JPH0680571A

JPH0680571A - 眼圧降下剤

Info

Publication number: JPH0680571A
Application number: JP5024099A
Authority: JP
Inventors: Ryuzo Ueno; 隆三上野; Takashi Ueno; 隆司上野; Tomio Oda; 冨雄小田
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1987-09-18
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1994-03-22
Anticipated expiration: 2012-03-19
Also published as: AU600168B2; AU2231388A; DE3850676T2; EP0455264B1; GB2209939B; ATE82499T1; DE3850676D1; DE3876050T2; EP0308135A3; EP0308135B1; KR930000051B1; ES2052735T3; CA1328075C; GB8821104D0; ATE108330T1; GR3006319T3; JPH0571567B2; EP0455264A3; EP0455264A2; NZ226197A

Abstract

(57)【要約】【目的】緑内障や高血圧症に伴う眼圧上昇等に対して
有用であり、一過性の眼圧上昇、結膜、紅彩の充血、さ
らに流涙、眼脂、閉眼などの副作用の少ない眼圧降下剤
を提供する。【構成】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジンＥ類を有効成分として含有する眼圧降下
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−プロスタグランジンＥ類を含む眼圧降下剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類(以下、ＰＧ類と
記す)はヒトおよび動物の組織や臓器に含まれる多様な
生理作用を示す一群の脂肪酸に与えられた名称である。
ＰＧ類は下式で示されるプロスタン酸

【０００３】

【化１】

【０００４】を基本骨格とするが、合成品の中には上記
骨格に修飾を加えたものも含まれる。ＰＧ類はその五員
環構造により、

【０００５】

【化２】

【０００６】等に分類される。また、５−６位の炭素結
合が単結合であるＰＧ₁類：

【化３】

【０００７】と５−６位の炭素が二重結合であるＰＧ_２
類:

【化４】

【０００８】さらに５−６位の炭素および１７−１８位
の炭素が各々二重結合であるＰＧ₃類:

【化５】

【０００９】とに分類される。ＰＧ類は種々の薬理学
的、生理学的作用を有しており、例えば血管拡張、起炎
作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮作用、腸管収縮作用
が挙げられるが、ＰＧ類は同時に種々の作用を有するが
ゆえに医薬としての使用には問題がある。即ち、１つの
作用を薬効としてＰＧ類を投与した場合、同時に他の作
用も併せもつために、これら他の作用が副作用的に発現
することが多い。そこでこれまでのＰＧ類の医薬として
の検討は、いかに主薬効として期待される作用の発現性
を高めるかに主眼がおかれてきた。しかしながら、これ
らの検討は未だ充分ではない。

【００１０】また、ＰＧ類の中で例えばＰＧＡ類、ＰＧ
Ｄ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類などには、眼圧降下作用を有
することが知られている。例えば、特開昭５９−１４１
８号公報にはＰＧＦ₂αが高い眼圧降下作用を有するこ
とおよび１５−ケト−ＰＧＦ₂αがわずかではあるが同
じく眼圧降下作用を有することが記載され、また、特開
昭６３−６６１２２号公報にはＰＧＡ、ＰＧＢおよびＰ
ＧＣが緑内障の治療に有効であることが述べられてい
る。しかしながら、これらのＰＧ類をウサギ等に点眼し
た場合には、一過性の眼圧上昇を伴い、また結膜、紅彩
に強い充血が認められ、さらに流涙、眼脂、閉眼などの
副作用が認められる。従って、ＰＧ類を緑内障治療剤あ
るいは眼圧降下剤として使用することには問題がある。

【００１１】さらにアーカイブス・インターナチオナレ
・ファルマコダイナミー２０７，１３１−１３８（１９
７４）には、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロ
スタグランジンを静注した際の眼内圧への作用に触れて
いるが、ここでは眼圧がむしろわずかに上昇したことが
記載されている。

【００１２】一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、１
３−１４位の炭素が飽和し、１５位の炭素がカルボニル
基であるＰＧ類の存在が確認されている。これら１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類
(以下、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類)
は、対応するＰＧ類が生体内において、酵素による代謝
反応によって自然に代謝産生される物質として知られて
いる。これら１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
類はＰＧ類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、
薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告されて
きた(アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ(Ａcta
Ｐhysiologica Ｓcandinavica)第６６巻、第５０９頁
〜、１９６６)。

