JPH0676414B2 - ベンゼン縮合複素環化合物 - Google Patents

ベンゼン縮合複素環化合物

Info

Publication number
JPH0676414B2
JPH0676414B2 JP61066928A JP6692886A JPH0676414B2 JP H0676414 B2 JPH0676414 B2 JP H0676414B2 JP 61066928 A JP61066928 A JP 61066928A JP 6692886 A JP6692886 A JP 6692886A JP H0676414 B2 JPH0676414 B2 JP H0676414B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
salt
compound
carboxy
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61066928A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61233688A (ja
Inventor
育男 植田
洋一 塩川
孝司 真鍋
洋介 桂
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JPS61233688A publication Critical patent/JPS61233688A/ja
Publication of JPH0676414B2 publication Critical patent/JPH0676414B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は新規ベンゼン縮合複素環化合物および医薬と
して許容されるその塩に関する。
さらに詳細には、この発明は利尿活性および尿酸排泄活
性を有する新規ベンゼン縮合複素環化合物および医薬と
して許容されるその塩、それらの製造法ならびにそれら
を含有する医薬組成物に関する。
従来の技術および発明が解決しようとする問題点 利尿剤、尿酸排泄剤、降圧剤として、種々の化合物が知
られているが、これらは効能、副作用の面で必ずしも満
足されるものでなく、本発明者らは優れた利尿活性およ
び尿酸排泄活性を有する新しいタイプの化合物の創成を
企図した。
発明の構成および効果 目的とするベンゼン縮合複素環化合物は次の一般式で示
すことができる。
一般式： ［式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシまたはアシルアミノ、 Ｘは ｎは１または２の整数、 Ａは式 ｛式中、R2は水素、低級アルキル、低級アルキニル、カ
ルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキルを意味する｝ をそれぞれ意味する］。
この発明の目的化合物（Ｉ）には互変異性体が含まれ
る。すなわち、目的化合物（Ｉ）の「R2」が水素である
場合には、目的化合物（Ｉ）は次の互変異性体として示
すことができる。
上記のようなこの種の互変異性体はよく知られており、
両互変異性体はたやすく相互に転換しうるものであるの
で、これらがいずれも同じ化合物の範疇に含まれること
は当業者にとっては明白なことである。
すなわち、上記互変異性体は両者共にこの発明の目的化
合物（Ｉ）の範囲内に包含されることは明らかである。
この明細書および特許請求の範囲では、両方の互変異性
体を含む前記目的化合物（Ｉ）は便宜上一つの表現、す
なわち式（Ｉ′）を用いて示すことにする。
目的化合物（Ｉ）の塩としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N,N′．ジベンジルエチレンジアミン
塩等の有機アミン塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭
素水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、または例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミ
ノ酸との塩等が挙げられる。
この発明の新規ベンゼン縮合複素環化合物（Ｉ）および
その塩は、例えば下記製造法により製造することができ
る。
製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ ［式中、R1、R2、Ｘ、ｎおよびＡは前と同じ意味、 Ｒ▲1 a▼はニトロ、Ｒ▲1 b▼はアミノ、Ｒ▲1 c▼は低級
アルコキシ、Ｒ▲1 d▼はヒドロキシ、Ｒ▲2 a▼は低級ア
ルキル、低級アルキニル、カルボキシ（低級）アルキル
または保護されたカルボキシ（低級）アルキル、 A1は式 （式中、Ｒ▲2 a▼は前と同じ意味）、 で示される基、 A2は式 （式中、Ｒ▲2 b▼は保護されたカルボキシ（低級）アル
キルを意味する）で示される基、 A3は式 ［式中、Ｒ▲2 c▼はカルボキシ（低級）アルキルを意味
する］ で示される基、 Ｘは Ｂはヒドロキシまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ低級アルキルを意味する） で示される基をそれぞれ意味する］ 原料化合物（II）またはその塩は新規化合物であり、例
えば次に示す製造法により製造することができる。
原料化合物の製造法 （式中R1、R3、R4、Ｘ、ｎおよびＢはそれぞれ前と同じ
意味、R5およびR6はそれぞれ低級アルキルを意味する） 化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（I
f）、（Ig）、（Ih）、（Ii）および（Ij）の塩として
は上記で例示した化合物（Ｉ）の塩がそのまま挙げられ
る。
化合物（II）、（III）および（IV）の塩としては上記
で例示した化合物（Ｉ）の酸付加塩がそのまま挙げられ
る。
次に、この明細書で使用する種々の定義について説明す
る。
「低級」とは、特に断わり書きのない限り、炭素数１〜
６を意味する。
「ハロゲン」とは弗素、塩素、臭素および沃素を含む。
「低級アルキル」、「カルボキシ（低級）アルキル」お
よび「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」におけ
る「低級アルキル」としては例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等が挙げられる。
「アシルアミノ」における「アシル」部分としては有機
カルボン酸、有機スルホン酸、有機カルバミン酸、有機
炭酸等の有機酸の残基が挙げられ、そのようなアシルの
好ましい例としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、3,3−ジメチルブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等の低級
アルカノイルが挙げられる。
「低級アルキニル」としては、例えばエチニル、プロパ
ルギル、２−ブチニル、２−ヘキシニル等の炭素数２〜
６のアルキニルが挙げられる。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」における
「保されたカルボキシ」としては、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニルのようなエステル化されたカル
ボキシが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様について次に説明
する。
R1の好ましい実施態様としては、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまた
はアシルアミノ（より好ましくは低級アルカノイルアミ
ノ）が挙げられ； Ｘとしては ｎとしては１または２の整数および R2としては水素、低級アルキル、低級アルキニル、カル
ボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキル［より好ましくはエステル化されたカ
ルボキシ（低級）アルキル［最も好ましくは低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルキル］］が挙げられる。
次に、上記した目的化合物（Ｉ）および原料化合物の製
造法について詳細に説明する。
製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）または
その塩に、化合物（III）またはその塩を作用させるこ
とにより製造することができる。
この反応は、通常、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は、加熱下ないし冷却
下の範囲で行うことができる。
この反応では、所望により、化合物（III）の窒素原子
を慣用のアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ル）で保護してもよい。このような場合もこの発明の範
囲に含まれる。
製造法２ 化合物（Ib）またはその塩は、化合物（Ia）またはその
塩に、−Ｒ▲2 a▼の導入剤を作用させることによって、
製造することができる。
−Ｒ▲2 a▼の好ましい導入剤は、式:R▲2 a▼Ｙ（式中、
Ｒ▲2 a▼は前と同じ意味であり、Ｙはハロゲンのような
酸残基である）で示される化合物である。
この反応は、通常、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン等のような反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応は、例えばナトリウム等のアルカリ金属、例えばカ
ルシウム等のアルカリ土金属、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土金
属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土金
属水酸物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ土金属炭酸
塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムエトキシド、リ
チウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等のアルカ
リまたはアルカリ土金属アルコキシド、例えばトリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、例えば1,
5−ジアザビシクロ［3,4,0］ノネン−５、1,5−ジアザ
ビシクロ［5,4,0］ウンデセン−５等のビシクロジアザ
化合物等のような有機または無機塩基の存在下に行うこ
とが好ましい。
反応温度は特に限定されず、反応は、冷却下ないし加熱
下の範囲で行うことができる。
製造法３ 化合物（Id）またはその塩は、化合物（Ic）またはその
塩を酸化することによって製造することができる。
酸化は、通常、複素環中の硫黄原子の酸化に用いられ
る、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素等の酸化
剤を用いて行われる。
原料化合物（Ｉ）またはその塩と等モルの酸化剤を用い
る場合は、主にスルホキシド体（Id）が得られる。
原料化合物（Ic）またはその塩に対し２モル以上の酸化
剤を用いる場合は、主にスルホン体（Id）が得られる。
このプロセスの反応は、通常、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジクロロメタン等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は加温下ないし冷却下
の範囲で行われる。
製造法４ 化合物（If）またはその塩の化合物（Ie）またはその塩
をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造さ
れる。
この反応の脱離反応には加水分解、還元等が含まれる。
加水分解は例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
等の無機または有機酸、あるいは例えば水酸化ナトリウ
ム等の無機または有機塩基の存在下で行なわれる。
この反応は通常、例えば水、メタノール、エタノール、
プロパノール、酢酸等のこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下に行な
われる。
製造法５ 化合物（Ih）またはその塩は化合物（Ie）またはその塩
を還元することにより製造することができる。
還元には、還元剤（例えば、鉄と塩化アンモニウム等の
組み合せ等）を用いる還元、接触還元等が含まれる。
この反応は通常、例えば水、エタノール、プロパノー
ル、イソブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のこの反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
この反応の温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下
に行なわれる。
製造法６ 化合物（Ij）またはその塩は化合物（Ii）またはその塩
を脱アルキル化反応に付すことにより製造することがで
きる。
この反応は好ましくは、ルイス酸（例えば、三塩化ほう
素、三臭化ほう素等）、臭化水素酸、沃化水素酸等の存
在下で行なわれる。
この反応は例えば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素等のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわ
れる。
この反応の温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加
熱下に行なわれる。
原料化合物の製造法 化合物（II）またはその塩は、化合物（IV）またはその
塩に、化合物（Ｖ）またはぎ酸低級アルキルを作用させ
ることによって製造することができる。
化合物（IV）には、既知および新規化合物が含まれる。
既知の化合物、例えば６−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H
−１−ベンゾチオピラン−４−オンは、薬学雑誌、第81
巻、第１頁（1961）に記載の方法で製造することがで
き、その他の化合物もまたこれと同様の方法で製造する
ことができる。
この反応は、通常、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。
この反応は、前記製造法２の説明で例示したような無機
または有機塩基の存在下に行うことが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、加熱下に反応を行うこ
とが好ましい。
上記製造法１〜６および原料化合物の製造法の目的化合
物は、常法によって、精製し、所望の塩に転換すること
ができる。
この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩は、作用、尿酸排泄作用および血管拡張作用を
有する。従って、目的化合物（Ｉ）は、利尿剤、尿酸排
泄剤および降圧剤として有用である。
目的化合物の薬理作用について、下記試験例によりさら
に詳細に説明する。
試験例 （１）試験化合物 （２）試験法 生後６週齢のJcl:SD系雄ラットを、摂食を遮断して18時
間飢餓状態にした後使用した。試験化合物を試験ラット
に経口投与（投与量320mg/kg）した。投与直後に生理食
塩水20ml/kgを経口投与し、動物を代謝ケージに収容
し、尿を３時間の間隔で６時間採取した。実験は１群に
ついてラット３匹とし、試験化合物当り３群について行
った。尿をメスシリンダーで計量し、尿中電解質（Na+
およびK+）をスタット／アイアンシステム（テクニコン
社）で測定し、尿中尿酸量をキット（デターマイナーU
A、協和メデッケス社販売）を用いて牧野法の修正法に
より測定した。パラメーターはすべて対照ラットと比較
して、体重kg当り排泄値（％）として表わした。
（３）試験結果 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は
通常、人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、シロップ、エアロゾ
ル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐
剤、軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。
この発明の医薬組成物は、例えばしょ糖、でん粉、マン
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例
えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビ
アゴム、ポリエチレングリコール、しょ糖、でん粉等の
結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキ
シプロピルでん粉、ナトリウムグリコール−でん粉、炭
酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン
酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、例
えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、
クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミ
ニウム等の懸濁剤、分散剤、水性希釈剤例えば水、例え
ばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン等
のベースワックスのような医薬用として常用される種々
の有機もしくは無機担体物質を含んでいることができ
る。
この発明の有効成分の投与量は患者の体重および／また
は年齢および／または疾患の種類、またさらには投与経
路の種類のような種々の要因によって変化する。一般的
には有効投与量は経口投与の場合約20〜2000mg/1日、筋
肉内または静脈内注射の場合約2.5〜250mg/1日の範囲か
ら選択することができる。前記１日総用量は、１日当り
６〜12時間の間隔で患者に分割投与してもよい。この発
明の有効成分の好ましい１回投与量は、例えば錠剤また
はカプセル当り約10〜500mg、バイアルびんまたはアン
プル当り約1.25〜250mg等とすればよい。
次に、この発明を実施により説明する。
実施例１ （１）６−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾチ
オピラン−４−オン（30g）とN,N−ジメチルホルムアミ
ドメチルアセタール（80ml）とトリエチルアミン（31.4
ml）とのベンゼン（400ml）中溶液を、１時間撹拌下に
還流し、溶媒の約3/4を、常圧で約１時間かけて徐々に
留去する。ベンゼン（300ml）を反応混合物に加え、溶
媒を、再度、留去する。残渣にジエチルエーテル（150m
l）を加え、混合物を粉砕して、６−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−３−ジメチルアミノメチレン−4H−１−ベンゾチ
オピラン−４−オン（34g）を得る。
融点:126〜127℃ IR（ヌジョール）:1630cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.16（6H,s）,4.01（2H,s）,7.26（1
H,s）,7.27（1H.d,J＝1.5Hz）7.63（1H,s）と8.10（1H,
d,J＝1.5Hz） （２）６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−ジメチルアミ
ノメチレン−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン（7
g）と、ヒドラジン水化物（2.01ml）と、酢酸（2.37m
l）とのメタノール（140ml）中混合物を、室温で５時間
撹拌し、減圧下に蒸発させる。残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。残留固体を酢酸エチルで再結晶して、８−クロロ−
