JPH0680639A - ヘテロアニュレーション法 - Google Patents

ヘテロアニュレーション法

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JPH0680639A
JPH0680639A JP5074102A JP7410293A JPH0680639A JP H0680639 A JPH0680639 A JP H0680639A JP 5074102 A JP5074102 A JP 5074102A JP 7410293 A JP7410293 A JP 7410293A JP H0680639 A JPH0680639 A JP H0680639A
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JP
Japan
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carbons
alkyl
carbon atoms
group
alkoxy
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Withdrawn
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JP5074102A
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English (en)
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James E Audia
ジェイムズ・エドムンド・オーディア
David Ernest Lawhorn
デイビッド・エルネスト・ローホーン
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 適切に置換されたエナミンを、カルボニルが
脱離基に占められているアクリロイル誘導体と反応させ
ることによってピペリドン類およびテトラヒドロピリド
ン類を製造するためのヘテロアニュレーション法；なら
びに、アシル化アミノ基又はカルボニル基に隣接する複
素環の窒素原子から１−フェニルエチル基(特に、ヘテ
ロアニュレーション法の生成物の窒素原子上の基)を開
裂する方法。 【効果】 上記の方法は、種々の医薬活性化合物、ある
いはそのような活性化合物を製造するための中間体を製
造する際に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は合成有機化学および製薬
化学の分野に属し、ピペリドンおよびテトラヒドロピリ
ドンを形成する新規方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】窒素含有複素環及びその一部が窒素を含
有する複数の複素環から構成される化合物の中から非常
に多くの興味深く価値のある化合物が製薬化学者により
見い出されている。６員環のピペリドンおよびテトラヒ
ドロピリドン環及び通常の方法により還元することによ
り得られる対応するピペリジンおよびテトラヒドロピリ
ジンは、しばしば単独あるいはスピロ又は融合した構造
のいずれかでそのような複素環式化合物中に見い出され
る。不斉化合物の最適の立体化学が医薬化合物から最適
の活性を得るのに重要であることが見い出されることも
多い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はピペリジン類
およびテトラヒドロピリジン類の形成に有用な中間体で
もあるこのようなピペリドンおよびテトラヒドロピリド
ン化合物の好都合な２段階形成法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式：
【化７】 ｛式中、Ｒ1はキラル助剤を示し、線Ｂは二重結合を形
成し；Ｒ2は炭素数１〜６のアルキリデン、炭素数１〜
６のアリール(アルキリデン)、炭素数３〜８のシクロ
(アルキリデン)、炭素数４〜１２のシクロアルキル(ア
ルキリデン)を表し[ここで、アリール、アルキリデン、
およびシクロ(アルキル又はアルキリデン)基は、炭素数
１〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３の
ハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキ
シ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシ
カルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニル、アル
キルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,
Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、アルカノイル又はアロイルで置換されていても
よい]；Ｒ3は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、アリール、
炭素数１〜６のアリールアルキル、炭素数３〜８のシク
ロアルキル又は炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキ
ル、アルカノイル、アロイル、アルコキシカルボニル又
はアリールオキシカルボニルを表し[ここで、アリー
ル、アルキルおよびシクロアルキル基は炭素数１〜３の
アルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン
化アルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数
１〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニ
ル、オキソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
アルカノイル又はアロイルで置換されていてもよい]；
Ｒ2およびＲ3は結合してＮ、ＯおよびＳから選択された
０〜６のヘテロ原子を含有する２、３又は４融合環構造
を形成してもよく[この環構造は、炭素数１〜３のアル
キル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化ア
ルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１
〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、
オキソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル
カノイル又はアロイルで置換されていてもよい]；Ｒ4は
炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルコキ
シ、炭素数１〜６のアルキル、アリール、炭素数１〜６
のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
又は炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルを表し
[ここで、アリール、アルキルおよびシクロアルキル基
は炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数
１〜３のハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキル
又はジアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のア
ルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、アル
コキシカルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−
又はＮ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールア
ミノカルボニル、アルカノイル又はアロイルで置換され
ていてもよい]；Ｒ3およびＲ4は結合してＮ、Ｏおよび
Ｓから選択された０〜６のヘテロ原子を含有する２、３
又は４環構造を形成してもよく[この環構造は、炭素数
１〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３の
ハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキ
シ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシ
カルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニル、アル
キルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,
Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、アルカノイル又はアロイルで置換されていても
よい](但し、Ｒ3がＲ4と結合している場合、Ｒ2はＲ3と
結合していない)；Ｒ5は水素、炭素数１〜６のアルキル
チオ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアル
キル、アリール、炭素数１〜６のアリールアルキル、炭
素数３〜８のシクロアルキル、又は炭素数４〜１２のシ
クロアルキルアルキルを表し[ここで、アリール、アル
キルおよびシクロアルキル基は炭素数１〜３のアルキ
ル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化アル
キル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルアミノ、
ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３
のアルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、オキ
ソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、
アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノ
イル又はアロイルで置換されていてもよい]；Ｒ6は水
素、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
コキシ、炭素数１〜６のアルキル、アリール、炭素数１
〜６のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル、又は炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルを表