【００１３】しかしながら、本発明者は上記代謝物なら
びにそれらの誘導体の薬理活性を評価するうち、上記代
謝物であっても、眼圧降下を示すこと、ならびにＰＧ類
が示す一過性の眼圧上昇を示さないことを見出した。さ
らに１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類のカ
ルボン酸をエステル化したもの、あるいはカルボン酸
型、塩類、エステル体のいずれにおいても２−３位の炭
素が二重結合、あるいは５−６位の炭素が三重結合を有
する化合物、３位、６位、１６位、１７位、１９位およ
び／または２０位に置換基を有する化合物、９位および
／または１１位の炭素に水酸基を有する化合物にあって
は、水酸基の代わりに低級アルキル基あるいはヒドロキ
シアルキル基を有する化合物などにすることによって、
眼圧降下作用の発現性を増強すること、ならびにこれら
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類において
も、ＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇を示すことなく、眼
圧降下作用が発現すること、さらに充血等の副作用も全
く認められないか、あるいは極めて軽減されることを見
出した。また、これら１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ類は、腸管や気管、気管支に対するＰＧ類特
有の作用も認められないことを見出した。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明は１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類を有効成分とする眼圧降
下剤を提供する。

【００１５】本発明において１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ類とは、１３−１４位の炭素が飽和
し、１５位の炭素がカルボニル基であるＰＧＥ類をい
う。

【００１６】本明細書において１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ類は以下の命名の仕方によって表記
する。即ち、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｅ類は下記基本骨格：

【００１７】

【化６】

【００１８】に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖およ
び５員環を構成する炭素の番号はこれをそのまま用い
る。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボキシ
ル炭素を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上
の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０
までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少す
る場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する
場合２位の炭素にカルボキシル基（１位)に代わる置換
基がついたものとして命名する。炭素数がω鎖上で減少
する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で
増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として
命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりの
ない限り、上記基本骨格の有する立体配置に従うものと
する。

【００１９】また、ＰＧＥは１１位の炭素に水酸基を有
する化合物を言うが、本明細書では１１位の水酸基に代
えて他の基を有するものを包括してＰＧＥ類と称し、そ
の場合１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名す
る。

【００２０】本発明において用いられる１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は、ＰＧ類の１３−１４
位の炭素が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基を形成
していればよく、５−６位の炭素結合が単結合である１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ₁類、二重結合で
ある１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ₂類、５−
６位の炭素結合および１７−１８位の炭素結合がいずれ
も二重結合である１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧ₃類のいずれであってもよい。

【００２１】本発明に用いる代表的な１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は、例えば、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁類、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂類、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ₃類などが挙げられる。

【００２２】これら１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ類は、ＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇を示すこ
となく、強い眼圧降下作用を発現し、なお、かつＰＧ類
で見られる結膜、紅彩に強い充血や閉眼、流涙などの副
作用も全く認められないかあるいは著しく軽減されてい
るので、これら１３ ,１４−ヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｅ類は眼圧降下剤として極めて有効である。またこの様
な眼圧降下作用に基づき緑内障治療薬として用いること
ができる。本発明において１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＥ類の眼圧降下作用は、特に一般式:

【００２３】

【化７】

【００２４】[式中、Ａは

【化８】

【００２５】（ただし、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキ
ル基またはアルキル基を表わす);Ｙは飽和または不飽和
の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖(該炭化水素鎖を構成
する炭素の一部はカルボニル基を形成してよく、また炭
化水素鎖は、原子または基によって置換されていてもよ
い);

【００２６】Ｚは炭素数１〜１０の飽和または不飽和の
鎖状あるいは環状の炭化水素基(該炭化水素基は基また
は原子によって置換されていてもよい);をそれぞれ表わ
す]で表わされるＰＧＥ類またはその生理学的に許容さ
れる塩、あるいはカルボキシル基がエステル化されたも
のにおいて顕著である。

【００２７】Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６
の炭化水素鎖としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、ア
ルキニル鎖等の直鎖炭化水素鎖が挙げられ、特に好まし
くは炭素数６の炭化水素鎖である。