1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラ
ゾール（2.85g）を得る。
融点:205〜206℃ IR（ヌジョール）:3155,3125,3195cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.03（2H,s）,7.17（1H,d,J＝1.5H
z）,7.22（1H,s）,7.35と7.57（1H,b.s.）,12.90と13.2
5（1H,b.s.） 実施例２ （１）ｍ−クロロ過安息香酸（1.72g）のジクロロメタ
ン（30ml）中溶液を、８−クロロ−1,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ］4,3−ｃ［ピラゾール（2.00
g）のジクロロメタン（60ml）−テトラヒドロフラン（3
0ml）混液中の溶液に滴下する。得られる溶液を室温で
１時間撹拌し、減圧下に蒸発させる。残渣を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）と酢酸エチル（40ml）と
の混液で処理し、混合物を数分間激しく撹拌する。得ら
れる粉末を濾取し、水洗し、エタノールで再結晶して、
８−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド（0.90g）をやゝ黄
色のプリズム状結晶として得る。
融点:221〜222℃ IR（ヌジョール）:3150,1010cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.33（2H,s）,7.58（1H.dd,J＝8.5
Hzと2Hz）,7.83（1H,d,J＝8.5Hz）,7.90（1H,s）と7.92
（1H,d,J＝2Hz） （２）実施例２（１）の方法と同様にして、８−クロロ
−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピ
ラゾール５−オキシドより、８−クロロ−1,4−ジヒド
ロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール5,5−
ジオキシドを得る。
融点:259〜260℃（テトラヒドロフラン−メタノール混
液から再結晶） IR（ヌジョール）:3255,1305,1150cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.72（2H,s）,7.58（1H,dd,J＝8.
5,2.0Hz）,7.85（1H,s）,7.93（1H,d,J＝8.5Hz）7.95
（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例３ ヨウ化メチル（4.03ml）を、８−クロロ−1,4−ジヒド
ロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−
オキシド（10.15g）と炭酸カリウム（8.30g）とのNN−
ジメチルホルムアミド（185ml）中混合物に滴下し、混
合物を室温で一夜撹拌する。混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残渣に水を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させる。残渣をクロロホルムに溶解し、溶液をシリカ
ゲル（780g）クロマトグラフィにかける。
トルエン−酢酸エチル混液（1:1）で溶出した第一溶出
画分を減圧下に蒸発乾固し、残留固体をｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混液で再結晶して、８−クロロ−1,4−ジヒ
ドロ−１−メチル［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］
ピラゾール５−オキシド（1.27g）を得る。
酢酸エチルで溶出した第二溶出画分を減圧下に蒸発乾固
し、残留固体をｎ−ヘキサン．酢酸エチル−クロロホル
ム混液で再結晶して、８−クロロ−2,4−ジヒドロ−２
−メチル［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾー
ル５−オキシド（6.10g）を得る。
８−クロロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾ
チオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド： 融点:178〜179℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で再
結晶） IR（ヌジョール）:1040cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.14（3H,s）,4.27（2H,s）,7.60
（1H,s）,7.69（1H,dd,J＝1.5,8Hz）,7.85（1Hd、Ｊ＝8
Hz）と7.93（1H,d,J＝1.5Hz） ８−クロロ−2,4−ジヒドロ−２−メチル［１］ベンゾ
チオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド： 融点:180〜182℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で再
結晶） IR（ヌジョール）:1040cm-1 NMR（DMSO−d6）:3.91（3H,s）4.14（1H,d,J＝15Hz）,
4.43（1H,d,J＝15Hz）7.54（1H,ddJ＝2,8Hz）7.82（1H,
d,J＝2Hz）,7.83（1H,s）と7.83（1H,d,J＝8Hz） 実施例４ 実施例３の方法と同様にして、下記の化合物を得る。
８−クロロ−2,4−ジヒドロ−２−プロパルギル［１］
ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシ
ド： 融点:169〜171℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で再
結晶） IR（ヌジョール）:3140,2097,1011cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.59（1H,t,J＝2.5Hz）,4.00（1H,d,J
＝14Hz）4.30（1H,d,J＝14Hz）,4.98（2H,d,J＝2.5H
z）,7.41（1H,dd,J＝2,9Hz）,7.68（1H,s）,7.74（H,d,
J＝9Hz）と7.93（1H,d,J＝2Hz） 実施例５ （１）実施例１（１）と同様にして下記化合物を得る。
2,3−ジヒドロ−３−ジメチルアミノメチレン−６−メ
トキシ−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン 融点:115〜118℃ IR（ヌジョール）:1632,1525cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.13（6H,s）,3.78（3H,s）,3.95（2
H,s）,6.83（1H,d,d;J＝2,8Hz）,7.12（1H,d,J＝8Hz）,
7.52−7.67（2H,m） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
８−メトキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール 融点:125〜127℃（酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混
液から再結晶） NMR（DMSO−d6,δ）:3.80（3Hs）,,3.98（2H〒ｓ）6.77
（1H,d,d;J＝3,9Hz）,7.26（1H,d,J＝9Hz）,7.41（1H,
d,J＝3Hz）,7.60（1H,b.s.）， IR（ヌジョール）:3150,3060cm-1 実施例６ （１）実施例１（１）と同様にして下記化合物を得る。
2,3−ジヒドロ−３−ジメチルアミノメチレン−６−ニ
トロ−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン 融点:199〜200℃ IR（ヌジョール）:1620,1565,1330cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.19（6H,s）,4.21（2H,s）,7.57
（1H,d,J＝8Hz）7.63（1H,s）,8.12（1H,d,d;J＝2,8H
z）,8.66（1H,d,J＝2Hz） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
８−ニトロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール 融点:205〜206℃（クロロホルムとメタノールの混液か
ら再結晶） IR（ヌジョール）:3100,1502,1335cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.18（2H,s）,7.54（1H,d,J＝9H
z）,7.67（1H,s）,7.96（1H,d,d;J＝2,9Hz）,8.50（1H,
d,J＝2Hz）,13.22（1H,b.s.） 実施例７ （１）実施例１（１）と同様にして下記化合物を得る。
６−アセトアミド−2,3−ジヒドロ−３−ジメチルアミ
ノメチレン−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン 融点:202〜204℃（メタノールとテトラヒドロフランの
混液から再結晶） IR（ヌジョール）:3300,1673,1628cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.03（3H,s）,3.15（6H,s）,4.05
（2H,s）,7.18（1H,d,J＝8Hz）,7.48（1H,s）,7.70（1
H,d,d;J＝2,8Hz）,8.02（1H,d,J＝2Hz）,9.95（1H,b.
