JPH0673544B2 - 医療用器具表面の被覆方法 - Google Patents

医療用器具表面の被覆方法

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JPH0673544B2
JPH0673544B2 JP57220010A JP22001082A JPH0673544B2 JP H0673544 B2 JPH0673544 B2 JP H0673544B2 JP 57220010 A JP57220010 A JP 57220010A JP 22001082 A JP22001082 A JP 22001082A JP H0673544 B2 JPH0673544 B2 JP H0673544B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水性媒体中で、かつ結合剤の存在のもとにヘパ
リンをタンパク質に結合することにより水溶性タンパク
質、代表的にはヒトタンパク質とヘパリンの如き抗凝固
剤の複合体の製造方法に関するものである。
エ・エヌ・テイエン（A.N.Tejen）等による論文“アル
ブミン，デキストランおよびフイコールに結合されたヘ
パリン，血液凝固，血小板および生体内持続に及ぼす影
響，“トロンボシスリサーチ,1975年７巻273−284頁に
おいて著者らはヘパリン−アルブミン複合体が、遊離の
ヘパリンに等しい抗凝固および凝集作用を有することを
示す研究を実施したことを報告している。彼等の研究に
包含されたヘパリン−アルブミン複合体はデキストラン
を含有する溶液にCNBrを添加し、ヘパリンをアルブミン
に架橋するためデキストランの活性化を行いその後に全
体をヘパリンとアルブミンとの水溶液と混合することに
より製造された。かくして得られたヘパリン−アルブミ
ン複合体は次に凍結乾燥され、ベロナール（Veronal）
緩衝液中に保存され、ヘパリンを16mg/cm3含有する保存
溶液に混合され、ヘパリンは当然完全に回収される。か
くして生成した複合体は、なかんずく、分子量分布を示
す商業的ヘパリン製剤の不均一性により分子量分布を有
する。かゝる方法においてCNBrの使用はCNBrの極めて高
い毒性のため望ましくない。またこの方式のCNBrの使用
は共有原子価のアミド結合を生成しない。
本発明の目的はヒトタンパク質に対するヘパリン複合体
の製造のための改良方法であり、かゝる複合体は血液の
相容性の改良のため特に血液の凝固および血液成分の損
傷の防止に関して材料の表面または基質を処理するのに
好適である。基質がかゝる複合体で被覆される時、その
血液の相容性は改善され本発明の複合体は血液に接触さ
れる人口器管、挿入物、カテーテルおよびその他の補綴
物に有効に応用される。
本発明によれば、複合体を形成する結合剤はヘパリンの
如き抗凝固剤とタンパク質との間にアミド結合を形成す
る。これに関する好ましい結合剤は１−エチル−３−ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド（またはEDC）で
ある。
EDCは特に結合剤として応用される時、および結合がヘ
パリンおよびタンパク質の水溶液中で実施される時、最
良かつ最も多くの再現性の結果を提供することが見出さ
れている。本発明の方法においてヘパリン中にあるカル
ボキシル基とタンパク質中に存在するリジン基のε−NH
2基との間の結合反応はこれらの基の間の直接反応であ
り、ヘパリン中間生成物が生成されてカルボキシル基が
EDCにより活性化されてエステル基を活性化し、その活
性化されたカルボキシル基が順にタンパク質のアミノ基
に反応する。
EDCを利用する本発明による方法を更に詳述すると、提
供された各ヘパリンおよびタンパク質を水に溶解し、溶
液のpHを5.5より高くない値、好ましくは約5.0および5.