【００２８】Ｙが不飽和炭化水素鎖の例は、例えば２−
３位あるいは５−６位の炭素結合が二重結合もしくは三
重結合であるＰＧＥ類が例示される。Ｙで示される炭化
水素鎖は構成する炭素の一部はカルボニル基を形成して
いてもよく、その典型的な例は６位の炭素がカルボニル
基を形成する６−ケト−ＰＧＥ₁類である。

【００２９】Ｙで示される炭化水素鎖は原子または基に
よって置換されていてもよい。その様な原子または基の
例はフッ素、塩素などのハロゲン原子、メチル、エチル
などのアルキル基、水酸基等であり、その典型的な例は
３位の炭素にアルキル基を有するＰＧＥ類である。

【００３０】Ｚは炭素数１〜１０の飽和または不飽和の
炭化水素基を示し、該炭化水素基はそれ自体環を形成し
ていてもよく、あるいは、原子または基によって置換さ
れていてもよい。

【００３１】炭化水素基Ｚは炭素数３〜９の直鎖のもの
が特に好ましい。炭素数５のものはω鎖の炭素数が８で
ある一般的なＰＧＥ類に該当するものである。従って、
前述のごとく、Ｚで示される炭化水素基の炭素数が６以
上のものは、ω鎖の２０位の炭素の置換基として表現す
る。(即ちＺの炭化水素基の炭素数が７のものは２０−
エチル−ＰＧＥ類と云う。) 不飽和結合は、Ｚのいかな
る位置にあってもよいが、不飽和結合を有さないものの
方が好ましい。Ｚが環を形成する炭化水素基の例は、ω
鎖の１６位または１７位の炭素原子自体を環構成炭素と
するシクロペンチル基やシクロヘキシル基等がある。

【００３２】Ｚで示される炭化水素基は原子または基に
よって置換されていてもよい。これらの原子または基は
フッ素、塩素などのハロゲン原子; メチル、エチル、イ
ソプロピル、イソプロペニルなどのアルキル基; メトキ
シ、エトキシなどのアルコキシ基; 水酸基; フェニル
基; フェノキシ基等である。置換する原子または基の位
置は限定的ではないがω鎖の炭素番号で表わして１６
位、１７位、１９位および／または２０位が典型的であ
る。特に１６位に１または２個の同一または異なる原
子、例えばフッ素などのハロゲン原子または置換基、例
えばメチル、エチルなどのアルキル基、水酸基、置換基
を有することもあるフェニル基、ベンジル基、フェノキ
シ基あるいは、１６位の炭素原子を環の構成員子とする
シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル
基; １７位または１９位にメチルなどのアルキル基; ２
０位にメチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニル
などのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
どのアルコキシ基等を有する化合物が好ましい。

【００３３】ＰＧＥ類は１１位の炭素に水酸基を有する
が、本明細書では、１１位の水酸基に代えて、ヒドロキ
シアルキル基またはアルキル基を有する化合物もＰＧＥ
類に包含されたものとして扱う。従って、本発明の１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類には一般式
[I]のＲが水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアルキ
ル基である化合物が含まれる。ヒドロキシアルキル基と
してはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、
２−ヒドロキシエチル基、１−メチル−１−ヒドロキシ
エチル基が好ましく、アルキル基としては低級アルキル
基、特にメチル基、エチル基等が好ましい。１１位の炭
素に関するＲの立体配置はα,βまたはそれらの混合物
であってもよい。

【００３４】本発明ＰＧＥ類は、塩であってもあるいは
カルボキシル基がエステル化されていてもよい。塩とし
ては生理学的に許容し得る塩、例えばナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムのご
ときアルカリ土類金属の塩または生理学的に許容し得る
アンモニウム塩、例えばアンモニア、メチルアミン、ジ
メチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミ
ン、リジン、テトラアルキルアンモニウム塩等であって
よい。エステルとしては例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−エチル−
ヘキシルの不飽和結合を有していてもよい直鎖または側
鎖を有するアルキルエステル等; 例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の脂環式基を有
するエステル; 例えば、ベンジル、フェニル等の芳香族
基を有するエステル(芳香族基は置換基を有していても
よい); 例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプ
ロピル、ヒドロキシプロピル、ポリヒドロキシエチル、
ポリヒドロキシイソプロピル、メトキシエチル、エトキ
シエチル、メトキシイソプロピル等のヒドロキシアルキ
ルまたはアルコキシアルキルエステル；トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル等のアルキルシリルエステル；テ
トラヒドロピラニルエステルが例示される。

