JPH0676342B2 - Ｎｍｒ診断用皮膚マ−カ− - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、体内病巣への放射線治療を要する患者、また
は体内病巣への外科処置を要する患者の病巣位置の計測
にあたり、患者の体表面特定点を基準とする病巣との位
置関係を確定するためのNMR（核磁気共鳴）断層画像撮
影にあたり、患者体躯表面局部に貼布して、病巣と共に
描出されうる皮膚マーカーを提供する。

〈従来の技術及び問題点〉 体内病巣を有する患者の検査・治療を目的とする侵襲を
加えるに先立ち、患者の体表面特定局部を基点として、
病巣の立体的位置を正確に認識することは、病巣近辺正
常組織の損傷を最小限度に留め、外科処置の効果を高め
るうえに不可欠である。

生体内を観察する手法として、既にＸ線−CT（Compute
α Tomography）、ポジトロン放出断層撮影（PET,PE-C
T）、超音波診断（US）などが試みられているが、前二
者は、それぞれ、Ｘ線及び放射性同位元素による正常組
織の被曝が懸念され、またUSでは、ノイズが多く必ずし
も十分な解像力が得られないうえ、Ｘ線−CT,USでは骨
格、空気などにより妨害され、PE−CTは解像力に劣る。
これらの難点を克服する診断法として、NMR−CT（核磁
気共鳴断層映像法）が試みられている。この場合、確か
に生体に侵襲を加えることなく、体内諸臓器及び各種病
巣の多くが鮮明に描出されるものの、その位置、特に体
躯表面特定局部との位置関係をも明示するものではな
い。

放射線照射治療または各種の外科治療、外科処置におい
ては、体躯表面（皮膚）特定部位を経て、生体内病巣組
織の破壊または切除を意図するものであるから、この皮
膚特定部位と病巣との位置関係を、あらかじめ正しく知
らなければならない。

皮膚面に血腫、腫瘍などの病巣が偶然存在する場合に
は、NMR断層映像上に、この皮膚病巣と体内の病巣の双
方を共に鮮明に描出することもできるが、このような偶
然は全く信頼できない。

NMR断層画像に、体躯表面特定位置を、体内病巣と共に
描出するには、体内病巣をよぎる断層面の皮膚（体躯表
面、正常皮膚）局部に正常皮膚組織とは別種のNMR信号
を明瞭に発する、なんらかの物質を貼布するのが至便で
あるが、NMR診断の操作条件（範囲内）で常にこの要求
を満たしうる物質（皮膚マーカー）を求めるのは容易で
ない。この目的に、まず水（純水）が考えられる。水は
皮膚（水分51〜69％）に比し、遥かにプロトン信号が強
く、縦方向（T₁）と横方向（T₂）の磁気緩和時間も、共
に長く、しかも、皮膚に無害な利点はあるが、皮膚面上
における形状保持性を欠く。水を充填した袋を皮膚面に
貼布することにより、この難点は一応回避される。しか
し、当初任意形状・寸法のマーカーを体躯表面に貼布
し、病巣と共に断層映像として描出する操作を重ねる過
程で、逐次、マーカー周縁に裁断を加えて病巣の形状
（寸法）に近づけ、最終的に、病巣像（形状・寸法）を
皮膚面に具現することが望ましく、上記水袋は、裁断不
能であることから、この要望を充足しえない。純水に近
い高含水品で、しかも水に近いNMR信号を発し、更に、
病巣形状・寸法に合わせて裁断可能な材料として、ゼリ
ー、ジャム、寒天、カラゲーナン、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール・ホウ酸錯体、豆腐、
アルギン酸、アガロース、カードラン、アクリロニトリ
ル−澱粉グラフト体、ザンタンガム、ローカストビーン
・ガム、トラガント・ガム、ファーセレラン、メチルセ
ルロース、フコイダン、タマリンドガム、カラヤ・ゴ
ム、ガティーガムなどのゲルも考えられるが、これらは
全て機械的強度に乏しく、しばしば形状保持性にも欠
け、皮膚面特定局部へ密着・固定するに適しない。

