JPH0672154B2 - ペプチド - Google Patents
ペプチドInfo
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- JPH0672154B2 JPH0672154B2 JP59104835A JP10483584A JPH0672154B2 JP H0672154 B2 JPH0672154 B2 JP H0672154B2 JP 59104835 A JP59104835 A JP 59104835A JP 10483584 A JP10483584 A JP 10483584A JP H0672154 B2 JPH0672154 B2 JP H0672154B2
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- JP
- Japan
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- peptide
- residue
- renin
- phe
- mmol
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/32—Modification to prevent enzymatic degradation
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Phe−Phe結合部で部分的にretro転化され、
酵素加水分解に対する高い抵抗性及び長いインビボ活性
持続性を有する特殊なレニン阻害剤であるウマアンジオ
テンシノーゲンの（５−14）デカペプチドの類似体に係
わる。
酵素加水分解に対する高い抵抗性及び長いインビボ活性
持続性を有する特殊なレニン阻害剤であるウマアンジオ
テンシノーゲンの（５−14）デカペプチドの類似体に係
わる。
レニンは、後述するレニン−アンジオテンシン系の酵素
成分の１つであり、その生成物は心臓血管のホメオスタ
シスの維持において重要な役割を果し、各種の高血圧状
態における動脈血圧の上昇に関与する〔S.Oparil及びE.
Haber「ニユーイングランド・ジヤーナル・オブ・メデ
イカル（NeW England J.Med.）」291,389（1974）;W.S.
Peart「ニユーイングランド・ジヤーナル・オブ・メデ
イカル」292,302（1975）;E.Haber「Clin.Sci.Mol.Me
d.」48,49s（1975）;J.O.Davis「Clin.Sci.Mol.Med.」4
8,30（1975）〕。
成分の１つであり、その生成物は心臓血管のホメオスタ
シスの維持において重要な役割を果し、各種の高血圧状
態における動脈血圧の上昇に関与する〔S.Oparil及びE.
Haber「ニユーイングランド・ジヤーナル・オブ・メデ
イカル（NeW England J.Med.）」291,389（1974）;W.S.
Peart「ニユーイングランド・ジヤーナル・オブ・メデ
イカル」292,302（1975）;E.Haber「Clin.Sci.Mol.Me
d.」48,49s（1975）;J.O.Davis「Clin.Sci.Mol.Med.」4
8,30（1975）〕。
レニンは腎臓近糸球体細胞により生成、放出されるが、
レニン基質（アンジオテンシノーゲン）と反応してアン
ジオテンシン（Ｉ）（不活性なデカペプチド）を生成す
る。このアンジオテンシン（Ｉ）自体は主に肺において
アンジオテンシン転化酵素（ACE）によりアンジオテン
シン（II）に転化される。
レニン基質（アンジオテンシノーゲン）と反応してアン
ジオテンシン（Ｉ）（不活性なデカペプチド）を生成す
る。このアンジオテンシン（Ｉ）自体は主に肺において
アンジオテンシン転化酵素（ACE）によりアンジオテン
シン（II）に転化される。
アンジオテンシン（II）は現在公知の昇圧作用の最も強
力な内因性基質であり、ダイレクトフイードバツクシス
テムによりレニン放出の調節の関与する。
力な内因性基質であり、ダイレクトフイードバツクシス
テムによりレニン放出の調節の関与する。
レニン−アンジオテンシン系は副腎皮質からのアルドス
テロンの分泌の調節に係わる主要なメカニズムの１つを
構成する。
テロンの分泌の調節に係わる主要なメカニズムの１つを
構成する。
レニン−アンジオテンシン系の阻害剤である化合物は、
現在、高血圧症の治療に使用されている。しかしなが
ら、これらの化合物は、補償性過レニン症（compen sat
ory hyperreninemia）の発症の如き副作用を生ずる欠点
を有している。
現在、高血圧症の治療に使用されている。しかしなが
ら、これらの化合物は、補償性過レニン症（compen sat
ory hyperreninemia）の発症の如き副作用を生ずる欠点
を有している。
さらに、最近の研究によれば、レニンは血管の平滑筋組
織に存在し、ここで合成され、血圧の維持に少なからぬ
役割を果すことが示されている。したがって、高血圧症
の治療に関して、特殊なレニン阻害剤の分野を検索する
ことは適切なものと考えられる。
織に存在し、ここで合成され、血圧の維持に少なからぬ
役割を果すことが示されている。したがって、高血圧症
の治療に関して、特殊なレニン阻害剤の分野を検索する
ことは適切なものと考えられる。
このような阻害剤は以下の３つのクラスに属する。
１）ペプスタテイン（Pepstatin）及び類似体 ２）脂質及びリン脂質 ３）レニン基質類似体 しかしながら、ペプスタテイン及び類似体は、動物性高
血圧症モデルにおいてのみ血圧低下作用があり（I500.1
μＭ）、正常血圧のラツトでは無効である。しかも阻害
特異性にも乏しく、レニンだけではなくペプシン、イソ
レニン及びカテプシンＤの如き他の酸プロテアーゼにも
作用する。脂質及びリン脂質の抗高血圧症活性について
は、インビトロにおいて繰返し試験が行なわれている
が、レニン−アンジオテンシン系の生理学的調節剤とし
て重要性をもつものであるため、疑問視されている〔M.
