JPH0678298B2 - Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素 - Google Patents

Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素

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JPH0678298B2
JPH0678298B2 JP1075244A JP7524489A JPH0678298B2 JP H0678298 B2 JPH0678298 B2 JP H0678298B2 JP 1075244 A JP1075244 A JP 1075244A JP 7524489 A JP7524489 A JP 7524489A JP H0678298 B2 JPH0678298 B2 JP H0678298B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酵素アシル−
コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフエラー
ゼ（ACAT）を阻害するある置換された尿素およびチオ尿
素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物およ
び高コレステロール血症およびアテローム動脈硬化症を
治療する方法に関するものである。
近年、ヒトのコレステロールの上昇した血漿レベルが病
理的疾患において果す役割が、非常に注目されている。
血管中におけるコレステロールの沈着は、冠状心疾患を
包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されてい
る。
初期においては、この問題の研究は、全血清のコレステ
ロールレベルを低下するのに有効である治療剤の発見に
向けられていた。現在においては、コレステロールは、
コレステリルエステルおよびトリグリセリドからなる内
芯と主としてリン脂質および特定の受容体によつて認識
される種々の型の蛋白質からなる外部部分からなる複合
粒子の形態で、血液中にはこぼれるということが知られ
ている。例えば、コレステロールは、低比重リポ蛋白コ
レステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中の
沈着部位にはこぼれそして高比重リポ蛋白コレステロー
ル（HDLコレステロール）の形態でこのような沈着部位
からはなれる。
これらの発見によつて、血清コレステロールを制御する
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、即ち、HDLコレステロールの血清レベルを上昇させ
そして（または）LDLコレステロールのレベルを低下す
るのに有用である化合物の発見に向けられている。この
ような化合物は、血清コレステロールのレベルを適度化
するのに有効であるけれども、このような化合物は腸壁
を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収を制御す
るのには殆んど有効でない。
腸粘膜細胞においては、食餌コレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンに含まれそれから血流中に放出
される前に、酵素アシル−CoA:コレステロールアシルト
ランスフエラーゼ（ACAT）の作用によつてエステル化さ
れなければならない。従つて、ACATの作用を有効に阻害
する治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収
または予め身体自身の恒常の作用によつて腸内に放出さ
れたコレステロールの再吸収を防止する。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,105号
は、あるジアルキル尿素およびジアルキルチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,106号
は、あるＮ−フエニル−またはＮ−〔置換（フエニ
ル）〕−N,N′−ジアルキル尿素およびチオ尿素化合物
を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開示
している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,106号
は、あるトリ置換されたＮ−〔置換（フエニル）〕−
Ｎ′,N′−ジアリールアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,397,868号
は、あるトリ置換された尿素化合物を使用してアテロー
ム動脈硬化症を治療する方法を開示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,447,579号
は、あるテトラ置換された尿素化合物およびアテローム
動脈硬化症を治療するための治療剤としてのこれらの化
合物の使用を開示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,623,662号
は、トリ置換した尿素およびチオ尿素のあるものを使用
することにより動脈壁へのコレステロール沈着を低減さ
せる方法を開示している。
発明の要約 本発明は、構造 を有するACAT阻害活性を有する化合物群を提供する。
上記式中、 R1およびR2は、独立して、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルまたはアルコキシから選択されたものであり、ｎは０
または１〜４の整数であり、ｎが０である場合はｎ′は
１〜４の整数でありそしてさもなければｎ′は０であ
り、そしてＸは酸素または硫黄である。R3およびR4は、
独立して、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルか
ら選択されたものである。
Arは置換されていないフェニル、１−または２−ナフチ
ルである。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールア
シルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻害剤としての強力
な活性度を有する置換された尿素およびチオ尿素の群を
形成しそしてその結果、高コレステロール血症およびア
テローム動脈硬化症を治療するための治療剤として有用
である。
本発明の化合物においては、尿素またはチオ尿素部分の
第１の窒素原子は、２−および６−位においてアルキル
またはアルコキシ基により置換されているフエニル基に
よつてモノ置換されている。本発明の好適な化合物は、
2,6−ジアルキル置換尿素化合物である。2,6−ビス（１
−メチルエチル）がもつとも好適である。
本発明の化合物の尿素またはチオ尿素部分の第２の窒素
原子は、未窒素のフェニルまたはナフチル置換アルキル
基によってモノ置換されている。
本発明の好適な化合物は、Arが未置換のフエニルまたは
ナフチルでありそしてR3およびR4が１〜６個の炭素原子
のアルキルである化合物である。
本発明の範囲に包含されるものとして企図される化合物
の例は、次の通りである。
Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（２−フェニル−２−プロピルペンチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（２−エチル−２−フェニルブチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルプロピル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（3,3−ジメチル−２−フェニルブチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（２−ブチル−２−フェニルヘキシル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（２−フェニルエチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（２−フェニルプロピル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（３−フェニルプロピル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔２−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素 〔Ｒ〕−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチル尿素お
よび 〔Ｓ〕−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチル〕尿
素。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用さ
れる“アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によ
つて１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素から誘導された
有枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基を意味する。本
発明の範囲に包含されるものとして企図されたアルキル
基の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
および1,1−ジメチルエチルを包含する。
“アルコキシ”なる語は、酸素原子によつてもとの分子
部分に結合した前述したようなアルキル基を意味する。
本発明の化合物が塩基性窒素原子を有する場合において
は、化合物は酸付加塩を形成することができる。これら
の酸付加塩も、また、本発明の範囲に含まれるものとし
て企図される。
酸付加塩は、融点および溶解度のようなある性質におい
て遊離塩基形態の化合物と異なつているけれども、これ
らの酸付加塩は、本発明の目的に対して遊離塩基形態の
化合物と均等であるとみなされる。
酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を１当量の適当な非
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応に対
して使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶することによつて、遊離塩基形態の化合物から形成
させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような適当な塩基と反応させることによ
つて、酸付加塩から得ることができる。
限定するものではないけれども、本発明の化合物の酸付
加塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン
酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、パモイツク酸（pamoic acid）、サリチル酸、ステ
アリン酸、コハク酸、および硫酸を包含する。非毒性の
薬学的に許容し得る塩の形成に適した酸の群は、製薬処
方技術の専門家によく知られている。例えば、Stephen
N.Bergeら:J.Pharm.Sciences66巻１〜19頁（1977年）を
参照されたい。
本発明の化合物は、また、化合物中における１またはそ
れ以上の不斉中心の存在のために種主な立体異性形態で
存在することができる。本発明は、すべての立体異性形
態の化合物ならびにセラミ混合物を包含するそれらの混
合物を企図するものである。個々の立体異性体は、もし
必要ならばキラルクロマトグラフイーカラム上の立体異
性体の分離のような当該技術において知られている方法
によつて得ることができる。
更に、本発明の化合物は、未溶媒和形態でならびに水、
エタノールなどのような薬学適に許容し得る溶剤との溶
媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等であると
身做される。
本発明の化合物は、適当な2,6−ジ置換イソシアネート
またはチオイソシアネートを所望のアミンと反応させる
ことによつて製造される。出発物質は、一般に既知であ
るかまたは商業的に入手できる物質である。もしこれま
で知られているものでない場合は、出発物質は当該技術
において一般に知られている方法によつて合成すること
ができる。
反応は、一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温
度（室温が好適）において酢酸エチルのような極性の非
プロン性有機溶剤中で実施される。
反応は、クロマトグラフイーのような手段による混合物
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は、使用する特定の試薬および反応温度
によつて約２時間〜約24時間の間に変化することができ
る。出発イソシアネートまたはチオイソシアネート化合
物は、既知であるかまたは商業的に入手できる。もしこ
れまで知られているものでない場合は、それは、相当す
るアミン化合物から、当該技術においてよく知られてい
る方法によつて製造される。
第１表に示されたデータによつて立証されるように、本
発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールアシ
ルトランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤でありそ
してその結果腸細胞壁を横切るコレステロールのエステ
ル化および輸送を阻害するのに有効である。それ故に、
本発明の化合物は、高コレステロール血症またはアテロ
ーム動脈硬化症の治療溶薬学的処方に有用である。
試験管内試験 ACATを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Field
F.J.およびSalone R.G.:Biochemicaet Biophysica712巻
557〜570頁（1982年）に十分に詳細に記載されている試
験管内試験を使用して測定する。この試験は、ウサギの
腸ミクロソームを含有する組織中の放射線標識したオレ
イン酸から形成された放射線標識されたコレステロール
オレエートの量を測定することによつて、オレイン酸に
よるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合物の
能力を評価するものである。
IC50値即ち酵素の50％発現を阻害するのに必要な試験化
合物に濃度として示されるデータは、第１表に示される
通りである。
高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治