s.） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
８−アセトアミド−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール 融点:203〜207℃（分解）（エタノール水から再結晶） IR（ヌジョール）:3160,1660cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.05（3H,s）,3.97（2H,s）,7.10
−7.75（3H,m）,7.88−8.22（1H,m）,9.92（1H,b.
s.）， 実施例８ ８−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾチオピラ
ン−４−オン（10g）をベンゼン（125ml）に溶解し、こ
れにぎ酸エチル（7.46g）およびナトリウム・メトキシ
ド（5.44g）とベンゼン（40ml）の混合物を冷却滴下
し、10分間撹拌する。室温で１時間撹拌後10％塩酸を反
応液に加え、水層を分取し酢酸エチルで抽出する。有機
層を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再
結晶して、８−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シメチレン−4H−１−ベンゾチオピラノ−４−オン（1
0.13g）を得る。
融点:97〜99℃ IR（ヌジョール）:1630,1575（ブロード）cm61 NMR（CDCl3,δ）:3.68（2H,s）,7.03−7.63（2H,m）,7.
93（1H,d,d;J＝2,8Hz）,8.43（1H,s）,14.68（1H,b.
s.） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
６−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール 融点:167〜170℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶） 実施例９ （１）実施例８（１）と同様にして下記化合物を得る。
７−クロロ−2,3−ジヒドロ−８−ヒドロキシメチレン
−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン 融点:101〜103℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶） IR（ヌジョール）:1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.65（2H,s）,7.12（1H,d,d;J＝2,8H
z）,7.42（1H,d,J＝2Hz）,7.83（1H,d,J＝8Hz）,8.28
（1H,s）,14.60（1H,b.s.） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
７−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール 融点:198.5〜203℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液
から再結晶） IR（ヌジョール）:3125,3075cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.08（2H,s）,7.23（1H,d,d;J＝2,
8Hz）,7.40（1H,d,J＝2Hz）,7.60（1H,s）,7.78（1H,d,
J＝8Hz）,13.03（1H,b.s.） 実施例10 （１）実施例８（１）と同様にして下記化合物を得る。
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチレン−６−メチル
−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン 融点:88〜90℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から
再結晶） IR（ヌジョール）:1600（ブロ−ド）cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.35（3H,s）,3.63（2H,s）,7.18（2
H,b.s.）,7.80（1H,s）,8.35（1H,s）,14,83（1H,b.
s.） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
８−メチル−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール 融点:171〜174℃（酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混
液から再結晶） IR（ヌジョール）:3200,3170cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.28（3H,s）,3.88（2H,s）,6.98
（1H,d,d;J＝2,8Hz）,7.21（1H,d,J＝8Hz）,7.40−7.74
（2H,m）， 実施例11 （１）実施例８（１）と同様にして下記化合物を得る。
７−クロロ−４−ヒドロキシメチレン−５−オキソ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピン 融点:118〜120℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶） IR（ヌジョール）:1620cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.38（2H,t,J＝6Hz）,3.18（2H,t,J＝
6Hz）,7.17−7.73（3H,m）,7.92−8.28（1H,b.s.）14.4
2（1Hb.s.） （２）実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
９−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−［１］ベンゾチエピ
ノ［5,4−ｃ］ピラゾール 融点:152〜153℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶） IR（ヌジョール）:3100cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.10（4H,b.s.）,7.13−8.03（4H,
m）,13.09（1H,b.s.） 実施例12 （１）６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−ジメチルアミ
ノメチレン−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン（3
4.13g）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルヒ
ドラジン（59.14g）および酢酸（23.14ml）をメタノー
ル（2l）およびテトラヒドロフラン（1l）に溶解し、６
時間室温で撹拌後減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧
乾固して３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチ
ルヒドラジノメチレン）−６−クロロ−2,3−ジヒドロ
−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン（61.65g）を得
る。
融点:121〜124℃（酢酸エチルとベンゼンの混液より再
結晶） IR（ヌジョール）:1680,1617cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.50（9H,s）,3.20（3H,s）,3.60（2
H,s）,7.02（1H,d,J＝6Hz）,7.12−7.35（2H,m）,7.78
−8.02（1H,m）,11.63（1H,d,J＝6Hz） （２）塩化水素のメタノール（225ml）溶液に３−（２
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルヒドラジノメチ
レン）−６−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾ
チオピラン−４−オン（54.14g）のメタノール（550m
l）溶液を加える。これを室温で８時間撹拌した後、反
応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた後酢酸エチルで
抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、８−クロ
ロ−１−メチル−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラ
ノ［4,3−ｃ］ピラゾール（26.63g）を得る。
NMR（CDC13,δ）:3.83（2H,s）,4.12（3H,s）,7.18（1
H,d,d;J＝2,8Hz）,7.36（1H,s）,7.43（1H,d,J＝9Hz）
7.58（1H,d,J＝2Hz） 実施例13 実施例３と同様にして下記化合物を得る。
（１）８−クロロ−２−エトキシカルボニルメチル−2,
4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾ
ール５−オキシド 融点:121.5〜123℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液
より再結晶） IR（ヌジョール）:1611,105cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.5Hz）,4.04（1H,d,J
＝15Hz）,4.25（2H,q,J＝7.5Hz）,4.29（1H,d,J＝15H
