JPH0680641A - 光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法

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JPH0680641A
JPH0680641A JP23365992A JP23365992A JPH0680641A JP H0680641 A JPH0680641 A JP H0680641A JP 23365992 A JP23365992 A JP 23365992A JP 23365992 A JP23365992 A JP 23365992A JP H0680641 A JPH0680641 A JP H0680641A
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JP
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compound
reaction
acid
derivative
benzazepine
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JP23365992A
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English (en)
Inventor
Kenji Otsubo
健児 大坪
Shuji Yamashita
修司 山下
Minoru Uchida
稔 内多
Seiji Morita
清司 森田
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、光学活性な５−ヒドロキシベンゾ
アゼピン誘導体を分割作業することなく、安全且つ簡便
な操作により、しかも緩和な反応条件下に、純度よく好
収率で製造し得る方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明の方法は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基又は低級アルキル基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基又
はハロゲン原子を示す。〕で表わされるベンゾアゼピン
誘導体を還元することを特徴とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性な５−ヒドロキ
シベンゾアゼピン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】従来、一般式
【０００３】
【化３】
【０００４】〔式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す。Ｒ2 は低級
アルキル基又はハロゲン原子を示す。〕で表わされる５
−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体は、公知の方法、例
えば国際特許公開第９１０５５４９号明細書に記載の方
法に従い、一般式
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。〕で表
わされるベンゾヘテロ環化合物を還元することにより製
造されている。しかしながらこの方法によれば、ラセミ
体又はジアステレオマーの生成物が得られるに止まり、
光学活性な生成物を得るためには、更にラセミ体又はジ
アステレオマーを分割する作業が必要であり、そのため
生成物の損失が多く、収率、純度は共に満足できるもの
ではなかった。
【０００７】
【問題点を解決するための手段】一般式（１）で表わさ
れる５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体及びその塩
は、優れたバゾプレッシン拮抗作用を有し、血管拡張
剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤等として有用
であり、また一般式（３）
【０００８】
【化５】
【０００９】〔Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。Ｒ3 及びＲ
4 は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は
ハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基を
示す。〕で表わされるバゾプレッシン拮抗作用を有する
有用な化合物を合成するための中間体としても重要な化
合物である。
【００１０】本発明の目的は、光学活性な５−ヒドロキ
シベンゾアゼピン誘導体（１）を分割作業することな
く、安全且つ簡便な操作により、しかも緩和な反応条件
下に、純度よく好収率で製造し得る方法を提供すること
にある。
【００１１】本明細書においてハロゲン原子としては、
例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子、弗素原子等を挙
げることができる。低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキ
シ基を挙げることができる。低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を挙げることが
できる。低級アルカノイル基としては、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイル基を挙げ
ることができる。ハロゲン原子を有することのある低級
アルカノイル基としては、例えば２，２，２−トリフル
オロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、２−
クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２−フルオロア
セチル、２−ヨードアセチル、２，２−ジフルオロアセ
チル、２，２−ジブロモアセチル、３，３，３−トリフ
