．３（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．
２５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），７．２０
（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。
【００８１】実施例１５ １−（５’−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−
２−メチルピリド−４−オンの調製 実施例１４に記載のようにして調製した３−ヒドロキシ
−１−（５’−ヒドロキシペンチル）−２−メチルピリ
ド−４−オン（２ｇ）を、臭化水素約１％ｗ／ｖ含有氷
酢酸に溶解させ、この溶液を２時間還流させた。得られ
た混合物を回転蒸発処理に付し、残渣を水性エタノール
から結晶化させて１−（５’−アセトキシペンチル）−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オンを６５％
の収率で得た。
【００８２】ｍ．ｐ．１３２〜１３３℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５２０，１５４０，１５８０，１６３５，１
７３５ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．６（ｍ，６
Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），４．
０５（ｍ，４Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，
１Ｈ）。
【００８３】実施例１６ １−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リド−４−オンの調製 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロンを、２−ヒドロキシエチ
ルアミンとの反応に関する実施例１１に記載の条件と実
質的に類似の条件下でグリシンと反応させて３−ベンジ
ルオキシ−１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２
−メチルピリド−４−オンを得た。実施例１１に記載の
ようにしてこの化合物を脱保護して、１−カルボキシメ
チル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オンを
白色結晶として得た。
【００８４】ｍ．ｐ．＞２３０℃；νmax（ｎｕｊｏ
ｌ）１６２５，１６４５ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）
１．９（ｓ，３Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），５．９
（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）。
【００８５】実施例１７ １−（２’−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２
−メチルピリド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−カルボキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オン 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロン（２０ｇ）およびβ−ア
ラニン（９ｇ）を、ＮａＯＨ（１０ｇ）含有水／エタノ
ール（３：２ｖ／ｖ）（５００ｍｌ）に溶解させてｐＨ
が少なくとも１３の溶液を調製した。この溶液を１５分
間還流すると明るいオレンジ色から深紅色に変色した。
この溶液のｐＨを７．０にし、エタノールを回転蒸発に
よって除去した。得られた水溶液をエチルアセテート
（１００ｍｌ）を用いて２回洗浄した。次いでこの溶液
を体積が１００ｍｌになるまで回転蒸発処理に付し、ｐ
Ｈを３．０にして得られた白色沈澱物を濾別して３−ベ
ンジルオキシ−１−（２’−カルボキシエチル）−２−
メチルピリド−４−オン（ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃）
を７０％の収率で得た。
【００８６】１−（２’−カルボキシエチル）−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２’−カルボキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オンを水／エタノール（１：
１ｖ／ｖ）中、白金／カーボン触媒（１００ｍｇ／１ｇ
−ピリドン）の存在下、２０℃、大気圧下で８時間水素
化した。濾過後、濾液を回転蒸発処理に付して白色固体
を得た。これをアセトンおよびジエチルエーテルから再
結晶させて１−（２’−カルボキシエチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチルピリド−４−オンを５５％の収率で
得た。
【００８７】νmax（ｎｕｊｏｌ）１５９０，１６２
０，１７２０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）２．５（ｓ，
３Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），
７．３５（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００８８】実施例１８ １−（２’−エトキシカルボニルエチル）−３−ヒドロ
キシ−２−メチルピリド−４−オン ヒドロクロリドの
調製 実施例１７に記載のようにして調製した１−（２’−カ
ルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド
−４−オン（２ｇ）を、塩化水素で飽和させたエタノー
ルに溶解させ、この溶液を３時間還流した。この溶液を