z）,4.91（2H,s）7.42（1H,d,d;J＝2,8Hz）,7.51（1H,
s）,7.74（1H,d,J＝8Hz）， 7.91（1H,d,J＝2Hz） （２）８−クロロ−２−イソプロピル−2,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール IR（フィルム）:1670cm-1 NMR（CDCl3.δ）:1.53（6H,d,J＝7Hz）,3.90（2H,s）,
4.47（1H,septet,J＝7Hz）,6.87−7.43（3H,m）,7.77−
8.03（1H,m） （３）８−クロロ−１−イソプロピル−1,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール IR（フィルム）:1666cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.60（6H,d,J＝6Hz）,3.78（2H,s）,
4.83（1H,septet,J＝6Hz）， 6.98−7.70（4H,m） 実施例14 実施例２と同様にして下記化合物を得る。
（１）８−クロロ−２−イソプロピル−2,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オ
キシド 融点:111〜113℃（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液か
ら再結晶） IR（ヌジョール）:1043cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.53（6H,d,J＝6.5Hz）,4.02（1H,d,J
＝15Hz）,4.26（1H,d,J＝15Hz）,4.51（1H,septet,J＝
6.5Hz）,7.43（1H,d,d;J＝2,8Hz）,7.54（1H,s）,7.71
（1H,d,J＝8Hz）,7.93（1H,d,J＝2Hz） （２）６−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド 融点:233〜235℃（分解）（エタノール水から再結晶） IR（ヌジョール）:3130,1580,1010cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.03（1H,d,J＝16Hz）,4.58（1H,
d,J＝16Hz）,7.35−8.27（4H,m）,13.30（1H,b.s.） （３）７−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド 融点:214〜215℃（分解）（エタノール水から再結晶） IR（ヌジョール）:3120（ブロード）,1026cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.33（2H,s）,7.50−8.08（4H,
m）,13.22（1H,b.s.） （４）８−メチル−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃピラゾール５−オキシド 融点:222〜223℃（分解）（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3080,1582,990cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.42（3H,s）,4.06（1H,d,J＝15H
z）,4.36（1H,d,J＝15Hz）,7.20−7.48（1H,m）,7.60−
7.95（3H,m）,13.13（1H,b.s.） （５）８−メチル−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール5,5−ジオキシド 融点:240〜242℃（メタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3200,1598,1297,1150cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.47（3H,s）,4.67（2H,s）,7.25
−7.50（1H,m）,7.65−7.98（3H,m）13.32（1H,b.s.） （６）８−メトキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオ
ピラノ［43−ｃ］ピラゾール５−オキシド 融点:217〜218℃（メタノールとテトラヒドロフランの
混液から再結晶） IR（ヌジョール）:3100（フロード）,1010cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.86（3H,s）,4.03（1H,d,J＝16H
z）,4.36（1H,d,J＝16Hz）,7.06（1H,d,d;J＝2,8Hz）,
7.49（1H,d,J＝2Hz）,7.78（1H,d,J＝8Hz）,7.83（1H,
s）13.17（1H,d.s.） （７）８−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチ
オピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド 融点:217℃（分解）（エタノール水から再結晶） IR（ヌジョール）:3225,3090,1030cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.94（1H,d,J＝15Hz）,4.34（1H,
d,J＝15Hz）,6.85（1H,d,d;J＝2,8Hz）,7.35（1H,d,J＝
2Hz）,7.63（1H,d,J＝8Hz）,7.78（1H,s）,10.27（1H,
b,s.）,13.07（1H,b.s.） （８）８−ニトロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド 融点:206〜208℃（分解）（エタノール水より再結晶） IR（ヌジョール）:3070,1508,1360,1008cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.43（2H,s）,7.96（1H,s）,8.05
（1H,d,J＝9Hz）,8.35（1H,d,d;J＝2,9Hz）,8.51（1H,
d,J＝2Hz）， （９）９−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−［１］ベンゾ
チエピノ［5,4−ｃ］ピラゾール６−オキシド 融点:176〜178℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3150,1010cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.80−3.83（4H,m）,7.64（1H,d,
d;J＝2,8Hz）,7.76（1H,s）,7.80（1H,d,J＝8Hz）,7.94
（1H,d,J＝2Hz）,13.27（1H,b.s.） （10）９−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−［１］ベンゾ
チエピノ［5,4−ｃ］ピラゾール6,6−ジオキシド 融点:168〜169℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:3170,1280,1120cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.00−3.50（2H,m）,3.60−4.03
（2H,m）,7.59（1H,d,d;J＝2,9Hz）,7.80（1H,s）8.06
（1H,d,J＝9Hz）,8.43（1H,b.s.）,13.30（1H,b.s.） 実施例15 ８−クロロ−２−エトキシカルボニルメチル−2,4−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール
５−オキシド（3g）、1N水酸化ナトリウム水溶液（9.25
ml）およびメタノール（90ml）の混合物を30分間室温で
撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣にIN塩酸および酢酸
エチルを加え、不溶物を吸引ろ過して集め、水洗する。
得られた粗製物をエタノールおよびｎ−ヘキサンの混液
から再結晶して２−カルボキシメチル−８−クロロ−2,
4−ジヒドロキシ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピ
ラゾール５−オキシド（0.78g）を得る。
融点:221.5〜224.5℃（分解） IR（ヌジョール）:1700cm- 1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.19（1H,d,J＝15Hz）4.41（1H,d,
J＝15Hz）,5.04（2H,s）,7.40（1H,d,d;J＝2,8Hz）,7.8
0（1H,d,J＝2Hz）,7.83（1H,d,J＝8Hz）,7.88（1H,s） 実施例16 鉄粉（8.53g）、塩化アンモニウム（0.85g）、水（22m
l）およびエタノール（66ml）の混液を撹拌しながら、
これに８−ニトロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール（6.6g）を15分間を要して
還流下除々に加える。還流下30分間撹拌した後、反応液
をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリ
ウム水と酢酸エチルとを加え、反応液を室温で撹拌す
る。得られた沈殿をろ過して集め、水洗し、テトラヒド
ロフランとメタノールの混液より再結晶して８−アミノ
−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピ
ラゾール（3.79g）を得る。
融点:197〜199℃ IR（ヌジョール）:3370,3200,3080,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.87（2H,s）,5.07（2H,b.s.）,6.