J.Antonaccio及びD.W.Cushman「Federation Proc.」4
0、2275（1981）〕。
血圧症モデルにおいてのみ血圧低下作用があり（I500.1
μＭ）、正常血圧のラツトでは無効である。しかも阻害
特異性にも乏しく、レニンだけではなくペプシン、イソ
レニン及びカテプシンＤの如き他の酸プロテアーゼにも
作用する。脂質及びリン脂質の抗高血圧症活性について
は、インビトロにおいて繰返し試験が行なわれている
が、レニン−アンジオテンシン系の生理学的調節剤とし
て重要性をもつものであるため、疑問視されている〔M.
J.Antonaccio及びD.W.Cushman「Federation Proc.」4
0、2275（1981）〕。
多くの興味は、レニンにより加水分解されるLen10−Len
11及びLeu10−Val11結合を含むレニン基質フラグメント
の構造類似体形の第３クラスの化合物（合成ペプチド阻
害剤）に集中している。
11及びLeu10−Val11結合を含むレニン基質フラグメント
の構造類似体形の第３クラスの化合物（合成ペプチド阻
害剤）に集中している。
かかる化合物は非常に強力な阻害剤であり（I505.9μＭ
ないし10μＭ）、高度の特異性をもつ〔J.Burtonら「Pr
oc.Acad.Sci.U.S.A」77,5476（1980）;M.Szelkeらヨー
ロツパ特許第０−045−665（1982）;M.Szelkeら「ネー
チヤー（Nature）」299,555（1982）〕。
ないし10μＭ）、高度の特異性をもつ〔J.Burtonら「Pr
oc.Acad.Sci.U.S.A」77,5476（1980）;M.Szelkeらヨー
ロツパ特許第０−045−665（1982）;M.Szelkeら「ネー
チヤー（Nature）」299,555（1982）〕。
これらの化合物の中でも、ヒトアンジオテンシノーゲン
Ｎ−末端セクエンスのオクタペプチドHis−Pro−Phe−H
is−Leu−Val−Ile−His及びデカペプチドPro−His−Pr
o−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Lys（加水分解可能
なLeu−Val結合が、レニンによる加水分解を阻止するた
めに、−CH2−NH−に還元されている）、及びウマアン
ジオテンシノーゲンのＮ−末端セクエンスのデカペプチ
ドPro−His−Pro−Phe−His−Phe−Phe−Val−Tyr−Lys
が合成されている。
Ｎ−末端セクエンスのオクタペプチドHis−Pro−Phe−H
is−Leu−Val−Ile−His及びデカペプチドPro−His−Pr
o−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Lys（加水分解可能
なLeu−Val結合が、レニンによる加水分解を阻止するた
めに、−CH2−NH−に還元されている）、及びウマアン
ジオテンシノーゲンのＮ−末端セクエンスのデカペプチ
ドPro−His−Pro−Phe−His−Phe−Phe−Val−Tyr−Lys
が合成されている。
しかしながら、後者のデカペプチド（インビトロにおい
てヒトレニンの特異な阻害剤であり、インビボでの抗高
血圧症剤として有効である）は作用期間が極めて短かく
（約４分）、それ故、臨床上の適用が制限されている
（米国特許第4,269,827号）。
てヒトレニンの特異な阻害剤であり、インビボでの抗高
血圧症剤として有効である）は作用期間が極めて短かく
（約４分）、それ故、臨床上の適用が制限されている
（米国特許第4,269,827号）。
発明者らは、レニンに対して特異性を有ししかも酵素加
水分解に対する高度の抵抗性及び作用の長い持続性を有
するペプチド阻害剤を見出し、本発明に至つた。
水分解に対する高度の抵抗性及び作用の長い持続性を有
するペプチド阻害剤を見出し、本発明に至つた。
持続形の作用をもつレニン阻害剤を使用する場合には、
以下の効果が得られる。
以下の効果が得られる。
（１） 現在のレニン−アンジオテンシン系の阻害剤を
使用する間に一般的に生ずる補償性過レニン症の発生を
防止できる。
使用する間に一般的に生ずる補償性過レニン症の発生を
防止できる。
（２） 慢性のレニン依存性高血圧症についての研究に
おいて長期間のインビボ実験が可能となる。該デカペプ
チドが限られたインビボ安定性しか持ち得ないこと及び
抗高血圧作用の持続性が極めて短時間であることの主原
因の１つは、レニン自体及び血漿の他のペプチダーゼの
作用により容易に加水分解されることにあると思われ
る。
おいて長期間のインビボ実験が可能となる。該デカペプ
チドが限られたインビボ安定性しか持ち得ないこと及び
抗高血圧作用の持続性が極めて短時間であることの主原
因の１つは、レニン自体及び血漿の他のペプチダーゼの
作用により容易に加水分解されることにあると思われ
る。
そのため、プロテアーゼのタンパク質分解作用からペプ
チド物質を適切に保護するために、酵素加水分解に対し
ても最も鋭敏なペプチド結合をretro転化する方法を利
用することが非常に有利であることを見出した。
チド物質を適切に保護するために、酵素加水分解に対し
ても最も鋭敏なペプチド結合をretro転化する方法を利
用することが非常に有利であることを見出した。
特開昭58−146538号、特開昭58−116443号、ヨーロツパ
特許公告第97994号、イタリー国特許願第20926A/82、同
第23417A/82に記載されている如く、ペプチド結合の方
向を逆にすること から へ）により、元のペプチドの構造異性体でありかつ生理
活性をそのまま保持するが、一般に酵素加水分解に対し
