JPH0676B2 - ステロイド類の製造法 - Google Patents
ステロイド類の製造法Info
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ステロイド類の製造法に関する。
（従来の技術） 従来、１１β、１７α、２１−トリヒドロキシステロイ
ド類を得る方法としては、１１位に水素原子を２個有す
るステロイド類を酸化する方法が種々検討されている。
ド類を得る方法としては、１１位に水素原子を２個有す
るステロイド類を酸化する方法が種々検討されている。
たとえば、ハイドロコーチゾン製造の改良された方法と
して、１７α、２１−ジヒドロキシプレグン−４−エン
−３，２０−ジオン（以下、「ＣＳ」という）の１７α
−アセテートを用いることにより、１４α−ヒドロキシ
化を抑制でき、収率の大幅な向上が達成されることが知
られている（特公昭４７−１３１１２号公報参照） （発明の解決しようとする問題点） しかしながら、この方法では基質濃度が低い（上記公報
では０．０５％）という難点を有する。また、２１−ア
セテート化物を原料とした場合には、反応速度だけが低
下し副生物の減少は起らないことが知られている（上記
公報参照）。
して、１７α、２１−ジヒドロキシプレグン−４−エン
−３，２０−ジオン（以下、「ＣＳ」という）の１７α
−アセテートを用いることにより、１４α−ヒドロキシ
化を抑制でき、収率の大幅な向上が達成されることが知
られている（特公昭４７−１３１１２号公報参照） （発明の解決しようとする問題点） しかしながら、この方法では基質濃度が低い（上記公報
では０．０５％）という難点を有する。また、２１−ア
セテート化物を原料とした場合には、反応速度だけが低
下し副生物の減少は起らないことが知られている（上記
公報参照）。
さらに、ストレプトマイセス属に属する微生物を用いた
１６α−ヒドロキシ化においては、ＣＳ誘導体に比べて
△′・ＣＳ誘導体は反応しにくく収率も低い（J.A.C.
S.,Vol79,4818,1957参照）。
１６α−ヒドロキシ化においては、ＣＳ誘導体に比べて
△′・ＣＳ誘導体は反応しにくく収率も低い（J.A.C.
S.,Vol79,4818,1957参照）。
そして、本発明者らの検討によれば、同様に、１１β−
ヒドロキシ化において、ＣＳよりも△′・ＣＳの方が反
応速度が小さくなり、収率も低下することが確認されて
いる。
ヒドロキシ化において、ＣＳよりも△′・ＣＳの方が反
応速度が小さくなり、収率も低下することが確認されて
いる。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、プレドニソロン及びその誘導体の原料と
して有用な△′・ＣＳを用い、その１１β−ヒドロキシ
化について種々検討を行ない、反応速度を大きくし生産
性を向上させるステロイド類の製造法を見出し、本発明
に到達した。
して有用な△′・ＣＳを用い、その１１β−ヒドロキシ
化について種々検討を行ない、反応速度を大きくし生産
性を向上させるステロイド類の製造法を見出し、本発明
に到達した。
すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ） （上記式中で、ＸおよびＹは水素原子又はアシル基を示
し、ＸおよびＹの少なくとも一方がアシル基である。）
で表わされるアシルオキシステロイド類を含む培地中
で、クルブラリア属に属し、１１β位の水素原子をヒド
ロキシ化する能力を有する微生物を培養せしめるか、あ
るいは上記化合物（Ｉ）に上記微生物の生産する酸化酵
素を好気的に作用させることにより下記一般式（II） （上記式中で、ＸおよびＹは上記一般式（Ｉ）における
と同義である。）で表わされる１１β−ヒドロキシステ
ロイド類を得ることを特徴とするステロイド類の製造法
に存する。
し、ＸおよびＹの少なくとも一方がアシル基である。）
で表わされるアシルオキシステロイド類を含む培地中
で、クルブラリア属に属し、１１β位の水素原子をヒド
ロキシ化する能力を有する微生物を培養せしめるか、あ
るいは上記化合物（Ｉ）に上記微生物の生産する酸化酵
素を好気的に作用させることにより下記一般式（II） （上記式中で、ＸおよびＹは上記一般式（Ｉ）における
と同義である。）で表わされる１１β−ヒドロキシステ
ロイド類を得ることを特徴とするステロイド類の製造法
に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明において用いられる原料ステロイド類とし
ては、下記一般式（Ｉ） で示されるアシルオキシステロイド類が挙げられる。
ては、下記一般式（Ｉ） で示されるアシルオキシステロイド類が挙げられる。
式中、ＸおよびＹは水素原子又はアシル基を示し、Ｘお
よびＹの少なくとも一方がアシル基であるが、Ｘおよび
Ｙがともにアシル基である場合が最適である。
よびＹの少なくとも一方がアシル基であるが、Ｘおよび
Ｙがともにアシル基である場合が最適である。
アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基等の脂肪族基が一般的である。
リル基等の脂肪族基が一般的である。
本発明方法においては、上記アシルオキシステロイド類
を含む培地中で、クルブラリア属に属し、１１β位の水
素原子をヒドロキシ化する能力を有する微生物を培養す
る。このような微生物としては、クルブラリア・ルナー
タ（Curyularia lunate)ATCC 12017(=IFO6299)、13432、1