43（1H,d,d;J＝2,9Hz）,6.83−7.27（2H,m）,7.33−7.6
7（1H,m）,12.03−13.47（1H,b.s.） 実施例17 ８−メトキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−］ピラゾール（6.75g）および47％臭化水素酸
（70.2ml）を撹拌下３時間を要して還流し、室温まで冷
却する。得られた沈殿物をろ取し、水から再結晶して、
固形物を得る。これを炭酸ナトリウム水で洗浄し、８−
ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ
［4,3−ｃ］ピラゾール（4.73g）を得る。
融点:224〜226℃ IR（ヌジョール）:3240cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.93（2H,s）,6.67（1H,d,d;J＝2,
8Hz）,7.17（1H,d,J＝8Hz）,7.28（1H,d,J＝2Hz）,7.53
（1H,s）,9.43（1H,s）12.90（1Hb.s.） 実施例18 実施例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
（１）８−クロロー1,4−ジヒドロ−１−メチル［１］
ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:4.14（3H,s）4.27（2H,s）,7.60
（1H,s）,7.69（1H,d,d;J＝1.5,8Hz）,7.85（1H,d,J＝8
Hz）と7.93（1H,d,J＝1.5Hz） （２）８−クロロ−2,4−ジヒドロ−２−メチル［１］
ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:3.91（3H,s）,4.14（1H,d,J＝15H
z）,4.43（1H,d,J＝15Hz）,7.54（1H;d,d;J＝2,8Hz）,
7.82（1H,d,J＝2Hz）,7.83［（1H,s）と7.83（1H,d,J＝
8Hz） （３）８−クロロ−2,4−ジヒドロ−２−プロパルギル
［１］ベンゾチオピラノ［4,3,−ｃ］ピラゾール５−オ
キシド NMR（CDCl3,δ）:2.59（1H,t,J＝2.5Hz）,4.00（1H,d,J
＝14Hz）,4.230（1H,d,J＝14Hz）4.98（2H,d,J＝2.5H
z）,7.41（1H;d,d;J＝2,9Hz）,7.68（1H,s）,7.74（1H,
d,J＝9Hz）と7.93（1H,d,J＝2Hz）（４）８−クロロー
２ーエトキシカルボニル−2,4−ジヒドロ［１］ベンゾ
チオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.5Hz）,4.04（1H,d,J
＝15Hz）,4.25（2H,q,J＝7.5Hz）,4.29（1H,d,J＝15H
z）,4.91（2H,s）,7.42（1H;d.d;J＝2,8Hz）,7.51（1H,
s）,7.74（1H,d,J＝8Hz）,7.91（1H,d,2Hz） （５）８−クロロ−２−イソプロピル−2,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール NMR（CDCl3,δ）:1.53（6H,d,J＝7Hz）,3.90（2H,s）,
4.47（1H,septet,J＝7Hz）,6.87−7.43（3H,m）,7.77−
8.03（1H,m） （６）８−クロロ−１−イソプロピル−1,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール NMR（CDCl3,δ）:1.60（6H,d,J＝6Hz）,3.78（2H,s）,
4.83（1H,septet,J＝6Hz）,6.98−7.70（4H,m） （７）２−カルボキシメチル−８−クロロ−2,4−ジヒ
ドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５
−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:4.19（1H,d,J＝5Hz）,4.41（1H,d,
J＝15Hz）,5.04（2H,s）,7.40（1H;d,d;J＝2,8Hz）,7.8
0（1H,d,J＝2Hz）7.83（1H,d,J＝8Hz）,7.88（1H,s） （８）８−アミノ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール NMR（DMSO−d6,δ）:3.87（2H,s）,5.07（2H,b.s.）,6.
43（1H;d,d;J＝2,9Hz）,6.83−7.27（2Hm）,7.33−7.67
（1H,m）,12.03−13.47（1H,b.s.） （９）８−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチ
オピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール NMR（DMSO−d6,δ）:3.93（2H,s）,6.67（1H;d,d;J＝2,
8Hz）,7.17（1H,d,J＝8Hz）,7.28（1H,d,J＝2Hz）,7.53
（1H,s）,9.43（1H,s）,12.90（1H,b.s.） （10）８−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6δ）:4.33（2H,s）,7.58（1H;d,d;J＝8.
5,2Hz））,7.83（1H,d,J＝8.5Hz）,7.90（1H,s）,7.92
（1H,d,J＝2Hz） （11）８−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール5,5−ジオキシド NMR（DMSO−d6,δ）:4.72（2H,s）,7.58（1H;dd;J＝8.
5,2.0Hz）,7.85（1H,s）,7.93（1H,d,J＝8.5Hz）7.95
（1H,d,J＝2.0Hz） （12）８−クロロ−２−イソプロピル−2,4−ジヒドロ
［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オ
キシド NMR（CDCl3,δ）:1.53（6H,d,J＝6,5Hz）,4.02（1H,d,J
＝15Hz）,4.26（1H,d,J＝15Hz）,4.51（1H,septet,J＝
6.5Hz）,7.43（1H;d,d;J＝2,8Hz）,7.54（1H,s）,7.71
（1H,d,J＝8Hz）,7.93（1H,d,J＝2Hz） （13）６−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシドラノシ NMR（DMSO−d6,δ）:4.03（1H,d,J＝16Hz）,4.58（1H,
d,J＝16Hz）,7.35−8.27（4H,m）,13.30（1H,b,.s.） （14）７−クロロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:4.33（2H,s）,7.50−8.08（4H,m）
13.22（1H,b.s.） （15）８−メチル−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:2.42（3H,s）,4.06（1H,d,J＝15H
z）,4.36（1H,d,J＝15Hz）,7.20−7.48（1H,m）,7.60−
7.95（3H,m）,13.13（1H,b.s.） （16）８−メチル−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［4,3−ｃ］ピラゾール5,5−ジオキシド NMR（DMSO−d6,δ）:2.47（3H,s）,4.67（2H,s）,7.25
−7.50（1H,m）,7.65−7.98（3H,m）,13.32（1H,b.s.） （17）８−メトキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオ
ピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:3.86（3H,s）,4.03（1H,d,J＝16H
z）,4.36（1H,d,J＝16Hz）,7.06（1H;d,d;J＝2,8Hz）,
7.49（1H,d,J＝2Hz）,7.78（1H,d,J＝8Hz）,7.83（1H,
s）,13.17（1H,b.s.） （18）８−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチ
オピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:3.94（1H,d,J＝15Hz）,4.34（1H,
d,J＝15Hz）,6.85（1H;d,d;J＝2,8Hz）,7.35（1H,d,J＝
2Hz）,7.63（1H,d,J＝8Hz）,7.78（1H,s）10.27（1H,b.