ルオロプロピオニル、３，３，３−トリクロロプロピオ
ニル、３−クロロプロピオニル、２，３−ジクロロプロ
ピオニル、４，４，４−トリクロロブチリル、４−フル
オロブチリル、５−クロロペンタノイル、３−クロロ−
２−メチルプロピオニル、６−ブロモヘキサノイル、
５，６−ジブロモヘキサノイル基等の置換基としてハロ
ゲン原子を１〜３個有していてもよい炭素数１〜６の直
鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基を挙げることができ
る。
【００１２】本発明によれば、一般式（１ａ）
【００１３】
【化６】
【００１４】〔Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。〕で表わさ
れる光学活性な５−ハイドロキシベンゾアゼピン誘導体
は、一般式（２）で表わされるベンゾアゼピン誘導体を
一般式（４）
【００１５】
【化７】
【００１６】〔式中Ｒ5 は水素原子、フェニル基、低級
アルキル基又はハロゲン原子を、Ｒ6及びＲ7 は、同一
又は異なって低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン原
子又はナフチル基を示す。〕で表わされるオキサゾボロ
リディン触媒の存在下に水素化還元剤を用いて還元する
ことにより製造される。
【００１７】出発原料として使用される一般式（２）の
化合物は、国際特許公開第９１０５５４９号明細書に記
載の方法に従い容易に製造され得る。また一般式（４）
のオキサゾボロリディン触媒は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９８７，１０９，７９２５−７９２６に記載
の方法に従い容易に製造され得る。
【００１８】上記還元反応において、使用される水素化
還元剤としては、例えばボラン−テトラヒドロフラン、
ジボラン、ボランメチルスルフィド等が挙げられる。斯
かる水素化還元剤は、通常一般式（２）の化合物に対し
て少なくとも等モル、好ましくは１．５〜３倍モル量程
度使用するのがよい。一般式（４）のオキサゾボロリデ
ィン触媒としては、具体的にはＢ−メチル−Ｓ−（−）
−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジノ−
Ｎ，Ｏ−ボロリディン、Ｂ−ｎ−ブチル−Ｓ−（−）−
２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジノ−Ｎ，
Ｏ−ボロリディン、Ｂ−メチル−Ｓ−（−）−２−（ジ
−β−ナフチルヒドロキシメチル）ピロリジノ−Ｎ，Ｏ
−ボロリディン等を例示できる。斯かる触媒の使用量と
しては、通常一般式（２）の化合物に対して０．０５〜
０．２倍モル量程度とするのがよい。溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエ
ーテル類やこれらの混合溶媒を例示できる。該反応は−
７０℃〜室温付近、好ましくは−１０℃〜室温付近にて
進行し、一般に１〜５時間程度で反応は終了する。
【００１９】一般式（１ｂ）
【００２０】
【化８】
【００２１】〔Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。〕で表わさ
れる光学活性な５−ハイドロキシベンゾジアゼピン誘導
体は、上記で得られる一般式（１ａ）で表わされる化合
物を立体反転反応に付すことにより製造される。
【００２２】該立体反転反応は、安息香酸、酢酸、ギ
酸等の有機酸と一般式（１ａ）で表わされる化合物とを
例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジブチルアゾ
ジカルボキシレート等のジアルキルアゾジカルボキシレ
ート類、１，１´−アゾジカルボニルジ（ピペリジン）
等のジアルキルアゾジカルボキシアミド類及びトリエチ
ルホスフィン等のトリアルキルホスフィン、トリフェニ
ルホスフィン等のトリアリールホスフィン等のリン酸化
合物の存在下に反応させ、次いで得られる化合物を加
水分解することにより実施される。の反応で使用され
る溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が挙
げられる。ジアルキルアゾジカルボキシアミド類及びリ
ン酸化合物の使用量としては、有機酸に対して通常少な
くとも等モル程度、好ましくは等モル〜１．５倍モル程
度とするのがよい。該反応は、通常−２０〜１５０℃程
度、好ましくは−２０〜５０℃程度にて好適に進行し、
一般に１〜３０時間程度で該反応は完結する。引続き行
なわれるの加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基の存
在下で行なわれる。この際の溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、水、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類及びこれらの混合溶媒
を例示できる。
【００２３】本発明で得られる一般式（１ａ）の化合物
は、下記反応式−１に示す方法に従い、一般式（３−１
ｂ）の化合物及び一般式（３−２ｂ）の化合物に誘導さ
れ得る。
【００２４】
【化９】
【００２５】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。Ｒ3'
及びＲ4'は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕化合物（３−
１ｂ）は、化合物（１ａ）を例えばジエチルアゾジカ
ルボキシレート、ジブチルアゾジカルボキシレート等の
ジアルキルアゾジカルボキシレート類、１，１´−アゾ
ジカルボニルジ（ピペリジン）等のジアルキルアゾジカ
ルボキシアミド類及びトリアルキルホスフィン、トリア
リールホスフィン等のリン酸化合物の存在下にアジド化
剤と反応させ、次いで得られる化合物を還元すること
により製造される。
【００２６】の反応において使用されるアジド化剤と
しては、アジ化水素酸、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）等を例示できる。また使用される溶媒とし
