JPH0680657A - アラール及びグラール系列に於けるグリカールへのルート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ３−エカトリアル−０−エステル基を有する
置換グリカール化合物を有機チオールと反応させてα−
チオ有機プソイドグリカールを生成し、得られたα−チ
オ有機プソイドグリカールを対応するα−スルホキシド
プソイドグリカールへ酸化し、かつ該α−スルホキシド
プソイドグリカールをチオフィル（thiophile)の存在下
に於て転位させることによる３−アクシアル−ヒドロキ
シグリカールを製造する方法。 【効果】 入手しやすいグリカール及びガラクタール３
−エカトリアルエステルから置換３−アクシアルヒドロ
キシグリカール化合物を比較的高収率で、しかも出発物
質上に存在する他の置換基に実質的な変化を起こすこと
なく製造することができる。又、抗生物質中に存在する
グロース及びアロース配置の糖単位を含むオリゴ糖を先
行技術よりも容易に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はアメリカ合衆国政府の支持によっ
てなされたものであり、アメリカ合衆国政府が本発明に
幾つかの権利を有する。本発明は置換グリカール化合物
に関するものであり、特に３−アクシアル−ヒドロキシ
基を有する置換グリカール化合物又はその誘導体の３−
エカトリアル−Ｏ−エステル基を有する同様に置換され
たグリカールからの製造法に関する。

【０００２】

【従来技術】天然産ＤＮＡ介在抗生物質（DNA intercal
ating antibiotics)は、典型的には１個以上のグリコシ
ドに結合し、グリコシド自体が１個以上の付加的なグリ
コシド環又は他の構造に結合することができるアントラ
サイクリンのような多環アグリコン部分を含む複雑な分
子である。かかる抗生物質の典型例はダウノルビシン
（ダウノマイシン）、ドキソルビシン、（アドリアマイ
シン）、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイ
シン）、エスペラミシン及びカリチェアミシンである。

【０００３】単一の芳香族環化合物をも含むオリゴ糖含
有抗生物質も存在する。１つのかかる抗生物質は２価の
カルシウムイオン並びにカテコールアミンのような必須
アミンと脂溶性錯体を形成するラサコイドＡである。か
かる分子のグリコシド含有部分は典型的に置換オリゴ糖
である。オリゴ糖自体は、しばしば、ダウノルビシン及
びドキソルビシンの場合のダウノサミン、及びブレオマ
イシンの場合のＬ−グルコース及び３−Ｏ−カルバモイ
ル−Ｄ−マンノースのような比較的珍らしい糖成分を含
む。

【０００４】エスペラミシン及びカリチェアミシンのオ
リゴ糖部分はさらにもっと複雑であり、両分子は４個の
グリコシド単位と置換ベンゼン部分とを含んでいる。エ
スペラミシン及びカルチェアミシンの両方のグリコシド
単位は１個の硫黄置換基含有グリコシド単位と１個のＮ
−エチルアミン置換基含有グリコシド単位と窒素原子が
該硫黄置換基含有グリコシドの環に結合しているヒドロ
キシルアミン置換基の酸素原子による結合によって生成
されるグリコシド結合を含む１個のグリコシド単位とを
含む。

【０００５】上記のような抗生物質の実験室での合成は
分子の多環又は単環アグリコン部分とオリゴ糖部分とを
別個に生成し、次に両部分を結合させて完全な抗生物質
を製造するか、あるいはグリコシド単位を一時に１個以
上多環アグリコン部分へ添加し、次に互いに添加するこ
とによって行われる。かかる合成は、アグリコン成分の
製造がしばしばむずかしいばかりでなく、典型的に比較
的珍しいグリコシド単位を含むオリゴ糖部分の製造も困
難であるので、又、各グリコシド結合を立体特異的に生
成させねばならないので、通常困難である。