5の間に調整した。EDCの水溶液はpHを5.5以上に高くな
い水準に維持しつつ回分的に添加した。結合反応は反応
混合物中で攪拌しつゝ実施し、ヘパリン−タンパク質複
合体を反応混合物から回収した。
通常、反応は室温で実施される。然しながらより高温で
も例えば体温および適用したタンパク質の変性温度ま
で、代表的には約60℃まで適用できる。一般に結合され
るヘパリンおよびタンパク質成分の濃度は水溶液中で大
きく変化することができ、かつ、複合体中のこれらの成
分の相互の割合はタンパク質に対するヘパリンの重量比
を変化することによりある水準まで変更することができ
る。
更に、本法のpH値に関してこの発明による結合反応がED
Cを使用する場合、もしpH値の調整に失敗し、pH値を約
5.5またはそれ以下に維持するとEDCのプロトン化したカ
ルボジイミドの濃度が低過ぎるためEDCとヘパリンとの
反応速度は極めて低い。EDC以外の結合剤はpHの異なる
上部限界を示す。
もしpHが、低過ぎると２種の好ましくない結果が生ず
る。即ちタンパク質の変性が起り、ヘパリン中のスルフ
アメート基がアミノ基に変換する。従つて、反応混合物
のpHは5.0に等しいかまたはこれ以上の数値に調節し維
持することが好ましい。
本発明によつてヘパリン−タンパク質複合体が生成する
時結合される成分の組成は結合反応中種々の重量比にあ
る。本方法に使用されるヘパリンとタンパク質との量の
代表的な重量比は複合体中のタンパク質に対するヘパリ
ンのモル比は約1:1であるようにするのが好ましく、他
の重量比を用いるとヘパリン−タンパク質複合体は異な
るモル比で得られる。この点を避ける１つの特徴は複合
体が過度に親水性であつて疎水性基質に収着せぬように
過剰のヘパリン分子をタンパク質に結合するように試み
るこことである。ヘパリンは疎水性の基質に容易に収着
せぬが、アルブミンの如きタンパク質は容易に収着する
ので代表的にはアルブミンに対するヘパリンのモル比
が、3:1以上は避けるべきである。
反応成分として使用され、一般に水溶性のヒトタンパク
質であるタンパク質に関して例えばアルブミン，フイブ
リノーゲン，γ−グロブリン等は水溶性タンパク質で血
液中の結合および存在とに適している。アルブミンはヒ
トタンパク質中でヒト血液中最高濃度を有するので好ま
しい。その上、アルブミンは血液血小板の接着に関して
強力な抑制作用を行う。これらのタンパク質はそのよう
にあるいは架橋結合形態例えばアルテヒド例えばグルタ
ールアルデヒドと架橋結合により使用できる。使用する
タンパク質に依り、特に使用される特殊なタンパク質の
望ましくない変性を避ける観点から反応混合物の好まし
いpHを常に実験的に決定せねばならぬ。
抗凝固剤に関しては、例えば分子量の差異および／また
はアンチトロンビンIIIに関する親和力をベースにして
分画によりヘパリンから分離したヘパリン画分が使用で
きる。固定したアンチトロンビンIIIを用いてヘパリン
を分画することにより高または低親和力を有するヘパリ
ン画分が得られることが一般に知られているので分留し
たヘパリンの使用によりヘパリン−タンパク質複合体の
抗トロンボゲン活性を調節する可能性が得られる。
結合反応が起きた後、反応混合物は共有結合で結合した
所望のヘパリン−タンパク質複合体のみならず遊離の即
ち非反応タンパク質およびヘパリンを含有する。反応混
合物から複合体を単離するため、随意に混合物を例えば
余分のEDCを除去するため透析により予備精製にかけた
後、混合物はヘパリン−タンパク質複合体、遊離のタン
パク質および遊離のヘパリンを収着する第１の収着剤上
を通過させるのが好ましい。その後に、イオン強度の増
加した溶離剤により溶離することによつて最初に遊離の
タンパク質を続いてヘパリン様物質脱離することが、可
能でありヘパリン様物質を含有する溶出液は次に第２の
吸着剤上を通過させるのが好ましく、その溶離により遊
離のヘパリンおよびヘパリン−タンパク質複合体を夫々
脱離し、ヘパリン−タンパク質複合体を単離する。かか
る第１の収着剤は陰イオン交換合成樹脂材料で第２の収
着剤はヘパリン化合物に対して異なる親和力を有する材
料であるのが好ましい。
本発明はまた、一般にマツクミラン出版社（1977年）の
“人工器管，膜酸素発生機および収着剤をベースにした
系の臨床的応用に関するセミナールの議事”において論
じられたた如くヘパリンまたはヘパリン類似体によつて
