JPS606191A - 低分子ウロキナ−ゼと高分子ウロキナ−ゼの分離方法 - Google Patents
低分子ウロキナ−ゼと高分子ウロキナ−ゼの分離方法Info
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- JPS606191A JPS606191A JP9697083A JP9697083A JPS606191A JP S606191 A JPS606191 A JP S606191A JP 9697083 A JP9697083 A JP 9697083A JP 9697083 A JP9697083 A JP 9697083A JP S606191 A JPS606191 A JP S606191A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は低分子ウロキナーゼと高分子ウロキナーゼの分
離方法に関する。
離方法に関する。
ウロキナーゼは人尿中に微量存在する酵素であり、これ
を分ｎμし、高度に精製した製剤は人間に投与した時優
れた血栓溶解促進作用を示し。
を分ｎμし、高度に精製した製剤は人間に投与した時優
れた血栓溶解促進作用を示し。
また制癌剤と併用することによりその制癌作用を著しく
増強するなど独特の作用により医薬品として広く利用さ
れている。
増強するなど独特の作用により医薬品として広く利用さ
れている。
ウロキナーゼの精製法としては従来より多数報告されて
おり２例えば燐酸カルシウムゲル。
おり２例えば燐酸カルシウムゲル。
シリカゲル等の吸着体を用いる方法や、アンバーライ
トＣＧ５０．ＤＥＡＲ−セファデックス、ＣＭ−セファ
デックス等のイオン交換体を用いる方法等が知られてい
る。
トＣＧ５０．ＤＥＡＲ−セファデックス、ＣＭ−セファ
デックス等のイオン交換体を用いる方法等が知られてい
る。
また、近年、アフィニテイーク口マトグラフイーによる
ウロキナーゼの精製法も多数報告されており２例えば、
アルギニン、リジン、ベンザミジンあるいはベンズグア
ニジン等をリガンドとする方法が知られている。
ウロキナーゼの精製法も多数報告されており２例えば、
アルギニン、リジン、ベンザミジンあるいはベンズグア
ニジン等をリガンドとする方法が知られている。
しかしながら、これら従来の精製法はウロキナーゼの純
度向上を目的とするものであり、医薬品として有用な高
分子ウロキナーゼを効率良く分離採取するための方法と
しては必ずしも充分でない。即ち、新鮮尿中に含まれて
いるウロキナーゼは高分子ウロキナーゼであるが、精製
操作中、その１部が分解して低分子ウロキナーゼに移行
し、この低分子ウロキナーゼはフィブリンへの吸着性が
劣り、生体内での活性が高分子ウロキナーゼに比較して
劣ることが確認され。
度向上を目的とするものであり、医薬品として有用な高
分子ウロキナーゼを効率良く分離採取するための方法と
しては必ずしも充分でない。即ち、新鮮尿中に含まれて
いるウロキナーゼは高分子ウロキナーゼであるが、精製
操作中、その１部が分解して低分子ウロキナーゼに移行
し、この低分子ウロキナーゼはフィブリンへの吸着性が
劣り、生体内での活性が高分子ウロキナーゼに比較して
劣ることが確認され。
医薬品としては高分子ウロキナーゼが望まれてキナーゼ
を除去し、高分子ウロキナ−ゼを選択的に分離採取テる
ための工業的有利な方法を確立するため２種々研究を重
ねて本発明を完成した。即ち９本発明は 「式（Ａ） −ＮＨ（Ｃ月ｚ）５ｃＯＯ）（・・・・・・・・中山・
・・・川、（Ａ）で示される基及び （式中、Ｒはアミジノ基又はグアニジノ基を示す） で示される基を水不溶性担体に化学結合させてなる吸着
体に、高分子ウロキナーゼ及び低分子ウロキナーゼを含
む粗つロキナ〜ゼを０８モル以上の塩類を含む中性緩衝
液中で吸着せしめ、吸着した低分子ウロキナーゼを０．
８モル以上の塩類を含む酸性緩衝液で選択的に溶出させ
た後高分子ウロキナーゼを溶出することを特徴とする低
分子ウロキナーゼと高分子ウロキナーゼの分離方法。」 に関するものである。
を除去し、高分子ウロキナ−ゼを選択的に分離採取テる
ための工業的有利な方法を確立するため２種々研究を重
ねて本発明を完成した。即ち９本発明は 「式（Ａ） −ＮＨ（Ｃ月ｚ）５ｃＯＯ）（・・・・・・・・中山・
・・・川、（Ａ）で示される基及び （式中、Ｒはアミジノ基又はグアニジノ基を示す） で示される基を水不溶性担体に化学結合させてなる吸着