し[ここで、アリール、アルキルおよびシクロアルキル
基は炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素
数１〜３のハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキ
ル又はジアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３の
アルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、ア
ルコキシカルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−
又はＮ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールア
ミノカルボニル、アルカノイル又はアロイルで置換され
ていてもよい]；Ｒ7は水素、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
ル、アリール、炭素数１〜６のアリールアルキル、炭素
数３〜８のシクロアルキル、又は炭素数４〜１２のシク
ロアルキルアルキルを表し[ここで、アリール、アルキ
ルおよびシクロアルキル基は炭素数１〜３のアルキル、
ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化アルキ
ル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３の
アルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、オキ
ソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、
アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノ
イル又はアロイルで置換されていてもよい]；Ｒ6および
Ｒ7は結合してＮ、ＯおよびＳから選択された０〜６の
ヘテロ原子を含有する２、３又は４環構造を形成しても
よい[この環構造は、炭素数１〜３のアルキル、ハロゲ
ン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル、炭素
数１〜３のアルキル又はジアルキルアミノ、ヒドロキ
シ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキ
ルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、オキソ、アリ
ールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキル
スルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキルアミノカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル又は
アロイルで置換されていてもよい]}の非ラセミ化合物を
製造するためのヘテロアニュレーション法であって、以
下の式II：
【化８】 [式中、Ｒ8はＲ4を表し、Ｒ9はＲ2を表す；但し、Ｒ2が
アルキリデン結合基を表すときには、Ｒ9は対応するア
ルキル結合基を表す]のエナミンを、以下の式III：
【化９】 [式中、Ｘは脱離基を表す]のアクリロイル誘導体と反応
させることを特徴とするヘテロアニュレーション法を提
供するものである。
【０００５】また、本発明は、１−フェニルエチル置換
化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることからなる、
アシル化アミノ基又はカルボニル基に隣接する複素環の
窒素原子から１−フェニルエチル基を開裂する方法を提
供するものである。
【０００６】本明細書において、すべての温度は摂氏温
度で表し、すべてのパーセント、濃度、比率などの表示
は特記しない限り重量単位である。
【０００７】上記一般式において、一般的な化学用語は
通常の意味及び関係で用いられる。明確にするために、
いくつかの例を挙げる。「炭素数１〜６のアルキル」な
る語は、メチル、プロピル、ヘキシル、４−メチルペン
チル等(もちろん普通に分枝していてもよい)の基を示
す。「炭素数１〜６のフェニルアルキル」なる用語は、
末端又は他の炭素原子に結合したフェニル基を有する基
を含む。「炭素数３〜８のシクロアルキル」なる語は、
シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロオクチル
などの基を含み、「炭素数４〜１２のシクロアルキルア
ルキル」なる語は、炭素原子の合計数が最高１２になる
ような大きさの、アルキル基に結合したシクロアルキル
基を有する基を含む。
【０００８】「炭素数１〜３のアルキル」なる語は、メ
チル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、
「炭素数１〜３のハロゲン化アルキル」は、ヨウ素、臭
素、塩素又はフッ素原子で置換されたアルキル基を包含
する。これらのハロゲン原子は「ハロ」という語で表す
こともある。アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基
は、炭素数１〜３のアルキル基による任意の置換により
形成され、炭素数１〜３のアルコキシ及びアルキルチオ
は、それぞれ酸素又は硫黄原子を介して結合したアルキ
ル基を包含する。
【０００９】「アリール」なる語は、特にフェニルを包
含するが、ナフチルなどの炭素環式アリール基も含み、
ピリジン、ピラジン、キノリンなどの単純な複素環式ア
リール基も含む。「アルカノイル」なる語は、カルボニ
ルを介して結合したアルキル基を含み、「アロイル」な
る語は、カルボニル基を介して結合したアリール基を含
む。アルキル及びジアルキルアミノカルボニル基および
アリールアミノカルボニル基は窒素がそれぞれアルキル
又はアリールで置換された通常のカルボキサミド基を含
む。
【００１０】アルコキシカルボニル及びアリールオキシ
カルボニル基はそれぞれカルボニルを介して結合したア
ルコキシ又はアリールオキシ基からなる。
【００１１】アルコキシカルボニルなどの構成要素の一
部であるアルキル基の最大の大きさが明記されていない
場合は、もちろんこのような基は最高６個の炭素原子を
含んでいてよく、また、本方法の機能が上記の基により
妨げられない限りはそれ以上含んでいてもよい。
【００１２】アリール、アルキル、アルキリデン及びシ
クロアルキル基は、一般式において規定がある場合に
は、１個の記載された置換ないし環の全置換が為されて
いてもよく、所望により、有機化学者に理解されている
ように立体障害などによる制限を考慮に入れて異なる種
類の置換基と結合していてもよい。
【００１３】ヘテロアニュレーション法の生成物は環の
エキソに二重結合(線Ｂ)を有する。即ち、Ｒ2基は二重
結合で結合しており、当業者には理解できるようにアル
キリデン基を形成している。
【００１４】Ｒ2およびＲ3基が結合して、ピペリドン環
に融合した第二の環を形成してもよく、これは更に１以
上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有していてもよい。式中に記
載したように、環は４又はそれ以上の融合環を形成する
より大きな構造の一部であってよく、例えば、エルゴリ
ン、ベンゾキノン、アゼピノ−テトラヒドロピリドン及
び関連した多環分子を形成してもよい。本発明の重要性
及び有用性は、ピロリドン環の合成が容易であることに
より得られ、構成される分子の残りは本発明の適用にそ
れほど重要ではない。
【００１５】更に、Ｒ3およびＲ4基が結合して、ピペリ
ドン又はテトラヒドロピリドン環にスピロ結合した環を
形成してもよく、該環は更に別の環に結合して４又はそ
れ以上の環を含有してもよく、また、Ｎ、Ｏ又はＳから
選択された最大６個のヘテロ原子を含有していてもよ
い。更に、Ｒ6およびＲ7基も結合して、更に別の環と結
合してもよいスピロ結合環を形成してもよい。更に、本
方法の種々の結合又は融合環生成物は、置換が不飽和又
は立体障害によって妨げられないときには、別の置換基
により置換されていてもよい。
【００１６】上記のヘテロアニュレーション生成物はす
べて本発明の方法により有利に製造されるが、ある種の
生成物が特に望ましく製造される。以下にへテロアニュ
レーションの特に有利な生成物を記載する。Ｒ1がフェ
ニルアルキルを表す；Ｒ1が炭素数１〜３のフェニルア
ルキルを表す；Ｒ1がアルキル、ハロ、ヒドロキシ又は
アルコキシで置換されたフェニルアルキル又はシクロア
ルキルを表す；Ｒ2およびＲ3基が結合して、融合環構造
を形成する；Ｒ2およびＲ3基が結合して、炭素環式融合
環構造を形成する；Ｒ2およびＲ3基が結合して、１〜３
個のヘテロ原子を含有する融合環構造を形成する；Ｒ2
およびＲ3基が結合して、１〜３個のヘテロ原子を含有
する融合環構造(アルキル、ハロ、アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されていてもよ
い)を形成する；Ｒ2がアルキリデン、フェニルアルキリ
デン、シクロアルキリデン又はシクロアルキルアルキリ
デン(フェニル及びシクロアルキル基は、アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよ
い)を表す；
【００１７】Ｒ3が、炭素数１〜３のアルキル、フェニ
ル、炭素数１〜３のフェニルアルキル、シクロアルキル
又はシクロアルキルアルキル(フェニル及びシクロアル
キル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキ
シで置換されていてもよい)を表す；Ｒ4が、アルキル、
フェニル、炭素数１〜３のフェニルアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシカルボ
ニル(フェニル及びシクロアルキル基は、アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよ
い)を表す；Ｒ3およびＲ4基が結合して、２、３又は４
環構造を形成する；Ｒ5が水素、ヒドロキシ、アルキ
ル、炭素数１〜３のフェニルアルキル、シクロアルキル
又はシクロアルキルアルキル(フェニル及びシクロアル
キル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキ
シで置換されていてもよい)を表す；Ｒ6が水素、ヒドロ
キシ、アルキル、炭素数１〜３のフェニルアルキル、シ
クロアルキル又はシクロアルキルアルキル(フェニル及
びシクロアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル
又はアルコキシで置換されていてもよい)を表す；Ｒ7が
水素、ヒドロキシ、アルキル、炭素数１〜３のフェニル
アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル
(フェニル及びシクロアルキル基は、アルキル、ハロ、
ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよい)
を表す；Ｒ6およびＲ7基が結合して、２、３又は４環構
造を形成する。
【００１８】本発明の開裂法は、あらゆる種類の有機分
子の側鎖を構成しているアミノ基から１−フェニルエチ
ル基を除去する際に有利に適用される。例えば、アミノ
基がフェニル、ナフチル、ベンズイミダゾール、アント
ラセン、キノキサリン、ピリダジン、ピペリジン、融合
ピペリジンなどのアリール構造に結合しているようなア
リールアミンが本発明の開裂法に対して有利で好まし
い。しかし、本開裂法を実施する場合にアミノ窒素をア
シル置換しなければならないことは理解されるであろ
う。また、カルボニル基が窒素に隣接している限り、１
−フェニルエチル基が複素環式分子の一部である窒素原
子に結合している化合物に本開裂法を適用しうることも
わかるであろう。後記の実施例は、不飽和ベンゾキノリ
ン類及び麦角関連分子を製造する際の本開裂法の有利な
使用を示す。本開裂法がピペリジン、ジアザスピロウン
デカン、ピラノピリジン、チオピラノピリジン、ベンゾ
ジアゼピン、ベンゾキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ジ
アザスピロトリデカン、ベンゾキサジン、ピリドオキサ
ジン、ベンゾキサジアジン、ベンゾチアジアジン、シク
ロヘプタトリアゾールなどを含む種々の複素環式化合物
のＮ−１−フェニルエチル誘導体(必要なカルボニルは
窒素に隣接する)に等しく有利に適用されることは理解
されるであろう。
【００１９】エナミン及びアクリロイル誘導体の種類は
生成物の種類を予想させる。出発化合物のＲ1、Ｒ3、Ｒ
5、Ｒ6およびＲ7置換基は、化学者の予想の通りに生成
物中に残る。Ｒ8はＲ4に対応する。同様に、Ｒ9はＲ2に
対応する。ただし、最終生成物中のＲ2がアルキリデン
結合基である場合は、出発化合物中のＲ9は対応するア
ルキル結合基を表す。例えば、Ｒ2がシクロヘキシルメ
チリデンである場合、Ｒ9はシクロヘキシルメチルであ
る。
【００２０】結合した環構造が生成物中に存在する場合
は、対応する構造が出発化合物中に存在する。例えば、
Ｒ2及びＲ3が環を形成する場合、出発エナミン中のＲ3
およびＲ9は対応して環を形成する。Ｒ3及びＲ4が生成
物中でスピロ結合環を形成する場合、エナミン中のＲ3
およびＲ8は同様の環を形成し、Ｒ6及びＲ7が生成物中
でスピロ結合環を形成する場合、アクリロイル誘導体中
のＲ6およびＲ7は同様である。
【００２１】Ｘ基は有機化学で通常用いられるような脱
離基である。好ましい脱離基は塩素及び臭素原子であ
る。別の用いうる脱離基としては、スルホネート、たと
えばトルエンスルホネートおよびメタンスルホネートが
挙げられる。
【００２２】ヘテロアニュレーションを行うための方法
の条件は非常に穏やかである。ほとんどの場合、周囲温
度の範囲で短期間で優れた収率が得られることがわかっ
ている。例えば、約０℃から約１５０℃の温度が用いら
れ、約数分から最高で数時間の範囲の反応時間で十分で
ある。反応溶媒は、好都合な有機溶媒と緩塩基の水溶液
の二相混合物であるのが好ましい。有用な溶媒として
は、例えば、ハロアルカン、テトラヒドロフランを含む
エーテル、およびアセトニトリルを含むニトリルが挙げ
られる。好ましい緩塩基としては、アルカリ金属の炭酸
塩及び炭酸水素塩が挙げられ、より高塩基性の試薬、例
えば、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物等が用
いられる場合もあるが、炭酸水素塩が代表的に好まし
い。また、本方法は、所望により、塩基を用いずに行う
こともできる。
【００２３】ヘテロアニュレーションの生成物は、通常
の方法により容易に単離される。他でも議論されている
ように、Ｒ1が単一の異性体１−フェニルエチル(α−メ
チルベンジル)基(本明細書に開示された開裂法によりヘ
テロアニュレーションの後に開裂される)であるヘテロ
アニュレーション法を用いると、単一異性体の形態のヘ
テロアニュレーション生成物の特に清浄な合成が得られ
る。
【００２４】本へテロアニュレーション法の生成物を用
いて、その生物学的活性を活用するか、又は活性化合物
を製造するための次の工程の中間体として用いてもよ
い。例えば、化合物を還元し、更に酸化し、ハロゲン化
し、アルキル化してもよく、更に別の環構造をその周り
に形成するか、あるいはそれに結合させ、完全に異なっ
た構造、例えばアミノ酸構造に結合させてもよい。
【００２５】本発明の第二の態様である開裂法は極めて
広範囲に応用される。１−フェニルエチル基は種々の不
斉または光学活性化合物の合成においてキラル助剤とし
てよく用いられることは理解されるであろう。このキラ
ル助剤を用いることにより、光学異性体の分離が簡便に
なる。通常、キラル助剤は、その意図した目的を達成す
る工程の後に除去する。
【００２６】本開裂法は、アミンまたは複素環中に含ま
れる窒素原子から１−フェニルエチル基を除去するため
の特に清浄な方法である。本開裂法は、中間体のキラリ
ティーを保持しながら該助剤を除去することがわかって
いる。この方法を用いてアミノ基から１−フェニルエチ
ル基を開裂する場合、アミノ基をアシル化することが必
要である。好都合なアシル基は、開裂を行った後に容易
に除去されるものであることが多い。この目的のために
用いられるアシル基は、Greeneの"ProtectiveGroups in
Organic Synthesis"[Wiley and Sons, New York (198
1) 第7章]により教示されているような、通常用いられ
るアミノ保護基のいずれかであるのが好都合であろう。
例えば、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベ
ンゾイルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニル基などが通常用いられ、本発明で有用である。
【００２７】本開裂法は、１−フェニルエチル置換され
た中間体とトリフルオロ酢酸との穏やかな温度での簡単
な反応により行われる。例えば、周囲温度から１００°
の範囲の温度が用いられ、反応を周囲温度から約６０°
で行うのが好ましい。通常、反応は数分から数時間で完
了することがわかっている。
【００２８】本開裂法の予想外の利点は、望ましくない
副反応がないことである。例えば、強酸を用いてこのよ
うな化合物を開裂する先行技術の方法のいくつかは、中
間体中の利用可能な二重結合を還元する性質を有してい
る。このような副反応は本発明の開裂中には起こらな
い。従って、本開裂法は、二重結合が１−フェニルエチ
ル置換された窒素の近くに位置する化合物、特に窒素原
子に対して二重結合がα、βである化合物に対して適用
するのが好ましい。即ち、本発明の特に好ましい開裂法
は、以下の式VI：
【化１０】 の化合物をトリフルオロ酢酸を用いて開裂するものであ
る。上記式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は最も広い意味で
トリフルオロ酢酸と反応しない基を表わす。より好まし
い意味においては、これらの基は、トリフルオロ酢酸と
反応しない基で置換されていてもよいアルキル、シクロ
アルキル又はアリール基を表わす。Ｒ10、Ｒ11およびＲ
12が合してトリフルオロ酢酸と反応しない基で置換され
てもよい１から約４の環からなる複素環系を形成する上
記方法がさらに好ましい。
【００２９】このような非反応性基としては、例えば、
アルキル、ハロ、アルカノイル、アルコキシカルボニ
ル、アロイル、アルコキシなどの基が挙げられる。最も
好ましい態様においては、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12が合し
てベンゾキノリンである複素環系(この構造に対応する
いかなる酸化状態及び非反応性置換された形態であって
もよい)を形成する。
【００３０】ヘテロアニュレーション法の好ましい態様
は、Ｒ1がエステル、アミド及びアルコールを含むアミ
ノ酸誘導体、特にフェニル基が非干渉性の基(例えば、
アルキル、ハロ、アミノ、アルコキシなど)により置換
されていることもある１−フェニルエチル基の誘導体な
どのキラル助剤である場合である。キラル助剤の概念は
有機化学者にはよく理解されており、本発明におけるそ
の使用は公知の有機合成において普通に使用されている
通りである。特に好ましいキラル助剤は１−フェニルエ
チルである。
【００３１】光学活性であってラセミ混合物として存在
すると予想される生成物を製造する場合にキラル助剤で
あるＲ1基を使用することが特に有利であることは理解
されるであろう。通常、薬化学においては、単一の光学
異性体を得、これを用いるのが望ましいか又は必要であ
る。このようなＲ1位にキラル助剤を有するラセミ混合
物は、有機化学者によく理解されている通常の方法によ
りそれぞれの光学異性体に分割するのが容易である。
【００３２】ヘテロアニュレーション法の更に好ましい
態様は、以下の式IV：
【化１１】 [式中、Ｒ1は前記の通りであり、最も好ましくは１−フ
ェニルエチルであり；Ｒ5は水素又は炭素数１〜４のア
ルキルであり；Ｒ4はメチルであり；Ｙは水素、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアル
キル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、
アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、炭素数１
〜３のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のアルキルま
たはジアルキルアミノ、炭素数１〜３のアルキルチオま
たは炭素数１〜３のハロゲン化アルキルであり；そして
ｎは１または２である]の化合物を製造するために本方
法を使用することである。
【００３３】上記化合物の合成は、以下の式Ｖ：
【化１２】 のエナミンを、以下の式VII：
【化１３】 のアクリロイル誘導体と反応させることにより容易に行
われる。
【００３４】上記の特に好ましい生成物は、酵素５α−
レダクターゼの阻害物質を製造する際の中間体であっ
て、この化合物はアメリカ合衆国特許出願第07/748,116
号(1991年8月21日出願)に開示されており、哺乳動物に
おける該活性に関連する種々の症状の治療にも有用であ
る。これらの症状としては、良性前立腺過形成、男性禿
頭、にきび、多毛症及び前立腺癌がある。該化合物は、