回転蒸発処理に付して得た白色固体ををエタノールから
再結晶させて１−（２’−エトキシカルボニルエチル）
−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オン ヒド
ロクロリドを７５％の収率で得た。
【００８９】ｍ．ｐ．１２７〜１３０℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５３０，１６２０，１７２０ｃｍ-1；δ（ｄ
6ＤＭＳＯ）１．１（ｔ，３Ｈ），２．５（ｓ，３
Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），４．
５（ｔ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１
Ｈ）。
【００９０】実施例１９ ３−ヒドロキシ−１−（２’−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−メチルピリド−４−オン ヒドロクロリドの
調製 実施例１７に記載のようにして調製した１−（２’−カ
ルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリド
−４−オン（２ｇ）を、塩化水素を飽和させたメタノー
ルに溶解させ、この溶液を３時間還流した。この溶液を
回転蒸発処理に付すことによって３−ヒドロキシ−１−
（２’−メトキシカルボニルエチル）−２−メチルピリ
ド−４−オン ヒドロクロリドを８０％の収率で得た。
【００９１】ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５４５，１５９５，１６４５，１７３０，１
７５０ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）２．４５（ｓ，３
Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），
４．４５（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），８．１
５（ｄ，１Ｈ）。
【００９２】実施例２０ ３−ヒドロキシ−１−［２’−（Ｎ−プロピルカルバモ
イル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−１−［２’−（サクシンイミド−
オキシカルボニル）−エチル］−２−メチルピリド−４
−オン 実施例１７に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−１−（２’−カルボキシエチル）−２−メチルピ
リド−４−オン（２．２ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶
解させ、この溶液にＮ−ヒドロキシサクシンイミド（１
ｇ）を添加した。この溶液を冷却し、ＤＭＦ（５ｍｌ）
にジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８ｇ）を加え
た溶液を添加した。混合物を一夜放置して暗色溶液と白
色沈澱物を得た。沈澱物を濾別し、ＤＭＦ（３ｍｌ）で
洗浄した溶液を回転蒸発処理によって乾燥させ、ジエチ
ルエーテルと混合して３−ベンジルオキシ−１−［２’
（サクシンイミド−オキシカルボニル）−エチル］−２
−メチルピリド−４−オンヒドロクロリドを白色固体
（ｍ．ｐ．４５〜４７℃）として５５％の収率で得た。
【００９３】３−ベンジルオキシ−１−［２’−（Ｎ−
プロピルカルバモイル）−エチル］−２−メチルピリド
−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−［２’（サクシンイミド−オ
キシカルボニル）−エチル］−２−メチルピリド−４−
オン（１ｇ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解さ
せ、この溶液にプロピルアミンを２モル過剰に添加し
た。混合物を１５分間放置し、反応によって遊離したＮ
−ヒドロキシサクシンイミドを１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液
で抽出した（２×２５ｍｌ）。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過処理に付した後、蒸発乾燥して３−ベンジル
オキシ−１−［２’−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−
エチル］−２−メチルピリド−４−オンを白色固体
（ｍ．ｐ．１４６〜１４７℃）として４０％の収率で得
た。
【００９４】３−ヒドロキシ−１−［２’−（Ｎ−プロ
ピルカルバモイル）−エチル］−２−メチルピリド−４
−オン ３−ベンジルオキシ−１−［２’−（Ｎ−プロピルカル
バモイル）−エチル］−２−メチルピリド−４−オン
（５ｇ）を水／エタノール（５０：５０ｖ／ｖ）に溶解
させ、白金／カーボン触媒（１００ｍｇ）を添加した溶
液を２０℃、大気圧下で８時間水素化した。混合物を濾
過処理に付し、濾液を回転蒸発処理に付し、残渣をエタ
ノールから再結晶させて３−ヒドロキシ−１−［２’−
（Ｎ−プロピルカルバモイル）−エチル］−ピリド−４
−オンを得た。
【００９５】ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃、νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５０５，１５５０，１５７０，１６３０，１
７０５，３０８０，３２００ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ）０．６（ｔ，３Ｈ），１．２（ｓｅｘｔｕｐｌｅ
ｔ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．６，２．８（ｔ
とｑのオーバーラップ，４Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），