s.）,13.07（1H,b.s.） （19）８−ニトロ−1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピ
ラノ［43−ｃ］ピラゾール５−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:4.43（2H,s）,7.96（1H,s）,8.05
（1H,d,J＝9Hz）,8.35（1H;d,d;J＝2,9Hz）,8.51（1H,
d,J＝2Hz）， （20）９−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−［１］ベンゾ
チエピノ［5,4−ｃ］ピラゾール６−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:2.80−3.83（4H,m）,7.64（1H,d,
d;J＝2,8Hz）,7.76（1H,s）,7.80（1H,d,J＝8Hz）,7.94
（1H,d,J＝2Hz）,13.27（1H,b.s.） （21）９−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−［１］ベンゾ
チエピノ［5,4−ｃ］ピラゾール6,6−ジオキシド NMR（DMSO−d6,δ）:3.00−3.50（2H,m）,3.60−4.03
（2H,m）,7.59（1H;d,d;J＝2,9Hz）,7.80（1H,s）,8.06
（1H,d,J＝9Hz）,8.43（1H,b.s.）,13.30（1H,b.s.） 実施例19 実施例３（１）と同様にして下記化合物を得る。
（１）８−クロロ−１−メチル−1,4−ジヒドロ［１］
ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール NMR（CDCl3,δ）:3.83（2H,s）,4.12（3H,s）,7.18（1
H;d,d;J＝2,9Hz）,7.36（1H,s）,7.43（1H,d,J＝9Hz）
7.58（1H,d,J＝2Hz） （２）８−クロロ−２−メチル−2,4−ジヒドロ［１］
ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール NMR（CDCl3,δ）:3.90（5H,s）,7.12（1H;d,d;J＝2,9H
z）,7.19（1H,s）,7.28（1H,d,J＝9Hz）,7.91（1H,d,J
＝2Hz） （３）２−カルボキシメチル−８−クロロ−2,4−ジヒ
ドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５
−オキシド NMR（DMSO−d6,δ）:4.19（1H,d,J＝15Hz）,4.41（1H,
d,J＝15Hz）,5.04（2H,s）,7.40（1H;d,d;J＝2,8Hz）,
7.80（1H,d,J＝2Hz）,7.83（1Hd,J＝8Hz）,7.88（1H,
s） 実施例20 ６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−ジメチルアミノメチ
レン−4H−１−ベンゾチオピラン−４−オン（8g）、メ
チルヒドラジン（2.5ml）、酢酸（2.7ml）およびメタノ
ール（160ml）の混液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮
する。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。油状残渣をシリカゲル（380g）
を使用するクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出
する。
最初の溶出液を減圧乾固して８−クロロ−２−メチル−
2,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラ
ゾール（3.4g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:3.90（5H,s）,7.12（1H;d,d;J＝2,9H
z）,7.19（1H,s）,7.28（1H,d,J＝9Hz）,7.91（1H,d,J
＝2Hz） 次に第二画分を減圧乾固して８−クロロ−１−メチル−
1,4−ジヒドロ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラ
ゾール（1.0g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:3.83（2H,s）,4.12（3H,s）,7.18（1
H;d,d;J＝2,8Hz）,7.36（1H,s）,7.43（1H,d,J＝9Hz）,
7.58（1H,d,J＝2Hz） 実施例21 上記成分を混合し、常法により粒状化して顆粒剤を製造
する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはアシルアミノ、 ｎは１または２の整数、 Ａは式 ｛式中、R2は水素、低級アルキル、低級アルキニル、カ
    ルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
    （低級）アルキルを意味する｝をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】R1、ＸおよびＡの定義が特許請求の範囲第
    １項とそれぞれ同じであり、ｎが１である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】R1、Ｘおよびｎの定義が特許請求の範囲第
    ２項とそれぞれ同じであり、R2が水素、低級アルキル、
    低級アルキニル、カルボキシ（低級）アルキルまたはエ
    ステル化されたカルボキシ（低級）アルキルである特許
    請求の範囲第２項の記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】Ｘおよびｎの定義が特許請求の範囲第３項
    とそれぞれ同じであり、R1がハロゲン、ニトロ、アミ
    ノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは
    低級アルカノイルアミノ、R2が水素、低級アルキル、低
    級アルキニル、カルボキシ（低級）アルキルまたは低級
    アルコキシカルボニル（低級）アルキルである特許請求
    の範囲第３項記載の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】Ｘおよびｎがそれぞれ特許請求の範囲第４
    項の記載と同じ意味であり、R1が塩素、ニトロ、アミ
    ノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシまたはアセトアミ
    ド、R2が水素、メチル、イソプロピル、プロパルギル、
    カルボキシメチルまたはエトキシカルボニルメチルであ
    る特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその塩。
  6. 【請求項６】化合物が一般式 （式中、R1はハロゲン、R2は水素または低級アルキルを
    それぞれ意味する） で示され化合物である特許請求の範囲第４項記載の化合
    物またはその塩。
  7. 【請求項７】化合物が８−クロロ−1,4−ジヒドロ
    ［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾール５−オ
    キシドである特許請求の範囲第６項記載の化合物または
    その塩。
  8. 【請求項８】化合物が８−クロロ−1,4−ジヒドロ−１
    −メチル［１］ベンゾチオピラノ［4,3−ｃ］ピラゾー
    ル５−オキシドである特許請求の範囲第６項記載の化合
    物またはその塩。
  9. 【請求項９】（ａ）一般式 ［式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはアシルアミノ、Ｘ
    は ｎは１または２の整数、Ｂはヒドロキシまたは式 （式中、R3およびR4はそれぞれ低級アルキルを意味す
    る）で示される基をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類に一般式 R2NHNH2 ［式中R2は水素、低級アルキル、低級アルキニル、カル
    ボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
    （低級）アルキルを意味する］ で示される化合物またはその塩類を作用させて一般式 ［式中R1、Ｘおよびｎはそれぞれ前と同じ意味、 Ａは式 （式中R2は前と同じ意味） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩を得るか； （ｂ）一般式 （式中R1、Ｘおよびｎは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩に −Ｒ▲2 a▼（ここでＲ▲2 a▼は低級アルキル、低級アル
    キニル、カルボキシ（低級）アルキルまたは保護された
    カルボキシ（低級）アルキルを意味する）の導入剤を作
    用させて一般式 ［式中、R1、ｎおよびＸは前と同じ意味、 A1は式 （式中Ｒ▲2 a▼は前と同じ意味）で示される基を意味す
    る］ で示される化合物またはその塩類を得るか； （ｃ）一般式 （式中、R1、ｎおよびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を酸化して一般式 （式中、R1、ｎおよびＡはそれぞれ前と同じ意味、 X1は を意味する） で示される化合物またはその塩を得るか； （ｄ）一般式 ［式中、R1、ｎおよびＸはそれぞれ前と同じ意味、 A2は式 ｛式中Ｒ▲2 b▼は保護されたカルボキシ（低級）アルキ
    ルを意味する｝で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩類をカルボキシ保護基の