【００３５】好ましいエステルは例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の
直鎖または側鎖を有する低級アルキルエステル; ベンジ
ルエステル; 例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシイソ
プロピル等のヒドロキシアルキルエステルである。

【００３６】本発明における１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ類のα鎖末端のカルボキシル基は、上
記のいずれであってもかまわないが、眼圧降下作用の発
現性などからみて、エステル体、特に炭素数１〜４のア
ルキルエステルが好ましい。本発明の１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は上記した化合物の異性体
を包含する。これらの異性体の例は、１１位の水酸基と
１５位のカルボニル基間のケト−ヘミアセタール互変異
性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が例示され
る。

【００３７】１１位の水酸基と１５位のカルボニル基間
のケト−ヘミアセタール互変異性体は、特に１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類において１６位に電
子吸引性基を、例えばフッ素原子を有する場合に形成さ
れ易い。異性体の混合物、例えばラセミ体、互変異性体
のヒドロキシ化合物とヘミアセタールの平衡混合物もそ
れぞれ単独の場合と同様の効果を示す。

【００３８】本発明において特に好ましい１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は５−６位の炭素結合
が単結合または二重結合であるものあるいは６位の炭素
がカルボニル基を形成するものである。また別の好まし
い一群は炭素数が２０〜２４の１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ類である。さらにまた別の好ましい
一群は１６位の炭素にハロゲン原子またはアルキル基が
置換した１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類
である。さらに１９位の炭素にアルキル基を有する炭素
数２０以上の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｅ類である。

【００３９】特に２０位の炭素に炭素数１〜４のアルキ
ル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基を有する化合物、即ち、ω鎖を延長したものにおい
て、眼圧降下作用の発現性が高く、充血等の副作用もほ
とんど認められないので好ましい。

【００４０】即ち、本発明に用いられる１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類においては、その５員環
の構造にかかわらず、あるいは二重結合や、その他の置
換基の有無にかかわらず、２０位の炭素にアルキル基を
有するものにおいて特に好結果が得られる。特にアルキ
ル基がエチル基(ω鎖の直鎖の炭素数が１０のもの)にお
いて、最も眼圧降下作用が著しく、充血等の副作用が殆
んどなく、総合的にみて最も好ましいものが得られる。

【００４１】本明細書ではＰＧ類の命名はプロスタン酸
骨格に基づいて行う。これをＩＵＰＡＣに基づいて命名
すると、例えばＰＧＥ₁は７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−
ヒドロキシ−２[(Ｅ)−(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル]−５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプタン
酸; ＰＧＥ₂は(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒド
ロキシ−２−[(Ｅ)−(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−オ
クテニル]−５−オキソ−シクロペンチル]−ヘプト−５
−エン酸; １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,
Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ₂は(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)
−２−[(４Ｒ,Ｓ)−４−フルオロ−３−オキソ−１−オ
クチル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンチ
ル}−ヘプト−５−エン酸;１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０−エチル−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−
メチル-ＰＧＥ₂メチルエステルはメチル７−{(１Ｒ,
２Ｒ,３Ｒ)−３−メチル−２−[３−オキソ−１−デシ
ル]−５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−５−エノ
エート; １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１９
−メチル−ＰＧＥ₂エチルエステルはエチル７−{(１
Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−(７−メチル−３
−オキソ−１−オクチル)−５−オキソ−シクロペンチ
ル}−６−オキソヘプタノエートである。

【００４２】上記本発明１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ類は例えば特願昭６３−１８３２６号明細
書等に記載の方法に従って製造することができる。これ
らの記載は本明細書の一部とする。

【００４３】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として

【００４４】

【化９】

【００４５】である６−ケト−ＰＧ₁類はテトラヒドロ
ピラニルエーテルをジイソブチルアルミニウムヒドリド
などを用いて還元しラクトールを得、これに(４−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドから
得たイリドを反応させ、次いでエステル化した後、５−
６位の二重結合と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素
を用いて環化して、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等
を用いて脱ハロゲン化して、６−ケト体を得、ジョーン
ズ酸化後、保護基を外すことによって得ることができ
る。さらに、