７．２（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄとｔのオーバーラッ
プ，２Ｈ）。
【００９６】実施例２１ １−（２’−アミノエチル）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリド−４−オンヒドロクロリドの調製 実施例１０に記載のようにした３−ベンジルオキシ−２
−メチル−４−ピロン（４ｇ）およびエチレンジアミン
（１．５ｇ）を水（５０ｍｌ）とエタノール（１７ｍ
ｌ）との混合液中で１時間還流させた。溶媒を回転蒸発
処理によって除去し、固体状残渣を濃塩酸（５０ｍｌ）
と共に８０℃で３０分間加熱した。過剰の酸を８０℃で
回転蒸発処理によって除去し、残渣をアセトンを用いて
スラリー化して生じた淡褐色固体（２．２ｇ）を、痕跡
量の塩酸を含有したエタノールから再結晶させて１−
（２’−アミノエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル
ピリド−４−オン ヒドロクロリドを白色結晶［ｍ．
ｐ．２８０℃（分解）］として得た。
【００９７】νmax（ｎｕｊｏｌ）１６２０，３１５０
ｃｍ-1；δ（Ｄ2Ｏ）２．５（ｓ，３Ｈ），３．５
（ｔ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），７．１（ｄ，１
Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
【００９８】実施例２２ ３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
リド−４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−４−
ピロン こうじ酸（３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４
−ピロン）（１１．５ｇ）をメタノール（９０ｍｌ）に
加えた溶液を、水（１０ｍｌ）に水酸化ナトリウム（３
ｇ）を加えた溶液に添加した。この溶液にベンジルクロ
リド（１０．２ｇ）を添加し、混合物を６時間撹拌還流
した。冷却して生じたメタノールから再結晶させて、３
−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−４−ピ
ロンを白色結晶（ｍ．ｐ．１３０〜１３１℃）として１
０ｇ得た。
【００９９】δ（ＣＤＣｌ3）４．２５（ｓ，２Ｈ），
４．９９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．３
（ｓ，５Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−
１−メチルピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシ−４−ピロン
（５．０ｇ）およびメチルアミンヒドロクロリド（１．
５６ｇ）を、水酸化ナトリウム２ｇ含有水／エタノール
混合液（２：１ｖ／ｖ）（３００ｍｌ）に溶解させた。
反応混合物を室温で６時間撹拌し、濃塩酸を用いて系の
ｐＨを２．０にした。黄色混合物を蒸発乾燥処理に付し
て生じた固体状残渣を濃塩酸（５０ｍｌ）と共に３０分
間還流した。生成物を回転蒸発処理に付すことによって
得られた褐色残渣をアセトンと混合して結晶を晶出さ
せ、これをエタノールから再結晶させて３−ヒドロキシ
−６−ヒドロキシメチル−１−メチルピリド−４−オン
を１５％の収率で得た。
【０１０１】ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃；δ（ｄ6ＤＭ
ＳＯ）３．９（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），７．
４（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】実施例２３ １−エチル−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシ−メチル
ピリド−４−オンの調製 実施例２２に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−６−ベンジルオキシメチル−４−ピロンを、メチ
ルアミンヒドロクロリドとの反応に関する実施例２２に
記載の条件と実質的に類似の条件下にエチルアミンヒド
ロクロリドと反応させて１−エチル−３−ヒドロキシ−
６−ヒドロキシ−メチルピリド−４−オンを白色結晶と
して得た。
【０１０３】ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃；δ（ｄ6ＤＭ
ＳＯ）１．１（ｔ，３Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），４．
３（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１
Ｈ）。
【０１０４】実施例２４ １−（２’−アミノエチル）−３−ヒドロキシピリド−
４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−４−ピロンを、スペンサー（Ｓｐ
ｅｎｓｅｒ）らの方法（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６２年、第４０
巻、第１３７７頁参照）によって３−ヒドロキシ−４−
ピロンから調製した（ｍ．ｐ．８２〜８５℃）。この化
合物（１ｇ）および水（１２ｍｌ）にエチレンジアミン
（０．３７ｇ）を加えた溶液と間混合物を１時間加熱還
流した。反応混合物を蒸発乾燥処理に付し、残渣を濃塩
酸（１２ｍｌ）で処理し、混合物をスチームバス上で３
０分間加熱した。過剰の酸および水を減圧下の蒸発処理
に付して固体状の褐色残渣を得た。これをアセトンでス
ラリー化し、濾過処理後、少量の濃塩酸を含有したエタ
ノールから再結晶させて１−（２’−アミノエチル）−
３−ヒドロキシピリド−４−オンを無色針状晶として３
４％の収率で得た。
【０１０５】ｍ．ｐ．２６４〜２６６℃；νmax（ｎｕ