ポリビニルアルコールのコンゴーレッド錯体は、高含水
性で、しかも軟質ゴム様の弾性体であるが、生体組織に
有害であること（S.Niedermeier; Graefes Archiv fur Ophthalmol.,161,547（1960）,C.
L.Schepens 他、Arch.Ophthalmol.,64,868 （1960）、W.C Everett;Klin.Monatsbl. Augenheilkd.,141,764（1962）、坂上英、臨床眼科、1
8,（１）７（1964））から、好ましくない。ポリアクリ
ルアミドゲルも生体に有害で、しかも、機械的にもろい
欠点を有する。

こんにゃくは約98％の水を含むにもかかわらず形状が保
持され、しかも水に似たNMR信号を与え、裁断可能であ
るが、防腐剤を含む強アルカリ液（pH11〜12）槽に浸漬
保存しないかぎり、容易に形くずれ、流動、激しい離漿
・収縮・変形をきたすため、保管に難があり、臨床現場
の随時・迅速・簡便使用に適しない。

〈発明の目的〉 本発明は、生体皮膚面とは別種のNMR特性（含水率、
T₁，T₂）を安定に保持し、しかも形態保持性が良好で、
任意形状に裁断可能の、生体に無害な、NMR診断用皮膚
マーカーを提供する。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明によれば、けん化度98モル％以上、平均重合度1,
000以上のポリビニルアルコールを含み、且つ、該ポリ
ビニルアルコールの濃度が8wt％を超え、20wt％以下の
水溶液を、成型用鋳型へ注入後、これを−10℃以下の温
度に冷却・凍結・成型し、次に、これを解凍し、この凍
結・解凍操作の累積凍結回数を１〜８とすることにより
得られる高含水ゲル、もしくは、上記冷却・凍結体を解
凍させることなく、これに脱水率（凍結体の重量減少
率）3wt％以上、60wt％以下の真空・部分脱水を施すこ
とにより得られる高含水ゲルからなるNMR診断用皮膚マ
ーカーが得られる。

以下、本発明を、更に詳細に説明する。

本発明では、皮膚マーカーを、次に述べる特定処法によ
る高含水ゲルを用いて製作する。

本発明に用いるポリビニルアルコールは、そのけん化度
が、98モル％以上、好ましくは98.5モル％以上を要す
る。また、ポリビニルアルコールの重合度は1,000以上
を要する。

本発明では、まず、前述のポリビニルアルコールを含む
水溶液を調合する。ポリビニルアルコールの濃度として
は、8wt％を超え20wt％以下、好ましくは９〜15wt％と
する。

本発明においては、上記ポリビニルアルコール水溶液を
円板、楕円板、帯状板などの所望の成型に適した鋳型へ
注入し、冷却・凍結後、これを解凍することにより、本
発明に供しうる高含水ゲルを得ることができる。また、
特に機械的強度に富む皮膚マーカーを望む場合には、上
記の凍結・解凍の一連の操作を反復して、累積凍結回数
を２〜８とすることにより、本発明に供しうる高含水ゲ
ル（ゴム）を得ることができる。累積凍結回数を高める
とともに、得られる高含水ゴムの硬度も向上するが、累
積凍結回数８以降は、その効果がほぼ消失すること（南
部昌生、高分子加工、32,523（1983））から、上述の２
〜８が経済的である。

本発明では、前述の冷却・凍結後、これに解凍・再凍結
操作を反復する替りに、凍結体を解凍させることなく、
真空・部分脱水を施してもよい。この場合、脱水率（冷
却・凍結されたゲルの重量減少率）が高まるとともに、
ゲルの機械的強度も向上するが、脱水率を特に著しく高
めて強固なゲルを得ることは必要でなく、脱水率3wt％
以上、好ましくは8wt％以上で60wt％以下、好ましくは3
5wt％以下にとどめるのが、ゲルの形態保持性、加工性
の観点から好ましい。