てより強い抵抗性を示す類似体（一般に「retro−inver
so」として知られている）が生成される。
特許公告第97994号、イタリー国特許願第20926A/82、同
第23417A/82に記載されている如く、ペプチド結合の方
向を逆にすること から へ）により、元のペプチドの構造異性体でありかつ生理
活性をそのまま保持するが、一般に酵素加水分解に対し
てより強い抵抗性を示す類似体（一般に「retro−inver
so」として知られている）が生成される。
本発明では、デカペプチドPro−His−Pro−Phe−His−P
he−Phe−Val−Tyr−Lysのレニンによる加水分解作用部
位に位置するPhe−Phe結合を逆転し、酵素阻害作用を保
持すると共に、正常なペプチド結合をもつ阻害剤よりも
持続性の長いインビボ活性をもつ類似体を得ている。
he−Phe−Val−Tyr−Lysのレニンによる加水分解作用部
位に位置するPhe−Phe結合を逆転し、酵素阻害作用を保
持すると共に、正常なペプチド結合をもつ阻害剤よりも
持続性の長いインビボ活性をもつ類似体を得ている。
セクエンス中の唯一のペプチド結合を転化（逆転）させ
る方法は、逆転した結合を形成するように２つの結合す
るアミノ酸残基を変換する工程、特に、元のペプチドの
アミノ末端に最も近いアミノ酸残基をジエム−ジアミノ
残基に変換する工程及びカルボニル末端に最も近いアミ
ノ酸残基をマロニル又は２−置換マロニル残基に変換す
る工程を包含する〔Goodman M.ら「Acc.Chem.Res.」12
（1979）〕。
る方法は、逆転した結合を形成するように２つの結合す
るアミノ酸残基を変換する工程、特に、元のペプチドの
アミノ末端に最も近いアミノ酸残基をジエム−ジアミノ
残基に変換する工程及びカルボニル末端に最も近いアミ
ノ酸残基をマロニル又は２−置換マロニル残基に変換す
る工程を包含する〔Goodman M.ら「Acc.Chem.Res.」12
（1979）〕。
マロニル又は２−置換マロニル残基をペプチド骨格に組
入れることは格別の問題点を生じない。これに対して、
ジエム−ジアミノ残基を組入れる際には、一般にデリケ
ートな合成手法が要求され、前記特許願に開示されてい
る如く、1,1−ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード
ベンゼン（TIB）の使用により達成される。この試薬
は、以前は、中間体のイソシアネートを単離又は分離す
る必要なく、１級の簡単な構造をもつアミドをアミンに
直換変化するために使用されていた〔Radhakrishna A.
S.ら「ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）」44,1746（1979）〕。
入れることは格別の問題点を生じない。これに対して、
ジエム−ジアミノ残基を組入れる際には、一般にデリケ
ートな合成手法が要求され、前記特許願に開示されてい
る如く、1,1−ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード
ベンゼン（TIB）の使用により達成される。この試薬
は、以前は、中間体のイソシアネートを単離又は分離す
る必要なく、１級の簡単な構造をもつアミドをアミンに
直換変化するために使用されていた〔Radhakrishna A.
S.ら「ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）」44,1746（1979）〕。
本発明によるretro−inversoペプチドは、下記構造式
（Ｉ）で表される。
（Ｉ）で表される。
（式中、アミノ酸はいずれもＬ配置であり、ジエム−ジ
アミノ残基の不斉炭素はＬ−フエニルアラニンと同じ配
置をもち、マロニル残基の不斉炭素はＲ又はＳ配置又は
これら２つの配置の混合であつてもよい。） 上記ペプチドは次の如くして得られる。
アミノ残基の不斉炭素はＬ−フエニルアラニンと同じ配
置をもち、マロニル残基の不斉炭素はＲ又はＳ配置又は
これら２つの配置の混合であつてもよい。） 上記ペプチドは次の如くして得られる。
（ａ） ２つのフラグメント（１−６及び７−10）を合
成すること。
成すること。
（ｂ） 特開昭58−146538号に記載された方法に従い、
TIBによる処理によつて、１−６フラグメントの末端カ
ルボキシアミド基をアミノ基に変換すること。
TIBによる処理によつて、１−６フラグメントの末端カ
ルボキシアミド基をアミノ基に変換すること。
（ｃ） ペプチド合成の分野で公知のものの中から選ば
れかつ上記フラグメントの調製において採用される合成
法に適合する一時保護基によつて部分的に保護された前
記フラグメントを縮合すること。
れかつ上記フラグメントの調製において採用される合成
法に適合する一時保護基によつて部分的に保護された前
記フラグメントを縮合すること。
（ｄ） トリフルオロ酢酸（TEA）による処理によつ
て、単一工程で上記保護基を離脱し、２種類のジアステ
レオ異性体の混合物をクロマトグラフイー精製し、つい
でカルボキシメチルセルロース担体上での高圧調製クロ
マトグラフイーによりこれらを分離すること。
て、単一工程で上記保護基を離脱し、２種類のジアステ
レオ異性体の混合物をクロマトグラフイー精製し、つい
でカルボキシメチルセルロース担体上での高圧調製クロ
マトグラフイーによりこれらを分離すること。
２つのフラグメントの縮合は、ペプチド合成の分野で公
知の方法の１つ、好ましくは混合縮合剤としてN,N−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを使用する方法により行なわれる。