ては、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ジアルキルアゾジカルボキシレート類、リン酸化合物及
びアジド化剤は、化合物（１ａ）に対してそれぞれ少な
くとも等モル程度、好ましくは１〜１．５倍モル程度用
いるのがよい。該反応は、通常−２０〜１００℃、好ま
しくは−２０〜５０℃にて進行し、一般に１〜３０時間
で反応は終了する。
【００２７】の還元反応は、適当な溶媒中接触還元触
媒を用いて行なわれる。接触還元触媒としては、パラジ
ウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金、酸化白
金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられ、これ
ら触媒は還元されるべき原料化合物に対して０．０１〜
１０重量％程度使用するのがよい。溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、氷酢酸及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。該反
応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００
℃、水素圧１〜１０気圧にて進行し、一般に１〜１５時
間で反応は終了する。
【００２８】化合物（３−２ｂ）は、化合物（３−１
ｂ）に化合物（５）又は化合物（６）を反応させること
により製造される。
【００２９】化合物（３−１ｂ）と化合物（５）との反
応において、使用される溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エ
チル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることが
できる。また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。化合物
（５）としては、例えば沃化メチル、メチルブロマイド
等を挙げることができる。化合物（３−１ｂ）と化合物
（５）との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲
で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜１０倍モル量程度
用いるのがよい。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化
カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物等を添加しても
よい。該反応は、通常−３０〜２００℃程度、好ましく
は−３０〜１７０℃程度にて行なわれ、一般に３０分〜
３０時間程度で反応は終了する。
【００３０】化合物（３−１ｂ）と化合物（６）との反
応において、使用される溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグライム等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
該反応は、還元剤の存在下に行なわれる。用いられる還
元剤としては、例えばギ酸、ギ酸ナトリウム等の脂肪酸
アルカリ金属塩、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ
硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素
化還元剤、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白
金、白金黒、ラネーニッケル等の接触還元剤等を例示で
きる。化合物（６）は、化合物（３−１ｂ）に対して通
常少なくとも等モル量度、好ましくは等モル〜大過剰量
使用するのがよい。
【００３１】還元剤としてギ酸を使用する場合、反応温
度は通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０
℃付近とするのが適当であり、反応は１〜１０時間程度
にて終了する。ギ酸の使用量は化合物（３−１ｂ）に対
して大過剰量とするのがよい。
【００３２】また水素化還元剤を使用する場合、反応温
度は通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜７０℃
程度が適当であり、３０分〜１２時間程度で反応は完結
する。還元剤の使用量は、化合物（３−１ｂ）に対して
通常等モル〜２０倍モル量程度、好ましくは１〜６倍モ
ル量程度とするのがよい。特に還元剤として水素化アル
ミニウムリチウムを使用する場合、溶媒としてジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライ
ム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類を使用するのが好ましい。
【００３３】更に接触還元剤を用いる場合は、通常常圧
〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素
雰囲気中で、又はギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキ
セン、抱水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常
−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温
度で反応を行なうのがよく、通常１〜１２時間程度で反
応は終了する。接触還元剤の使用量としては、化合物
（３−１ｂ）に対して通常０．１〜４０重量％、好まし
くは１〜２０重量％程度とするのがよい。
【００３４】上記で得られる一般式（３−１ｂ）の化合
物は、下記反応式−２に示す方法に従い、一般式（３−
３ｂ）の化合物、一般式（３−４ｂ）の化合物及び一般
式（３−５ｂ）の化合物に誘導され得る。
【００３５】