ここで言う真空・部分脱水は減圧で若干脱水すること
で、減圧の度合は特に限定されないが、たとえば1mmHg
以下、好ましくは0.1mmHg以下、さらには0.08mmHg以下
で行なうことができる。前記成型用鋳型としては、前述
のとおり、帯状、円板、楕円板など所望の形状が得られ
ることの他に、特に制約はないが、NMR診断の実情に応
じ、適宜、厚み（均一度または厚みの分布）、寸法、形
状などを選定できる。

本発明においては、ポリビニルアルコール単一成分がゲ
ル素材（ゲル化成分）として用いられる。しかし、ポリ
ビニルアルコールのゲル化を阻害しない成分が共存する
ことは、本発明に差支えなく、その共存量としては、例
えばポリビニルアルコールの1/2量以下とすることがで
きる。

上述の、ポリビニルアルコールのゲル化を阻害しない成
分としては、例えばイソプロピルアルコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、エチルアルコールなどのア
ルコール類、カゼイン、ゼラチン、アルブミン等の蛋白
質、レシチン、モノステアリン、トリステアリンなどの
脂質、グルコース、寒天、カラゲナンなどの糖または多
糖類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、フタロシアニン
青、フラバンスロンなどの有機化合物、ニッケル塩、銅
塩、マンガン塩、鉄塩、グラファイト、活性炭、シリカ
・アルミナ、ゼオライト、けい酸カルシウムなどの無機
化合物、無機塩、有機酸塩などが挙げられ、これらを、
そのまま、または水溶液あるいは懸濁液としてあらかじ
めポリビニルアルコール水溶液へ添加後、攪拌して均一
に分散させ、しかる後、前述の凍結及びその後の処理を
施すことができる。

本発明においては、含水率80〜92％の範囲の所望のゲル
（皮膚マーカー）を得ることができる。ゲル含水率は、
当初のポリビニルアルコール水溶液（または懸濁液）の
調合組成に依存する。ポリビニルアルコール水溶液（ま
たは懸濁液）を凍結後、これに部分脱水を施した場合、
この脱水量を考慮することにより、ゲル含水率が算出さ
れる。部分脱水操作を省略し、単なる凍結・解凍（また
はその反復）により得たゲルについては、当初のポリビ
ニルアルコール水溶液（または懸濁液）が、そのままゲ
ル化していることから、容易にゲル含水率が算出され
る。

本発明においては、当初のポリビニルアルコール水溶液
の組成を調整することにより、含水率80％未満、例えば
30〜79％のゲルを得ることもできるが、皮膚マーカーと
しての用途を考慮して、生体皮膚の含水率（51〜69％）
より５％以上高い含水率（56〜74％以上）、好ましくは
含水率80％以上とすることが、鮮明画像を得るうえに好
都合である。

本発明においては、成型用鋳型をあらかじめ所望どおり
製作することにより、適切な形状のマーカーが得られる
ほか、任意形状のゲルを得た後、これをはさみまたは鋭
利な刃物により裁断して、所望形状とすることができ
る。この場合、適切な形状即ち所望形状としては、病巣
（または推定病巣）に準ずることができるほか、病巣寸
法により広範囲の皮膚面を被覆しうる膜（または板）
に、病巣形状に準ずる空白部（くり抜き部分）を設け、
この空白部に該当する皮膚面を、逆に皮膚マーカー部位
として活用することもなんら差支えない。

〈発明の効果〉 本発明の皮膚マーカーは、80〜92wt％に及ぶ水分を含
み、生体皮膚（水分51〜69％）とは明らかに別種のNMR
信号として、断層映像上、病巣と共に描出される。