知の方法の１つ、好ましくは混合縮合剤としてN,N−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを使用する方法により行なわれる。
部分的に保護されたペプチドフラグメント（II） は、 を原料とする連続工程を包含する合成法を利用して、以
下の一連の反応により均一相で調製される。
下の一連の反応により均一相で調製される。
一方、部分保護フラグメント（III） は、ペプチドアミド（IV）Boc−Pro−His−Pro−Phe−H
is−phe−NH2を1,1−ビス（トリフルオロアセトキシ）
ヨードベンゼンで処理し、つづいて得られたトリフルオ
ロ酢酸塩を塩酸と交換反応することにより生成される。
is−phe−NH2を1,1−ビス（トリフルオロアセトキシ）
ヨードベンゼンで処理し、つづいて得られたトリフルオ
ロ酢酸塩を塩酸と交換反応することにより生成される。
アミド（IV）自体は、通常のペプチド合成法により固相
で容易に調製される。該方法は、公知の如く、反応媒体
には不溶であるが膨潤性の重合体マトリツクス上で個々
のアミノ酸を連続的に付加し、合成の終了までペプチド
を結合した状態に維持し、最後に適当な試薬での処理を
介してペプチドを解放するものである。
で容易に調製される。該方法は、公知の如く、反応媒体
には不溶であるが膨潤性の重合体マトリツクス上で個々
のアミノ酸を連続的に付加し、合成の終了までペプチド
を結合した状態に維持し、最後に適当な試薬での処理を
介してペプチドを解放するものである。
本発明による合成で使用される重合体は、置換ベンジル
アルコール残基により適当に官能化されたポリアミド樹
脂ビーズでなる〔R.Arshadyら「ジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイー（J.Chem.Soc.）」Perkin I 529
（1981）〕。
アルコール残基により適当に官能化されたポリアミド樹
脂ビーズでなる〔R.Arshadyら「ジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイー（J.Chem.Soc.）」Perkin I 529
（1981）〕。
適当な条件下で別に活性化された第１のフエニルアラニ
ン酸残基は対称無水物としてエステル結合によつてこれ
ら残基に結合される。合成の間不溶性樹脂にペプチドを
結合しておく置換ベンジルアルコール残基は、合成終了
時、NH3による処理を介してペプチドがアミド（III）形
で直接樹脂から離脱されうるように選ばれる。
ン酸残基は対称無水物としてエステル結合によつてこれ
ら残基に結合される。合成の間不溶性樹脂にペプチドを
結合しておく置換ベンジルアルコール残基は、合成終了
時、NH3による処理を介してペプチドがアミド（III）形
で直接樹脂から離脱されうるように選ばれる。
本発明によるペプチド類似体のレニン阻害作用の測定試
験については、Millar及び共同研究者らの方法を利用す
る〔J.A.Millarら「クリニカキミカ・アクタ（Chinica
Chim.Acta）」101,5（1980）〕。この試験では、ヒト血
漿レニンによりpH7.0においてヒトアンジオテンシノー
ゲンから生成されるアンジオテンシン（Ｉ）の生成率
を、抗体結合体の放射線免疫検定法により測定する。阻
害剤の存在下におけるアンジオテンシン（Ｉ）の生成率
を、一般に、阻害剤不存在下で測定したもののパーセン
ト割合として表示する。
験については、Millar及び共同研究者らの方法を利用す
る〔J.A.Millarら「クリニカキミカ・アクタ（Chinica
Chim.Acta）」101,5（1980）〕。この試験では、ヒト血
漿レニンによりpH7.0においてヒトアンジオテンシノー
ゲンから生成されるアンジオテンシン（Ｉ）の生成率
を、抗体結合体の放射線免疫検定法により測定する。阻
害剤の存在下におけるアンジオテンシン（Ｉ）の生成率
を、一般に、阻害剤不存在下で測定したもののパーセン
ト割合として表示する。
阻害試験条件下において、逆転した結合をもたないペプ
チドに比べてペプチダーゼに対するretro−inversoペプ
チドの安定性が増加していることは、EDTA、ｏ−フエナ
ントロリン、ベンズアミジン塩酸塩及びTrasylol（登録
商標）の如きペプチダーゼ阻害剤の不存在下又は存在下
においても、またヒト血漿中での予培養を行なつた場合
又は行なわない場合でも認められる。
チドに比べてペプチダーゼに対するretro−inversoペプ
チドの安定性が増加していることは、EDTA、ｏ−フエナ
ントロリン、ベンズアミジン塩酸塩及びTrasylol（登録
商標）の如きペプチダーゼ阻害剤の不存在下又は存在下
においても、またヒト血漿中での予培養を行なつた場合
又は行なわない場合でも認められる。
本発明のretro−inversoペプチドは、すべてのペプチド
結合が正常であるペプチドのものよりも長い活性持続性
をもつ強力な特異的レニン阻害剤である。
結合が正常であるペプチドのものよりも長い活性持続性
をもつ強力な特異的レニン阻害剤である。
実施例 ペプチドの生成 １）（１−６）フラグメントの調製 ａ） Boc−Pro−His−Pro−Phe−His−Phe−NH2Sheppa
rdらの方法〔E.Athertonら「ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエテーイ」Perkin I,538（1981）〕により若干
の変更を加えて、固相において合成を行なった。