そのような治療を必要としている患者に治療的又は予防
的に、経口、皮下、静脈内、局所的、筋肉内及び鼻腔内
などの通常の医薬的投与経路により投与することによっ
てこのような症状を治療するのに用いられる。
【００３５】更に、本発明のヘテロアニュレーション法
は他の多くの生物学的活性分子を製造する際に好都合に
用いられる。例えば、当業者の便宜のためにこのような
化合物の例を以下に挙げる。以下に挙げる化合物の一部
は、ヘテロアニュレーション後に更に別の段階が必要な
多段階工程により製造される。以下の化合物はすべて製
薬化学者には既知であるが、一部の化合物については、
該化合物に関する一層の情報源として文献を挙げた。
【表１】
【化１４】 Ｘ Ｙ Ｚ Ｔ Ｒ ＣＧＳ １５８５５Ａ Ｈ ＯＨ Ｈ Ｈ n-Ｐr ＣＧＳ １５８７３Ａ Ｈ Ｈ Ｈ ＯＨ n-Ｐr ＣＧＳ １９８４５ Ｍe Ｈ Ｈ ＯＨ ＭeＣＧＳ １８１０２ ＯＭe Ｈ Ｈ Ｈ n-Ｐr J.Med.Chem. 32, 720-27 (1989年)
【００３６】ヘキスト(Hoechst) ８３３ [２Ｓ−(２α,７β,７ａβ,１４β,１４ａα)]−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、ドデカヒドロ−１１−オキ
ソ−７,１４−メタノ−２Ｈ,６Ｈ−ジピリド[１,２−
ａ：１',２'−ｅ][１,５]ジアゾシン−２−イル エス
テルヒドロキシルパニン(Hydroxylupanine)−１３ [７Ｓ−(７α,７ａβ,９β,１４α,１４ａα)]−ドデカ
ヒドロ−９−ヒドロキシ−７,１４−メタノ−４Ｈ,６Ｈ
−ジピリド[１,２−ａ：１',２'−ｅ][１,５]ジアゾシ
ン−４−オンＬ−６３６０２８ Ｎ,Ｎ−ジエチルヘキサデカヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−インデノ[５,４−ｆ]キノリン−７−カ
ルボキサミド [Larson,Karen A；Ｋｉｎｇ，Ｍｉｃｈａ
ｅｌＬ．， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ． ２
（２）， ７３−８２ （１９８６）］Ｌ−６３７１４６ ５α−４−メチル−４−アザプレグナン−３，２０−ジ
オン (アメリカ合衆国特許第4,377,584号)ＬＬ−ＡＢ−６６４ [３ａＳ−(３ａα,７α,７ａβ)]−２−{{４−Ｏ−(ア
ミノカルボニル)−２−デオキシ−２−{{[(イミノメチ
ル)アミノ]アセチル}メチルアミノ}−β−Ｄ−グロピラ
ノシル}アミノ}−１,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒド
ロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−イミダゾ[４,
５−ｃ]ピリジン−４−オン [Kawakami,Yoshiyuki; Yam
asaki,Kazuo; Nakamura,Shoshiro, J.Antibiot., 34
(7), 921-2 (1981)]ルパニン(Lupanine) ７Ｓ−(７α,７ａβ,１４α,１４ａα)]−ドデカヒドロ
−７,１４−メタノ−４Ｈ,６Ｈ−ジピリド[１,２−ａ:
１',２'−ｅ][１,５]ジアゾシン−４−オン
【００３７】マトリン(Matrine) マトリジン−１５−オン (アメリカ合衆国特許第5,041,
450号)ＭＫ−７７１ {２Ｓ−{２Ｒ*[Ｒ*(Ｒ*)]}}−Ｎ−{２−[４−(アミノカ
ルボニル)−３−チアゾリジニル]−１−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル)−２−オキソエチル}−６−オ
キソ−２−ピペリジンカルボキサミドＰＫ１０１５７ ４−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−２−
ピペリジノン [Toupin,L.; Caille,G.; Vezina,M.; Dem
ontigny,C.; Tawashi,M., Biopharm.Drug Dispos., 8
(6), 507-17頁 (1987)]ストレプトトリン(Streptothrin) ストレプトトリシン (アメリカ合衆国特許第3,876,778
号)ストレプトトリン−Ｅ ３ａＳ−[２[Ｒ*(Ｒ*)],３ａα,７α,７ａβ]]−２−
[[４−Ｏ−(アミノカルボニル)−２−[[３−アミノ−６
−[(３,６−ジアミノ−１−オキソヘキシル)アミノ]−
１−オキソヘキシル]アミノ]−２−デオキシ−β−Ｄ−
グロピラノシル]アミノ]−１,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘ
キサヒドロ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジン−４−オンストレプトトリン−Ｆ ３ａＳ−[２(Ｒ*),３ａα,７α,７ａβ]]−２−[[４−
Ｏ−(アミノカルボニル)−２−デオキシ−２−[(３,６
−ジアミノ−１−オキソヘキシル)アミノ]−β−Ｄ−グ
ロピラノシル]アミノ]−１,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキ
サヒドロ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジン−４−オン (アメリカ合衆国特許第3,962,4
26号)
【００３８】ＷＢ−ＣＰＩ ３−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１−ピペ
リジンカルボン酸 [Brouillette,Wayne J.; Grunewald,
Gary L., J.Med.Chem., 27(2), 202-6頁 (1984)]グロリン(Glorin) Ｎ−(２−オキソ−３−ピペリジニル)−Ｎ2−(１−オキ
ソプロピル)−Ｌ−グルタミン エチルエステル [Ball,J
onathan B.; Craik,David J.; Alewood,PaulF.; Morris
on,Stuart; Andrews,Peter R.; Nicholls,Ian A., Aus
t.J.Chem., 42(12), 2171-80頁 (1989)]ＣＰ−９３３７ＡＨ １−ヒドロキシ−３−(３−３Ｈ)(４−クロロフェニル)
−２−ピペリドン [Bovy,P.; Callaert,M.; Gillet,C.;
Decker,J.M. de; Winand,M., J.Labelled Compd. Radi
opharm. (23、 No.6、 577-85, 1986)]ＡＮ−２０１ Ｉ／ＡＮ−２０１ II／ＡＮ−２０１ III Ando,T.; Miyashiro,S.; Hirayama,K.; Kida,T.; Shiba
i,H.; Murai,A., J.Antibiot. (40, No.8, 1140-45頁，
1987)アルボスリシン(Albothricin) ３ａＳ−[２(Ｒ*),３ａα,７ａβ]]−２−[[４−Ｏ−
(アミノカルボニル)−２−デオキシ−２−[(３,６−ジ
アミノ−１−オキソヘキシル)アミノ]−β−Ｄ−グロピ
ラノシル]アミノ]−１,３ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒ
ドロ−５−メチル−４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン−４−オン [Ohba,Kazunori; Nakayama,Hiroshi; Fur
ihata,Kazuo; Furihata,Keiko; Shimazu,Akira; Seto,H
aruo; Otake,Noboru; Yang,Zhaozhong; Xu,Lisha; Xu,W
ensi, J.Antibiot., 39(6), 872-2頁(1986)]
【００３９】４−ＭＡ ５α,１７β−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−オキ
ソ−４−アザアンドロスタン−１７−カルボキサミド
[アメリカ合衆国特許第4,377,584号]Ａ−３７８１２ Hunt,A.H.; Hamil,R.L.; DeBoer,J.R.; Presti,E.A.,
J.Antibiot.(38, No.8,987-92, 1985)ゾアンタミド(Zoanthamide) [４'ａα,５'β,６'ａβ,７'β,７'ａβ,１１'(２Ｓ*,
４Ｓ*),１２'ａα,１２'ｂβ]−(＋)−１',４'ａ,５',
８',９',１１',１２'ａ,１２'ｂ−オクタヒドロ−２',
５',７'ａ,１２'ａ−テトラメチル−１１'−[(テトラヒ
ドロ−４−メチル−５−オキソ−２−フラニル)メチル]
−,スピロ[フラン−３(２Ｈ),７'(４'Ｈ)−ナフト[２,
１−ｇ]キノリン]−４',５,６',１０'(４Ｈ,６'ａＨ,
７'ａＨ)−テトロン [Atta-ur-Rahman; Alvi,K.Ahmed;
Abbas,S.Ali; Choudhary,M.Iqbal; Clardy,Jon, Tetrah
edron Lett., 30(49), 6825-8 (1989)]Ｓ−２６１９１ ５−ヒドロキシ−Ｎ−[(６−オキソ−２−ピペリジニ
ル)メチル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−
ベンズアミド [アメリカ合衆国特許第4,555,573号]Ｓ−３２１３２８ {６ａＲ−[６ａα,７α(Ｒ*),９ａβ,９ｂα]}−２,３,
４,６,６ａ,７,８,９,９ａ,９ｂ−デカヒドロ−ガンマ,
６ａ−ジメチル−３−オキソ−１Ｈ−シクロペンタ[ｆ]
−キノリン−７−酪酸 [Hayakawa,Shohei; Fujiwara,Ta
kashi, Biochem.J., 162(2), 387-97 (1977)]ポサチレリン(Posatirelin) (Ｓ)−Ｎ−[(６−オキソ−２−ピペリジニル)カルボニ
ル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド [ドイツ特許
公開ＤＥ3024256号]
【００４０】
【実施例】以下の実施例により本発明の方法を例示する
が、これらは本発明及び本方法の実施をより深く理解す
るためのものである。以下の実施例においては、通常の
有機化学の慣習に従った。ＦＤＭＳなる略語はフィール
ド・デソープション・マススペクトルを意味する。ＨＰ
ＬＣなる語は高圧液体クロマトグラフィーを意味し、Ｈ
ＲＭＳは高分解能マススペクトルを意味する。
【００４１】実施例１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−
８−クロロ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化１５】 上記中間体の混合物(１.０当量、４.０９ミリモル、１.