3633、14595及びクルブラリア・ブラキスポラ（C. brach
yspora)ATCC 12330、16643及びクルブラリア・パレセン
ス（C. pallescens)ATCC 12018等が挙げられる。
を含む培地中で、クルブラリア属に属し、１１β位の水
素原子をヒドロキシ化する能力を有する微生物を培養す
る。このような微生物としては、クルブラリア・ルナー
タ（Curyularia lunate)ATCC 12017(=IFO6299)、13432、1
3633、14595及びクルブラリア・ブラキスポラ（C. brach
yspora)ATCC 12330、16643及びクルブラリア・パレセン
ス（C. pallescens)ATCC 12018等が挙げられる。
また、本発明方法においては、増殖菌体、休止菌体、固
定化菌体又は菌体処理等物、上記微生物の生産する酸化
酵素を好気的に作用させることによつても、目的とする
ステロイド類を得ることができる。
定化菌体又は菌体処理等物、上記微生物の生産する酸化
酵素を好気的に作用させることによつても、目的とする
ステロイド類を得ることができる。
上記培養は、通常２０〜３７℃程度、好ましくは２４〜
３０℃程度、pHは３〜８から選ばれ、培養時間は通常２
４時間〜１４日間程度から選ばれる。
３０℃程度、pHは３〜８から選ばれ、培養時間は通常２
４時間〜１４日間程度から選ばれる。
培地の組成は特に制限されない。すなわち、原料アシル
オキシステロイド類以外に、炭素源として種々の炭水化
物、有機酸等をさらに添加してもよく、窒素源として、
有機アンモニウム塩、無機アンモニウム塩、尿素等を用
いることができる。
オキシステロイド類以外に、炭素源として種々の炭水化
物、有機酸等をさらに添加してもよく、窒素源として、
有機アンモニウム塩、無機アンモニウム塩、尿素等を用
いることができる。
また、必要に応じ、無機物として各種リン酸塩、硫酸塩
等を使用することができ、必要に応じ各種有機栄養物を
添加することもできる。
等を使用することができ、必要に応じ各種有機栄養物を
添加することもできる。
原料ステロイド類の濃度は、通常０．５〜１０ｗｔ％程
度から選ばれる。
度から選ばれる。
本発明方法においては、培地中にメタノールを存在させ
ることによりさらに良好な結果を得ることができる。
ることによりさらに良好な結果を得ることができる。
すなわち、メタノールを０．５〜１０vol％程度、好ま
しくは３〜８vol％程度、培地中に存在させることによ
り収率を一層向上させうる。
しくは３〜８vol％程度、培地中に存在させることによ
り収率を一層向上させうる。
また、培地中に、非イオン活性剤、たとえばポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルを１〜１０ｗｔ％存
在させることにより、収率を向上させることもできる。
エチレンソルビタン脂肪酸エステルを１〜１０ｗｔ％存
在させることにより、収率を向上させることもできる。
上記脂肪酸としては、ラウリン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、オレイン酸等が挙げられる。
アリン酸、オレイン酸等が挙げられる。
培養により、上記一般式（II）で示される１１β−ヒド
ロキシステロイド類が得られる。
ロキシステロイド類が得られる。
本発明においては、この１１β−ヒドロキシステロイド
類を、アルカリ、たとえば炭酸カリウム等の弱アルカリ
を０．１〜５ｗｔ％程度添加し加水分解を行なうことに
より、プレドニソロンに誘導することができる。
類を、アルカリ、たとえば炭酸カリウム等の弱アルカリ
を０．１〜５ｗｔ％程度添加し加水分解を行なうことに
より、プレドニソロンに誘導することができる。
培養物からのステロイド類の抽出は、常法によることが
できる。
できる。
たとえば、好適には、メタノールを添加し、除菌して濃
縮した後分離する方法、又はクロロホルム、酢酸エチル
等の有機溶媒で抽出する方法等が採用される。
縮した後分離する方法、又はクロロホルム、酢酸エチル
等の有機溶媒で抽出する方法等が採用される。
（実施例） 以下、実施例によりさらに詳細に本発明を説明する。
実施例１ クルブラリア・ルナタ（Curvlaria lunata)ATCC 12017
を下記組成の培地１００mlの入つた５００mlヘソ付き三
角フラスコを用いて２７℃で２４時間ロータリーシエー
カーにより種培養を行つた。
を下記組成の培地１００mlの入つた５００mlヘソ付き三
角フラスコを用いて２７℃で２４時間ロータリーシエー
カーにより種培養を行つた。
培地 ブドウ糖 10g/100ml ペプトン ２ コーンステイープリカー ０．５ “ツイン８０”（花王アトラス社製、 ０．５ 同社登録商標） （ＰＨ5.0）（ポリオキシエチレン ソルビタンモノオレート） 次にこの培養液２mlを種培養と同じ組成１００mlに入つ
た５００mlヘソ付き三角フラスコに添加し、２７℃で同
様に培養した。
た５００mlヘソ付き三角フラスコに添加し、２７℃で同
様に培養した。
培養１日後微粉未状の△１・ＣＳ−２１アセテートを
０．５８ミリモル加え、培養を続け反応させた。
０．５８ミリモル加え、培養を続け反応させた。
反応後メチルアルコールを４００ml加え遠心分離により
菌を除いた。次に５％炭酸カリウムを３０ml加え、残つ
ているエステルを加水分解してプレドニソロンを生成さ
せた。結果を表１に示す。
菌を除いた。次に５％炭酸カリウムを３０ml加え、残つ
ているエステルを加水分解してプレドニソロンを生成さ