被覆することによる材料表面または基質の血液相容性の
改良方法に関するものである。その第26章,235−247頁
にジエ・フエイエン（J.Feiyen）は“血液−外部表面相
互作用により生じたトロンボゲニシス”の表題の下で材
料表面の血液相容性の分野における開発特に現存するタ
ンパク質収着、血液血小板の接着および内部凝固の活性
化に関して論じている。
ヘパリンまたはヘパリン類似体の如き抗凝固剤による被
覆によつて材料表面の血液相容性を改良する構成の中で
本発明は以上に記載した本発明による方法により製造し
たヘパリン／非−架橋結合した複合体が疎水性または親
水性の材料表面，特に疎水性材料表面に収着され、その
場合タンパク質部分が材料表面に向けられヘパリン部分
が血液中に向かうことを特徴としている。
本発明の若干の応用および観点において、被覆した抗凝
固剤−タンパク質複合体が、他のプラズマタンパク質と
交換することにより脱離することを最小限にすることが
望ましい。このことは代表的には複合体が生成され材料
表面または基質上に被覆された後に複合体のタンパク質
部分を架橋結合することにより達成することができる。
ヘパリンまたはヘパリン類似体により被覆することによ
り材料表面の血液相容性を改良するための収着とは別に
本発明により化学的に材料表面または基質に付着される
抗凝固剤タンパク質複合体を製造し提供することもでき
る。この場合に、タンパク質はいわゆる“スペーサ”基
と考えられるが、材料表面が非架橋結合したタンパク質
成分を有するヘパリン−タンパク質複合体により被覆さ
れた後タンパク質成分の最後の架橋結合反応を行うこと
もできる。
ヘパリンまたはヘパリン類似体の如き抗凝固剤により被
覆することにり材料表面の血液相容性の改良は架橋結合
したタンパク質層を有する材料表面を提供することによ
り実施することもでき、そこでヘパリンは結合剤として
EDCの適用によりタンパク質に結合される。本発明の態
様により得られた被覆において結合はタンパク質のアミ
ノ基を通して起り、タンパク質もまた材料表面とヘパリ
ンとの間の“スペーサ”基と考えることができる。
所望の結果を与えるのに必要とされた本発明の具体的な
見地により複合体は通常架橋結合操作に関連して一般に
基質表面に堅固に付着されるかまたは単にそれに収着さ
れる。収着した複合体は複合体が基質を通過して流動す
る血液に抗凝固性を与えるような放出されたものになる
程度に脱着を示す。実際に、本発明のこの見地では、カ
テーテルの如き体外器具を使用する処理に関し、組織の
発育の向上が極めて有利な人工血液器機の如き補綴器機
の前処理に関し、または一時的な抗凝固性のみが必要な
酸素発生機の如き外科装置に関連して貴重とされる抗凝
固剤の性質の調節された放出が提供される。かゝる複合
体の脱着または調節された放出の速度および範囲は特殊
複合体、被覆される基質の疎水性または親水性の性能お
よび基質に接触する血液流体の速度によつている。
本発明をアルブミンがタンパク質部分として適用されて
いる次の実施例により更に説明する。
実施例Ｉ ａ）製造 本実施例では本方法を室温で実施した。ヘパリン770mg
およびヒト血清アルブミン2590mgを水39cm3に溶解し
た。1.0Nの塩酸によつてこの溶液のpHを5.0および5.5の
間に調節した。添加中白色うろこ状の沈澱が生成したが
これは約30分後に溶解した。次に１cm3のEDC−溶液（濃
度32.5mg/cm3）の増し分バツチを添加した。８個の増し
分バツチを30分間隔で添加した。必要ならば1.0NHClま
たは1.0NNaOHの添加によりpHを5.0および5.5の間に維持
した。全てのEDCを添加した後、溶液のpHを1.0NNaOHの
添加により調節し、次に溶液を室温で20時間攪拌した。
その後に、溶液は余分のEDCを除去するため25mモルのト
リス/HCl溶液（pH7.5）に対して２時間透析した。
ｂ）複合体の単離 所望のアルブミン−ヘパリン複合体の外に反応混合物は
また未反応のアルブミンおよびヘパリンを含有した。こ
れらの遊離成分を分離するために、陰イオン交換カラム
および親和力カラム、即ちジエチルアミノエチル−セル
ロース（DEAE−セルロース）を備えたカラムおよび次に
シブラクロンブル−セフアローズ（Cibracron Blue Sep
haroze）（CB−Sepharoze）を備えたカラムを使用し
た。このようにして得られた透析した反応混合物はpH7.