【０００６】かくして、ポリペプチド及びオリゴヌクレ
オチドの段階的合成に於ける最近の進歩とは反対に、オ
リゴ糖部分のためには、合成化学者が比較的きまりきっ
た方法で所望のオリゴ糖を容易に製造することができる
技術も反応剤も今までなかった。オリゴ糖及び他の多−
又はオリゴ−グリコシド分子の段階的合成に於ける最近
の進歩は Danishefskyと共同研究者によって報告された
〔(a) Halcomb et al., J. Am. Chem. Soc., 111 ：６
６６１（１９８９）；及び(b) Friesen et al., J. Am.
Chem. Soc., 111 ：６６５６（１９８９）〕。彼ら
は、段階的ポリペプチド合成と同様な段階的方法で多数
のグリコシド単位を結合して予め所定の、立体制御され
たグリコシド結合を有するグリコシド化合物を製造する
ことができると報告している。

【０００７】これらの報告された進歩は立体制御された
グリコシド結合生成反応に於ける重要な中間体として置
換グリカール化合物を利用している。残念ながら、その
他の点では段階的合成にとって適当であるグリカールの
すべてが容易に入手可能ではない。すなわちグリカール
は知られているか製造することが可能であるが、製造が
比較的困難である。グラール（gulal)及びアラール（al
lal)系列の化合物の誘導体、ラサコイドＡ中に存在する
グラール（gulal)誘導体並びにエスペラミシン及びカル
チェアミシン中に存在する硫黄置換基含有グリコシド中
に存在するグラール（gulal)誘導体であるグリカールの
場合特にそうである。

【０００８】従って、ラサコイドＡ、エスペラミシン及
び（又は）カリチェアミシン又はこれらの誘導体の製造
に於ける中間体として使用できるように置換グラール
（gulal)及びアラール（allal)化合物を製造することが
できれば有益であろう。以下、かかる置換グラール（gu
lal)及びアラール（allal)化合物を製造することができ
る高収率合成法を記載する。

【０００９】

【課題を解決する手段】本発明はそれぞれ３−エカトリ
アルグルカール又はガラクタールＯ−エステルからの３
−アクシアル−ヒドロキシアラール（allal)又はグラー
ル（gulal)誘導体の製造法及び該製造に用いられる反応
の生成物を意図している。この製造法によれば、３−エ
カトリアル−Ｏ−エステル基を有する置換グリカール化
合物を有機チオール、好ましくは有機基中に１５個未満
の炭素原子を有する有機チオールと反応させてα−チオ
有機プソイドグリカールを製造する。このα−チオ有機
プソイドグリカールを好ましくは過酸化物型酸化剤で酸
化して対応するα−スルホキシドプソイドグリカールを
製造する。このα−スルホキシドプソイドグリカールを
次にチオフィル（thiophile)の存在下で転位させて対応
する３−アクシアル−ヒドロキシグリカールを生成させ
る。中間体生成物のおのおのは所望に応じて回収するこ
とができる。

【００１０】本発明は幾つかの利益と長所とを有する。
本発明の１つの利益は、入手しやすいグルカール及びガ
ラクタール３−エカトリアルエステル前駆体から置換３
−アクシアル−ヒドロキシグリカール化合物を比較的高
収率で製造することができることである。本発明の１つ
の長所は、置換３−アクシアル−ヒドロキシグラール
（gulal)及びアラール（allal)誘導体が出発物質上に存
在する他の置換基に実質的な変化無しに製造されること
である。

【００１１】本発明のもう１つの長所は、３−位アクシ
アルヒドロキシルの生成中にエカトリアル３−位エステ
ル基以外の置換基の配置変化が起こらないことである。
本発明のもう１つの利益は、抗生物質中に存在するよう
なグロース及びアロース配置の糖単位を含むオリゴ糖を
先行技術よりも容易に製造することができることであ
る。

【００１２】本発明のその他の利益及び長所は以下の記
載から当業者には明らかであろう。以下の語句は技術上
通常認められている意味及び以下に記載するような意味
を有するために本明細書中で用いられる。“グリカー
ル”とは環の位置１及び２の炭素原子間に二重結合を有
する糖の環式エノールエーテル誘導体である。

【００１３】本発明に於て有用なグリカール化合物は５
−９個の炭素原子を含みかつ環の員である５個又は６個
の原子を有する環式環の形である。有用なグリカール化
合物は複数の置換基をも含み、かつかくして置換グリカ
ール化合物と呼ばれる。置換グリカール化合物は、置換
グリカール化合物が含まれるという了解を有するより大
きい表現の容易さのために本明細書中では“グリカール
類”とも呼ばれる。