【化１０】
【００３６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記に同じ。
Ｒ8 はハロゲン原子を有することのある低級アルカノイ
ル基を示す。Ｒ3aは低級アルキル基を示す。〕化合物
（３−１ｂ）と化合物（７）との反応には、公知のアミ
ド結合生成反応の条件を容易に適用できる。例えば
（イ）混合酸無水物法、即ちカルボン酸（７）にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これ
に化合物（３−１ｂ）を反応させる方法、（ロ）活性エ
ステル法、即ちカルボン酸（７）をｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エス
テルとし、これに化合物（３−１ｂ）を反応させる方
法、（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボン酸（７）に
化合物（３−１ｂ）をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に
縮合反応させる方法、（ニ）その他の方法、例えばカル
ボン酸（７）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無
水物とし、これに化合物（３−１ｂ）を反応させる方
法、カルボン酸（７）と低級アルコールとのエステルに
化合物（３−１ｂ）を高圧高温下に反応させる方法、カ
ルボン酸（７）の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハラ
イドに化合物（３−１ｂ）を反応させる方法等を挙げる
ことができる。
【００３７】上記混合酸無水物法（イ）において用いら
れる混合酸無水物は、通常のショッテン−バウマン反応
により得られ、これを通常単離することなく化合物（３
−１ｂ）と反応させることにより一般式（１）の本発明
化合物が製造される。上記ショッテン−バウマン反応は
塩基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性
化合物としては、ショッテン−バウマン反応に慣用の化
合物例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，
５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常−
２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃程度におい
て行なわれ、反応時間は５分〜１０時間程度、好ましく
は５分〜２時間程度である。得られた混合酸無水物と化
合物（３−１ｂ）との反応は通常−２０〜１５０℃程
度、好ましくは１０〜５０℃程度において行なわれ、反
応時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間
程度である。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行なわれ
る。用いられる溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶
媒がいずれも使用可能であり、具体的にはクロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等又は之等の混合溶媒等が挙げられる。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては例えばクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチ
ル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸
イソブチル等が挙げられる。該法におけるカルボン酸
（７）とアルキルハロカルボン酸と化合物（３−１ｂ）
の使用割合は、通常等モルずつとするのがよいが、化合
物（３−１ｂ）に対してアルキルハロカルボン酸及びカ
ルボン酸（７）はそれぞれ１〜１．５倍モル量程度の範
囲内で使用することができる。
【００３８】また前記その他の方法（ニ）の内、カルボ
ン酸ハライドに化合物（３−１ｂ）を反応させる方法を
採用する場合、該反応は塩基性化合物の存在下に、適当
な溶媒中で行なわれる。用いられる塩基性化合物として
は、公知のものを広く使用でき、例えば上記ショッテン
−バウマン反応に用いられる塩基性化合物の他に、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等を例示できる。また用いられる溶
媒としては、例えば上記混合酸無水物法に用いられる溶
媒の他に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロ
ソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジ
ン、アセトン、水等を例示できる。化合物（３−１ｂ）
とカルボン酸ハライドとの使用割合としては、特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択でき、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍
モル量程度用いるのがよい。該反応は通常−２０〜１８
０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行なわれ、
一般に５分〜３０時間程度で反応は完結する。
【００３９】更に上記アミド結合生成反応は、カルボン
酸（７）と化合物（３−１ｂ）とを、トリフェニルホス
フィン、ジフェニルホスフィニルクロリド、フェニル−
Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、ジエチルクロ
ロホスフェート、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリ
ン酸アジド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィニッククロリド等のリン化合物の縮合剤の
