JPH0676323B2

JPH0676323B2 - 抗潰瘍剤

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Publication number: JPH0676323B2
Application number: JP21267287A
Authority: JP
Inventors: 直人松石; 清一村上; 明久光; 紀雄平林; 一行内山
Original assignee: 東京田辺製薬株式会社
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1994-09-28
Anticipated expiration: 2009-09-28
Also published as: JPS6456616A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はベンゼン環にシクロプロピルメチルオキシ基を
有するベンズイミダゾール誘導体を含有する抗潰瘍剤に
関する。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、貯蔵時
の安定性に優れ、胃又は十二指腸潰瘍の治療薬として利
用できるものである。

従来の技術近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学において、胃小
胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウムイオン
依存性アデノシントリホスファターゼ［以下（H⁺＋K⁺）
ATPアーゼと略す。］の挙動が注目され、この酵素の活
性阻害の有無が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに至っ
て来た［ガストロエンテロロジィー（Gastroenterolog
y）１巻420頁 1943年；同73巻921頁 1977年］。かか
る観点から研究開発され、現在、抗潰瘍剤として治験が
進められているベンズイミダゾール誘導体としては、５
−メトキシ−２−［２−（４−メトキシ−3,5−ジメチ
ル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾール
（以下オメプラゾールと略す。）が知られている［特開
昭54-141783号公報；ブリティッシュ・メディカル・ジ
ヤーナル（British Medical Journal）287巻 12頁1983
年］。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、オメプラゾールは特別な措置を施すこと
なく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が生ずるため、そ
の貯蔵時の安定性が問題視され、それを解決する手段と
して、オメプラゾールのアルカリ塩への変換を余儀なく
されている（特開昭59-167587号公報）。

本発明者らは、これらの事情に鑑み、種々のオメプラゾ
ール周辺化合物を鋭意探索した結果、ベンゼン環にシク
ロプロピルメチルオキシ基を導入したベンズイミダゾー
ル誘導体が、それのアルカリ塩への変換という手段を講
ずることなく十分な貯蔵時安定性を有するとともに、経
口投与した場合には、（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ活性の阻害
に起因する良好な胃酸分泌抑制作用を具備し、しかもそ
の作用がオメプラゾールに比べて優れていることを知
り、本発明に到達した。

問題点を解決するための手段本発明によれば、下記式［Ｉ］で示される２−［２−（3,5−ジメチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシベ
ンズイミダゾールを有効成分とする抗潰瘍剤が提供され
る。

式［Ｉ］で示される２−［２−（3,5−ジメチル）ピリ
ジルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチル
オキシベンズイミダゾール（以下、本発明化合物と言
う。）は、下記式［II］で示されるスルフィド化合物を、反応溶媒の存在下に酸
化剤を用いて酸化させることにより製造することができ
る。反応溶媒としては、例えばクロロホルムもしくはジ
クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールもしくはブタノールなど
のアルコール類又はこれらの二種以上からなる混合液が
挙げられるが、収率の点において、特にクロロホルム又
はジクロロメタンが好ましい。酸化剤としては、例えば
ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸又は過酢酸などの過
酸化物が挙げられるが、安定性が高いという点におい
て、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。反応割合は、ス
ルフィド化合物［II］に対して酸化剤を1.0〜1.3倍モル
量とする。反応温度は−70〜30℃、好ましくは−20〜10
℃の範囲内とし、反応時間は１分間〜24時間、好ましく
は５分間〜１時間程度とする。

上述のスルフィド化合物［II］は、下記式［III］で示されるチオール化合物と、下記式［IV］で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存
在下に縮合させることにより製造することができる。反
応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはブタノールなどのアルコール類、ジメ
チルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの
非プロトン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上
からなる混合液が挙げられる。使用する塩基としては、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどが挙げ
られる。反応割合は、チオール化合物［III］に対し
て、ピリジン化合物［IV］を等モル量、塩基を2.0〜3.0
倍モル量とする。反応温度は10〜200℃、好ましくは60
〜80℃の範囲内とし、反応時間は１分間〜12時間、好ま
しくは５分間〜４時間程度とする。

出発原料となるチオール化合物［III］は４−シクロプ
ロピルメチルオキシ−ｏ−フェニレンジアミンとキサン
トゲン酸カリウムとを、オルガニック・シンセシーズ・
コレクティブ（Organic Syntheses Collective）４巻56
9頁 1963年に記載された方法に準じて反応させること
により製造することができる。