【００４６】

【化１０】

【００４７】であるＰＧ₂類は、上記テトラヒドロピラ
ニルエーテルを還元してラクトールを得、これに(４−
カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド
から得たイリドを反応させてカルボン酸を得、次いでエ
ステル化した後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外
すことにより得ることができる。上記テトラヒドロピラ
ニルエーテルを原料として、

【００４８】

【化１１】

【００４９】であるＰＧ₁類を得るには、

【化１２】

【００５０】であるＰＧ₂類と同様にし、得られた化合
物の５−６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護基
を外すことにより得ることができる。５、６および７位
の炭化水素鎖

【００５１】

【化１３】

【００５２】である５,６−デヒドロ−ＰＧ₂類の合成
は、下に示すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアル
キル銅錯体

【００５３】

【化１４】

【００５４】を４Ｒ−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−シクロペンテン−１−オンに１,４−付加して生
じる銅エノレートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード
−２−ヘキシンあるいはこれの誘導体で捕捉することに
より合成し得る。

【００５５】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧＥ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位
の水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化
合物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１
−デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。

【００５６】１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチ
ル基を有するＰＧＥ類は、上記で得られたＰＧＡタイプ
に対してベンゾフェノンを増感剤として用い、メタノー
ルを光付加することにより１１−デヒドロキシ−１１−
ヒドロキシメチル−ＰＧＥタイプが合成できる。

【００５７】１６−フルオロ−ＰＧＥ類は、α,β−不
飽和ケトンを得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オ
キソアルキル)ホスホネートアニオンを用いればよく、
１９−メチル−ＰＧＥ類はジメチル(６−メチル−２−
オキソアルキル)ホスホネートアニオンを用いればよ
い。

【００５８】本発明において合成法は、これに限定され
るものではなく、保護方法、酸化還元法等は適宜適当な
手段を採用すればよい。

【００５９】本発明１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ類は動物およびヒト用の薬剤として使用しても
よく、通常、全身的あるいは局所的に経口、静脈内注
射、皮下注射、坐剤、点眼剤、眼軟膏などの方法で使用
される。投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療
効果、投与方法、処理時間等により異なる。

【００６０】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、粉剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたは
γ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−
β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリ
ン、グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリン等
の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキスト
リン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、
リン脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シク
ロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類
と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。
また、リン脂質を用いたリポソーム化することにより安
定性が増大する場合がある。

【００６１】錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また２以上の
層で被覆してもよい。さらにゼラチンのような吸収され
得る物質のカプセル剤としてもよい。

【００６２】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含んでよく、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでもよい。
この組成物は不活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含
有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物と
しては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

【００６３】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁
剤等であってもよい。水性の溶液剤、懸濁剤用の希釈剤
としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリン
ゲル液等がある。非水性の溶液剤や懸濁剤用の希釈剤と
しては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート等がある。このよう
な組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、
安定剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例
えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配
合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌
水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもで
きる。

【００６４】本発明による点眼剤としては、無菌の水性
または非水性の溶液剤、懸濁剤等であってよい。水性の
溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が
含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、
食物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコー
ル、p−オクチルドデカノール等がある。さらに涙液と
等張にすることを目的として塩化ナトリウム、塩化ベン
ザルコニウム、塩化フェドリン、塩化プロカイン、クロ
ラムフェニコール、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、
pHを一定に保持することを目的としてホウ酸緩衝液、リ
ン酸緩衝液等の緩衝剤を用いることができる。また、亜
硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、プロピレ
ングリコール等の安定剤、グリセリン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤、
ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸アル
ミニウム等の希釈剤、パラベン、ベンジルアルコール、
ソルビン酸等の保存剤あるいはさらに溶解補助剤、賦形
剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、加熱滅菌によって無菌化され
る。点眼剤の調整において特に重要な点は点眼剤のpＨ
とイオン強度であり、用いる活性物質あるいは他の添加
剤の種類と量によって最適値に適宜、調整すればよい。