rdらの方法〔E.Athertonら「ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエテーイ」Perkin I,538（1981）〕により若干
の変更を加えて、固相において合成を行なった。
N,N′−エチレン−ビス−アクリルアミドで架橋したポ
リジメチルアミド−コ−アクリロイルサルコシンメチル
エステルのビーズによつてなる重合体支持体1gを1,2−
ジアミノエタンによる処理を介して活性化した。この活
性化した樹脂を（Fmoc Nle）2O 1.8ミリモルと反応さ
せ、20％ピペリジンのジメチルホルムアミド（DMF）溶
液による処理を介してFmocを除去したのち、2,4,5−ト
リクロロフエノールｐ−ヒドロキメチル安息香酸1.8ミ
リモルでアシル化した。このように変性した樹脂はノル
ロイシン0.525ミリモル/gを含有する。
リジメチルアミド−コ−アクリロイルサルコシンメチル
エステルのビーズによつてなる重合体支持体1gを1,2−
ジアミノエタンによる処理を介して活性化した。この活
性化した樹脂を（Fmoc Nle）2O 1.8ミリモルと反応さ
せ、20％ピペリジンのジメチルホルムアミド（DMF）溶
液による処理を介してFmocを除去したのち、2,4,5−ト
リクロロフエノールｐ−ヒドロキメチル安息香酸1.8ミ
リモルでアシル化した。このように変性した樹脂はノル
ロイシン0.525ミリモル/gを含有する。
Ｎ−メチルモルホリン1.8ミリモル及び４−ジメチルア
ミノピリジン0.18ミリモルの存在下、 DMF16ml中に溶解した（Fmoc Phe）2O 1.8ミリモルで前
記の変性樹脂を30分間処理することにより第１のアミノ
酸によりエステル結合を形成した。なお、自動「Beckma
n」合成機モデル990Bの反応器において、この反応及び
ヘキサペプチドが合成されるまでの一連の反応を行なつ
た。
ミノピリジン0.18ミリモルの存在下、 DMF16ml中に溶解した（Fmoc Phe）2O 1.8ミリモルで前
記の変性樹脂を30分間処理することにより第１のアミノ
酸によりエステル結合を形成した。なお、自動「Beckma
n」合成機モデル990Bの反応器において、この反応及び
ヘキサペプチドが合成されるまでの一連の反応を行なつ
た。
引き続いて、第１表に記載する順序でかつ第２表の示す
方法のいずれかに従つて連続するアミノ酸を重合体に導
入した。
方法のいずれかに従つて連続するアミノ酸を重合体に導
入した。
ついで、保護したアミノ酸の対称無水物1.8ミリモルと
樹脂とを60分間反応させることによりアシル化を行なつ
た。なお、この無水物はアシル化の際に予じめ調製した
ものである。すなわち、保護されたアミノ酸3.6ミリモ
ルを、CH2Cl2中、室温で、10分間N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.8ミリモルと反応させ、生成した
ジシクロヘキシル尿素を去し、CH2Cl2を減圧下蒸発さ
せ、対称無水物をDMF16mlに再び溶解させたものであ
る。
樹脂とを60分間反応させることによりアシル化を行なつ
た。なお、この無水物はアシル化の際に予じめ調製した
ものである。すなわち、保護されたアミノ酸3.6ミリモ
ルを、CH2Cl2中、室温で、10分間N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.8ミリモルと反応させ、生成した
ジシクロヘキシル尿素を去し、CH2Cl2を減圧下蒸発さ
せ、対称無水物をDMF16mlに再び溶解させたものであ
る。
各アシル化に関して、アミド結合の形成の終了を、Kais
er法〔E.Kaiser「Anal.Biochem.」34,595（1970）〕に
従って、樹脂サンプルをニンヒドリンと反応させること
により確認した。
er法〔E.Kaiser「Anal.Biochem.」34,595（1970）〕に
従って、樹脂サンプルをニンヒドリンと反応させること
により確認した。
アミノ酸の分析については、閉止した試験管内におい
て、真空中、フエノールの存在下、沸点に維持して、HC
lにより110℃で18時間加水分解したサンプルについて実
施した。
て、真空中、フエノールの存在下、沸点に維持して、HC
lにより110℃で18時間加水分解したサンプルについて実
施した。
最後のアミノ酸を付加したのち、樹脂をアンモニアで飽
和したメタノール中に懸濁し、閉止した容器中に室温で
２時間放置した。
和したメタノール中に懸濁し、閉止した容器中に室温で
２時間放置した。
アンモニアを留去したのち、ペプチドを過して分離
し、樹脂を2N AcOHで洗浄した。溶液を蒸発させること
により、精製ペプチド500μモルが得られた。
し、樹脂を2N AcOHで洗浄した。溶液を蒸発させること
により、精製ペプチド500μモルが得られた。
ペプチドを、酢酸でpH 4.5に調節した水100ml中に溶解
し、流量60ml/時間の直線酢酸アンモニア勾配（７時間
で0.05Nから0.5Nに変化）によりSephadex（登録商標）S
P−C25（1.6×25cm）カラムで溶液をクロマトグラフイ
ー処理した。主ピークのフラクシヨンを２度凍結乾燥し
てペプチド400μモルを得た。
し、流量60ml/時間の直線酢酸アンモニア勾配（７時間
で0.05Nから0.5Nに変化）によりSephadex（登録商標）S
P−C25（1.6×25cm）カラムで溶液をクロマトグラフイ
ー処理した。主ピークのフラクシヨンを２度凍結乾燥し
てペプチド400μモルを得た。
アミノ酸分析： 2Pro 2.70; 2His 1.94;2Phe 2.00 TFA0.1％を含有しかつCH3CN（33.5容量％）で変性した