作用及び発明の効果本発明化合物の貯蔵時安定性、（H⁺＋K⁺）ATPアーゼに
対する阻害活性、インビボ（in vivo）での胃酸分泌抑
制作用及び各種実験潰瘍に対する抑制作用について以下
に詳述する。

（イ）貯蔵時安定性本発明化合物の貯蔵時安定性は、被験化合物を温度60
℃、湿度75％の苛酷条件下に静置し、６日間経過後に化
合物の残存率（％）を薄層デンシトメトリー法（分析化
学 23巻９号 1016頁 1974年）に準じた方法を用い
て測定することにより試験した。薄層板上への苛酷処理
した被験化合物のスポット量は100μｇとし、これをク
ロロホルム−エタノール混合液（容量比10:1）で展開し
た。薄層板としてはTLCプレートシリカゲル60F254（メ
ルク社製−厚さ0.25mm,10×20cm）を使用し、展開距離
は15cmとした。また、測定装置は島津２波長クロマトス
キャナCS-910（島津製作所製）を、測定波長は300nmを
用いた。

結果を第１表に示す。なお、同表には上述と同様な方法
で測定したオメプラゾールの残存率（％）を比較の為併
記した。

第１表から明らかなように、本発明化合物はオメプラゾ
ールに比べ、はるかに十分な貯蔵時の安定性を有するこ
とが認められる。

（ロ）（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性本発明化合物の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性の試験
は、蛋白質量に換算して300〜500μｇの該酵素を含有す
る溶液に被験化合物を１×10^-2モル濃度から１×10^-4モ
ル濃度の間で適宜添加し、これを35〜37℃で５〜30分間
反応させたのち、反応液中の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの残
存活性を測定することにより行った。被験化合物は予め
メタノール又はエタノールに溶解し、これを試験に供し
た。

（H⁺＋K⁺）ATPアーゼは食用豚（Hog）の新鮮な胃底腺部
よりサッコマニ（Saccomani）らの方法［ザ・ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journa
l of Biological Chemistry）251巻 23号 7690頁 19
76年］に従って調製したものを使用した。（H⁺＋K⁺）AT
Pアーゼの残存活性は得られた反応液に塩化マグネシウ
ム及び塩化カリウムを混和し、これにアデノシン三燐酸
を添加して37℃で５〜15分間酵素反応を行い、ついで遊
離してくる無機リン酸をモリブデン酸アンモニウム試薬
を用いて比色定量することにより求めた。塩化マグネシ
ウム、塩化カリウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度は
それぞれ２ミリモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリモ
ル濃度とした。比色は400nmの波長で行った。また、被
験化合物を添加しなかった場合の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ
の残存活性も上述と同様な操作をして測定し、これを対
照実験とした。阻害効果は、（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの活
性を50％阻害するのに要する被験化合物の添加モル濃度
（以下IC₅₀と略す。）により評価した。具体的には、対
照実験で得られた測定値と被験化合物を添加した場合に
おける各モル濃度ごとの測定値との差を求め、これを対
照実験の測定値で除して各添加モル濃度ごとに阻害率を
算出する。ついでこの阻害率に基づいて作図した濃度阻
害曲線からIC₅₀値を求めることとした。結果を第２表に
示す。なお、同表には上述と同様な方法で測定したオメ
プラゾールの（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性を比較のた
め併記した。

（ハ）胃酸分泌抑制作用本発明化合物による胃酸分泌抑制作用の試験は、一夜絶
食させたウィスター系雄性ラット（１群５匹；体重200g
前後）を用い、１〜100mg/Kgの被験化合物を経口投与
し、正確に１時間経過後に各ラットの幽門部を結紮し、
その後４時間経過した際の各ラットにおける胃液の総酸
度を測定することにより行った。被験化合物はポリエチ
レングリコールと0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液とを１対１の容量比で混合した溶液に懸
濁し、これを試験に供した。胃液は各ラットを屠殺し、
開腹して採取した。胃液の総酸度は0.1規定水酸化ナト
リウム水溶液を用い、胃液のpH値が7.0になるまで滴定
することにより求めた。対照実験として、無投与群の胃
液総酸度も上述と同様に操作して測定した。胃酸分泌抑
制作用は、胃酸分泌、即ち胃液総酸度を50％抑制するの
に必要な投与量（mg/Kg;以下ED₅₀と略す）で評価した。
ED₅₀値は、まず無投与群と被験化合物投与群との総酸度
の差をとり、これを無投与群の総酸度で除して抑制率を
算出し、ついでこの抑制率に基づいて作図した用量作用
曲線から求めた。結果を第３表に示す。なお、同表には
上述と同様にして求めたオメプラゾールのED₅₀値を比較
の為併記した。