    脱離反応に付して、 ［式中、R1、ｎおよびＸは前と同じ意味、 A3は式 （式中、Ｒ▲2 c▼はカルボキシ（低級）アルキルを意味
    する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩類を得るか； （ｅ）一般式 （式中Ａ、ｎおよびＸは前と同じ意味、 Ｒ▲1 a▼はニトロを意味する） で示される化合物またはその塩類を還元して一般式 （式中、Ａ、ｎおよびＸは前と同じ意味、 Ｒ▲1 b▼はアミノを意味する） で示される化合物またはその塩を得るか；または （ｆ）一般式 （式中、Ａ、ｎおよびＸは前と同じ意味、 Ｒ▲1 c▼は低級アルコキシを意味する） で示される化合物またはその塩を脱アルキル化反応に付
    し一般式 （式中、Ａ、ｎおよびＸは前と同じ意味、Ｒ▲1 d▼はヒ
    ドロキシを意味する） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
    一般式 （式中、R1、Ａ、ｎおよびＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類の製造法。
  10. 【請求項１０】一般式 ［式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはアシルアミノ、 Ｘは ｎは１または２の整数、 Ａは式 ｛式中、R2は水素、低級アルキル、低級アルキニル、カ
    ルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
    （低級）アルキルを意味する｝をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩を含有する利尿剤、尿酸
    排泄剤または降圧剤。
JP61066928A 1985-03-26 1986-03-25 ベンゼン縮合複素環化合物 Expired - Lifetime JPH0676414B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858507782A GB8507782D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Benzene-fused heterocyclic compound
GB8507782 1985-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61233688A JPS61233688A (ja) 1986-10-17
JPH0676414B2 true JPH0676414B2 (ja) 1994-09-28

Family

ID=10576627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61066928A Expired - Lifetime JPH0676414B2 (ja) 1985-03-26 1986-03-25 ベンゼン縮合複素環化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4692444A (ja)
EP (1) EP0196803B1 (ja)
JP (1) JPH0676414B2 (ja)
CN (1) CN86101991A (ja)
AT (1) ATE59043T1 (ja)
AU (1) AU5478286A (ja)
DE (1) DE3676104D1 (ja)
DK (1) DK109786A (ja)
ES (1) ES8800230A1 (ja)
FI (1) FI860997L (ja)
GB (1) GB8507782D0 (ja)
GR (1) GR860739B (ja)
HU (1) HU195511B (ja)
NO (1) NO861220L (ja)
ZA (1) ZA861733B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080439A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3624102A (en) * 1969-05-21 1971-11-30 Warner Lambert Co Substituted benzopyranopyrazoles
US3816438A (en) * 1972-12-22 1974-06-11 Sandoz Ag 2h(1)-benzothiepino(5,4-c)-pyrazoles and(1)-benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazoles
US3963740A (en) * 1973-07-16 1976-06-15 Parke, Davis & Company Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides
US4026899A (en) * 1974-09-20 1977-05-31 Parke, Davis & Company Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
DE3003019A1 (de) * 1980-01-29 1981-07-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N,n-dimethyl-o-(4,6-dihydro-2h-thieno (3,4-c) pyrazol-3-yl)-carbaminsaeure-ester sowie deren 5-oxide und 5,5-dioxide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in schaedlingsbekaempfungsmitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0196803A2 (en) 1986-10-08
DE3676104D1 (de) 1991-01-24
HU195511B (en) 1988-05-30
FI860997A0 (fi) 1986-03-11
HUT40801A (en) 1987-02-27
AU5478286A (en) 1986-10-02
FI860997A7 (fi) 1986-09-27
US4692444A (en) 1987-09-08
ZA861733B (en) 1986-10-29
ATE59043T1 (de) 1990-12-15
CN86101991A (zh) 1986-10-08
NO861220L (no) 1986-09-29
EP0196803A3 (en) 1988-01-07
DK109786D0 (da) 1986-03-10
ES8800230A1 (es) 1987-11-01
DK109786A (da) 1986-09-27
FI860997L (fi) 1986-09-27
GR860739B (en) 1986-07-18
EP0196803B1 (en) 1990-12-12
ES553358A0 (es) 1987-11-01
GB8507782D0 (en) 1985-05-01
JPS61233688A (ja) 1986-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
KR890000184B1 (ko) 신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
JP2648793B2 (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
JPH10507171A (ja) Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物
NZ251804A (en) Aromatic quinazoline derivatives and medicaments
NO300770B1 (no) Sakkarinderivater med inhiberende virkning på proteolytiske enzymer
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
AU655634B2 (en) New active compounds
JP3870298B2 (ja) アミド誘導体
JPH0471914B2 (ja)
HU204052B (en) Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
PL165413B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
HUP9800395A2 (hu) Szulfonamid-csoporttal helyettesített benzoxopin-származékok, alkalmazásuk gyógyszerekként és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6211189B1 (en) Amino-spiro-quinazoline compounds
JPS6222771A (ja) ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
JPH0676414B2 (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
EP1094066A2 (en) Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives as antiproliferative agents
SE446181B (sv) Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning