JPS6160650A

JPS6160650A - シス，エンド‐２‐アザビシクロアルカン‐３‐カルボン酸誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPS6160650A
Application number: JP60186781A
Authority: JP
Inventors: ハンスイエルク・ウルバツハ; ライネル・ヘニング; ヴインフリート・ヘルツシユ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1984-08-28
Filing date: 1985-08-27
Publication date: 1986-03-28
Also published as: DK170021B1; ATE108436T1; EP0173199A1; DK389585D0; IE63525B1; EP0173199B1; JPH06228094A; IE852108L; US4886827A; ES8607928A1; US5550255A; PT81036A; DK389585A; DE3587879D1; GR852048B; DE3431541A1; ES552317A0; PT81036B; ES8707929A1; ES546402A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の化合物に関するものである。

式中％ｎは１．２または３であシそして（ａ）　　それ
ぞれの場合においてｚｌおよびＺ２％兼びＫｚ５および
Ｎ４は一緒になって化学的結合を示し・Ｒ１はヒドロキシル、（Ｃ１−０６）−アルコキシ、（
’：６−Ｃ１ｚ）−アリール−（０１−０４）−アルコ
キシ、アミン％　　（Ｃ１−０６）−アルキルアミノま
たはジー（０＋−Ｃ’６）−アルキルアミノを示しそし
てＲ２は水素、（○＋−０ｓ）−アルキル、（０６−０
１２）　−アリール、（Ｃ’６−０＋　２）−アリール
−（ａｌ−Ｃ６）−アルキルｓ　　（Ｃｓ”ａ）−７ク
ロアルキルまたｉｔ、（Ｃｙ　−Ｃ１２）−アルキルシ
クロアルキルを示し、または（ｂ）　　それぞれの場合
にお２−、　（ｚｊ　、　Ｎ２　、　Ｎ５およびＮ４は
水素？示し、ｚｌおよびＮ２は相互に関して７ス配置に
あシそして３−０原子上の０ＯＲ１は二環式環系に関し
てエンド配置にあり、Ｒ１はヒドロキシル、（０１−０６）−アルコキ／、（
１：Ｎ６−０１２）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アル
コキシ、アミ八（０１−Ｃｄ）−アルキルアミノ′また
はジー（Ｃ１−０６）−アルキルアミノを示しそしてＲ
２は（０１−Ｏｓ）−アルキル、（０６−０１２）−ア
リール、（Ｃ６−０１ｚ）−アリール−（０１−０６）
−アルキル。

（（Ｉｓ−Ｏａ）−シクロアルキルまたは（０７−０１
２）−アルキルシクロアルキルを示す。

但し、ｚｌ−２４が（ａ）Ｋ定義した通シであシ、ｎｍ
ｉ、２ｉたは３であｐ、Ｈｌがエチルを示しそしてＲ２
がメチルを示すＪ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｓｍｓ　３１４巻
（１９７２年〕３５３頁および５５４頁から知られてい
る式（Ｉ）の化合物を除く。

アルキル基（それ自体または他の基の構成としての）は
、直鎖状または有枝鎖状であシ得る。

アリールは、好適にはフェニル、ナフチルまたはビフェ
ニリル特にフェニルを意味するものとして理解されるも
のである。

欧州特許書類Ａ−７９０２２は、式（Ｖ）リム（架橋０原子上の水素は相互に関してシス配置にあ夛そ
して５−ＯＲ子上のカルボキシル基は二環式環系に関し
てエンド配’Ｊｌにある）の化合物およびその鏡１象体
ならびにシクロペンタノンのエナミンを弐Ｍ（式中Ｒはアルキルまたはアラルキルを示し、Ｙは被除
去基を示しそして２はアルカノイル、アロイ／Ｉ；また
はペプチド化学にお（・て普通使用憲６れ工いる他の保
護基を示す）の化合物と反応せしめ、式（ＶＤの得られた化合物を環化せしめて式（■ａ）または（■
ａ）（〜Ｉｂ）の化合物を傅そして次にこれらの化合物を水素添加する
（反応スキームＩを参照されたい）ことＫよってこれら
の化合物を製造する方法を開示している。