存在下に反応させる方法によっても実施できる。
【００４０】該反応は、上記カルボン酸ハライドに化合
物（３−１ｂ）を反応させる方法で用いられる溶媒及び
塩基性化合物の存在下に、通常−２０〜１５０℃程度、
好ましくは０〜１００℃程度付近にて行なわれ、一般に
５分〜３０時間程度にて反応は終了する。縮合剤及びカ
ルボン酸（７）の使用量は化合物（３−１ｂ）に対して
夫々少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜２倍
モル量程度使用するのがよい。
【００４１】化合物（３−３ｂ）と化合物（８）との反
応は、前記化合物（３−１ｂ）と化合物（５）との反応
と同様の反応条件下に行なわれる。
【００４２】化合物（３−４ｂ）の加水分解は、適当な
溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に行
なわれる。用いられる溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、ギ酸、酢酸等の脂肪酸
類又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。酸と
しては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ
酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げること
ができ、また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２０
０℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適に進
行し、一般に０．０５〜２５時間程度で終了する。
【００４３】
【化１１】
【００４４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3'、Ｒ4'及びＸは
前記に同じ。〕
【００４５】
【化１２】
【００４６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ8 及びＸは
前記に同じ。〕化合物（１ｂ）から化合物（３−１ａ）
に導く反応は、前記化合物（１ａ）から化合物（３−１
ｂ）に導く反応と同様の反応条件下に行なわれる。化合
物（３−１ａ）から化合物（３−２ａ）に導く反応は、
化合物（３−１ｂ）から化合物（３−２ｂ）に導く反応
と同様の反応条件下に行なわれる。また化合物（３−１
ａ）から化合物（３−５ａ）に導く反応は、化合物（３
−１ｂ）から化合物（３−５ｂ）に導く反応と同様の反
応条件下に行なわれる。
【００４７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、分割作業するこ
となく、安全且つ簡便な操作により、しかも緩和な反応
条件下に目的とする光学活性な５−ヒドロキシベンゾア
ゼピン誘導体（１）を純度よく好収率で製造し得る。
【００４８】
【実施例】以下に実施例及び参考例を掲げて本発明をよ
り一層明らかにする。
【００４９】実施例１ ５−Ｒ−（＋）−ヒドロキシ−１−〔４−（２−メチル
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 Ｓ−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタ
ノール３３７ｍｇを窒素気流下ベンゼン１４ｍｌに溶解
し、４オングストローム１／１６モレキュラーシーブ
２．７ｇを加え、更に室温でメタンボロン酸８０ｍｇを
加えた。その後、同温度で４時間攪拌し、４０℃でベン
ゼンを留去した。残渣に窒素気流下無水テトラヒドロフ
ラン５ｍｌを加え、０℃に冷却した後、ボラン・テトラ
ヒドロフラン溶液（１．０Ｎ）２７ｍｌを加え、２０分
間攪拌した。これに１−｛４−（２−メチルベンゾイル
アミノ）ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ
ベンゾアゼピン−５−オン５．０ｇを無水テトラヒドロ
フラン３５ｍｌに懸濁させた溶液を４０分間かけて滴下
した。その後０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後１
Ｎ−塩酸１０ｍｌを加え、塩化メチレン−水で抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：
１）により分取、精製し、得られた淡黄色油状物をエタ
ノール−ジエチルエーテルより再結晶し、白色粒状晶の
上記目的化合物２．１５ｇ（４３％）を得た。
【００５０】ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃ 〔α〕D ＝＋１４０°（Ｃ＝０．１、９９％メタノー
ル） ＨＰＬＣ分析により光学純度を求めたところ、９５％
ｅ．ｅ．であった。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りであ
る。
【００５１】カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、溶離
液；ｎ−ヘキサン；イソプロパノール：ジエチルアミン
＝７００：３００：１、検出器；ＵＶ２５４ｎｍ、流
速；１．０ｍｌ／分、保有時間；８．６分（Ｓ）：１
７．７分（Ｒ）＝２．５：９７．５。
【００５２】参考例１ ５−Ｓ−（−）−ヒドロキシ−１−〔４−（２−メチル
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 実施例１で得られた５−Ｒ−（＋）−ヒドロキシ−１−
〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
１．０ｇ、トリフェニルホスフィン６６０ｍｇ及び安息
香酸３１０ｍｇを１００ｍｌのナスフラスコにとり、窒
素気流下、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし
た。これに室温でジエチルアゾジカルボキシレート４４
０ｍｇを無水テトラヒドロフラン７ｍｌに溶かしたもの
を加え、同温度で２０時間攪拌した。反応終了後、テト
ラヒドロフランを留去し、残渣をそのままシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝
５０：１）のショートカラムにより粗精製し、得られた
油状物１．２ｇをメタノール５０ｍｌに溶かし、１Ｎ−
水酸化ナトリウム２４ｍｌを加えた後、室温で１５時
間、６０℃で１時間加熱反応した。反応終了後塩化メチ
レン−水で抽出、飽和食塩水溶液を加え、洗い込み、有
機層を硫酸マグネシウム乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝５０：１）により分取、精製し、無色油状物の上記
目的化合物を得た。これをエタノール−ジエチルエーテ
ルから固化、再結晶し、白色粒状晶４３０ｍｇ（４２
％）を得た。
【００５３】ＨＰＬＣ分析：（Ｓ）：（Ｒ）＝９５：
５、９０％ｅ．ｅ．（Ｓ−（−）体に富む） ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃ 〔α〕D ＝−１３５°（Ｃ＝０．１、９９％メタノー
ル）。
【００５４】参考例２ ５−Ｓ−（−）−アミノ−１−〔４−（２−メチルベン
ゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 実施例１で得られた５−Ｒ−（＋）−ヒドロキシ−１−
〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
２００ｍｇ及びトリフェニルホスフィン１３１ｍｇを無
水テトラヒドロフラン４．０ｍｌに溶かし、室温でジエ
チルアゾジカルボキシレート８７ｍｇを無水テトラヒド
ロフラン０．５ｍｌに溶かした溶液とジフェニルホスホ
リルアジド１３８ｍｇを無水テトラヒドロフラン０．５
ｍｌに溶かした溶液を加えた。その後、同温度で１５時
間攪拌した。反応終了後テトラヒドロフランを留去し、
残渣を塩化メチレンに溶かした後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝８０：
１）のショートカラムにより粗精製し、得られた無色油
状物１００ｍｇをエタノール８ｍｌ溶液とした。これと
は別に５％パラジウム−炭素５０ｍｇをエタノール２．
０ｍｌに懸濁させた溶液に、先のエタノール溶液８ｍｌ
を加え、室温、常圧で水素添加を７時間行なった。反応
終了後、パラジウム−炭素を濾別し、母液を濃縮後、残
渣をシリカゲルＴＬＣプレート（塩化メチレン：メタノ
ール＝２０：１）により単離、精製した。得られた油状
物をヘキサン−酢酸エチルより固化、再結晶し、白色グ
ラニュラー状晶の上記目的化合物３０ｍｇ（１５％）を
得た。
【００５５】ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃ 〔α〕D ＝−２２３°（Ｃ＝０．１、９９．７％メタノ
ール） ＨＰＬＣ分析により光学純度を求めたところ、８９％
ｅ．ｅ．であった。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りであ
る。
【００５６】カラム；ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ、溶
離液；エタノール：２０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4 水溶液＝
３：９７、検出器；ＵＶ２８０ｍｍ、流速；１．０ｍｌ
／分、保有時間；９．０分（Ｓ）：１１．８分（Ｒ）＝
９４．５：５．５。
【００５７】参考例３ ５−Ｒ−（＋）−アミノ−１−〔４−（２−メチルベン
ゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 参考例１で得られた５−Ｓ−（−）−ヒドロキシ−１−
〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
３４１ｍｇ及びトリフェニルホスフィン２２３ｍｇを無
水テトラヒドロフラン６．０ｍｌに溶かした後、アジ化
水素のベンゼン溶液（２．０Ｎ）０．５ｍｌを加え、室
温でジエチルアゾジカルボキシレート１４８ｍｇを無水
テトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶かした溶液を滴下し
た。その後、同温度で２０時間攪拌した。その後、更に
トリフェニルホスフィン１１０ｍｇ、アジ化水素のベン
ゼン溶液０．３ｍｌ、ジエチルアゾジカルボキシレート
７０ｍｇを追加し、３時間攪拌した。反応終了後、参考
例２と同様の後処理を行い、無色油状物３００ｍｇを得
た。これを５％パラジウム−炭素１５０ｍｇを懸濁させ
たエタノール溶液２０ｍｌに溶かし、水素添加を常温、
常圧で１５時間行なった。反応終了後、参考例２と同様
の処理を行ない、白色グラニュラー状晶の上記目的化合
物９８ｍｇ（２９％）を得た。
【００５８】ＨＰＬＣ分析；８６．７％ｅ．ｅ． ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃ 〔α〕D ＝＋２３９°（Ｃ＝０．１、９９．７％メタノ
ール）。
【００５９】参考例４ ５−Ｓ−（−）−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メ
チルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 参考例２で得られた５−Ｓ−（−）−アミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン６０
ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶かし、０〜５℃に冷却
した後、３７％ホルマリン水溶液１２０μｌを加え、更
にＮａＢＨ3 ＣＮ２８ｍｇを加えた。これに酢酸８０μ
ｌを徐々に滴下した。その後、室温で１時間攪拌した。
反応終了後、炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性と