【００６５】本発明による眼軟膏としては、ワセリン、
ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤と
し、親水性を高めることを目的としてポリソルベート、
精製ラノリンなどの界面活性剤、カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー
などのゼリー剤等を含んでいてもよい。

【００６６】本発明の眼圧降下剤はこの眼圧降下作用を
利用して緑内障治療薬として利用し得る。緑内障治療薬
として用いるときは従来のコリン系眼圧降下剤(例えば
ピロカルピン、縮瞳効果に優れたカルバコール等)、抗
コリンステラーゼ(例えばデメカリウム、Ｄ.Ｆ.Ｐ.、エ
コチオフェート等)、縮瞳剤としてサリチル酸フイゾス
チグミン、塩酸ピロカルピン等、静注用高浸透圧剤とし
て、マンニトール、グリセリン、イソソルバイド等、点
眼剤用防腐剤としてクロロブタノール、ベンズアルコニ
ウムクロリド、プロピルパラベン、メチルパラベン、エ
チルパラベン、ブチルパラベン等、他の炎症疾患予防お
よび治療に、ペニシリン、サルファ剤、クロラムフェニ
コール、コルチネゾン、クロルフェニラミン等を配合し
てもよい。以下、実施例を挙げて本発明を説明する。

【００６７】

【実施例】

１３,１４−ジヒドロ−1５−ケト−２０−エチル−ＰＧ
Ｅ₂イソプロピルエステルの合成(合成チャートI参
照）：

【００６８】（１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−
６Ｒ−(３−オキソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−
(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ
［３.３.０］オクタン(３)の合成:市販の(−)−コーリ
ーラクトン(１)(７g)をジクロルメタン中コリンズ酸化
し、アルデヒド(２)を得た。これをジメチル(２−オキ
ソノニル)ホスホネート(４.９７g)アニオンと反応さ
せ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エ
チレンジオキシ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４
−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(３)を得た。

【００６９】(２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３−オキソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾ
イルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン
(４)の合成:不飽和ケトン(３)(７.８０g)を酢酸エチル
(１７０ｍl)中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元
した。常法処理により得られた生成物(４)を次の反応に
用いた。

【００７０】(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍl)中、エチレングリコールおよびp−トルエン
スルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。

【００７１】(４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒド
ロキシ−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン（６)の合
成:ケタール(５)を無水メタノール(１５０ｍl)に溶解
し、炭酸カリウム(２.７３g)を加え、室温で終夜撹拌し
た。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗
生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄
後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物をクロ
マトグラフィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.
３１g。

【００７２】(５) ラクトール(７)の合成:アルコール
(６)(０.８０g)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍl)中、
ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。

【００７３】(６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂α(８)の合
成:(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム
ブロミド（３.６５g）から調整したイリドにラクトール
(７)のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
(８)を得た。

【００７４】(７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロ
ピルエステル(９)の合成:カルボン酸(８)をアセトニト
リル中、ＤＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(９)を得
た。収量: ０.７１g。

【００７５】(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１g)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)に
４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステ
ル(１０)を得た。収量: ０.５５４g。

【００７６】(９) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１
３)の合成:13,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステ
ル(９)(３.０５１g)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２
５ｍl)に溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０
８８g)、イミダゾール(０.４９g)を加え、室温で終夜撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロ
マトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１
３)を得た。収量: ２.６４１g。

【００７７】(10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ₂ イソプロピルエステル(１４)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＦ₂α イソプロピルエステル(１３)(０.１７
１g)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ酸
化(２０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナト
リウム(１.１５g)を加え濾過した。濾液を濃縮し、得ら
れた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ₂ イソプロピルエステル(１４)
が得られた。収量: ０.１５３g(８９％)。

【００７８】(1１) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＥ₂ イソプロピルエステル(１５)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＥ₂ イソプロピルエステル(１４)(０.０８９
g)をアセトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４
６％水溶液(１ｍl)を加え、室温で４０分撹拌した。反
応液を常法に従い処理して、得られた粗生成物をクロマ
トグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−エチル−ＰＧＥ₂イソプロピルエステルを得た。
収量: ０.０６３g(９７％)。