療する治療剤としての治療的使用において、本発明の薬
学的方法に使用される化合物は１日当り250〜1000mgの
投与量で患者に投与される。体重約70kgの正常なヒト成
人に対して、この量は１日につき体重1kg当り５〜20mg
の投与量に当る。しかしながら、使用される具体的な投
与量は、患度の必要性、治療される病気の程度および使
用されうる化合物の活性度によつて、変化することがで
きる。特定の状況に対する最適投与量の決定は、当業者
の熟練の範囲にある。
第１表 化合物の実施例番号 IC50（μＭ） １ 0.030 ２ 0.017 ３ 0.026 ４ 0.016 ５ 0.030 ６ 0.088 ７ 0.035 ８ 0.191 ９ 0.041 10 0.039 11 0.035 12 0.630 本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カ
プセルおよびカシエーを包含する。
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それは、また、
封入物質であつてもよい。
粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮
して望ましい形状およびサイズにする。
粉剤および錠剤は、好適には、活性成分約５〜70重量％
を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、殿粉、トラガントゴム、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融
点ワツクス、ココアバターなどである。
“製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有するかまた
は有しない）が担体によつて囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図
される。同様に、カシエーもまた包含される。
錠剤、粉末、カシエーおよびカプセルは、経口投与に適
した固体の投与形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして必要に応じ
て適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加える
ことによつて製造することができる。経口的に使用され
る水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズおよび製薬処方技術において知られてい
る他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒に水に分散する
ことによつて製造することができる。
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例え
ば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装
された製剤であることができる。単位使用形態は、ま
た、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であつても
よく、またそれはこれらの包装された形態の何れかの適
当な数であつてもよい。
以下の製造実施例は、当業者が本発明を実施することが
できるようにするために与えるものでありそして本発明
を説明するために与えるものである。以下の実施例は特
許請求の範囲の記載によつて定義されるように、本発明
の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。
実施例１ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（２−フエニル−２−プロピルペンチル）尿素の
製造 酢酸エチル50ml中の2,2−ジ−ｎ−プロピルフエネチル
アミン（1.10g、0.005モル）の溶液に、2,6−ビス（１
−メチルエチル）フエニルイソシアネート（0.99g、0.0
05モル）を加える。得られた混合物を、室温で20時間撹
拌する。溶剤を真空下で除去しそして残留物をヘキサン
に懸濁しそして固体を過によつて集める。残留物をオ
ーブン乾燥して標記化合物1.53gを得た。融点149〜151
℃。
C27H40N2Oに対する分析値： 計算値:C79.36％ H 9.87％ N6.86％ 実測値:C79.56％ H10.01％ N6.96％ 実施例２ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（２−フエニル−２−フエニルブチル）尿素の製
造 標記化合物（融点170〜173℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび2,2−ジエチルフエネチルアミンから
製造した。
C25H36N2Oに対する分析値： 計算値:C78.90％ H9.53％ N7.36％ 実測値:C79.28％ H9.71％ N7.63％ 実施例３ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（２−メチル−２−フエニルプロピル）尿素の製
造 標記化合物（融点153〜158℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび2,2−ジメチルフエネチルアミンから
製造した。
C23H32N2Oに対する分析値： 計算値:C78.37％ H9.15％ N7.95％ 実測値:C78.46％ H9.32％ N7.96％ 実施例４ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（3,3−ジメチル−２−フエニルブチル）尿素の
製造 標記化合物（融点176〜178℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび２−３級ブチルフエネチルアミンから
製造した。
C25H36N2Oに対する分析値： 計算値:C78.90％ H9.53％ N7.36％ 実測値:C78.26％ H9.45％ N7.21％ 実施例５ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（２−ブチル−２−フエニルヘキシル）尿素の製
造 標記化合物（融点範囲76〜81℃）は、実施例１の方法を
使用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイ
ソシアネートおよび2,2−ジ−ｎ−ブチルフエネチルア
ミンから製造した。
C29H44N2Oに対する分析値： 計算値:C79.77％ H10.16％ N6.41％ 実測値:C79.97％ H10.41％ N6.29％ 実施例６ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（２−フエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点231〜233℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび２−フエネチルアミンから製造した。
C21H28N2Oに対する分析値： 計算値:C77.74％ H8.69％ N8.63％ 実測値:C77.60％ H8.55％ N8.49％ 実施例７ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（２−フエニルプロピル）尿素の製造 標記化合物（融点175〜176℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび２−メチル−２−フエネチルアミンか