した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥、濃縮
後、残渣をシリカゲルＴＬＣプレート（塩化メチレン：
メタノール＝３０：１）により分取、精製し、得られた
油状物を酢酸エチル−ヘキサンより固化、再結晶し、白
色グラニュラー状晶の上記目的化合物３５ｍｇ（５５
％）を得た。
【００６０】ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃ 〔α〕D 20＝−１７８°（Ｃ＝０．１、９９．７％メタ
ノール） ＨＰＬＣ分析により光学純度を求めたところ、１００％
ｅ．ｅ．であった。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りであ
る。
【００６１】カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、溶離
液；ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝９５
０：５０：１、検出器；ＵＶ２８０ｍｍ、流速；１．０
ｍｌ／分、保持時間；３３分（Ｒ）：３７分（Ｓ）＝
０：１００。
【００６２】参考例５ ５−（Ｒ）−（＋）−ジメチルアミノ−１−〔４−（２
−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 参考例３で得られた５−Ｒ−（＋）−アミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを用
い、参考例４と同様にして白色グラニュラー状晶の上記
目的化合物を得た。
【００６３】ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃ 〔α〕D 20＝＋１８２°（Ｃ＝０．１、９９．７％メタ
ノール） ＨＰＬＣ分析；１００％ｅ．ｅ．。
【００６４】参考例６ ５−Ｓ−（−）−メチルアミノ−１−〔４−（２−メチ
ルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 参考例２で得られた５−Ｓ−（−）−アミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン５２
０ｍｇを塩化メチレン６．０ｍｌに溶解し、０℃に冷却
した後、トリエチルアミン１６０ｍｇ及び無水トリフル
オロ酢酸３３０ｍｇを加えた。同温度で３時間攪拌後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メ
チレン：メタノール＝３０：１）により分取、精製し、
得られた５−Ｓ−（−）−（２，２，２−トリフルオロ
アセチルアミノ）−１−〔４−（２−メチルベンゾイル
アミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾアゼピン（白色アモルファス状晶）５１
０ｍｇをジメチルホルムアミド５．０ｍｌの溶液とし
た。これを０℃に冷却し、水素化ナトリウム４２ｍｇを
加え、２０分間攪拌した後、沃化メチル６５μｌを加
え、同温度で４時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ−塩酸
２．２ｍｌを加え、塩化メチレン−水で抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：
メタノール＝６０：１）により分取、精製し、得られた
５−Ｓ−（−）−〔Ｎ−（２，２，２−トリフルオロア
セチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−〔４−（２−メチ
ルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（無色油状物）
０．５ｇをエタノール１７ｍｌ溶液とした。これに５Ｎ
水酸化ナトリウム１．０３ｍｌを加え、４０℃で４時間
攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液１．０ｍｌを加
え、塩化メチレン−水で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メ
チレン：メタノール＝５０：１→２０：１）により分
取、精製した。これを更にシリカゲル薄層プレート（溶
出液；塩化メチレン：メタノール＝１５：１、４回展
開）により精製し、無色油状物を得た。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンより固化、再結晶を行ない、白色粒状晶の
上記目的化合物３１．２ｍｇ（７．３％）を得た。
【００６５】ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃ 〔α〕D 23＝−２０８°（Ｃ＝０．１、９９．７％メタ
ノール） ＨＰＬＣ分析により光学純度を求めたところ、１００％
ｅ．ｅ．であった。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りであ
る。
【００６６】カラム；ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ、溶
解液；エタノール：２０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4 ＝３：９
７、検出器；ＵＶ２８０ｍｍ、流速；１．０ｍｌ／分、
保持時間；７．３分（Ｓ）：１０．２分（Ｒ）＝１０
０：０。
【００６７】参考例７ ５−Ｒ−（＋）−メチルアミノ−１−｛４−（２−メチ
ルベンゾイルアミノ）ベンゾイル｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの合成 参考例３で得られた５−Ｒ−（＋）−アミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを用
い、参考例６と同様にして５−Ｒ−（＋）−（２，２，