３９ｇ)およびトリフルオロ酢酸(３５ｍｌ)を丸底フラ
スコ中で合する。撹拌した混合物を還流温度に２時間加
熱する。冷却した反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロ
ロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄する(１回)。層を分離し、水性層をジクロロメタン
で逆抽出する(１回)。合した有機層を食塩水で洗浄し
(１回)、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下に濃縮して白色固
体を得る。酢酸エチルから再結晶して、０.８１ｇの無
色針状の標記化合物を得た(８４％)。 融点２４１.５〜２４２°； ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５； α[Ｄ]589＝３２.６１ (ｃ＝１.０、ＴＨＦ)；
【００４２】実施例２ (−)−(１０ｂＲ)−８−クロロ
−１０ｂ−エトキシカルボニル−４−(Ｓ−α−メチル
ベンジル)−１,２,３,４,６,１０ｂ−ヘキサヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化１６】 (Ｓ)−(−)−６−クロロ−１−エトキシカルボニル−２
−(α−メチルベンジルアミノ)−３,４−ジヒドロナフ
タレン(１.０当量、５.９６ミリモル、１.９１ｇ)のク
ロロホルム(３０ｍｌ)中撹拌溶液に、塩化アクリロイル
(１.２当量、７.１５ミリモル、０.４９ｍｌ)を添加す
る。混合物を還流温度にて窒素雰囲気下に撹拌しながら
１.５時間加熱する。冷却した反応混合物を真空下に濃
縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出)に付し、収量１.９９
ｇ(８１％)の無色泡状の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ分
析(逆相、Ｃ18、２３０ｎｍ、移動相：６０％アセトニ
トリル／４０％ ０.５％酢酸アンモニウム緩衝液)から
３５：１のジアステレオマーの混合物であることが判明
した。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０； α[Ｄ]589＝−３.２０ (ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；
【００４３】実施例３ (＋)−(１０ｂＳ)−１０ｂ−メ
チル−４−(Ｓ−α−メチルベンジル)−１,２,３,４,
６,１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン
【化１７】 １−メチル−２−テトラロン(１.０当量、５６.０ミリ
モル、９.０ｇ)のトルエン(１００ｍｌ)中撹拌溶液に、
(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン(１.０５当量、
５９.０ミリモル、７.６ｍｌ)を添加する。混合物を還
流温度に１時間加熱し、水を共沸除去する(Dean-Star
k)。溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮し、黄色
油状の粗エナミン、１−メチル−２−(α−メチルベン
ジルアミノ)−３,４−ジヒドロナフタレンを得る。この
油をＣＨＣｌ3(１００ｍｌ)中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽
和水溶液(１００ｍｌ)で処理する。混合物を激しく撹拌
し、塩化アクリロイル(１.０当量、５６.０ミリモル、
４.５ｍｌ)で一度に処理する。１分後、層を分離し、水
性層をＣＨＣｌ3で逆抽出する(２×１００ｍｌ)。合し
た有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色ガラ
ス状生成物を得る。この粗生成物をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィー(溶離剤：２５％酢酸エチル／
ヘキサン)により精製して、１３.４ｇの黄色固体の標記
化合物を得る。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して分
析用サンプルを得る。 ｍ／ｅ＝３１７； α[Ｄ]589＝３５.８８°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)； 単結晶Ｘ線回折分析で立体化学を確認；
【００４４】実施例４ (８ａＲ)−４−(Ｓ−α−メチ
ルベンジル)−１,２,３,４,６,７,８,８ａ−オクタヒド
ロキノリン−３,８−ジオン
【化１８】 ２−メチルシクロヘキサン−１,３−ジオン(１.０当
量、１.４４ミリモル、３３２ｍｇ)の１,１,２−トリク
ロロエタン(２０ｍｌ)中撹拌溶液に、(Ｓ)−(−)−α−
メチルベンジルアミン(１.０５当量、１.５１ミリモ
ル、０.２ｍｌ)を添加する。水を共沸除去しながら(Dea
n-Stark)、混合物を還流下に１時間加熱し、エナミン、
１−(α−メチルベンジルアミノ)−２−メチル−１−シ
クロヘキサン−３−オンを調製する。溶液を周囲温度に
冷却し、塩化アクリロイル(１.５当量、２.１７ミリモ
ル、１７６ｍｌ)で一度に処理する。２時間後、この溶
液を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２０ｍ
ｌ)で処理した。分液し、水性層をＣＨＣｌ3(２×１０
０ｍｌ)で逆抽出する。合した有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥し、濃縮して黄色ガラス状生成物を得る。この
粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
(溶離剤：２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、２８
９ｍｇの黄色固体の標記化合物を得る。酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化して分析用サンプルを得る。 融点＝１３８°； ｍ／ｅ＝ ； α[Ｄ]589＝＋７.０８°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；
【００４５】製造例１ １−ベンゾイル−５−メチル−
４−(Ｓ−α−メチルベンジル)−１,２,２ａ,３−テト
ラヒドロベンズ[ｃｄ]インドール
【化１９】 撹拌して冷却(−７８℃)したＫornfeldのケトン(１.０
当量、６０ミリモル、１６.７ｇ)のＴＨＦ(５００ｍｌ)
中溶液にメチルマグネシウムクロリド(ＴＨＦ中３.０
Ｍ、１.１当量、６６.０ミリモル、２２ｍｌ)を滴下す
る。溶液を２時間かけて徐々に室温まで加温し、更に２
時間攪拌する。水(５０ｍｌ)、続いて１ＮＨＣｌ溶液
(７０ｍｌ)をゆっくり添加することにより反応を停止さ
せる。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濃縮して、少量の出発ケトン(約１０％)
で汚染された粗アルコールを得る。シリカの調製用ＨＰ
ＬＣ(溶離剤：２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して
１３.０２ｇのジアステレオマー混合物の１−ベンゾイ
ル−５−ヒドロキシ−５−メチル−１,２,２ａ,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[ｃ,ｄ]インドールを得る。
【００４６】
【化２０】 Ｄowex ＡＧ−５０Ｗ樹脂(３.９ｇ)をトルエン(５００
ｍｌ)とともに撹拌器、窒素導入管及びDean-Stark装置
を備えたフラスコ中にいれる。混合物を３０分間還流加
熱し、周囲温度に冷却する。上記の調製したアルコール
(１２.５ｇ、４２.６ミリモル)の２００ｍｌトルエン中
溶液を添加し、混合物をさらに水を共沸除去しながら１
０時間還流する。更に４.０ｇのＤowex ＡＧ−５０Ｗ樹
脂を添加し、混合物を更に１時間還流する。反応混合物
を周囲温度に冷却し、濾過する。濃縮して、淡黄色結晶
性固体の生成物オレフィン、１−ベンゾイル−５−メチ
ル−１,２,２ａ,３−テトラヒドロベンズ[ｃ,ｄ]インド