第２表及び第３表から明白なように、本発明化合物は著
しい（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性を持ち、経口投与し
た場合にはオメプラゾールに比較して、当該活性に基づ
くはるかに優れた胃酸分泌抑制作用を発揮することが認
められる。

（ニ）各種実験潰瘍に対する抑制作用本発明化合物の各種実験潰瘍に対する抑制作用は、ウィ
スター系雄性ラット（１群６匹、体重200g前後）を用い
（但し、メピリゾール潰瘍においてはSD系雄性ラットを
用いた。）、六種類の実験潰瘍における潰瘍指数を夫々
求めることによって試験した。各試験における被験化合
物の投与は、１〜100mg/Kgの範囲内で投与量を適宜選択
し、それを0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム水溶液に懸濁し、これを用いて経口で行った。六種類
の実験潰瘍における操作は以下のように実施した。

〈シェイ潰瘍〉 48時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、絶食絶水下
に14時間放置した。ついで、各ラットを屠殺し、前胃部
に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰瘍指数
を算出した。被験化合物は結紮30分前に投与した。

〈水浸ストレス潰瘍〉 15時間絶食した各ラットをストレスケージ内に固定し、
21℃の水槽に胸部まで浸した。10時間後に各ラットを屠
殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを
基に潰瘍指数を算出した。被験化合物はストレス負荷10
分前に投与した。

〈塩酸−エタノール潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、150mM塩酸−60％エタノー
ル混合液を体重100gあたり0.5ml経口投与した。１時間
後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さ
を測定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合物
は塩酸−エタノール混合液の投与30分前に投与した。

〈インドメタシン潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、インドメタシン25mg/Kgを
皮下投与し、７時間放置した。ついで、各ラットを屠殺
し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを基
に潰瘍指数を算出した。被験化合物はインドメタシン投
与の30分前に投与した。

〈アスピリン潰瘍〉 24時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、その５分後
にアスピリン150mg/Kgを経口投与した。結紮７時間後に
各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測
定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合物は結
紮30分前に投与した。

〈メピリゾール潰瘍〉各ラットにメピリゾール200mg/Kgの用量を皮下投与し、
絶食絶水下に24時間放置した。次いで、各ラットを屠殺
し、十二指腸部に形成される潰瘍の面積を測定し、これ
を基に潰瘍指数を算出した。被験化合物はメピリゾール
の投与前30分及び投与後９時間の２回同用量を投与し、
その総量を投与量とした。

上述の各実験潰瘍に対する薬効は、潰瘍形成を50％抑制
するのに必要な投与量（mg/Kg;以下ID₅₀と略す。）で評
価した。ID₅₀値は、無投与群の潰瘍指数と被験化合物投
与群の潰瘍指数との差を無投与群の潰瘍指数で除して抑
制率を割り出し、これに基づいて作図した用量作用曲線
から求めた。結果を第４表に示す。なお、同表には上述
と同様にして求めたオメプラゾールのID₅₀値を比較のた
め併記した。

第４表から明白なように、本発明化合物は各種潰瘍に対
して極めて良好な抑制作用を示すことが認められる。

（ホ）毒性試験５週令のウィスター系雄性ラットを用い、本発明化合物
について急性毒性（LD₅₀）試験を行った。LD₅₀値は経口
投与で4000mg/Kg以上、腹腔内投与で500mg/Kg以上であ
った。オメプラゾールのLD₅₀値は経口投与で4000mg/Kg
以上であった。