ｊｏｌ）１５０５，１５４０，１６００，１６３５ｃｍ
-1，δ（ｄ6ＤＭＳＯ）２．８５（ｔ，２Ｈ），４．３
５（ｔ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），８．１（ｍ，２
Ｈ）。
【０１０６】実施例２５ １−（２’−メトキシエチル）−２−メチル−３−ヒド
ロキシピリド−４−オンヒドロクロリドの調製 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−メトキシエチル）−
２−メチルピリド−４−オン 実施例１０に記載のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロン１０．０ｇ（０．０４６
ｍｏｌ）および１−アミノ−２−メトキシエタン５．１
８ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を、エタノールと水の９５：
５ｖ／ｖ混液１００ｍｌおよび水１００ｍｌに水酸化ナ
トリウム３．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）溶解させた溶液
との混合溶液中に添加した。反応は、加熱還流を２時間
おこなうか、または５０℃で撹拌を９時間おこなうこと
によっておこなった。冷却した反応液を濃塩酸を用いて
酸性化した後（ｐＨ２）、溶媒を減圧下で蒸発除去させ
た。油状残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、
水１００ｍｌを用いる抽出処理を２回おこなった後、希
塩酸（ｐＨ２．５）１００ｍｌを用いる抽出処理を５回
おこなった。一緒にした水性抽出物のｐＨを、水酸化ナ
トリウム溶液を用いて７に調整した後、ジクロロメタン
を用いて再抽出した（５×１００ｍｌ）。有機溶液を、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過処理に付した
後、減圧下での蒸発処理に付すことによって油状物を得
た。該油状物に濃塩酸０．１ｍｌを添加することによっ
て、３−ベンジルオキシ−１−（２’−メトキシエチ
ル）−２−メチルピリド−４−オンを淡褐色の結晶
（ｍ．ｐ．１０９．２〜１０９．８℃）として８．０３
ｇ晶出させた（収率５９％）。
【０１０７】１−（２’−メトキシエチル）−２−メチ
ル−３−ヒドロキシピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２’−メトキシエチル）−
２−メチルピリド−４−オン８．０３ｇ（０．０２７ｍ
ｏｌ）をエタノールと水の９５：５ｖ／ｖ混液２００ｍ
ｌおよび濃塩酸１ｍｌとの混合溶液に溶解させ、これに
カーボン担持パラジウム触媒０．８ｇを添加し、混合物
中に水素ガス（１気圧）を、水素吸収が停止するまで通
じた。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた固体を水酸化ナトリウムのペレットを用いて一
夜乾燥した後、再結晶処理に付すことによって、１−
（２’−メトキシエチル）−２−メチル−３−ヒドロキ
シピリド−４−オン ヒドロクロリドを無色結晶として
５．２８ｇ得た（収率８９％）。
【０１０８】該生成物の物性は次の通りである： ｍ．ｐ．１７６．１〜１７７．５℃；νmax（ｎｕｊｏ
ｌ）１１１０，１６３５ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）
２．６（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．７
（ｔ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），７．３（ｄ，１
Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
【０１０９】実施例２６ １−（１’−メチル−２’−メトキシエチル）−２−メ
チル−３−ヒドロキシピリド−４−オン ヒドロクロリ
ドの調製 実施例１０に記載したようにして調製した３−ベンジル
オキシ−２−メチル−４−ピロン１０．０ｇ（０．０４
６ｍｏｌ）および２−アミノ−１−メトキシプロパン
６．１０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を、エタノールと水の
９５：５ｖ／ｖ混液１００ｍｌおよび水酸化ナトリウム
３．０（０．０７５ｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させ
た溶液との混合溶液に添加し、周囲温度で４日間撹拌し
た。濃塩酸を用いて得られた溶液のｐＨを２に調整した
後、溶媒を減圧下で蒸発除去させた。油状残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカ６０；９８：２ｖ／ｖジク
ロロメタン：メタノール）による精製処理に付すことに
よって、３−ベンジルオキシ−１−（１’−メチル−
２’−メトキシエチル）−２−メチル−３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンを固体状生成物として得た。この生成
物を実施例２５に記載の方法によって脱ベンジル化処理
に付した後、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶
させることによって１−（１’−メチル−２’−メトキ
シエチル）−２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−
オン ヒドロクロリドを無色の結晶として４．６２ｇ得
た（収率４３％）。
【０１１０】該生成物の物性は次の通りである： ｍ．ｐ．１１７．３〜１１８．０℃；νmax（ｎｕｊｏ
ｌ）１１０５，１６４０ｃｍ-1；δ（ＣＤ3ＯＤ）１．
１（ｄ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，３
Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），６．