体に、高分子ウロキナーゼ及び低分子ウロキナーゼを含
む粗つロキナ〜ゼを０８モル以上の塩類を含む中性緩衝
液中で吸着せしめ、吸着した低分子ウロキナーゼを０．
８モル以上の塩類を含む酸性緩衝液で選択的に溶出させ
た後高分子ウロキナーゼを溶出することを特徴とする低
分子ウロキナーゼと高分子ウロキナーゼの分離方法。」 に関するものである。
本発明によれば、比活性約５ （，１０〜１００００国
際単位／ダ蛋白程度の粗！１７ｒニアキナーゼから１工
程で低分子ウロキナーゼを分離除去し、医薬用に供し得
る程度の高純度高分子ウロキナーゼを工業的に極めて有
利に製造することが出来る。
際単位／ダ蛋白程度の粗！１７ｒニアキナーゼから１工
程で低分子ウロキナーゼを分離除去し、医薬用に供し得
る程度の高純度高分子ウロキナーゼを工業的に極めて有
利に製造することが出来る。
本発明で使用する吸着体は、それ自体公知の反応を適宜
糾合わせることにより、水不溶性担体に６−アミノカプ
ロン酸を反応させて前記（Ａ）で示される基を結合させ
、その末端カッシボキン基の１部、好ましくは２５〜６
５％にアミノベンザミジン又はアミノベンズグアニジン
を縮合させて、前記（Ｂ）で示される基に変換すること
により調製することが出来る。即ち前記式（Ａ）で示さ
れる基を水不溶性の担体に結合させるにはＣＤＩ（Ｎ、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）活性化法、臭化シア
ン活性化法等の通常の方法を利用することが出来る。
糾合わせることにより、水不溶性担体に６−アミノカプ
ロン酸を反応させて前記（Ａ）で示される基を結合させ
、その末端カッシボキン基の１部、好ましくは２５〜６
５％にアミノベンザミジン又はアミノベンズグアニジン
を縮合させて、前記（Ｂ）で示される基に変換すること
により調製することが出来る。即ち前記式（Ａ）で示さ
れる基を水不溶性の担体に結合させるにはＣＤＩ（Ｎ、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）活性化法、臭化シア
ン活性化法等の通常の方法を利用することが出来る。
また９式（Ａ、）の基の末端にリガンドを縮合させて式
（Ｂ）の基に変換するためにはＣＭＣ（１−シクロへキ
シル−３−（２−モルフ万すノエチル）カルボジイミド
・メト−Ｐ−）ルエンスルフオン酸〕、ＥＤＣＣＩ−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド〕等の通常の縮合剤を用いることができる。
（Ｂ）の基に変換するためにはＣＭＣ（１−シクロへキ
シル−３−（２−モルフ万すノエチル）カルボジイミド
・メト−Ｐ−）ルエンスルフオン酸〕、ＥＤＣＣＩ−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド〕等の通常の縮合剤を用いることができる。
水不溶性担体としては前記式（Ａ）で示される基を結合
し得るものであれはよく１例えばアガロース、架橋化デ
キストラン、セルロース類。
し得るものであれはよく１例えばアガロース、架橋化デ
キストラン、セルロース類。
寒天等の多糖類、ボリアクリルアマイド等の高分子が用
いられる。
いられる。
本発明を実施するに際しては、吸着体をカラムに充填し
、０．８モル以上、好ましくは０８〜３．０モルａ度の
塩類を含む中性緩衝液（ｐＨ６〜８）で予め吸着体を平
衡化させる。緩衝液に添加する塩類としては硫安２食塩
、ギ酸ナトリウム等塩析効果のある塩類を使用する。
、０．８モル以上、好ましくは０８〜３．０モルａ度の
塩類を含む中性緩衝液（ｐＨ６〜８）で予め吸着体を平
衡化させる。緩衝液に添加する塩類としては硫安２食塩
、ギ酸ナトリウム等塩析効果のある塩類を使用する。
原料として使用する粗ウロキナーゼは通常の方法で予備
精製された比活性約５（１０〜１００ＱＯ国際単位／■
蛋白のものが適当である。
精製された比活性約５（１０〜１００ＱＯ国際単位／■
蛋白のものが適当である。
粗ウロキナーゼはカラムの平衡化に使用したものと同じ
緩衝液で通常４’００００〜Ｉ ０００００国際単位／
−程度の濃度に溶解して通塔吸着させる。
緩衝液で通常４’００００〜Ｉ ０００００国際単位／
−程度の濃度に溶解して通塔吸着させる。
同じ緩衝液で洗浄し、溶出液の２８０ｎｍに於ける吸光
値が０，０２以Ｆになるまで洗浄を続ける。その後、同