２−トリフルオロアセチルアミノ）−１−〔４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを得、続いて
これを同様に沃化メチルと反応させて５−Ｒ−（＋）−
〔Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−メ
チルアミノ〕−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾアゼピンを得、更にこれを加水分解すること
により白色粒状晶の上記目的化合物を得た。
【００６８】ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃ 〔α〕D 20＝＋２０８°（Ｃ＝０．１、９９．７％メタ
ノール） ＨＰＬＣ分析；１００％ｅ．ｅ．。
【００６９】薬理試験例 試験１）Ｖ1 リセプタ バインディング アッセイ
（Ｖ1 recepler binding assai） イチハラ（Ａkira Ｉchihara ）の方法〔Ｊ．Ｂio. Ｃ
hem., ２５８，９２８３（１９８３）〕に準じて調製し
たラット肝臓の膜標本を用いて、〔3 Ｈ〕−Ａｒｇ−バ
ソプレシン（vasopressin ）の５００００ｄｐｍ（２×
１０-10 Ｍ）膜標本１００ｎｇ試験薬（１０-7又は１０
-4Ｍ）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭＥＤＴＡ及び
０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ＝８．０）の総量２５０μｌ中で１０分間、３７
℃でインキュベーションした。その後、ガラスフィルタ
−（ＧＦ／Ｆ）を用いて、バソプレシンと結合した膜標
本を分離するために瀘過を３回行ない緩衝液５ｍｌにて
洗浄した。このガラスフィルターを取り出し、液体シン
チレーション用カクテルと混合し、液体シンチレーショ
ンカウンターにて膜と結合した〔3 Ｈ〕−バソプレシン
量を測定し、阻害率を次式により算出した。
【００７０】阻害率（％）＝｛１００−〔（Ｃ1 −
Ｂ1 ）／（Ｃ0 −Ｂ1 ）〕｝×１００ Ｃ1 ；既知量の供試薬剤と〔3 Ｈ〕−バソプレシンとの
共存下での〔3 Ｈ〕−バソプレシンの膜に対する結合量 Ｃ0 ；供試薬剤を除いた時の〔3 Ｈ〕−バソプレシンの
膜に対する結合量 Ｂ1 ；過剰のバソプレシン（１０-6Ｍ）存在下での〔3
Ｈ〕−バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害物が５０％となる供試薬剤の濃度
を求め、これをＩＣ５０値とした。
【００７１】結果を表１に示す。
【００７２】試験２）Ｖ２ リセプター バインディ
ング アッセイ O.HECHTER の方法〔Ｊ．Ｂio. Ｃhem., ２５３，３２１
１（１９７８）〕に準じて調製したラット腎臓の膜標本
を用いて、〔3 Ｈ〕−Ａｒｇ−バソプレシンの１０００
００ｄｐｍ（４×１０-10 Ｍ）膜標本０．６ｍｇ試験薬
（１０-10 〜１０-5Ｍ）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭトリ
スー塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）の総量２５０μｌ中で
３時間、４℃でインキュベーションした。その後、ガラ
スフィルター（ＧＦ／Ｆ）を用いて、バソプレシンと結
合した膜標本を分離するために瀘過を行ない２回緩衝液
５ｍｌにて洗浄した。このガラスフィルターを取出し、
液体シンチレーション用カクテルと混合し、液体シンチ
レーションカウンターにて膜と結合した〔3 Ｈ〕−バソ
プレシン量を測定し、阻害率を次式により算出し、結果
を表１に併せて示す。
【００７３】阻害率（％）＝｛１００−〔（Ｃ1 −
Ｂ1 ）／（Ｃ0 −Ｂ1 ）〕｝×１００ Ｃ1 、Ｃ0 及びＢ1 は前記に同じである。
【００７４】供試化合物 １： ５−Ｒ−（＋）−ヒドロキシ−１−〔４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ２： ５−Ｓ−（−）−ヒドロキシ−１−〔４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ３： ５−Ｓ（−）−アミノ−１−〔４−（２−メチル
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ４： ５−Ｒ−（＋）−アミノ−１−〔４−（２−メチ
ルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ５： ５−Ｓ−（−）−ジメチルアミノ−１−〔４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ６： ５−Ｒ−（＋）−ジメチルアミノ−１−〔４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ７： ５−Ｓ−（−）−メチルアミノ−１−〔４−（２
−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ８： ５−Ｒ−（＋）−メチルアミノ−１−〔４−（２
−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
【００７５】
【表１】

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
    基又は低級アルキル基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基又
    はハロゲン原子を示す。〕で表わされるベンゾアゼピン
    誘導体を還元することを特徴とする光学活性な一般式 【化２】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。〕で表わされる５−
    ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体及びその塩の製造法。
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