反応スキームＩ（出発物質は商業的に入手できる）もし
商業的に入手できる出発ＶＩＪ質（シクロはンタノンお
よびり、Ｌ−ゼリンメチルエステル塩酸塩）を使用する
場合は、弐〇Ｗ＋Ｎｔ璃体の化合物が７エ程の甘酸にお
いて得られる。式■の化合物は欧州特許４Ｆ頌Ａ−７９
０２２に開示されているような高置に活性なアンジオテ
ンシン−変侯酵索阻止剤の製造における中間体であるの
で、特に経済的な方法で即ちもつとも少ない可能な数の
反応工程で安価な出発物質を使用して弐■の化合物また
は関連した化合物を製造することは非常に′ｘ資なこと
である。

本発明ｔζよる式（１）の化合物は、高度に活性なアン
ジオテンシン−変換＃索阻止剤の！Ｅｉ造における容易
に得ることのできる中間体である。

式（１）の好適な化合物は、Ｒ１がヒドロキシルまたは
Ｃ０１−０６）−アル；キシン示しそしてＲ２が水素ま
たは（０６−Ｃ１ｚ）−アリール−（、Ｃ１−０６）−
アルキル特に側光ばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、α−フェニルエチルまたはベンズ
ヒドリルのよりな接触水素添加によって除去し得る（０
６−０１２）−アリール−（０１−０６）−アルキルを
示す化合物である。

Ｚ”Ｚ４が（ａ）におけるように定義される式（Ｉ）の
化合物は２個の二重結合を有する（式（■）を参照され
たい）。

ｚｌ−２４が（ｂ）に２けるように定義される式（１）
の化合物は、相互に関してシス配ｅｒｔｃある１υよび
５−位の架橋原子上の２個の水：ＩＡ原子および二環式
環系に関してエンド配置にある０Ｏ−Ｒ１基を有してい
る。６−位の炭素原子はＲ配置〔式■〕またはＳ配置〔
式ω〕をイす。本発明は式■および国の光学的に純粋な
化合物ならびにそれらの混合物を包含する。

■　　　　　　　　　ω ３−位のＳ配置が好適である。

ｎｘｌである式（１）の化合物％ＫＲ’がエトキシを示
しそしてＲ２がベンジルを示す式（壇）の化合物が好適
である。

更に１本発明は、それぞれの場合においてｚｌおよびｚ
ｌ、並びＫｚ６およびｚ４が一緒になって化学的Ｍ会を
示しそしてｎ、Ｒ１およびＲ２が故述する通シである式
（１）の化合物を接触的に水素添加することからなるｎ
が１．２または３であ夛、それぞれの場合においてｚｌ
　、ｚｌ　、Ｚ５：＆’よびｚ４が水素を示し、　ｚｌ
およびｚｌが相互に関してシス配置にあ）そして３−Ｃ
Ｑ子上のＣＯＲ１基が二環式環系に関してエンド配置に
あ［、Ｒ１がヒドロキシル、（０１−０６）−アルコキ
シ、Ｃ０６−０１２）−７リールー（０１−０４）−ア
ルコキシ、アミン、（０１−０６）　−７ルキシ７　ミ
／またはジー（０１−０６）−アルキルアミノを示しす
してＲ２が水素、（Ｃ１−０８）−アルキル、（０６−
０１２）−アリ−ｋ　、（０６−０１２）−アリール−
（０１−０６）−アルキル、（０５−Ｏｓ）　−シクロ
アルキルまたは（０７−０１２）−アルキルシクロアル
キルを示す式＋１）の化合物の製法′そしてまた式（ルＲ２−ＮＨ−ＯＨ２−００−１１（ｆｌ）（式中Ｒ１お
よびＲ２は後述する通）である）のグリシン誘導体を式
［相］（式中ｎは１，２または６であ）そしてＨαはハｏ＋′
ン好適には塩素である）の化合物と反応せしめることか
らなるｚｌ　、ｚ２　％Ｚ３．ｚ４　％Ｒ１＆ｊびＲ２
が（ａ）にはじめに定義した通シであシそしてｎが前述
した意義を有する式（１）の化合物の製法に関するもの
である。

基Ｒ１がヒドロキシルでない基は、もし適当であるなら
は酸または塩基によって開裂してＲ１＋＋Ｉ１１ヒドロ
キシルである基を形成することができる。

好適な酸はＨ２ＳＯ４またはｋｉｃｔのような鉱酸であ
る。好適な塩基は、　ＮａＯＨまたはＫＯＨのようなア
ルカリ金属の水酸化物である。

ｎ＝１であ）、Ｒ１がエトキシを示しそしてＲ２がベン
ジルを示す式（νＮ）の化合物を製造することが好適で
ある。ベンジル基を開裂する接触水素象加罠よって、こ
の化合物をｎ＝ｌ＋１であシ、Ｒ１がエトキシを示しセ
してＲ２が水素を示す式のまたはωの化合物に変換する
ことができる。

本発ｒ！ＡＶＣよる方法は、安価な商呆的に入手できる
出発物質（例えばシクロインタノンおよびＮ−ベンジル
グリシンエチルエステル）ヲ使用して良好な収率で反応
工程の数を４に減少することを可能くする。

好適な実施態様は反応スキームｌ　（Ｒ１＝ＯＨ１Ｒ２
−ｅＨ％ｎ＝１％２％３）Ｋ示される。

反応スキーム■ ｔもしＲ１およびＲ２が前述した意義を有する式（ＩＩ）
のグリシン誘導体を第２の反応工程に使用する場合は、
弐〇１１）の化合物が得られそしてこのものを接触的に
水素添加して式Ｗおよびその蜆像体（１）の化合物を与
えることができる。

本発明による好適な方法においては、非常に良好な収率
で非常Ｖｃｄ易に得ることのできる文献〔○ｈｓｍ＊Ｂ
ｅｒ、２７４３頁（１９６０年）〕既知のｎ＝１．２ま
たは３である式■の化合物を、式＋ｆｆ）のグリ７ン誘
導体と反応せしめる。反応は、Ｎ−ベンジルグリシンエ
チルエステルを使用して特に好適に実施される。反応は
、０〜１６０℃の間好適には２０〜１２０℃の闇の温度
範囲で例えばトリエチルアミン、ジインプロピルエチル
アミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリンなどのような有機塩基の存在下において相当量
の式（■）および（至）の化合物を反応させるような方
法で溶剤なしに実施することかできる。塩基は、等モル
童でまたは化学ｔｈｔ論的な量よシ過剰な量または少な
い量で使用できる。

有機塩基は、また、相当する過剰の化合物（ＩＩ）　Ｋ
よってｆＩｔ換することもできる。前述した反応は、溶
剤なしにまたは０℃と浴剤の沸点との間の温度範囲で極
性または非極性有Ｂ＆溶剤中で実施することができる。

トルエンまたはベンゼンヵ；倚に有利であることが判っ
た。還流温度において、形成した反応水をこれらの溶剤
とともｌＣ随伴除去することができる。反応水は、また
、例えばＭ（５８０４、分子ふるいなどのよりな他の水
−結合剤で除去することもできる。もし適裔であるなら
ば反応溶剤の蒸発後に、反応混合物を例えばヘキサン、
石油エーテルなどのよりな非極性の非プロトン性溶剤で
抽出し、ピロール誘導体を比較的純粋な状態で得る。こ
のものは、この軸度の状態で次の反応に便用することが
できる。