４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】実施例２７ １−（３’−エトキシプロピル）−２−メチル−３−ヒ
ドロキシピリド−４−オン ヒドロクロリドの調製 実施例１０に記載の方法によって調製した３−ベンジル
オキシ−２−メチル−４−ピロン１５．０ｇ（０．０６
９ｍｏｌ）および１−アミノ−３−メトキシプロパン１
０．７ｇ（０．１０４ｍｏｌ）を、エタノールと水の９
５：５ｖ／ｖ混液１５０ｍｌおよび水酸化ナトリウム
４．５ｇ（０．１０８ｍｏｌ）を水１５０ｍｌに溶解さ
せた溶液との混合溶液に添加し、周囲温度で４日間撹拌
した。得られた溶液に濃塩酸を添加して酸性化した後
（ｐＨ２）、溶媒を減圧下で蒸発除去させた。固体状残
渣をジクロロメタン２００ｍｌに溶解させ、塩化ナトリ
ウムを濾別し、濾液を水洗し（３×１００ｍｌ）、無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過処理に付した後、
減圧下での蒸発処理に付すことによって褐色の油状物を
１７．７ｇ得た（収率７６％）。この油状物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカ６０；９５：５ｖ／ｖエタノ
ール／水）を用いて精製することによって３−ベンジル
−１−（３’−エトキシプロピル）−２−メチル−３−
ヒドロキシピリド−４−オンを固体状生成物として得
た。この生成物を実施例２５に記載の方法によって脱ベ
ンジル化処理に付した後、エタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶させることによって１−（３’−エトキシ
プロピル）−２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−
オン ヒドロクロリドを無色の結晶として７．４０ｇ得
た（収率４２％）。
【０１１２】該生成物の物性は次の通りである： ｍ．ｐ．１４８．０〜１４８．３０℃；νmax１１２
０，１６３５ｃｍ-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）０．９（ｔ，
３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），
３．１（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），４．２
（ｔ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１
Ｈ）。
【０１１３】実施例２８ ３−ヒドロキシピリド−２−および−４−オン類および
それらの鉄コンプレックスの分配データ 分配係数Ｋpa rt（これは、ｎ−オクタノールおよびト
リスクロライド水溶液（２０ｍＭ，ｐＨ７．４）間の分
配における（ｎ−オクタノール中の化合物の濃度）／
（水相中の化合物の濃度）比である）を、前記実施例の
種々の化合物およびそれらの３：１鉄（III）コンプレ
ックス（１０-4Ｍにおいて）に対して２０℃でスペクト
ルフォトメトリーにより測定した。コンプレックス溶液
は、前もって形成されたコンプレックスをトリスクロラ
イド水溶液に溶解させるか、あるいは衝撃溶液中にピリ
ドンと塩化第２鉄のモル比３：１の混合物を加えること
によって調製し、所望によりその後ｐＨを７．４に再調
整した（ピリドンを塩の形で使用すると否とにかかわら
ず、緩衝溶液中では同一の生成物が得られた）。酸で洗
浄したガラス容器を操作中ずっと使用し、１０-4Ｍ水溶
液５ｍｌとｎ−オクタノール５ｍｌを１分間混合し、次
いで水性ｎ−オクタノール混合物を１０００ｇで３０秒
間遠心分離機にかけた。得られた２つの相をそれぞれス
ペクトルフォトメトリーによって濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対しては２２０
〜３４０ｎｍで濃度を測定し、鉄コンプレックスに対し
ては３４０〜６４０ｎｍを用いた。得られた典型的な値
を表−１に示す。
【０１１４】
【表１】 実施例２９ インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する３−ヒドロキシピリドン類は
前記の種々の実施例に記載のごとくして調製した。
【０１１５】（１）フェリチンからの鉄の移動 馬の脾臓フェリチン（Ｓｉｇｍａ）をさらに精製するこ
となく用いた。その鉄含量を４２０ｎｍでスペクトルフ
ォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッファー・
サリーン（ダルベコ−ＯＸＯＩＤ，１０-6Ｍ，ｐＨ７．
４）中のフェリチン溶液をビスキング（Ｖｉｓｋｉｎ
ｇ）透析チューブ中に入れ、表−２に示すごとき種々の
ピリドン類の３×１０-3Ｍバッファー溶液に対して透析
した。透析溶液中の得られた鉄（III）コンプレックス
の吸収スペクトルを６時間後および２４時間後に記録し
た。比較のため、この方法をブランク・コントロールを
用いて繰返した。
【０１１６】得られた結果を表−２に示す。表には供試
化合物によって除去されたフェリチン結合鉄のパーセン
トを示す。比較のため、１×１０-3Ｍデスフェリオキサ
ミン（Ｃｒｉｎｃｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎ−，ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１３，３
０５）および６×１０-3Ｍ ＬＩＣＡＭＳ（Ｔｔｕｆａ
ｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ，１９８１，６６８，４２０）を用いた類似の
試験の文献に報告された結果を表に示す。ピリドン化合
物はデスフェリオキサミンおよびＬＩＣＡＭＳと対比し
てフェリチンから鉄を有効に除去することができること
が解る（後者はアスコルビン酸の存在下に鉄イオンを除
去するであろうが、この様な混合物は治療用に取扱うに
は非常に困難である）。表−２に示されたこれらの結果
は、セファデックス Ｄ１０上でカラムクロマトグラフ