液相を溶離剤とし、Bondapak（登録商標）Ｃ−18（10
μ）カラムを使用して、ペプチドを高圧液クロマトグラ
フイーにより分析した。単離されたペプチドは純度90％
であつた。同定の結果、不純物はBoc−ペプチドメチル
エステルであつた。
液相を溶離剤とし、Bondapak（登録商標）Ｃ−18（10
μ）カラムを使用して、ペプチドを高圧液クロマトグラ
フイーにより分析した。単離されたペプチドは純度90％
であつた。同定の結果、不純物はBoc−ペプチドメチル
エステルであつた。
ｂ） 上記ａ）で得られたペプチドをCH3CN/H2O（3:2v/v）60m
l中に溶解した。この溶液に1,1−ビス（トリフルオロア
セトキシ）ヨードベンゼン300mg（800μモル）を添加
し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。
l中に溶解した。この溶液に1,1−ビス（トリフルオロア
セトキシ）ヨードベンゼン300mg（800μモル）を添加
し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。
CH3CNを留去したのち、溶液を水で希釈し、過し、前
記ａ）と同じ条件下でSephadex SP−C25（1.6×25cm）
カラムでクロマトグラフイー処理した。主ピークのフラ
クシヨンをHCl 1 meq含有の水で希釈し、２度凍結乾燥
した。
記ａ）と同じ条件下でSephadex SP−C25（1.6×25cm）
カラムでクロマトグラフイー処理した。主ピークのフラ
クシヨンをHCl 1 meq含有の水で希釈し、２度凍結乾燥
した。
ペプチド330μモルが得られた。
アミノ酸分析： 2Pro 2.0; 2His 1.98; 1Phe 1.05 前記ａ）に記載のものと同じ条件下で高圧液クロマトグ
ラフイーによりペプチドを分析した。クロマトグラフで
は単一ピークを示した。
ラフイーによりペプチドを分析した。クロマトグラフで
は単一ピークを示した。
２）（７−10）フラグメントの調製 ａ） Ｚ−Tyr（OBuｔ）−Lys（Boc）OBuｔ CH2Cl220ml中にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チ
ロシン・Ｏ−第３ブチルエーテル1.6g（4.3ミリモル）
を含有する溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.58g（4.3ミリモル）及びN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド0.89g（4.3ミリモル）を添加
した。
ロシン・Ｏ−第３ブチルエーテル1.6g（4.3ミリモル）
を含有する溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.58g（4.3ミリモル）及びN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド0.89g（4.3ミリモル）を添加
した。
30分後、混合物を過し、液を、CH2Cl210ml中にＮ−
第３ブチル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン第３ブチル
エステル1.38g（4.1ミリモル）を含有する溶液に添加し
た。
第３ブチル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン第３ブチル
エステル1.38g（4.1ミリモル）を含有する溶液に添加し
た。
３時間後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
溶液を過し、５％NaHCO3、20％クエン酸及び水の順序
で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、蒸発して油
状物を得たのち、これをエチルエーテルで晶析した。融
点114℃ないし115℃の白色生成物1.7g（60％）が得られ
た。この生成物は、少なくとも３種の溶離剤系における
薄層液クロマトグラフイーにおいて単一スポツトを示し
た。プロトンNMRスペクトルにより分子構造を確認し
た。
溶液を過し、５％NaHCO3、20％クエン酸及び水の順序
で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、蒸発して油
状物を得たのち、これをエチルエーテルで晶析した。融
点114℃ないし115℃の白色生成物1.7g（60％）が得られ
た。この生成物は、少なくとも３種の溶離剤系における
薄層液クロマトグラフイーにおいて単一スポツトを示し
た。プロトンNMRスペクトルにより分子構造を確認し
た。
ｂ） Ｚ−Val−Tyr（OBuｔ）Lys（Boc）OBuｔ 前記ａ）で得られた生成物の接触水素化により生成した
Tyr（OBuｔ）−Lys（Boc）OBuｔ1.35g（2.6ミリモル）
を、前記ａ）記載の条件下でＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−バリン0.67g（2.66ミリモル）と反応させた。
Tyr（OBuｔ）−Lys（Boc）OBuｔ1.35g（2.6ミリモル）
を、前記ａ）記載の条件下でＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−バリン0.67g（2.66ミリモル）と反応させた。
酢酸エチル/n−ヘキサンからの晶析後、純粋な生成物1.