【００１４】“プソイドグリカール”とは、環の位置２
及び３の炭素原子間に二重結合を有する環式糖エーテル
誘導体である。“糖”及び“糖誘導体”という用語は、
本明細書中では、主鎖中に５−９個の原子を含む炭水化
物及び炭水化物誘導体を意味するために総称的に用いら
れ、本発明に於て関心のあるものはペントース、ヘキソ
ース、ヘプトース、オクトゥロース又はノヌロースであ
る。

【００１５】“単糖”とは、より小さい単位に加水分解
することができない単純な糖である。“オリゴ糖”と
は、加水分解によって２〜約１０分子の単純な単糖を生
ずる複合糖である。“多糖”とは、加水分解によって１
分子当たり１０分子より多くの単純な単糖を生ずる複合
糖である。

【００１６】糖分子又はその誘導体は、典型的には、分
子鎖の炭素原子のおのおのに結合した遊離形あるいはＮ
−フタルイミド基又はＳ−アセチル基のような保護され
た形で、複数の水素、アルキル、ヒドロキシル、アミン
又はメルカプタン基を含む。糖分子が環式形である場合
には、ヒドロキシル基の１つの酸素原子は環式環構造の
部分である酸素として用いられる。デオキシ糖はヒドロ
キシル基の１つの代わりに水素原子又は他の置換基を含
む。

【００１７】デオキシ糖の水素以外の置換基のおのおの
は他の置換基に対して、又、環式環の平面に対して特別
な立体化学的配置を有する。置換基の鎖長及び立体化学
的配置はその糖の名称の基礎となる。本発明で用いられ
る糖分子及び誘導体は既知の立体化学的配置のものであ
る。糖分子の位置番号付けはアルドースではアルデヒド
の炭素から、又、ケトースではケト基に最も近い末端炭
素原子から始める。かくして、グリカールでは、環酸素
の隣りのエチレン系不飽和の最初の炭素が“位置１”で
あり、残りの位置は環酸素原子から遠くへ環を回って番
号付けされる。

【００１８】位置１の炭素原子は、その位置でアノマー
の生成が可能であるため“アノマー原子”又は“アノマ
ー炭素原子”とも呼ばれる。アルファ（α）アノマーは
通常描かれる形で環の平面より下方に結合されるが、ベ
ータ（β）マノマーでは、結合は通常描かれるときの環
の平面の上方である。アノマー炭素原子以外の所の置換
基も環より上方又は下方であることができ、かくしてβ
又はα配置を有することができる。

【００１９】さらに、置換基は、一般に６員環の平面内
に保持されながら環から側方又は外方へ向き、かついわ
ゆるエカトリアル配置位置にあると言われることもあ
る。置換基は、又、一般に環から上又は下へ向いており
かつ環に対してほぼ直角に保たれ、アクシアル配置位置
であると言われることもある。本発明が用いられる特に
好ましい置換グリカール化合物出発物質は６員環及び３
位にエカトリアル配置の置換基を有するが、対応する置
換グリカール化合物反応生成物は３位にアクシアル配置
の酸素置換基を含む。

【００２０】“グリコシド”とは、アノマー炭素原子に
結合した置換を含む糖誘導体である。グリコシド結合は
アノマー炭素と酸素、窒素又は硫黄及び水素以外の適当
な他の置換基との間にある。“対応する”という語は、
本明細書中では、特に断らない限り、置換グリカール化
合物及びその反応生成物に関して、与えられた反応前の
反応体化合物上に存在する置換基が反応後同じ配置で存
在することを意味するために用いられる。“対応する”
という語は、特に断らない限り、反応中に除去される可
能性のある与えられた置換基に結合したエステルのよう
な不安定な基以外、与えられた反応前に反応体上に存在
した置換基のすべてが反応完了後にも存在することを意
味するためにも用いられる。

【００２１】かくして、例えば、不安定基でないメチル
基が反応前に存在する場合、そのメチル基は反応完了後
に存在し、かつ反応後、反応前にあったと同じ立体配置
にある。一方、グリカール環酸素原子に結合したアセチ
ル基は不安定基であり、与えられた反応中に喪失される
可能性があるが、アセチル基が結合していた不安定でな
いグリカール環酸素原子は反応後依然として存在しかつ
その元の立体配置のままである。尚さらに、アセトキシ
基のような全エステル基はチオ有機プソイドグリカール
が生成される場合のように置換される可能性があるが、
かかる場合には、プソイドグリカール生成が認められか
つ全エステル基（例えばアセトキシ基）が置換されたと
理解されるべきである。