ら製造した。
C22H30N2Oに対する分析値： 計算値:C78.06％ H8.93％ N8.27％ 実測値:C78.12％ H9.02％ N8.18％ 実施例８ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（３−フエニルプロピル）尿素の製造 標記化合物（融点205〜207℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび３−フエニルプロピルアミンから製造
した。
C22H30N2Oに対する分析値： 計算値:C78.06％ H8.93％ N8.27％ 実測値:C77.95％ H9.09％ N8.27％ 実施例９ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔２−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素の製造 標記化合物（融点174〜176℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび２−（１−ナフチル）エチルアミンか
ら製造した。
C25H30N2Oに対する分析値： 計算値:C80.17％ H8.07％ N7.40％ 実測値:C80.25％ H8.42％ N7.42％ 実施例10 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔２−（２−ナフタレニル）エチル〕尿素の製造 標記化合物（融点207〜209℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび２−（２−ナフチル）エチルアミンか
ら製造した。
C25H30N2Oに対する分析値： 計算値:C80.17％ H8.07％ N7.47％ 実測値:C79.96％ H8.09％ N7.31％ 実施例11 〔Ｒ〕−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素
の製造 標記化合物（融点215〜217℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび光学的に純粋な〔Ｒ〕−１−（１−ナ
フチル）エチルアミンから製造した。
▲〔α〕24 D▼＝−23.7゜（ｃ＝メタノール中1.13％） C25H30N2Oに対する分析値： 計算値:C80.17％ H8.07％ N7.47％ 実測値:C80.14％ H8.05％ N7.29％ 実施例12 〔Ｓ〕−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素
の製造 標記化合物（融点215〜217℃）は、実施例１の方法を使
用して、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソ
シアネートおよび光学的に純粋な〔Ｓ〕−１−（１−ナ
フチル）エチルアミンから製造した。
▲〔α〕24 D▼＝＋22.9゜（ｃ＝メタノール中1.17％） C25H30N2Oに対する分析値： 計算値:C80.17％ H8.07％ N7.47％ 実測値:C79.94％ H8.00％ N7.27％
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＢＸ 9283−4Ｃ ＡＤＮ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、 R1およびR2は、独立して、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルまたは１〜６個の炭素原子のアルコキシから選択され
    たものであり、 ｎは、０または１〜４の整数であり、 ｎ′は、ｎが０である場合は１〜４の整数であり、さも
    なければｎ′は０であり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 R3およびR4は、独立して、水素または１〜６個の炭素原
    子のアルキルから選択されたものであり、 Arは、置換されていないフェニル、１−または２−ナフ
    チルである。
  2. 【請求項２】Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
    ェニル〕−Ｎ′−（２−フェニル−２−プロピルペンチ
    ル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２−エチル−２−フェニルブチル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルプロピル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（3,3−ジメチル−２−フェニルブチル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２−ブチル−２−フェニルヘキシル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２−フェニルエチル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２−フェニルプロピル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（３−フェニルプロピル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔２−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素、 〔Ｒ〕−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素
    または 〔Ｓ〕−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素
    の名称を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】構造式 （式中、R1、R2およびＸは後述する通りである）のイソ
    シアネートまたはチオイソシアネートを （式中、ｎ、ｎ′、R3、R4およびArは後述する通りであ
    る）の構造を有するアミンと反応させ、その後該反応の
    生成物を分離しそしてもし必要ならば該生成物を通常の
    方法によって薬学的に許容し得る塩に変換する工程から
    なる、構造式 〔前記および上記式中、R1およびR2は、独立して、１〜
    ６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個の炭素原子の
    アルコキシから選択されたものであり、 ｎは、０または１〜４の整数であり、 ｎ′が、ｎが０である場合は１〜４の整数であり、さも
    なければｎ′は０であり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 R3およびR4は、独立して、水素または１〜６個の炭素原
    子のアルキルから選択されたものであり、 Arは、置換されていないフェニル、１−または２−ナフ
    チルである〕の化合物またはその薬学的に許容し得る塩
    の製法。
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