緩衝液の塩濃度を０８モル以上に保持したままｐＨのみ
を酸性領域好ましｌ−：４．ｏ〜４５に下げて洗浄を続
けることにより、高分子ウロキナーゼはカラム内に残し
、低分子ウロキナーゼのみを選択的に溶出させることが
出来る。
値が０，０２以Ｆになるまで洗浄を続ける。その後、同
緩衝液の塩濃度を０８モル以上に保持したままｐＨのみ
を酸性領域好ましｌ−：４．ｏ〜４５に下げて洗浄を続
けることにより、高分子ウロキナーゼはカラム内に残し
、低分子ウロキナーゼのみを選択的に溶出させることが
出来る。
低分子ウロキナーゼを溶離した後、緩衝液のｐＨな酸性
領域に保持したまま、塩類濃度を低下させて溶出を続け
ると発熱性物ａや抗原性物質を含まない比活性１０万国
際単位／ｍ９蛋白前後の高純度の高分子ウロキナーゼを
８０チ以上の収率で溶出することが出来る。
領域に保持したまま、塩類濃度を低下させて溶出を続け
ると発熱性物ａや抗原性物質を含まない比活性１０万国
際単位／ｍ９蛋白前後の高純度の高分子ウロキナーゼを
８０チ以上の収率で溶出することが出来る。
なお本発明においてウロキナーゼの活性はフィブリン平
板法［Ｂｉｏｃｌ＋ｅｍ、 １３ｉｏｐｈｓ、ＡｃＬａ
２４． ２７８（１９５７） ）により測定した。
板法［Ｂｉｏｃｌ＋ｅｍ、 １３ｉｏｐｈｓ、ＡｃＬａ
２４． ２７８（１９５７） ）により測定した。
以下実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例Ｊ
セファロースＣＬ−６Ｂ（ファルマシア・ファインケミ
カルズ社製）２０ｍＡをｐＨ１１において臭化シアン３
２で活性化し、つぎに６−アミノカプロン酸１９．３Ｆ
と２０℃で１０時間反応させセファロースｃＬ−６Ｅ３
−アミノカプロン酸結合体を合成した。この反応で、ゲ
ル１ ｍｌ当り、６−アミノカプロン酸は６１７μモル
結合した。このゲル２０ｍ１にＣＭＣ３グを加えた後、
パラアミノベンザミジン１７０ηを添加し、 Ｉ）Ｈ４
，２〜４６で１２時間反応させ、パラアミノベンザミジ
ンを縮合させた。結合したパラアミノベンザミジンはゲ
ル１イ当り２２．２ノ１モルであった。
カルズ社製）２０ｍＡをｐＨ１１において臭化シアン３
２で活性化し、つぎに６−アミノカプロン酸１９．３Ｆ
と２０℃で１０時間反応させセファロースｃＬ−６Ｅ３
−アミノカプロン酸結合体を合成した。この反応で、ゲ
ル１ ｍｌ当り、６−アミノカプロン酸は６１７μモル
結合した。このゲル２０ｍ１にＣＭＣ３グを加えた後、
パラアミノベンザミジン１７０ηを添加し、 Ｉ）Ｈ４
，２〜４６で１２時間反応させ、パラアミノベンザミジ
ンを縮合させた。結合したパラアミノベンザミジンはゲ
ル１イ当り２２．２ノ１モルであった。
このようにして得たゲル吸着体１５ｍ１をカラムに充填
し、１Ｍ食塩含有（１，１Ｍ燐酸緩衝液（メ１７．０＞
で平衡化した。
し、１Ｍ食塩含有（１，１Ｍ燐酸緩衝液（メ１７．０＞
で平衡化した。
発熱性物質試験陽性の粗ウロキナーゼ８３４０ Ｘ１０
３国際単位（比活性７２００国際単位／ｍｙ−蛋白、高
分子ウロキナーゼ含量９３チ）を１００−の同じ緩衝液
に溶解【、て不溶物を除去した後カラムに通塔した。カ
ラムを同じ緩衝液でδＬ液の２８ｏｎｍに於ける吸光値
が０．０２以下になるまで充分洗浄した後、１Ｍ食塩含
有０．１Ｍ燐燐酸ナナトリウム ｐＨ４１）で溶出する
と低分子ウロキナーゼが溶出された。溶出した低分子ウ
ロキナーゼは５０８ Ｘ １０’国際単位（比活性１．
４２０（１０国際単位／＋＋＋ｙ蛋臼）で粗つロギナー
ゼ中に含まれていた低分子ウロキナーゼの８７係に相当
する。
３国際単位（比活性７２００国際単位／ｍｙ−蛋白、高
分子ウロキナーゼ含量９３チ）を１００−の同じ緩衝液
に溶解【、て不溶物を除去した後カラムに通塔した。カ
ラムを同じ緩衝液でδＬ液の２８ｏｎｍに於ける吸光値
が０．０２以下になるまで充分洗浄した後、１Ｍ食塩含
有０．１Ｍ燐燐酸ナナトリウム ｐＨ４１）で溶出する
と低分子ウロキナーゼが溶出された。溶出した低分子ウ
ロキナーゼは５０８ Ｘ １０’国際単位（比活性１．
４２０（１０国際単位／＋＋＋ｙ蛋臼）で粗つロギナー
ゼ中に含まれていた低分子ウロキナーゼの８７係に相当
する。
低分子ウロキナーゼを溶出した後、溶出液のｐｌｌを４
．１に保ったままで食塩濃度のみを連続的にドげて溶出
を続けると１食塩濃度０５５〜０２モルの間で６，６０
０ Ｘ １０’国際単位（比活性１２７，０００国際単