ィーにかけることにより、それぞれの場合の反応生成物
からアポフェリチン（フェリチンとの混合物）と３−ヒ
ドロキシピリドン鉄コンプレックスを分離することによ
って確認した。
【０１１７】
【表２】 （２）トランスフェリンからの鉄の移動 ヒトのトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ）をベイツとシュ
ラベック（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）２４
８，３２２８）の方法によってＦｅ（III）を充填し
た。59Ｆｅ（III）トランスフェリン（１０-5Ｍ）を表
−３に示す種々のピリドン類の１つのトリスＨＣｌ
（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）の４×１０-3Ｍ溶液で４時間
および１８時間の間インキュベートした。次いで、この
溶液をホスフェート・バッファー・サリーンに対し２４
時間透析した。透析チューブに残存する59Ｆｅを記録し
た。比較のため、この方法をデスフェリオキサミンで４
時間および１８時間インキュベートを繰返し、およびＥ
ＤＴＡを用いて４時間インキュベートすることにより繰
返した。
【０１１８】得られた結果を供試化合物によって除去さ
れたトランスフェリン結合鉄のパーセントで表−３中に
示す。ピリド−４−オン化合物をわずか４時間後でさえ
デスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡと比較して、鉄除
去に非常に有効であることが解る。ピリド−２−オン化
合物の鉄除去における効果は、４時間後においてデスフ
ェリオキサミンならびにＥＤＴＡのそれと類似したレベ
ルであるが、１８時間後には著しく増加する。これに対
し、１８時間におけるデスフェリオキサミンのレベルは
実質的に４時間の時のそれとほとんど同じである。
【０１１９】表−３に示された結果は、それぞれ場合の
反応生成物から３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレック
スとアポトランスフェリン（トランスフェリンとの混合
物）をセファデックスＧ１０を用いたカラムクロマトグ
ラフィーによって分離することによって確認した。
【０１２０】
【表３】 実施例３０ 鉄結合能力のインビボ試験 本実施例に使用される３−ヒドロキシピリドン類は前記
の種々の実施例に記載のごとくして調製した。
【０１２１】鉄デキストラン（２ｍｇ）を隔週ごとに４
週間非経口的マウスに注射した。最後の注射後２週間、
59Ｆｅラクトフェリン（ヒトのラクトフェリン、注射２
μＣｉ当り１ｍｇ）を試験静脈（ｔａｉｌ ｖｅｉｎ）
を介してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそれ
ぞれカゴに入れた。１０日後、１−アセチル−３−ヒド
ロキシピリド−２−オンをマウスのグループに腹腔内
に、また胃内に１匹当り１０ｍｇ投与した（各々の場
合、３匹のマウスには１回投与し、５匹のマウスには２
４時間間隔で２回投与した）。鉄の排泄を１２または２
４時間ごとに化合物の投与前３日および投与後２日にわ
たって記録した。比較のため、この方法をブランク・コ
ントロールとマウス１匹当り１０ｍｇのデスフェリオキ
サミンを投与したものについて繰返した（腹腔内投与の
場合にはデスフェリオキサミンを１回投与し、胃内投与
の場合には２４時間間隔で２回投与した）。
【０１２２】得られた結果を表−４に示す。結果はコン
トロールを１００％排泄として得られたものである。こ
の結果は経口投与に関し、ピリドン類の格別の結果をデ
スフェリオキサミンとの比較で説明している（胃内投与
の場合の鉄排泄率は、デスフェリオキサミンよりも試験
したすべてのピリドンの方が高い）。大きい標準偏差
（ＳＤ）値は、一様に肯定的なプラスの結果が高いＳＤ
s値（これは上記結果が０とはさほど異ならないことを
示唆すると解される）をもたらすごとき誤認は述べられ
ねばならない。しかしながら、ここではその様なケース
ではなく、大きいＳＤ値はプラスの応答が広範囲にわた
る結果である。
【０１２３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ 8517−4Ｈ (72)発明者 ジヨージ・コントギオルゲス イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・19、タフネル・パーク、シーリア・ロ ード 15番 (72)発明者 ジヤツク・シルバー イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・ダブリユー・３、ヘイバーストツク・ ヒル、スタンベリー・コート 50番

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 窒素原子に結合した水素原子が（i）脂
    肪族アシル基、（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）
    脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪
    族エステル基、ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る
    群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基によっ
    て置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、随意
    に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素
    原子が（i）脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族ア
    ミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