ール(８.９７ｇ)を得、これを更に精製せずに用いる。
【００４７】
【化２１】 撹拌して冷却(―０℃)した上記オレフィン(１.０当量、
３２.３ミリモル、８.９ｇ)のＣＨＣｌ3(２５０ｍｌ)中
溶液にメタクロロ過安息香酸(５５〜６０％、１.０８当
量、３５ミリモル、１２ｍｌ)を温度を＜５℃に維持し
ながら少量ずつ添加する。添加完了後、混合物を更に１
時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２５０ｍｌ)中に
注ぐ。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3(２５０ｍｌ)で
逆抽出する。合した有機層を１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶
液(１００ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒
を減圧下に除去して、８.４５ｇの白色結晶性固体の生
成物エポキシド、１−ベンゾイル−５−メチル−４,５
−エポキシ−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[ｃ,ｄ]インドールを得る。粗エポキシドを更に精製
せずに再使用する。
【００４８】
【化２２】 ヨウ化亜鉛(０.１２当量、３.１ミリモル、１.０ｇ)の
懸濁液をトルエン(２００ｍｌ)中窒素雰囲気下で３０分
間還流加熱する。溶液を９０℃に冷却し、油浴でこの温
度に保つ。この溶液に、トルエン(５０ｍｌ)中上記エポ
キシド(１.０当量、２８.９ミリモル、８.４５ｇ)を４
０分間かけて滴下する。添加完了後、混合物を更に３０
分間加熱し、周囲温度に冷却する。混合物をセライトを
通して濾過し、濾過ケーキをトルエン(５００ｍｌ)で洗
浄する。瀘液を減圧下に濃縮して、褐色油状の生成物ケ
トンを得る。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶離剤：２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、
８.４ｇのジアステレオマー混合物の生成物、１−ベン
ゾイル−５−メチル−４−オキソ−１,２,２ａ,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[ｃ,ｄ]インドールを得る。
【００４９】
【化２３】 トルエン(２００ｍｌ)中の上記ケトン(１.０当量、２
８.９ミリモル、８.４ｇ)の撹拌溶液に、(Ｓ)−(−)−
α−メチルベンジルアミン(１.０５当量、３０.０ミリ
モル、３.９ｍｌ)を添加する。混合物を水を共沸除去(D
ean-Stark)しながら１４時間還流加熱する。溶液を周囲
温度に冷却し、減圧下に濃縮して褐色泡状の所望の粗エ
ナミンを得る。
【００５０】実施例５ (−)−１,４,５ａ,６,７,１０
ｂ−ヘキサヒドロ−４(Ｓ−α−メチルベンジル)−７−
べンゾイル−１０ｂ−(Ｓ−メチルインドロ)[ｆｇ]−キ
ノリン−３(２Ｈ)−オン 製造例１のエナミンをＣＨＣｌ3(２００ｍｌ)中に溶解
し、激しく撹拌し、塩化アクリロイル(１.０５当量、３
０.０ミリモル、２.４ｍｌ)で一度に処理する。１０分
後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２００ｍｌ)
で処理する。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3で逆抽出
する(２×１００ｍｌ)。合した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、濃縮して褐色ガラス状生成物を得た。この粗
生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
(溶離剤：３５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、３.
７ｇおよび３.４ｇのジアステレオマー生成物を得る。
少ない方の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、結晶性固体を得る。 融点＝２６２°； ｍ／ｅ＝４４８； α[Ｄ]589＝−８４.５５°(ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)；
【００５１】実施例６ (＋)−(４ａＳ)−４ａ−エトキ
シカルボニル−１−(α−メチルベンジル)−２,３,４,
４ａ,５,６,７−ヘプタヒドロキノリン−２−オン
【化２４】 カルボエトキシシクロヘキサン(１.０当量、５０.０ミ
リモル、７.９４ｇ)のトルエン(２００ｍｌ)中撹拌溶液
に、(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン(１.０４当
量、５２.０ミリモル、６.７ｍｌ)を添加する。混合物
を、水を共沸除去(Dean-Stark)しながら還流温度に１０
時間加熱する。溶液を周囲温度に冷却し、減圧濃縮し
て、黄色油状の粗エナミン、(Ｓ)−２−エトキシカルボ
ニル−１−(α−メチルベンジルアミノ)−２−シクロヘ
キサンを得る。この油をＣＨＣｌ3(１５０ｍｌ)に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１５０ｍｌ)で処理する。
混合物を激しく撹拌し、塩化アクリロイル(１.０当量、
５６.０ミリモル、４.５ｍｌ)で一度に処理する。１時
間後、分液し、水性層をＣＨＣｌ3(２×１００ｍｌ)で
逆抽出する。合した有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濃縮して黄色ガラス状生成物を得る。この粗生成物
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離
剤：２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、５.５４ｇ
の黄色固体の標記化合物を得る。酢酸エチル／ヘキサン
から結晶化して分析用サンプルを得る。 融点＝７６.５℃； ｍ／ｅ＝３２８； α[Ｄ]589＝＋１２２.７５°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；
【００５２】実施例７ (−)−(１０ｂＳ)−８,９−ジ
クロロ−１０ｂ−メチル−４−(Ｓ−α−メチルベンジ
ル)−１,２,３,４,６,１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン
【化２５】 マグネティックスターラー及び乾燥管を備えた１Ｌの一
口フラスコ中で、３,４−ジクロロフェニル酢酸(４９.
６ｇ、２４２ミリモル)を塩化チオニル(２００ｍｌ、
２.７４モル)中、周囲温度で溶解する。溶液を１２時間
撹拌し、減圧濃縮して、淡色油状の３,４−ジクロロフ
ェニルアセチルクロリド(５４.１ｇ)を得、これを更に
精製せずに用いる。
【００５３】
【化２６】 温度計、Ｎ2導入管およびメカニカルスターラーを備え
た１Ｌの三口フラスコ中、ジクロロメタン(７５０ｍｌ)
中塩化アルミニウム(６５.１ｇ、４８９ミリモル)をス
ラリー化する。懸濁液を−７５℃に冷却し、先に調製し
た酸塩化物(５４.１ｇ、２４２ミリモル)のジクロロメ
タン(２５０ｍｌ)中溶液で１時間かけて滴下処理する。
混合物を−２０℃に加温し、気体分散管から１５分かけ
て添加したエチレンガスで処理する。この添加期間中、
反応温度を１０℃に上げる。添加を停止し、冷却浴を外
し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。混合物を
０℃に冷却し、氷(５００ｇ)で処理する。固体がすべて
溶解するまで混合物を撹拌する。相を分離し、有機相を
１Ｎ ＨＣｌ、水、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。粗褐色固体を酢酸エチル／ヘキサン中に溶解し、活
性炭で処理し、濾過する。結晶化して、淡褐色固体の
６,７−ジクロロ−２−テトラロン(１９.３ｇ)を得る。 融点＝９７〜１００℃；
【００５３】
【化２７】 還流冷却器、Ｎ2導入管、Ｄean-Ｓtarkトラップ及びマ
グネティックスターラーを備えた１Ｌフラスコ中で、前
項で調製した６,７−ジクロロ−２−テトラロン(１９.