もし更に（Ｒｆｌ！が必要である場合は、それを前壁溶
剤を使用してシリカケ′ルまたに１訣化アルミニウム上
で′Ｐ遇することができる。こり式（νＩ）のピロール
誘導体を有機芯剤中好適には例えばエタノールまたはメ
タノールのようなアルコール中において接触的に水素添
加せしめて一般式ωの化合物およびその鏡像体ωを得る
。水素添加は、室温または１００℃までの上昇した温度
で普通の条件または加圧下で実施することができる。２
０〜６０℃の間の温度および１〜１００バールの間の圧
力が好適である。適当な触媒は、ラネーニッケルまたは
例えばパラジウム、白金またはロジウムのような貴金属
触媒である。パラジウム付炭素が特に有利であることが
刊った。

水ｇ添加は無機または有機酸の存在下において実施する
ことができる。硫酸の添加は、″ＯＫ有利であることが
判った。もしＲ２がベンジルのような水素添加によって
除去でさる基である式θわの化合物を水素添加反応く使
用する場合は、Ｒ２＝水素である一般式（Ｊ）の化合物
が形成される。

本発明による方法において、特別な重点は前述した条件
下くおいてジアステレオＡＲ的にシス１．エンド生成物
を与える水素添加反応の選択性にある。

以下の例は本発明を説明するために示すものであるが、
本発明はこれらの例に限定されるものではない。

例　　１エチル１−ベンジル−１，４，５，６−チトラヒドロシ
クロにン夕（６）ピロール−２−カルボキシレート２−
クロロ−１−ホルミルシクロバンド−１−エン４６．７
Ｐ（α３５８モル）をトルエン４００ｔＩＬｔＶｃ溶解
する。Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル１３８Ｆ（
０，７１６モル）を加える。混合物を１時間還流し、反
応水を水分離器を経て分店する。冷却後、形成した沈澱
を吸引ｆ去しそしてトルエン溶液を水で洗浄し、乾燥し
そして鍛縮する。残留物をエタノール３００−にトリ、
２Ｎ塩酸６００．ｖｄを加えそして混合物を石油エーテ
ル３回抽出する。石油エーテル相ンエタノ−に／２Ｎ塩
酸（１：２）２Ｘ１７５−そして（ｉＶｃＪ和ＮａＨＯ
Ｏ５溶液で洗浄し、有機相乞ＭｇＢＯ４上で乾燥し、活
性炭ととも１ｃａＬ拝しそして吸引′Ｉ３遇しそしてＰ
液を真空蒸発する。収ｆｋ二油５ム１２゜’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ１５ｓ　６０ＭＨｚ）’＝１−２６（”ｚ”５
）、２．２〜２．８　（ｍ　。

６Ｂ、３（１！Ｈ２）、４．１８　（ｑ　Ｊ　Ｏ−ＣＨ
２）、５．４８（ａ；Ｎ−Ｃｌ３２）、６，７８（８；
ピロール−Ｈ）、６．９〜７．５　（ｍ　；　Ｃ！　６
Ｈ５ン。

例　　２エテル１−ベンジル−１，４，５，６−チトラヒドロシ
クロベンタ〔功ビロールー２−カルボキシレート２−り
ａｏ−１−ホルミルシクロベント−１−エン２！Ｍ’（
α１９１モルンを、室温でＮ−にンシルクリシンエテル
エステル７＃　）　Ｋ　７１０えそして次ＶＣ混合物を１１００に
加熱する。例１に記載したように処理を実施する。

例　　３エチルシス、、エンド−２−７サヒシクロ（３．３．０
）オクタン−３−カルボキシレートエチル１−ベンジル−１．４，５．６−チトラヒドロシ
クロインタ（６）ピロール−２−カルボキシレート５工
１？をエタノール４５０−にｇ解しそＬ　テＰｔＬ／Ｃ
（　１　０％）５ｒお！び殴硫＊　１　０．５ｍ／（１
９．３２）をこの湛液に９口える。仄に、混合９Ｊを１
００パールの水素圧力下５０℃で２４時間水素ｚミ加す
る。触媒を吸引濾過した礫、溶液を真空濃縮してＡ容量
となしそして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で−７にする。

ロータペーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ％’上で＠縮した
故、残留物を２Ｎ塩散にと力そして水浴液を塩化メチレ
ンで洗浄する。次にこの溶液をｘ２ｃｏ３で塩基性とな
し、ＮａＣｔで飽和しそして塩化メチレンで抽出する。

ＭＥＳＯｄ上で乾燥しそして活性炭で処理した後、抽出
液をＸ空わ縮する。収量＝２８１。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｃ５　、２７０Ｍｌ（Ｚ）　：
　１．ｚｓ（ｔ　；３Ｈ）、１．３　２〜１．７　０　
（ｍ　；７Ｈ）、１．５　２　（ブロードＥｌ　；ＮＨ
）、２２７〜２．３９（ｍ；ＩＨ）、２．５０〜２、６
６（ｍ：　ＩＨ）、３．５９　（ａａ　、　Ｊ　１−６
Ｈｚ　、　Ｉ　２＝１　０Ｈｚ　；　０５　−Ｈ）、ｉ
６３（ｍ；　０１−Ｈ）、４．１７（ｑ；ＯＣＨ２）例
　　４エチル２−ノチルーシス、、エンド−２−７サヒシクロ
Ｃ３．３．０）オクタン−６−カルボキシレートエチル
１−メチル−１．４．５．６−チトラヒドロシクロはン
タ■ピロールー２ーカルホ゛キンレート〔ハウブトマン
等：　Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｏｈｓｍ．　３　１　４巻３５
３頁（１９７２年）を参照されたい）　ｔ　Ｏ　Ｐを無
水アルコール５０ｄＫ溶解しそして損硫献１、６ゴで処
理する。ロジウム付炭素（５％）　２０１：１ｊ１９を
加えそして混合物？３０℃および１Ｑバールの水素圧力
下で２４時間水素添別する。触媒を吸引濾過した後、飽
和に２ｃｏ３浴液ａ３２を加える。浴液を塩化メチレン
で抽出しそして抽出液を一８０４上で乾燥しそして娘利
６する。収友：油１．　０　？　（理論値の９７％）。

このものは、２７０ＭＨｚにおケルＩＨ−犯ＬＲＫよっ
て純粋（シス、エンド配置）である。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ４５　、２７０Ｍ）Ｉｓ）：　１
．２６（ｔ；ＣＨｘ）、１．３０〜１．８１（ｍ；７Ｈ
）、２．１　７〜２３　１　（ｍ　ｔ　Ｏ　４−”　ｓ
　　２．３Ｏ　ｒ　−Ｎ　−Ｃｉ　Ｈ　５と産物。

２、４４〜２．６０（ｍ；　１）１）、２．７８（ｄｃ
，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，０１−Ｈ）、２、９２
（ａｄ，Ｊｌ−＋６Ｈｚ，Ｊ２＝１２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）
、４．１　７　（ｑ　；Ｏ（Ｈ２）。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims

【特許請求の範囲】１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の化合物。上記式中、ｎは１、２または３でありそして（ａ）それぞれの場合においてＺ＾１およびＺ＾２、並
びにＺ＾３およびＺ＾４は一緒になって化学的結合を示
しＲ＾１はヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキ
シ、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ
＿４）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−ア
ルキルアミノまたはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル
アミノを示しそしてＲ＾２は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）
−アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ
＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−
アルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）−シクロアルキルまたは
（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿２）−アルキルシクロアルキルを示
し、または、（ｂ）それぞれの場合においてＺ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３
およびＺ＾４は水素を示し、Ｚ＾１およびＺ＾２は相互
に関してシス配置にありそして３−Ｃ炭素上のＣＯＲ＾
１基は二環式環系に関してエンド配置にあり、Ｒ＾１は
ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ、（Ｃ
＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
アルコキシ、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルア
ミノまたはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルアミノを示
しそしてＲ＾２は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ
＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２
）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿
３−Ｃ＿８）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿７−Ｃ＿１
＿２）−アルキルシクロアルキルを示す。但し、Ｚ＾１−Ｚ＾４が、（ａ）に定義された通りであ
り、ｎ＝１、２または３であり、Ｒ＾１がエチルを示し
そしてＲ＾２がメチルを示す式（ I ）の化合物を除く
。２）Ｒ＾１がヒドロキシルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−
アルコキシを示しそしてＲ＾２が水素または（Ｃ＿６−
Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
ルを示す前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。３）Ｚ＾１−Ｚ＾４が前記特許請求の範囲第１項記載の
（ａ）に定義した通りである前記特許請求の範囲第１項
または第２項記載の化合物。４）Ｚ＾１−Ｚ＾４が前記特許請求の範囲第１項記載の
（ｂ）に定義した通りである前記特許請求の範囲第１項
または第２項記載の化合物。５）二環式環系の３−位のＣ原子がＳ配置にある前記特
許請求の範囲第４項記載の化合物。６）ｎ＝１である前記特許請求の範囲第１項乃至第５項
の何れかに記載された化合物。７）ｎ＝１であり、Ｒ＾１がエトキシを示しそしてＲ＾
２がベンジルを示す前記特許請求の範囲第１項乃至第６
項の何れかに記載された化合物。８）それぞれの場合においてＺ＾１およびＺ＾２、およ
びＺ＾３およびＺ＾４が一緒になって化学的結合を示し
そしてｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２が後述する通りである式
（ I ）の化合物を接触的に水素添加しそしてもし適当
であるならばＲ＾１がヒドロキシルでない基を酸または
塩基によって開裂せしめてＲ＾１＝ヒドロキシルである
基を形成させることからなるｎが１、２または３であり
、それぞれの場合においてＺ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３およ
びＺ＾４が水素を示し、Ｚ＾１およびＺ＾２が相互に関
してシス配置にありそして３−Ｃ原子上のＣＯＲ＾１基
が二環式環系に関してエンド配置にあり、Ｒ＾１がヒド
ロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ、（Ｃ＿６
−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アル
コキシ、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ
またはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノを示し
そしてＲ＾２が水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル、
（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（
Ｃ＿３−Ｃ＿８）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿７−Ｃ
＿１＿２）−アルキルシクロアルキルを示す式（ I ）
の化合物の製法。９）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＾１およびＲ＾２は後述する通りである）のグ
リシン誘導体を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、ｎは１、２または３でありそしてＨａｌはハロゲンである）の化合物と反応せしめること
からなるｎが前記特許請求の範囲第１項に定義した通り
でありそしてＺ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３、Ｚ＾４、Ｒ＾１
およびＲ＾２が前記特許請求の範囲第１項記載の（ａ）
に定義した通りである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物の製法。１０）式（III）の出発化合物のＨａｌが塩素を示す前
記特許請求の範囲第９項記載の化合物の製法。１１）ｎ＝１であり、Ｒ＾１がエトキシを示しそしてＲ
＾２がベンジルを示す式（ I ）の化合物を製造する前
記特許請求の範囲第９項記載の方法。１２）Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３およびＺ＾４が前記特許
請求の範囲第１項記載の（ａ）に定義した通りであり、
ｎ＝１てあり、Ｒ＾１がエトキシを示しそしてＲ＾２が
ベンジルを示す式（ I ）の化合物を接触的に水素添加
せしめてＺ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３およびＺ＾４が前記特
許請求の範囲第１項記載の（ｂ）に定義した通りであり
、ｎ＝１であり、Ｒ＾１がエトキシを示しそしてＲ＾２
が水素を示す式（ I ）の化合物を得る前記特許請求の
範囲第８項記載の方法。１３）得られた化合物を更に前記特許請求の範囲第１２
項に記載されたように反応せしめる前記特許請求の範囲
第１１項記載の方法。１４）アンジオテンシン−変換酵素阻止剤の製造におけ
る前記特許請求の範囲第１項乃至第７項の何れかに記載
された化合物の使用。