5で25mモルのトリス/HClで平衡化したDEAE−セルロース
カラムを通過させた。次にカラムは１カラム容量である
25mモルトリス/HCl（pH7.5）で溶出した。次にカラムは
1.5−2.5倍のカラム容量の150mモルNaCl＋25mモルトリ
ス/HCl（pH7.5）で溶出した。この段階の溶出液のイオ
ン強度は、反応しなかった遊離のアルブミンがカラムか
ら分離され溶出するイオン強度であった。次にDEAE−カ
ラムをカラム容量の1.5−２倍の500mモルNaClを含む25m
モルのトリス/HCl（pH7.5）にて溶出した。このイオン
強度でヘパリン−アルブミン複合体並びに未反応の遊離
のヘパリンがカラムから分離された。500mモルのNaClを
含有する溶液でカラムの溶出で得られた画分および280n
m（λmaxアルブミン）で0.2以上の光学濃度を有する画
分を混合し、更にCB−Sepharozeによる精製に使用し
た。上記に使用したようなDEAE−分離の溶出曲線を第１
図に示した。CB−Sepharozeカラムは１％NaClおよび25m
モルトリス/HCl（pH7.5）溶液により平衡化され、次にD
EAE−カラムの混合留分をCB−Sepharozeカラム上に通過
させた。溶液中に存在する“遊離”のヘパリンを除去す
るためカラムを１倍のカラム容量の１％NaClおよび25m
モルのトリス/HCl（pH7.5）溶液で溶出した。そこでア
ルブミン−ヘパリン複合体が１％NaCl＋25mモトリス/HC
l（pH7.5）＋250mモルKSCN溶液によつてCB−カラムから
溶離された。280nmで0.2以上の光学濃度を有する画分を
混合し、水で完全に透析し最後に凍結乾燥した。上記に
記載したCB−Sepharoze分離の溶出の様式を第２図に示
した。全てのクロマトグラフイーの実験は４℃で実施し
た。
実施例II （ヘパリン−アルブミン複合体の抗トロンボゲン活性） ヘパリン−アルブミン複合体を実施例Ｉの方法を使用
し、分画しないヘパリンを出発物質として製造した。
実施例Ｉの方法により製造した複合体はアンチトロンビ
ンIIISepharoze−カラム上を通過させた。この複合体の
溶離曲線は２種の画分を示した（第３図）。即ち両画分
はトロンビン不活性化について（第４図）およびXa因子
不活性化（第５図）について測定された。結果は多くの
画分が抗−凝固活性に差異があることを示している。
更に両不活性実験をベースにして実施例Ｉにより製造し
た複合体を側定し、ヘパリンと比較した。このヘパリン
はヘパリン−アルブミン複合体の合成に使用したもので
あった。その結果は第６図および第７図において複合体
が複合体の合成に使用したヘパリンに匹敵する作用性能
を有することを示している。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例Ｉで製造した反応混合物のカラムクロマ
トグラフイーによる溶出曲線を示す図である。 第２図は第１図の溶出液の一部をカラムクロマトグラフ
イーにかけた溶出曲線を示す図である。 第３図は実施例IIで製造した反応混合物のカラムクロマ
トグラフイーによる溶出曲線を示す図である。 第４図および第５図は第３図に示した２つの画分のトロ
ンビン不活性化およびフアクターXa不活性化をそれぞれ
示すグラフである。 第６図および第７図は実施例Ｉで製造された複合体とヘ
パリンとのトロンビン不活性化およびフアクターXa不活
性化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−30885（ＪＰ，Ａ) 米国特許4003792（ＵＳ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヘパリン様物質である抗凝固物および水溶
    性ヒト血清アルブミンタンパク質を水に溶解して溶液を
    作成し； アミド結合形成剤である結合剤を加えて該ヘパリン様物
    質と該ヒト血清アルブミンタンパク質との間にアミド結
    合を形成して該ヘパリン様物質と該ヒト血清アルブミン
    タンパク質との共有結合複合体を形成し； 該共有結合された複合体を回収し、複合体を医療器具の
    表面に被覆するが、その際、ヒト血清アルブミンタンパ
    ク質部分である生物適合性表面スペーサーを該ヘパリン