位／〜蛋白）の高分子ウロキナーゼが溶出された。高分
子ウロキナーゼの収率８５係。発熱性物質試験の結果、
この高分子ウロキナーゼは１５０（用国際単位ｉＫｙ家
兎体ルで陰性であった。
．１に保ったままで食塩濃度のみを連続的にドげて溶出
を続けると１食塩濃度０５５〜０２モルの間で６，６０
０ Ｘ １０’国際単位（比活性１２７，０００国際単
位／〜蛋白）の高分子ウロキナーゼが溶出された。高分
子ウロキナーゼの収率８５係。発熱性物質試験の結果、
この高分子ウロキナーゼは１５０（用国際単位ｉＫｙ家
兎体ルで陰性であった。
実施例２゜
実施例１に姑じて、セファロースＣＬ−６８１ｎＩ７！
当り６−アミノカプロン酸基を６６４モル結合させ、そ
の末端カルボキシル基にパラアミノｄンズグアニジンを
１８．６μモル縮合させた吸着体を調製した。
当り６−アミノカプロン酸基を６６４モル結合させ、そ
の末端カルボキシル基にパラアミノｄンズグアニジンを
１８．６μモル縮合させた吸着体を調製した。
この吸着体７艷をカラムに充填し、２Ｍ硫安含有０．１
Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で平衡化した。発熱性物質
試験陽性の粗ウロキナーゼ４．ｏｓｏ Ｘ １０３国際
単位（比活性３，０００国際単位／ダ蛋白、高分子ウロ
キナーゼ含量９４％）を平衡化に使用したのと同じ緩衝
液１００ ｆｎｌに溶解して不溶物を除去したのちカラ
ムに通塔してウロキナーゼを吸着させた。カラムを同じ
緩衝液で洗液の２８０ｎｍにおける吸光値が０，０２以
下になるまで充分洗浄したのち、２Ｍ硫安含有０．１Ｍ
燐酸−ナトリウム（１）１１４．２） ５０ｍ１で低分
子ウロキナーゼを溶出した。
Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で平衡化した。発熱性物質
試験陽性の粗ウロキナーゼ４．ｏｓｏ Ｘ １０３国際
単位（比活性３，０００国際単位／ダ蛋白、高分子ウロ
キナーゼ含量９４％）を平衡化に使用したのと同じ緩衝
液１００ ｆｎｌに溶解して不溶物を除去したのちカラ
ムに通塔してウロキナーゼを吸着させた。カラムを同じ
緩衝液で洗液の２８０ｎｍにおける吸光値が０，０２以
下になるまで充分洗浄したのち、２Ｍ硫安含有０．１Ｍ
燐酸−ナトリウム（１）１１４．２） ５０ｍ１で低分
子ウロキナーゼを溶出した。
溶出された低分子ウロキナーゼは２３０ Ｘ １０’国
際単位で吸着液中の全ウロキナーゼ活性の５６チに相当
する。
際単位で吸着液中の全ウロキナーゼ活性の５６チに相当
する。
低分子ウロキナーゼを溶離したのち、カラム中の高分子
ウロキナーゼを傾斜溶出法によって溶出した。すなわち
低分子ウロキナーゼの溶出に使用した２Ｍ硫安含有０．
１Ｍ燐酸−ナトリウム（ｐＨ４，２）の硫安濃度のみを
２Ｍから連続的に下げて溶出を続けると、硫安濃度１０
〜０．３モルの間で３．３５＋ｌ Ｘ １０”国際単位
の重分子ウロキナーゼが溶出された。この高分子つＩ７
キナーゼは原料の全ウロキナーゼ活性の８２係に相当す
る。Ｊ、を活性）；Ｊ： ］Ｊ５．＋］ｔｌＯ国際り′
（位／Ｉｒ！９イ（Ｉ白で２発熱性物ａ試）ヶ・カの結
果、Ｊ５．１１田）国際中ｆ３ン、 ／ ’９家兎体７
ＮでＩ（λ性であ一ンた。
ウロキナーゼを傾斜溶出法によって溶出した。すなわち
低分子ウロキナーゼの溶出に使用した２Ｍ硫安含有０．
１Ｍ燐酸−ナトリウム（ｐＨ４，２）の硫安濃度のみを
２Ｍから連続的に下げて溶出を続けると、硫安濃度１０
〜０．３モルの間で３．３５＋ｌ Ｘ １０”国際単位
の重分子ウロキナーゼが溶出された。この高分子つＩ７
キナーゼは原料の全ウロキナーゼ活性の８２係に相当す
る。Ｊ、を活性）；Ｊ： ］Ｊ５．＋］ｔｌＯ国際り′
（位／Ｉｒ！９イ（Ｉ白で２発熱性物ａ試）ヶ・カの結
果、Ｊ５．１１田）国際中ｆ３ン、 ／ ’９家兎体７
ＮでＩ（λ性であ一ンた。
特許用１軸人
わかもと製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（Ａ） −Ｎｌ（（ＣＨ２）ｓ Ｃ０ＯＨ・・・・・・・・・・
・・・・・−・・・・・・・・（Ａ）で示される基及び 式（Ｂ） （式中、Ｒはアミジノ基又はグアニジノ基を示す） で示される基を水不溶性担体に化学結合させてなる吸着
体に、高分子ウロキナーゼ及び低分子ウロキナーゼを含
む粗ウロキナーゼを０．８モル以上の塩類を含む中性緩