    キシ基、（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）アルコ
    キシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
    キシ基によって置換された脂肪族炭化水素によって置換
    された ３−ヒドロキシピリド−２−オン もしくは ３−ヒドロキシピリド−４−オン （但し、該水素原子置換が脂肪族炭化水素基のみによっ
    ておこなわれた化合物並びに６−クロロメチル−３−ヒ
    ドロキシ−１−メチルピリド−４−オン、３−ヒドロキ
    シ−６−ヒドロキシメチル−１−メチルピリド−４−オ
    ン、１−エチル−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチ
    ルピリド−４−オン、３−ヒドロキシ−１−（２’−ヒ
    ドロキシエチル）−２−メチルピリド−４−オンおよび
    ３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルメチル−２−
    メチルピリド−４−オンを除く。）または生理学的に許
    容され得るこれらの塩。
  2. 【請求項２】 置換が窒素原子のみにおいておこなわれ
    るか、または窒素原子と１個もしくは２個の環炭素原子
    においておこなわれる第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化合物がＮ−置換された３−ヒドロキシ
    ピリド−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オン、
    ２−アルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、６−
    アルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オンまたは２，
    ６−ジアルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オンであ
    る第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ヒドロキシピリドンのいずれかの環炭素
    原子置換基がＣ1−Ｃ4アルキル基である第１項から第３
    項のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化合物がＮ−置換された３−ヒドロキシ
    ピリド−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オン、
    ２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、６−メ
    チル−３−ヒドロキシピリド−４−オンまたは２，６−
    ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンである第２
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化合物が３−ヒドロキシピリド−４−オ
    ンである第１項から第５項いずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 窒素原子上で置換がおこなわれ、２−位
    に単一の置換基が結合した第６項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 窒素原子に、（i）ホルミル基もしくは
    （Ｃ1−Ｃ4アルキル）−カルボニル基または（ii）ホル
    ミル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−カルボニル基、Ｃ1−
    Ｃ4アルコキシ基、カルバモイル基、スルファモイル
    基、モノ−もしくはジ−Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロカルビル
    Ｎ−置換カルバモイル基もしくはＮ−置換スルファモイ
    ル基、ホルミルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロカル
    ビル）−カルボニルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロ
    カルビル）−スルフォニルアミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−脂
    肪族ヒドロカルビルＮ−置換ホルミルアミノ基、Ｎ−置
    換（Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロカルビル）−カルボニルアミ
    ノ基、Ｎ−置換（Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロカルビル）スル
    フォニルアミノ基、ホルミルオキシ基、（Ｃ1−Ｃ6脂肪
    族ヒドロカルビル）−カルボニルオキシ基、（Ｃ1−Ｃ6
    脂肪族ヒドロカルビル）−オキシカルボニル基、（Ｃ1
    −Ｃ6脂肪族ヒドロカルビル）−スルフォニルオキシ
    基、（Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロカルビル）−オキシスルフ
    ォニル基、ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る群か
    ら選択される１個もしくはそれ以上の置換基によって置
    換されたＣ1−Ｃ6脂肪族炭化水素基が結合した第１項か
    ら第７項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 窒素原子に、単一の置換基によって置換
    されたＣ1−Ｃ6脂肪族炭化水素基が結合した第１項から
    第８項いずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 置換ヒドロカルビル基のいずれかのヒ