    様物質と医療器具表面との間に提供するために、水溶性
    ヒト血清アルブミンは医療器具の表面に吸着した時には
    架橋されておらず；そして 未だ架橋されていないアルブミンタンパク質部分を架橋
    するためにアルデヒドを加えるが、その際、該アルデヒ
    ドの添加は複合体が医療器具表面に被覆された後に行わ
    れる； 工程からなる、医療器具表面の血液相容性を増大させる
    ための医療器具表面の被覆方法。
  2. 【請求項２】上記アミド結合形成剤が１−エチル−３−
    ジメチルアミノ−プロピルカルボジイミドまたはその同
    族体、Ｎ−ヒドロキシサクシイミドエステルまたはその
    同族体、またはＮ−エチル−５−フェニル−イソオキサ
    ゾリウム−３−スルホネートまたはその同族体である請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】上記溶解工程を5.5以下のpHで行い、そし
    て、増分バッチ中でpHを5.5以下に維持しながら上記溶
    液に上記結合剤の水溶液を加える、請求項１または２に
    記載の方法。
  4. 【請求項４】pHが約5.0から5.5の間である、請求項３に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】ヘパリン様物質である上記抗凝固物が、上
    記アルブミンタンパク質に対して、複合体中において3:
    1以下のモル比で存在する、請求項１ないし４のいずれ
    か１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】上記回収工程が、 上記抗凝固物−アルブミンタンパク質複合体を第一吸着
    剤上に通過させることによって、抗凝固物−アルブミン
    タンパク質複合体、遊離アルブミンタンパク質および遊
    離抗凝固物を第一吸着剤に吸着させ； 遊離アルブミンタンパク質を第一に溶出して抗凝固物−
    アルブミンタンパク質複合体および遊離抗凝固物を含有
    する抗凝固物−含有溶出物を形成するために、イオン強
    度の増加した要素を利用し；そして 抗凝固物−アルブミンタンパク質複合体を単離するため
    に、抗凝固物−アルブミンタンパク質複合体および遊離
    抗凝固物が別れて脱離する第二吸着剤上に上記抗凝固物
    −含有溶出物を通過させる； ことからなる、請求項１ないし５のいずれか１項に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】上記第一吸着剤が、上記抗凝固物−アルブ
    ミンタンパク質複合体および遊離抗凝固物に関する種々
    の親和性を有する陰イオン交換物質である、請求項６に
    記載の方法。
JP57220010A 1981-12-15 1982-12-15 医療用器具表面の被覆方法 Expired - Lifetime JPH0673544B2 (ja)

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NLAANVRAGE8105656,A NL188622C (nl) 1981-12-15 1981-12-15 Werkwijze ter verbetering van de bloedcompatibiliteit van een materiaaloppervlak door bekleding daarvan met een heparine of heparine-analoga en een eiwit houdende film, alsmede voorwerp, omvattende een oppervlak met verbeterde bloedcompatibiliteit verkregen onder toepassing van een op het oppervlak aangebrachte heparine of heparine-analoga en een eiwit houdende film.
NL8105656 1981-12-15

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