4g（70％）が得られた。化合物の純度をプロトンNMRス
ペクトル及び各種の溶離剤系における薄層液クロマトグ
ラフイーにより確認した。
4g（70％）が得られた。化合物の純度をプロトンNMRス
ペクトル及び各種の溶離剤系における薄層液クロマトグ
ラフイーにより確認した。
上記ｂ）で得られた生成物の接触水素化により生成した
Val−Tyr（OBuｔ）−Lys（Boc）OBuｔ1.0g（1.6ミリモ
ル）を、上記ａ）に記載の条件下で、相当するジエチル
エステルをKOHで半ケン化することにより得られた２−
ベンジルマロン酸モノエチルエステル0.4g（1.8ミリモ
ル）と反応させた。
Val−Tyr（OBuｔ）−Lys（Boc）OBuｔ1.0g（1.6ミリモ
ル）を、上記ａ）に記載の条件下で、相当するジエチル
エステルをKOHで半ケン化することにより得られた２−
ベンジルマロン酸モノエチルエステル0.4g（1.8ミリモ
ル）と反応させた。
酢酸エチル/n−ヘキサンからの晶析後、融点145℃ない
し148℃をもつ生成物1.03g（78％）が得られる。プロト
ンNMRスペクトル及び薄層液クロマトグラフイーのいず
れも化合物が純粋であることを示した。
し148℃をもつ生成物1.03g（78％）が得られる。プロト
ンNMRスペクトル及び薄層液クロマトグラフイーのいず
れも化合物が純粋であることを示した。
ｄ） 上記ｃ）で得られたエチルエステル1.03g（1.25ミリモ
ル）を無水のエチルアルコール30ml中に溶解し、2NKOH3
mlを滴加した。１時間後、1NHCl6mlを添加し、溶媒を留
去し、残渣を水に溶解し、pHをHClで２に調整し、酢酸
エチルで繰返し抽出した。有機相を無水のMgSO4で乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。油状物が得られ、これを酢
酸エチル/n−ヘキサンから晶析した。
ル）を無水のエチルアルコール30ml中に溶解し、2NKOH3
mlを滴加した。１時間後、1NHCl6mlを添加し、溶媒を留
去し、残渣を水に溶解し、pHをHClで２に調整し、酢酸
エチルで繰返し抽出した。有機相を無水のMgSO4で乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。油状物が得られ、これを酢
酸エチル/n−ヘキサンから晶析した。
融点110℃ないし113℃をもつ白色の固状生成物880mg（8
8％）が得られた。
8％）が得られた。
各種の溶離剤系における薄層液クロマトグラフイー及び
プロトンNMRスペクトルでは該生成物が純粋であること
を示した。
プロトンNMRスペクトルでは該生成物が純粋であること
を示した。
元素分析： 理論値 Ｃ 64.8％;N 7.03％;H 8.04％ 測定値 Ｃ 64.4％;N 7.02％;H 7.9％ ３） （１−６）フラグメント及び（７−10）フラグメ
ントの縮合及び保護基の離脱 部分的に保護した（７−10）フラグメント200mg（250μ
モル）をN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）2ml中に溶
解した。この溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール34mg（250μモル）及びN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド52mg（250μモル）を添加し
た。
ントの縮合及び保護基の離脱 部分的に保護した（７−10）フラグメント200mg（250μ
モル）をN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）2ml中に溶
解した。この溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール34mg（250μモル）及びN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド52mg（250μモル）を添加し
た。
０℃に１時間放置したのち、混合物を過し、液を、
DMF1ml中に溶解した（１−６）フラグメント50μモルを
含有する溶液に添加した。溶液のpHをトリエチルアミン
により9.0に調整した。室温で24時間放置したのち、混
合物を高真空下で蒸発し、残渣を飽和NaHCO3溶液で２度
処理した。得られた白色固状物を、pHが中性となるまで
水で洗浄した。
DMF1ml中に溶解した（１−６）フラグメント50μモルを
含有する溶液に添加した。溶液のpHをトリエチルアミン
により9.0に調整した。室温で24時間放置したのち、混
合物を高真空下で蒸発し、残渣を飽和NaHCO3溶液で２度
処理した。得られた白色固状物を、pHが中性となるまで
水で洗浄した。
固状残渣を95％水性TFA（v/v）3ml中に溶解し、室温に3
0分間放置した。溶媒を高真空下で蒸発したのち、残渣
を水に溶解し、数回凍結乾燥した。凍結乾燥生成物を水
170mlに溶解して得た溶液のpHを0.1M NH4OHで7.0に調整
し、ついで流率60ml/時間の直線酢酸アンモニア勾配（1
2時間で0.01Nから0.2Nに変化）を溶離剤とし、カルボキ
シメチルセルロースCM−52（0.9×9cm）カラムを使用し
てクロマトグラフイー処理した。
0分間放置した。溶媒を高真空下で蒸発したのち、残渣
を水に溶解し、数回凍結乾燥した。凍結乾燥生成物を水
170mlに溶解して得た溶液のpHを0.1M NH4OHで7.0に調整
し、ついで流率60ml/時間の直線酢酸アンモニア勾配（1
2時間で0.01Nから0.2Nに変化）を溶離剤とし、カルボキ
シメチルセルロースCM−52（0.9×9cm）カラムを使用し
てクロマトグラフイー処理した。
180mlから230mlの間で溶離されたフラクシヨンを集め、
数回凍結乾燥した。ペプチド35μモル（70％）が得られ
た。
数回凍結乾燥した。ペプチド35μモル（70％）が得られ
た。
アミノ酸分析： 2Pro 2.05;2His 2.09;1Phe 0.97; 1Val 0.90;1Tyr 0.95;1Lys 1.00 TFA0.1％を含有しかつCH3CN（38容量％）で変性した水
相を溶離剤とし、Lichrosord（登録商標）RP−18（５
μ）カラムを使用して、ペプチドを高圧液クロマトグラ
フイーにより分析した。マロニル残基のＲ及びＳ配置に
よる２つのジアステレオ異性体に相当する２つのピーク
のみ観察された。
相を溶離剤とし、Lichrosord（登録商標）RP−18（５
μ）カラムを使用して、ペプチドを高圧液クロマトグラ
フイーにより分析した。マロニル残基のＲ及びＳ配置に
よる２つのジアステレオ異性体に相当する２つのピーク
のみ観察された。
ミクロ結晶性セルロースの薄層上での高圧電気泳動（緩
衝剤：ギ酸／酢酸、pH2.1;酢酸ナトリウム／酢酸pH3.