    ドロカルビル基がＣ1−Ｃ4基である第１項から第９項い
    ずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 窒素原子に、カルバモイル基、スルフ
    ァモイル基、モノ−もしくはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルＮ−
    置換カルバモイル基もしくはＮ−置換スルファモイル
    基、ホルミルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−カルボ
    ニルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−スルフォニルア
    ミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルＮ−置換ホルミルアミ
    ノ基、Ｎ−置換（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−カルボニルアミ
    ノ基またはＮ−置換（Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル）
    −アミノ基によって置換されたアルキル基が結合した第
    １項から第１０項いずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 窒素原子に、フォルミルオキシ（ｆｏ
    ｒｍｙｌｏｘｙ）、（Ｃ1-6脂肪族ヒドロカルビル）−
    カルボニルオキシ、（Ｃ1-6脂肪族ヒドロカルビル）−
    オキシカルボニル、Ｃ1-6脂肪族ヒドロカルビル）−ス
    ルフォニルオキシまたは（Ｃ1-6脂肪族ヒドロカルビ
    ル）−オキシスルフォニル基によって置換されたアルキ
    ル基が結合した請求項１から請求項１１のいずれかに記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 窒素原子に、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基に
    よって置換されたアルキル基が結合した第１項から第１
    ０項いずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 窒素原子が、ヒドロキシ基で置換され
    たアルキル基によって置換されている請求項１から請求
    項１０に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 アルキル基の炭素原子数が２、３また
    は４である第１２項または第１４項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 アルコキシ基がエトキシ基またはメト
    キシ基である第１２項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 窒素原子にＣ1−Ｃ4アルキル基が置換
    した第１項または第２項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 １個もしくはそれ以上の環炭素原子
    に、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ハロゲン基またはヒドロキ
    シ基によって置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基が結合した
    第１７項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 窒素原子に結合した水素原子が（i）
    脂肪族アシル基、（ii）脂肪族炭化水素基または（ii
    i）脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、
    脂肪族エステル基、ハロゲン基およびヒドロキシ基から
    成る群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基に
    よって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、
    随意に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上
    の水素原子が（i）脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂
    肪族アミド基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくは
    ヒドロキシ基（ii）脂肪族炭化水素基または（iii）ア
    ルコキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒ
    ドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素によって
    置換され、窒素原子または炭素原子に結合した少なくと
    も１個の水素原子がそれぞれ脂肪族アミド基によって置
    換された脂肪族炭化水素基または脂肪族アミド基によっ
    て置換され、該アミド基を介してサポート物質に結合さ
    れた ３−ヒドロキシピリド−２−オン もしくは ３−ヒドロキシピリド−４−オン または生理学的に許容され得るこれらの塩。
  20. 【請求項２０】 窒素原子に、カルバモイル基またはモ
    ノ−Ｃ1−Ｃ6脂肪族ヒドロカルビルＮ−置換カルバモイ
    ル基によって置換された脂肪族炭化水素基が結合し、該
    カルバモイル基を介して３−ヒドロキシピリドンまたは
    これらの塩が支持物質に結合した第１９項記載の化合
    物。
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