せた。結果を表１に示す。
分析は高速液体クロマトグラフイーを用いて行つた。
分析条件 カラム：“ウオタ-ズラジアルバツクG8” （ウオターズ社製、同社登録商
標） 溶出液：水／メチルアルコール＝4/6 流 速：１ml／mm 検 出：ＵＶ 254nm 実施例２ 反応基質を△１・ＣＳ−１７αアセテートに変える以外
は実施例１と同様に培養し、反応させた。結果を表１に
示す。
標） 溶出液：水／メチルアルコール＝4/6 流 速：１ml／mm 検 出：ＵＶ 254nm 実施例２ 反応基質を△１・ＣＳ−１７αアセテートに変える以外
は実施例１と同様に培養し、反応させた。結果を表１に
示す。
実施例３ 反応基質を△１・ＣＳ−１７α、２１−ジアセテートに
変える以外は実施例１と同様に培養し、反応させた。結
果を表１に示す。
変える以外は実施例１と同様に培養し、反応させた。結
果を表１に示す。
実施例４ 反応基質△１・ＣＳ−２１アセテートを添加する時５ml
のメチルアルコールに溶解して添加する以外は実施例１
と同様に培養し、反応させた。結果を表１に示す。
のメチルアルコールに溶解して添加する以外は実施例１
と同様に培養し、反応させた。結果を表１に示す。
実施例５ 反応基質を△１・ＣＳ−１７αアセテートに変える以外
は実施例４と同様に培養し、反応させた。結果を表１に
示す。
は実施例４と同様に培養し、反応させた。結果を表１に
示す。
実施例６ 反応基質を△１・ＣＳ−１７α、２１−ジアセテートに
変える以外は実施例４と同様に培養し、反応させた。結
果を表１に示す。
変える以外は実施例４と同様に培養し、反応させた。結
果を表１に示す。
実施例７ 培地より“ツイン８０”を除く以外は実施例６と同様に
培養し、反応させた。結果を表１に示す。
培養し、反応させた。結果を表１に示す。
比較例１ 反応基質を△１・ＣＳに変える以外は実施例１と同様に
培養し、反応させた。結果を表１に示す。
培養し、反応させた。結果を表１に示す。
比較例２ 反応基質をそれぞれＣＳ、ＣＳ−２１−アセテート、Ｃ
Ｓ−１７α−アセテート、ＣＳ−１７α、２１−ジアセ
テートに代える以外は実施例１と同様に培養し、反応さ
せた。それぞれの結果を表１に示す。
Ｓ−１７α−アセテート、ＣＳ−１７α、２１−ジアセ
テートに代える以外は実施例１と同様に培養し、反応さ
せた。それぞれの結果を表１に示す。
（発明の効果） 本発明方法によれば、プレドニソロン及びその誘導体の
原料として有用なステロイド類を収率よく製造すること
ができる。
原料として有用なステロイド類を収率よく製造すること
ができる。
Claims (4)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （上記式中で、ＸおよびＹは水素原子又はアシル基を示
し、ＸおよびＹの少なくとも一方が、アシル基であ
る。）で表わされるアシルオキシステロイド類を含む培
地中で、クルブラリア属に属し１１β位の水素原子をヒ
ドロキシ化する能力を有する微生物を培養せしめるか、
あるいは上記化合物（Ｉ）に上記微生物の生産する酸化
酵素を好気的に作用させることにより下記一般式（II） （上記式中で、ＸおよびＹは上記一般式（Ｉ）における
と同義である。）で表わされる１１β−ヒドロキシステ
ロイド類を得ることを特徴とするステロイド類の製造
法。 - 【請求項２】ＸおよびＹがシアル基であることを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】培地中にメタノールを存在させることを特
徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記載の製造
法。 - 【請求項４】培地中に非イオン活性剤を存在させること
を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24767785A JPH0676B2 (ja) | 1985-11-05 | 1985-11-05 | ステロイド類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24767785A JPH0676B2 (ja) | 1985-11-05 | 1985-11-05 | ステロイド類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62107797A JPS62107797A (ja) | 1987-05-19 |
| JPH0676B2 true JPH0676B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=17167005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24767785A Expired - Lifetime JPH0676B2 (ja) | 1985-11-05 | 1985-11-05 | ステロイド類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0676B2 (ja) |
-
1985
- 1985-11-05 JP JP24767785A patent/JPH0676B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62107797A (ja) | 1987-05-19 |
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