３ｇ、８９.７ミリモル)をトルエン(５００ｍｌ)中に溶
解する。ピロリジン(１１.２ｍｌ、１３５ミリモル)を
添加し、溶液を８０分間水を共沸除去しながら還流温度
に加熱する。溶液を冷却し、溶媒を減圧下に除去する。
粗エナミンをジオキサン(２５０ｍｌ)中に溶解し、ヨウ
化メチル(３１.３ｍｌ、５０２ミリモル)で処理する。
溶液を１４時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に
冷却し、減圧濃縮する。褐色固体をジオキサン(２５０
ｍｌ)中に再溶解し、水(４７ｍｌ)及び酢酸(１.９ｍｌ)
で処理する。混合物を３.５時間還流加熱する。混合物
を周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水間で分配する。
有機層を水、１ＮＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に除去することにより粗生成物を単離し、調製
用ＨＰＬＣにより７.５％酢酸エチル／トルエンで溶出
して精製する。生成物を含有するフラクションを集め、
減圧下に濃縮して黄色油状の１−メチル−６,７−ジク
ロロ−２−テトラロン(１２.３ｇ)を得、これを静置し
て固化させる。 融点＝６５〜６７℃；
【００５４】
【化２８】 Ｄean-Ｓtarkトラップ、マグネティックスターラーおよ
び還流冷却器を備えた２５０ｍＬのフラスコ中、トルエ
ン(１５０ｍｌ)中に１−メチル−６,７−ジクロロ−２
−テトラロン(２.０ｇ、８.７ミリモル)を溶解する。Ｓ
(−)−フェネチルアミン(１.２ｍｌ、９.６ミリモル)を
添加し、水を共沸除去しながら１２時間かけて溶液を還
流加熱する。溶液を周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮す
る。粗エナミンをＴＨＦ(１００ｍｌ)中に溶解し、塩化
アクリロイル(７８０ｍｌ、９.６ミリモル)で一度に処
理する。溶液を周囲温度にて１０分間撹拌し、炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加することにより急冷する。層を
分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
(２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により無色泡状の
生成物(２.３ｇ)を得る。 ｍ／ｅ＝３８５；
【００５５】実施例８ (−)−(４ａＳ)−(１０ｂＳ)−
８,９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン
【化２９】 Ｎ2導入管、マグネティックスターラー及び還流冷却器
を備えた２５０ｍＬフラスコ中で、あらかじめ調製した
エナミド(２.８ｇ、７.２ミリモル)をトリフルオロ酢酸
(１０ｍｌ)中に溶解する。淡黄色溶液にトリエチルシラ
ン(２０ｍｌ)を添加し、混合物を４.５時間還流加熱す
る。溶液を周囲温度に冷却し、減圧濃縮する。粗生成物
を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をペンタンでトリチュレート(２回)して固体を得る。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色結晶の生成物
(７３０ｍｇ)を得る。 融点＝１９６〜１９８℃； ｍ／ｅ＝２８３； ａ[Ｄ]589＝−１１１.１°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)； ａ[Ｄ]365＝−３７８.７°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；
【００５６】実施例９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＳ)−
８,９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン
【化３０】 Ｒ(＋)−フェネチルアミンをＳ(−)−フェネチルアミン
の代わりに用いる以外は実施例７(工程４)及び実施例８
と同様にして生成物を調製する。 融点＝１９５〜１９８℃； ｍ／ｅ＝２８３； ａ[Ｄ]589＝９７.１°(ｃ＝１.０ ＣＨＣｌ3)； ａ[Ｄ]365＝３２９.８°(ｃ＝１.０ ＣＨＣｌ3)；
【００５７】実施例１０ (４ａＲ)−７−アセトアミド
−１０ｂ−メチル−４−(Ｒ−α−メチルベンジル)−
１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ[ｆ]−１−ピリンジ
ン−３−オン
【化３１】 Ｄean-Ｓtarkトラップ、マグネティックスターラーおよ
び還流冷却器を備えた２５０ｍＬフラスコ中で、１−メ
チル−５−アセトアミド−２−インダノン(１.７ｇ、
８.４ミリモル)をトルエン(１５０ｍｌ)中に溶解する。
Ｒ(＋)−フェネチルアミン(１.２ｍｌ、９.６ミリモル)
を添加し、１２時間水を共沸除去しながら溶液を還流加
熱する。溶液を周囲温度に冷却し、減圧濃縮する。粗エ
ナミンをＴＨＦ(１００ｍｌ)中に溶解し、塩化アクリロ
イル(７４７ｍｌ、９.２ミリモル)で一度に処理する。
溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム
水溶液を添加することにより急冷する。層を分離し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー(３％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶出)により泡状の生成物(１.３
５ｇ)を得る。 ｍ／ｅ＝３６０；
【００５８】実施例１１ (−)−(１０ｂＳ)−８−ブロ
モ−１０ｂ−メチル−４−(Ｓ−α−メチルベンジル)−
１,２,３,４,６,１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノ
リン−３−オン
【化３２】 マグネティックスターラーおよび乾燥管を備えた１Ｌの
一口フラスコ中で、４−ブロモフェニル酢酸(１００
ｇ、４６５ミリモル)を周囲温度にて塩化チオニル(１０
０ｍｌ)中に溶解する。溶液を１２時間撹拌し、減圧濃
縮して淡色油状の４−ブロモフェニルアセチルクロリド
(１０８ｇ)を得、これを更に精製することなく用いる。
【００５９】
【化３３】 温度計、Ｎ2導入管およびメカニカルスターラーを備え
た３Ｌの三口フラスコ中、ジクロロメタン(８００ｍｌ)
中塩化アルミニウム(１２３.９ｇ、９３０ミリモル)を
スラリー化する。懸濁液を−７５℃に冷却し、前項で調
製した酸塩化物(１０８ｇ、４６５ミリモル)のジクロロ
メタン(２００ｍｌ)中溶液で１時間かけて滴下処理す
る。混合物を−２０℃に加温し、、ガス分散管から１５
分かけて添加したエチレンガスで処理する。この添加期
間中、反応温度を１０℃に上げる。添加を停止し、冷却
浴を外し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。混
合物を０℃に冷却し、氷(５００ｇ)で処理する。固体物
質がすべて溶解するまで混合物を撹拌する。相を分離
し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、及び飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。粗生成物(１０７.１ｇ)を更に精製
することなく用いる。
【００６０】
【化３４】 還流冷却器、Ｎ2導入管、Ｄean-Ｓtarkトラップ及びマ
グネティックスターラーを備えた１Ｌフラスコ中で、前
項で調製した７−ブロモ−２−テトラロン(１０４.７
ｇ、４６５ミリモル)をトルエン(１５００ｍｌ)中に溶
解する。ピロリジン(５８.２ｍｌ、６９７ミリモル)を
添加し、溶液を４時間水を共沸除去しながら還流加熱す
る。溶液を冷却し、溶媒を減圧下に除去する。粗エナミ
ンをジオキサン(７００ｍｌ)中に溶解し、ヨウ化メチル
(１７４ｍｌ、２.８モル)で処理する。溶液を１４時間
還流温度に加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、
減圧下に濃縮する。褐色固体をジオキサン(２５０ｍｌ)
中に再溶解し、水(４７ｍｌ)及び酢酸(１.９ｍｌ)で処
理する。混合物を３.５時間還流温度に加熱する。混合
物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水間で分配す
る。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に除去することにより粗生成物を単離
し、調製的ＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／トルエンで
溶出して精製する。生成物を含有する分画を集め、減圧
下に濃縮して褐色油状の１−メチル−７−ブロモ−２−
テトラロン(７０.５ｇ)を得る。
【００６１】
【化３５】 Ｄean-Ｓtarkトラップ、マグネティックスターラーおよ
び還流冷却器を備えた５００ｍＬのフラスコ中、トルエ
ン(３００ｍｌ)中に１−メチル−７−ブロモ−２−テト
ラロン(１６.０ｇ、６６.９ミリモル)を溶解する。Ｓ
(−)−フェネチルアミン(８.６３ｍｌ、６６.９ミリモ
ル)を添加し、水を共沸除去しながら溶液を１２時間還
流加熱する。溶液を周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮す
る。粗エナミンをＴＨＦ(２００ｍｌ)中に溶解し、塩化
アクリロイル(５.７ｍｌ、７０.２ミリモル)で一度に処
理する。溶液を周囲温度にて１０分間撹拌し、炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加することにより急冷する。層を
分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
(２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により黄色泡状の
生成物(９.９ｇ)を得る。
【００６２】実施例１２ (−)−(４ａＳ)−(１０ｂＳ)
−８−ブロモ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン
【化３６】 Ｎ2導入管、マグネティックスターラーおよび還流冷却
器を備えた２５０ｍＬフラスコ中で、先に調製したエナ
ミド(９.９ｇ、２５ミリモル)をトリフルオロ酢酸(３
７.５ｍｌ)中に溶解する。淡黄色溶液にトリエチルシラ
ン(３０ｍｌ)を添加し、混合物を４.５時間還流加熱す
る。溶液を周囲温度に冷却し、減圧濃縮する。粗生成物
を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をペンタンでトリチュレート(２回)して固体を得る。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色結晶の生成物
(７３０ｍｇ)を得る。 融点＝１５９℃； ｍ／ｅ＝２９３； ａ[Ｄ]589＝−９９.３１°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)； ａ[Ｄ]365＝−３３８.３°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；
【００６３】実施例１３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)
−８−ブロモ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン
【化３７】 Ｒ(＋)−フェネチルアミンをＳ(−)−フェネチルアミン
の代わりに用いる以外は実施例１１(工程４)及び実施例
１２と同様にして生成物を調製する。 融点＝１６７℃； ｍ／ｅ＝２９３； ａ[Ｄ]589＝１１２.１３°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)； ａ[Ｄ]365＝３０４.２８°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 221/18 491/052 7019−4Ｃ (72)発明者 デイビッド・エルネスト・ローホーン アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、ノース・ウィルソン・ス トリート709番

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｒ1はキラル助剤を示し、線Ｂは二重結合を形
    成し；Ｒ2は炭素数１〜６のアルキリデン、炭素数１〜
    ６のアリール(アルキリデン)、炭素数３〜８のシクロ
    (アルキリデン)、炭素数４〜１２のシクロアルキル(ア
    ルキリデン)を表し[ここで、アリール、アルキリデン、
    およびシクロ(アルキル又はアルキリデン)基は、炭素数
    １〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３の
    ハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジア
    ルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキ
    シ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシ
    カルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニル、アル
    キルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,
    Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
    ボニル、アルカノイル又はアロイルで置換されていても