【００７９】¹ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈ
z)、２.２０(６Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５〜２.９６
(２９Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,hept,Ｊ＝
６.５Ｈz)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ): m／z ４２
２(Ｍ⁺)、４０４(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ)、３４５(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ−i
−Ｃ₃Ｈ₇Ｏ)。

【００８０】合成チャートＩ

【化１５】

【００８１】

【化１６】

【００８２】

【化１７】

【００８３】試験例１眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ(体重２.５〜
３.０ｋg)を固定器に固定し、０.４％塩酸オキシブプロ
カインで点眼麻酔したのち、日本アルコン社製空圧圧平
式電子眼圧計を用いて、眼圧を測定した。

【００８４】被験薬は生理食塩水に懸濁し、その５０μ
l(被験薬として２５μg／eye)を片眼に点眼した。ま
た、もう一方の眼には生理食塩水を点眼した。点眼後、
１時間ごとに６時間目まで眼圧を測定した。なお、ウサ
ギは１群６羽とし、被験薬投与眼の眼圧値の各時間ごと
の平均値を求めた。結果を第１図に示す。

【００８５】被験薬 (１)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂;
(○......○) (２)ＰＧＥ₂; (●......●)

【００８６】以上の結果より、代謝物として知られる１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂をはじめとす
る１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、眼圧
降下作用を有するとともにＰＧＥ₂をはじめとするＰＧ
類が有する一過性の眼圧上昇を示さないことが認められ
る。

【００８７】試験例２眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ(体重２.５〜
３.０ｋg)を固定器に固定し、０.４％塩酸オキシブプロ
カインで点眼麻酔したのち、日本アルコン社製空圧圧平
電子眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に生理食塩水
に被験薬を懸濁した液を５０μl点眼し、眼圧を測定
し、各々の被験薬の眼圧降下度(％)を求めた。同時に目
の充血度合を観察した。結果を表１および表２に示す。

【００８８】＊充血度合 − : ほとんどなし ± : ごく弱い充血＋ : 弱い充血＋＋ : はっきりとした充血＋＋＋ : ひどい充血

【００８９】

【表１】

【００９０】被験薬：（（１）〜（４６）は欠番） (47)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁エチル
エステル (48)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＥ₁
エチルエステル (49)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＥ₁n
−ブチルエステル (50)±１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＥ
₁エチルエステル (51)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１１−デ
ヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₁エチルエステル (52)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１６Ｒ,
Ｓ−フルオロ−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−
ＰＧＥ₁エチルエステル (53)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１６,１
６−ジチメル−ＰＧＥ₁エチルエステル (54)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１９−メ
チル−ＰＧＥ₁メチルエステル (55)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１１−デ
ヒドロキシ−１１Ｒ−ヒドロキシメチル−ＰＧＥ₁メチ
ルエステル (56)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂ (57)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂メチル
エステル (58)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂イソプ
ロピルエステル (59)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Δ²−ＰＧＥ₂
メチルエステル (60)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フ
ルオロ−ＰＧＥ₂エチルエステル (61)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−３,１６−ジメ
チル−ＰＧＥ₂メチルエステル (62)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−ヒ
ドロキシ−ＰＧＥ₂エチルエステル

【００９１】

【表２】

【００９２】被験薬： (63)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチル
−ＰＧＥ₂エチルエステル (64)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メトキ
シ−ＰＧＥ₂メチルエステル (65)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メトキ
シ−Δ²−ＰＧＥ₂メチルエステル (66)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−ジチメ
ル−２０−メトキシ−ＰＧＥ₂メチルエステル (67)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−ＰＧＥ₁メチルエステル (68)１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−２０−メ
チル−ＰＧＥ₁エチルエステル (69)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−ＰＧＥ₂メチルエステル (70)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−ＰＧＥ₂エチルエステル (71)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−n−プロ
ピル−ＰＧＥ₂メチルエステル (72)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₂メチ
ルエステル (73)ＰＧＥ₂

【００９３】試験例２で用いた被験薬のn.m.r.およびＭ
assを示す。¹ ＨＮＭＲ: 日立製作所Ｒ−９０Ｈ、溶媒：重クロロ
ホルムＭass: 日立製作所Ｍ−８０ＢＥＩ法: イオン化電圧７０eＶＳＩＭＳ法: 銀板−グリセリンマトリックス