5）において単一のスポツト（ニンヒドリン及びPauly試
薬により観察される）を示した。
衝剤：ギ酸／酢酸、pH2.1;酢酸ナトリウム／酢酸pH3.
5）において単一のスポツト（ニンヒドリン及びPauly試
薬により観察される）を示した。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−59846（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式（Ｉ） で表わされ、レニン阻害剤として使用されると共に、酵
素加水分解に対する強い抵抗性及びインビボ阻害作用の
持続性を有するPhe−Phe結合部位で部分的にretro転化
されたペプチド。 - 【請求項２】ジエム−ジアミノの残基 がＳ配置でもち、マロニエ残基 がＲ及びＳ対掌体の混合である特許請求の範囲第１項記
載のペプチド。 - 【請求項３】ジエム−ジアミノ残基がＳ配置をもち、マ
ロニル残基がＳ配置をもつ特許請求の範囲第１項記載の
ペプチド。 - 【請求項４】ジエム−ジアミノ残基がＳ配置をもち、マ
ロニル残基がＲ配置をもつ特許請求の範囲第１項記載の
ペプチド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8321282A IT1164240B (it) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | Decapeptide parzialmente retro-invertito inibitore specifico della renina con elevata resistenza alla idrolisi enzimatica |
| IT21282A/83 | 1983-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59231056A JPS59231056A (ja) | 1984-12-25 |
| JPH0672154B2 true JPH0672154B2 (ja) | 1994-09-14 |
Family
ID=11179494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59104835A Expired - Lifetime JPH0672154B2 (ja) | 1983-05-25 | 1984-05-25 | ペプチド |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585586A (ja) |
| EP (1) | EP0127235B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0672154B2 (ja) |
| AT (1) | ATE38043T1 (ja) |
| AU (1) | AU558573B2 (ja) |
| CA (1) | CA1249396A (ja) |
| DE (1) | DE3474671D1 (ja) |
| IT (1) | IT1164240B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1164225B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| IT1190389B (it) * | 1985-09-19 | 1988-02-16 | Eniricerche Spa | Esapeptidi ad attivita' ipotensiva |
| ES2052517T3 (es) * | 1986-07-16 | 1994-07-16 | Eniricerche Spa | Analogos de tuftsina parcialmente retroinversos, metodo de preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2058489T3 (es) * | 1988-01-26 | 1994-11-01 | Sankyo Co | Oligopeptidos con actividades inhibidoras de la renina, su preparacion y su uso. |
| DE4004820A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-04-25 | Bayer Ag | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5242903A (en) * | 1989-08-05 | 1993-09-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Renin inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4269827A (en) * | 1980-06-23 | 1981-05-26 | The Massachusetts General Hospital | Process and composition for reducing blood pressure |
| JPS5759846A (en) * | 1980-08-06 | 1982-04-10 | Ferring Pharma Ltd | Polypeptide homologue and manufacture of hydroxy or keto homologue of dipeptide |
| IT1212508B (it) * | 1981-12-22 | 1989-11-22 | Anic Spa | Analoghi retro - invertiti dei penta - ed esapeptidi c - terminali della sostanza p. utili come vasodilatatori |
| IT1190891B (it) * | 1982-06-24 | 1988-02-24 | Anic Spa | Metodo per la sintesi in fase solida di polipeptidi retroinvertiti |
-
1983
- 1983-05-25 IT IT8321282A patent/IT1164240B/it active
-
1984
- 1984-05-17 EP EP84200715A patent/EP0127235B1/en not_active Expired
- 1984-05-17 DE DE8484200715T patent/DE3474671D1/de not_active Expired
- 1984-05-17 AT AT84200715T patent/ATE38043T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 US US06/612,799 patent/US4585586A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-23 CA CA000454914A patent/CA1249396A/en not_active Expired
- 1984-05-24 AU AU28554/84A patent/AU558573B2/en not_active Ceased
- 1984-05-25 JP JP59104835A patent/JPH0672154B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8321282A0 (it) | 1983-05-25 |
| AU2855484A (en) | 1984-11-29 |
| US4585586A (en) | 1986-04-29 |
| CA1249396A (en) | 1989-01-24 |
| EP0127235B1 (en) | 1988-10-19 |
| DE3474671D1 (en) | 1988-11-24 |
| AU558573B2 (en) | 1987-02-05 |
| EP0127235A3 (en) | 1985-09-04 |
| IT1164240B (it) | 1987-04-08 |
| JPS59231056A (ja) | 1984-12-25 |
| EP0127235A2 (en) | 1984-12-05 |
| ATE38043T1 (de) | 1988-11-15 |
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