    よい]；Ｒ3は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜
    ６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、アリール、
    炭素数１〜６のアリールアルキル、炭素数３〜８のシク
    ロアルキル又は炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキ
    ル、アルカノイル、アロイル、アルコキシカルボニル又
    はアリールオキシカルボニルを表し[ここで、アリー
    ル、アルキルおよびシクロアルキル基は炭素数１〜３の
    アルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン
    化アルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルア
    ミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数
    １〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニ
    ル、オキソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスル
    ホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジア
    ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
    アルカノイル又はアロイルで置換されていてもよい]；
    Ｒ2およびＲ3は結合してＮ、ＯおよびＳから選択された
    ０〜６のヘテロ原子を含有する２、３又は４融合環構造
    を形成してもよく[この環構造は、炭素数１〜３のアル
    キル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化ア
    ルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルアミ
    ノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１
    〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、
    オキソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニ
    ル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキ
    ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル
    カノイル又はアロイルで置換されていてもよい]；Ｒ4は
    炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルコキ
    シ、炭素数１〜６のアルキル、アリール、炭素数１〜６
    のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
    又は炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルを表し
    [ここで、アリール、アルキルおよびシクロアルキル基
    は炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数
    １〜３のハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキル
    又はジアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のア
    ルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、アル
    コキシカルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−
    又はＮ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールア
    ミノカルボニル、アルカノイル又はアロイルで置換され
    ていてもよい]；Ｒ3およびＲ4は結合してＮ、Ｏおよび
    Ｓから選択された０〜６のヘテロ原子を含有する２、３
    又は４環構造を形成してもよく[この環構造は、炭素数
    １〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３の
    ハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキル又はジア
    ルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキ
    シ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、アルコキシ
    カルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニル、アル
    キルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,
    Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
    ボニル、アルカノイル又はアロイルで置換されていても
    よい](但し、Ｒ3がＲ4と結合している場合、Ｒ2はＲ3と
    結合していない)；Ｒ5は水素、炭素数１〜６のアルキル
    チオ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアル
    キル、アリール、炭素数１〜６のアリールアルキル、炭
    素数３〜８のシクロアルキル、又は炭素数４〜１２のシ
    クロアルキルアルキルを表し[ここで、アリール、アル
    キルおよびシクロアルキル基は炭素数１〜３のアルキ
    ル、ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化アル
    キル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルアミノ、
    ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３
    のアルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、オキ
    ソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、
    アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキルア
    ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノ
    イル又はアロイルで置換されていてもよい]；Ｒ6は水
    素、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
    コキシ、炭素数１〜６のアルキル、アリール、炭素数１
    〜６のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
    ル、又は炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルを表
    し[ここで、アリール、アルキルおよびシクロアルキル
    基は炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、アミノ、炭素
    数１〜３のハロゲン化アルキル、炭素数１〜３のアルキ
    ル又はジアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３の
    アルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、シアノ、ア
    ルコキシカルボニル、オキソ、アリールオキシカルボニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−
    又はＮ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アリールア
    ミノカルボニル、アルカノイル又はアロイルで置換され
    ていてもよい]；Ｒ7は水素、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
    ル、アリール、炭素数１〜６のアリールアルキル、炭素
    数３〜８のシクロアルキル、又は炭素数４〜１２のシク
    ロアルキルアルキルを表し[ここで、アリール、アルキ
    ルおよびシクロアルキル基は炭素数１〜３のアルキル、
    ハロゲン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化アルキ
    ル、炭素数１〜３のアルキル又はジアルキルアミノ、ヒ
    ドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３の
    アルキルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、オキ
    ソ、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、
    アルキルスルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキルア
    ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノ
    イル又はアロイルで置換されていてもよい]；Ｒ6および
    Ｒ7は結合してＮ、ＯおよびＳから選択された０〜６の
    ヘテロ原子を含有する２、３又は４環構造を形成しても
    よい[この環構造は、炭素数１〜３のアルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル、炭素
    数１〜３のアルキル又はジアルキルアミノ、ヒドロキ
    シ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキ
    ルチオ、シアノ、アルコキシカルボニル、オキソ、アリ
    ールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキル
    スルフィニル、Ｎ−又はＮ,Ｎ−ジアルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル又は
    アロイルで置換されていてもよい]}の非ラセミ化合物を
    製造するためのヘテロアニュレーション法であって、以
    下の式II： 【化２】 [式中、Ｒ8はＲ4を表し、Ｒ9はＲ2を表す；但し、Ｒ2が
    アルキリデン結合基を表すときには、Ｒ9は対応するア
    ルキル結合基を表す]のエナミンを、以下の式III： 【化３】 [式中、Ｘは脱離基を表す]のアクリロイル誘導体と反応
    させることを特徴とするヘテロアニュレーション法。
  2. 【請求項２】 Ｒ2およびＲ3が結合して融合環構造を形
    成している式Ｉの化合物を製造するための請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が１−フェニルエチルである式Ｉの
    化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が１−フェニルエチルである式Ｉの
    化合物を製造するための請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 以下の式IV： 【化４】 [式中、Ｒ1はキラル助剤；Ｒ5は水素又は炭素数１〜４
    のアルキル；Ｒ4はメチル；Ｙは水素、ハロゲン、シア
    ノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル
    スルホニル、アルキルスルフィニル、炭素数１〜３のア
    ルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のアルキル又はジアル
    キルアミノ、炭素数１〜３のアルキルチオ又は炭素数１
    〜３のハロゲン化アルキル；そしてｎは１又は２であ
    る]の化合物を製造するための請求項１に記載の方法で
    あって、以下の式Ｖ： 【化５】 のエナミンを、以下の式VII： 【化６】 [式中、Ｘは脱離基である]のアクリロイル誘導体と反応
    させることを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 カルボニル基に隣接する複素環の窒素原
    子又はアシル化アミノ基から１−フェニルエチル基を開
    裂する方法であって、１−フェニルエチル置換化合物を
    トリフルオロ酢酸と反応させることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 １−フェニルエチル基をアシル化アミノ
    基から除去する請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 １−フェニルエチル基を複素環の窒素原
    子から開裂する請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 １−フェニルエチル基を不飽和ベンゾキ
    ノリノンから開裂する請求項６に記載の方法。
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