【００９４】(55) δ: ０.８６(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、
０.９８〜２.９８(２６Ｈ,m)、２.７１(１Ｈ,m)、３.６
３(３Ｈ,s)、３.５０〜３.８１(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ) m／z: ４1０(Ｍ⁺）、３９２(Ｍ⁺−Ｈ
₂Ｏ)、３７９、３６１。 (58) δ: ０.８８(３Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、１.２２(６Ｈ,
d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０７〜３.０３(２５Ｈ,m)、４.０
３(１Ｈ,m)、４.９７(１Ｈ,hept,Ｊ＝６.５Ｈz)、５.３
７(２Ｈ,m)。 (67) δ: ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、１.０３〜２.
８４(３３Ｈ,m)、３.６４(３Ｈ,s)、３.９８(１Ｈ,m)。 (68) δ: ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、１.２３(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz)、１.０３〜２.８８(２９Ｈ,m)、４.０８
(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、３.８６〜４.２３(１Ｈ,m)。 (69) δ: ０.８８(３Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、１.０７〜２.
９０(２９Ｈ,m)、３.６４(３Ｈ,s)、４.０２(１Ｈ,m)、
５.３５(２Ｈ,m)。 (70) δ: ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、１.２３(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz)、１.０７〜２.８３(２９Ｈ,m)、４.０８
(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、３.７９〜４.２２(１Ｈ,m)、５.
３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ) m/z: ４０８、３９０、３４５。 (71) δ: ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)、１.００〜２.
８３(３１Ｈ,m)、３.６３(３Ｈ,s)、３.８６〜４.１５
(１Ｈ,m)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＳＩＭＳ) m/z : ４０９、３９１、３６９。 (72) δ: ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)、１.１１(３Ｈ,
d,Ｊ＝６Ｈz)、１.００〜２.６０(２９Ｈ,m)、３.６３
(３Ｈ,s)、５.３３(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ) m/z: ３９２、３７４、３６１、３４３。

【００９５】試験例３眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ（体重２.５〜
３.０kg）を固定器に固定し、０.４％塩酸オキシブプロ
カインで点眼麻酔したのち、日本アルコン社製空圧圧平
式電子眼圧計を用いて、眼圧を測定した。被験薬は生理
食塩水に懸濁し、その５０μl（被験薬として２５μg／
eye）を片目に点眼した。また、もう一方の眼には生理
食塩水を点眼した。点眼後、１時間ごとに４時間目まで
眼圧の測定を行った。なお、ウサギは１群６羽とし、各
時間の平均値（mmＨg）を求め、さらに、０時間時の眼
圧に対する変化率（％）を求めた。結果を表３に示す。

【００９６】

【表３】

【００９７】1)眼圧値±Ｓ.Ｅ.(mmＨg) 2)眼圧変化率(％) 被験薬１：ＰＧＥ₂ ２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０ −エチ
ル−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル

【００９８】

【発明の効果】本発明における１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ類は、点眼、眼軟膏、静脈注射、経
口投与などの抹消投与によって眼圧降下作用を有する。
また、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類の
眼圧降下作用は、ＰＧ類に見られる一過性の眼圧上昇を
示さない。さらに１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ類はＰＧ類に見られる紅彩、結膜の充血、浮腫、
流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認められないが、ある
いは著しく軽減されている。従って、本発明における１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は、緑内障
に伴う眼圧上昇あるいは高血圧症に伴う眼圧上昇など種
々の要因により上昇した眼圧を降下させる薬剤あるいは
上記眼圧上昇を予防するための薬剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】プロスタグランジンＥ₂類をウサギに投与し
たときの経時的眼圧変化を示すグラフである。

【符号の説明】

(１)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂を投与
したときの眼圧変化 (２)ＰＧＥ₂を投与したときの眼圧変化

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ類を有効成分として含有する眼圧降
下剤。
【請求項２】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ類のα鎖末端のカルボキシル基がア
ルキルエステル体である第１項記載の眼圧降下剤。
【請求項３】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ類の２０位の炭素にアルキル基が置
換した２０−アルキル体である第１項記載の眼圧降下
剤。
【請求項４】点眼用である請求項１記載の眼圧降下
剤。
【請求項５】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ類を含有する緑内障治療薬。