本発明の皮膚マーカーはこのように、多量の水を含むに
もかかわらず、37℃においても形態保持性を有し、所望
形状に成型し、柔軟性に富むゴム板状貼布材として、体
躯表面の任意の局部に密着・固定使用できる。固定法と
しては、単に、皮膚面のマーカー上に絆創膏（または包
帯）をかければ良く、病巣形状の診断が進展するに応
じ、皮膚マーカー周縁にはさみを入れ、所望どおり、病
巣の形状・寸法に合わせて裁断できる。

本発明の皮膚マーカーとしては、高含水ゴム（ゲル）自
体をそのまま用いることができるほか、任意形状の高含
水ゴム（ゲル）を、ポリエチレンフィルム、ポリプロピ
レンフィルム、ナイロンフィルムなどにより被覆・包装
し、これをそのまま、あるいは更に所望寸法に裁断して
用いることもできる。いずれにしても、本発明の皮膚マ
ーカーは保存もきわめて容易で、密封容器内では、半年
以上、高含水状態に変りなく、生体皮膚とは明確に異な
るNMR特性を保持する。

〈実施例〉 以下本発明の実施例につき説明する。なお、％の表示は
重量基準による。

実施例１ 第１図に示す皮膚マーカー10を製作した。

平均重合度1,000、けん化度98モル％のポリビニルアル
コールの18.6％水溶液314gを、厚さ1cm、直径20cmの円
板成型用鋳型へ流し込み、これを−30℃に冷却して得た
凍結体を、0.1mmHgの減圧下に、水分22gを除去した後、
室温に戻し、含水率80％の円板状ゲルを得、密封容器に
保管した。この含水率は、ヒトの骨格筋（水分79〜80
％）、小腸（同80％）、胃（同78〜81％）、子宮（同80
％）、肺（同80〜85％）、心臓（同76〜80％）、胸腺
（同76〜82％）、膀胱（同82％）、腎臓（同76〜82
％）、脾臓（同77％）、膵臓（同75％）、脳白質（同82
〜84％）に近いが、生体皮膚（同51〜69％）より明らか
に高い。

次にこの円板を密封容器から取り出し、コルクボーラー
を用いて開孔することにより、直径1cmの小円板約60枚
を得、これを再び密封保管した。

このうちの１枚をクロルヘキシジンにより滅菌後、ウサ
ギ背部皮下に６ケ月埋植したが、生体組織に、炎症、細
胞浸潤などの異物反応は見られず、結合組織の過剰増殖
も見られなかった（南部昌生、高分子加工、32,523（19
83））、同じく、雑種成犬を全身麻酔下に挿管し、調節
呼吸下に、左第４肋間を開胸して心膜を1cm切開し、こ
の欠損部へ、前記マーカーから切り取った薄膜（厚み1m
m）をテフデック糸により連続縫合した。１年後の解剖
結果では、本発明の高含水材料周辺になんら異常なく、
同じく、成犬開胸部位の胸壁に縫着した場合にも、７ケ
月後の所見では全く異物反応が無かった。

次に、体重2.5kgの家兎10匹、20眼の上部鞏膜の赤道部
と鋸状縁部間に、前記マーカーから切り取った長さ2c
m、径2mmの棒を、それぞれ１本ずつ縫着した後、１年後
に眼球を摘出したが、全例に炎症、拒否反応などの異常
は全く認められなかった。これらの動物実験により、本
発明の高含水ゴム（ゲル）は、生体組織へ直接接触させ
ても問題ないと判定された。

ボランティアの前胸壁皮膚に、放射線照射予定部位を表
示するとの想定のもとに、前記小円板ゲル（皮膚マーカ
ー）の１枚を、皮膚上に貼布し、このマーカー及び肺臓
中葉（病巣想定部）の双方をよぎるNMR断層画像を撮影
した結果、静磁場強度0.15T、パルス間隔525ms、エコー
時間48msの条件下に、皮膚面自体は描出されないもの
の、皮膚マーカーと肺臓中葉の双方が鮮明に描出された
ため、皮膚マーカー貼布位置と肺臓中葉との位置関係を
捕えることができた。なお、このマーカーと中葉を含む
断層像を各方面から撮影しつつ、肺臓中葉局部（想定病
巣）の形状に合わせて、マーカー周縁を、はさみにより
容易に裁断することもできた。