衝液中で吸着せしめ、吸着した低分子ウロキナーゼを０
．８モル以上の塩類を含む酸性緩衝液で選択的に溶出さ
せた後高分子ウロキナーゼを溶出することを特徴とする
低分子ウロキナーゼと高分子ウロキナーゼの分離方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9697083A JPS606191A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | 低分子ウロキナ−ゼと高分子ウロキナ−ゼの分離方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9697083A JPS606191A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | 低分子ウロキナ−ゼと高分子ウロキナ−ゼの分離方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS606191A true JPS606191A (ja) | 1985-01-12 |
| JPS6230755B2 JPS6230755B2 (ja) | 1987-07-03 |
Family
ID=14179080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9697083A Granted JPS606191A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | 低分子ウロキナ−ゼと高分子ウロキナ−ゼの分離方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606191A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102167739A (zh) * | 2011-02-15 | 2011-08-31 | 南昌市浩然生物医药有限公司 | 一种利用耐盐性混合模式吸附剂纯化人尿胰蛋白酶抑制剂的方法 |
| US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3719620B1 (en) | 2017-11-29 | 2022-09-07 | Wacom Co., Ltd. | Communication method executed between active pen and sensor controller |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53130485A (en) * | 1977-04-12 | 1978-11-14 | Choay Sa | Separating method of urokinase and medicin containg urokinase as useful component |
-
1983
- 1983-06-02 JP JP9697083A patent/JPS606191A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53130485A (en) * | 1977-04-12 | 1978-11-14 | Choay Sa | Separating method of urokinase and medicin containg urokinase as useful component |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102167739A (zh) * | 2011-02-15 | 2011-08-31 | 南昌市浩然生物医药有限公司 | 一种利用耐盐性混合模式吸附剂纯化人尿胰蛋白酶抑制剂的方法 |
| US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
| US12194432B2 (en) | 2018-02-05 | 2025-01-14 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6230755B2 (ja) | 1987-07-03 |
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