上述の各試験結果を考慮すれば、本発明化合物は貯蔵時
失活のおそれが少ない胃又は十二指腸潰瘍の有力な治療
薬ということができる。

本発明化合物は通常の製剤担体を配合することにより錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形製剤、
注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤に調
製できる。固形剤にあっては、コーティング法により腸
溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液剤は、
本発明化合物をアルカリと生理的に許容できる塩を形成
してから水に溶解するか又は本発明化合物をアルカリ水
溶液に溶解することにより調製する。配合する製剤担体
としては、所望の剤型に応じ適宜選択して使用すればよ
く、例えば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、α、β
もしくはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳糖、シ
ョ糖、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ウィテ
プソールW35、ウィテプソールE85、ポリビニルアルコー
ルもしくは合成ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合
剤もしくは崩壊剤；タルク、ワックス類、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルメチルセルロース、セルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、ス
チレン無水マレイン酸共重合体もしくはポリビニルアセ
タルジエチルアミノアセテートなどの滑沢剤もしくは被
覆剤；グリセリン、プロピレングリコールもしくはマン
ニトールなどの溶解補助剤；ポリオキシエチレンステア
レート、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルピロリ
ドンなどの乳化剤もしくは懸濁剤；もしくはソルビトー
ル、ツィーン80、スパン60もしくは油脂類等の安定化
剤；又は各種の溶剤が挙げられる。

本発明化合物の患者への投与量は、年令、病気の症状な
どにより異なるが、一般に成人に対し一日当り0.5〜200
0mg、好ましくは３〜200mgを１〜６回、好ましくは１〜
３回に分けて投与する。

以上の通り、本発明化合物を有効成分とする薬剤は、貯
蔵時安定性及び各種実験潰瘍に対する抑制作用に優れた
抗潰瘍剤ということができる。

次に本発明抗潰瘍剤の製剤例について示す。

製剤例１（錠剤）重量（％）（１）本発明化合物 25.0 （２）乳糖 41.0 （３）トウモロコシ澱粉 15.0 （４）結晶セルロース 15.0 （５）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 （６）ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の（１）〜（５）を混合し、水を添加して造粒し、
ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、（６）
を加えて混合し、これらを圧縮成形して１錠100mgの錠
剤を調製した。

製剤例２（カプセル剤）重量（％）（１）本発明化合物 25.0 （２）乳糖 50.0 （３）トウモロコシ澱粉 20.0 （４）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 （５）合成ケイ酸アルミニウム 1.0 （６）ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製し
た。

次に、本発明化合物の製造例を説明する。

製造例（ａ）スルフィド化合物［II］の製造例水酸化ナトリウム0.80g（0.02モル）を含有するエタノ
ール70mlに、２−メルカプト−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール2.20g（0.01モル）及び２
−クロロメチル−3,5−ジメチルピリジン塩酸塩1.92g
（0.01モル）を添加し、３時間加熱還流した。室温で放
冷後、この反応液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
した。得られた残留物をクロロホルム100mlに溶解し、
５％水酸化ナトリウム水溶液100mlで洗浄したのち、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついでこ
れを減圧乾固した。得られた残渣をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製したところ、２−［２−（3,5−ジメチル）ピリ
ジルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシベ
ンズイミダゾールの油状物質2.99g（収率88.1％）を得
た。

（ｂ）本発明化合物の製造例２−［２−（3,5−ジメチル）ピリジルメチルチオ］−
５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール2.
72g（0.008モル）をクロロホルム100mlに溶解し、これ
にｍ−クロロ過安息香酸1.38g（0.008モル）を15分間か
けて５〜10℃の温度で徐々に加えた。添加後、同温度で
更に30分間攪拌したのち、この反応液に10％炭酸ナトリ
ウム水溶液100mlを注入して洗浄し、クロロホルム層を
分取した。分取液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧乾固した。得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目
的物を含む分画を採取した。この分画液を減圧乾固し、
得られた残渣をクロロホルム−エチルエーテル混合液で
再結晶したところ、２−［２−（3,5−ジメチル）ピリ
ジルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチル
オキシベンズイミダゾールの無色結晶2.06g（収率72.4
％）を得た。融点は132〜133℃であった。

赤外線吸収スペクトル（KBr,cm^-1）： 1010（Ｓ＝０）元素分析値（C₁₉H₂₁N₃O₂Sとして）：理論値（％）;C,64.20 H,5.96 N,11.82 実測値（％）;C,64.16 H,5.83 N,11.79

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式で示される２−［２−（3,5−ジメチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシベ
ンズイミダゾールを有効成分とする抗潰瘍剤。