上記高含水ゲルの動的弾性率〔10⁵Nm^-2〕は、0.2（こん
にゃく相当）で、空気雰囲下の応力緩和（室温〜37℃）
は、シリコーン・ゴムと同程度に及び、形態保持性を有
することを確めた。また、そのNMR特性を、NMRスペクト
ロメーター（0.47T）により求めた結果、37℃におい
て、含水率80％、T₁＝0.55秒、T₂＝0.12秒であった。６
ケ月間密封保存した前記小円板（マーカー）を、再び上
記NMRスペクトロメーターにより測定した結果、含水率7
9％、T₁＝0.56秒、T₂＝0.11秒が得られ、貯蔵中ほぼ不
変であった。

実施例２ 第２図に示すマーカー20を製作した。

平均重合度2,000、けん化度99モル％のポリビニルアル
コールの15％水溶液を、15×15×0.8cmの板成型用鋳型
へ注入後、２回の凍結・解凍を施して得た高含水ゲルの
含水率は85％であった。そのNMR特性を、実施例１のNMR
スペクトロメーターにより求めた結果、37℃においてT₁
＝0.7s,T₂＝200msであり、生体皮膚（水分51〜69％、T₁
＝0.5s,T₂＝45ms）に比し、プロトン濃度とT₂値が高い
ことから、NMR信号強度の高いことが十分に予測され
た。事実、上記の平板ゲルから３×３×0.8cmの断片を
切り取り、これを実施例１に準じ、胸壁皮膚へ貼布後、
NMR診断した結果、同様の撮影条件のもとに、皮膚面は
描出されないものの、本発明の皮膚マーカーと肺臓中葉
とが共に鮮明に描出され、両者の位置の相対的関係を知
ることができた。

実施例３ 平均重合度2,600、けん化度99モル％のポリビニルアル
コールの15％水溶液を、直径30cm、高さ1.3cmの円板成
型用鋳型へ注入し、−40℃において凍結後、解凍を施
し、高含水ゲルを得た。その弾性率（10⁵Nm^-2）は、0.1
5で、一応、形態保持可能と判断された。この円板の裁
断片につき、実施例１のNMRスペクトロメーターにより
測定した結果、含水率85％、T₁＝0.7s,T₂＝200msであ
り、生体皮膚（水分51〜69％、T₁＝0.5s、T₂＝45ms）に
比し、T₂と水分量（プロトン濃度）が高く、実施例２と
同様に、皮膚マーカーとしての有用性が示された。

このマーカーを、密封保存したところ、180日後、含水
率84.5％、T₁＝0.7s,T₂＝210msと測定され、NMR情報の
安定していることが判った。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のNMR診断用皮膚マーカーの一例を示す
斜視図、第２図は本発明のNMR診断用皮膚マーカーの他
の例を示す斜視図である。 図中、10,20はNMR診断用皮膚マーカーである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】けん化度98モル％以上、平均重合度1,000
   以上のポリビニルアルコールを含み、且つ、該ポリビニ
   ルアルコールの濃度が8wt％を超え、20wt％以下に調整
   された水溶液を、成型用鋳型へ注入後、これを−10℃以
   下の温度に冷却・凍結・成型後、解凍し、この凍結・解
   凍操作の累積凍結回数を１〜８とすることにより得られ
   る高含水ゲル、もしくは、上記凍結体を解凍することな
   く、これに脱水率（凍結体の重量減少率）3wt％以上、6
   0wt％以下の真空・部分脱水を施して得られる高含水ゲ
   ルからなるNMR診断用皮膚マーカー。