【００２２】Ａ．序論 強力なＤＮＡ切断用抗生物質エスペラミシン及びカリチ
ェアミシの出現〔(a)Lee, et al., J. Am. Chem. So
c.,１０９，３４６４（１９８７）；及び(b) Lee, et a
l., J. Am. Chem. Soc.,１０９，３４６６（１９８
７）〕は生物学及び化学に於ける数多くの議論をまき起
こしている。この領域での有機合成のための少なからぬ
挑戦及び機会は炭水化物セクター又は部分である。

【００２３】エンジイン炭素環式アグリコンは多分ＤＮ
Ａの開裂に於ける“化学的放射線（Chemical radiatio
n)"源として作用するが、炭水化物全体はオリゴヌクレ
オチドの認識マーカーとして重要な役割を果たしている
ように思われる。〔シス−エンジインから芳香族１，４
−ジイルの生成を含む画期的実験の総論としては、(a)B
ergmann, R.G., Acc. Chem. Res.,６，２５（１９７
３）参照。エスペラミシン及びカリチェアミシンの作用
方式をまねる芳香族１，４−ジラジカルの生成の初期の
適用については、(b) Magnus et al., J. Am. Chem.
Soc., １１０，６９２１（１９８８）；(c) Magnus et
al., J. Am. Chem. Soc., １１０，１６２６（１９８
８）；(d) Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., １１
０，１６２６（１９８８）；(d) Nicolaou et al., J.
Am. Chem. Soc., １１０，４８６６（１９８８）参照。
エスペラミシンから誘導されたもののような関連１，４
−ジイルのＤＮＡ開裂に於ける使用の例としては、(e)
Nicolaou et al., J. Am. Chem.Soc., １１０，７２４
７（１９８８）；(f) Mantlo et al., J. Org. Chem.,
５４，２７８１（１９８９）；(g) Zein et al., J. A
m. Chem. Soc., １１１，６８８８（１９８９）；(h) H
awley et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, ８６，
１１０５（１９８９）；(i) Zein et al., Science,２
４４：６９７（１９８９）；(j) Long et al., Proc. N
atl. Acad. Sci., USA, ８６：２（１９８９）及び(k)
Sugiura et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA,８６：
７６７２（１９８９）参照〕。

【００２４】本発明は置換アラール（allal)及びグラー
ル（gulal)誘導体の合成に向けられる。硫黄−置換グロ
ース誘導体はエスペラミシンの炭水化物部分に存在し、
硫黄置換グラール誘導体は該炭水化物分子の合成に用い
られることができ、かつ本明細書中に例示される。この
目的のため、チオメチル基を含むヘキソースの合成及び
グラール及びアラールグリカールの合成方法が本明細書
中に記載される。チオメチル単糖のチオールアナローグ
の非選択的合成はチオール基が３−又は４−位にある混
合物を生成すると最近報告された〔Scharf et al., Tet
rahedron Lett., ３４：４５０５（１９８９）〕。

【００２５】本発明の方法及び生成物のさらにその後の
使用はキチナーゼ抑制剤であるアロサミジン（化合物３
０）の合成にある。アロサミジンの構造は図５中に、そ
の製造のための合成スキームと共に示してある。本発明
のさらにもう１つの使用はキメラ薬（chimecic drug)と
呼ぶことができるものの製造にある。かかるキメラ薬
（chimers)はアントラサイクリンあるいは他の多環又は
単環構造アグリコン及びグリカール−末端オリゴ糖から
生成される末端グリコシド結合を含む。これらの薬物は
そのアグリコン部分とオリゴ糖部分とが天然産薬物中に
通常一緒に見いだされないのでキメラ（chimeric）と呼
ばれる。しかし、天然産薬物を本明細書中に記載する技
術に従って製造することができないということではな
い。

【００２６】メチルグリコシド化合物３は本発明の努力
の１つの特別な焦点であったが、より一般的な目的は３
−アクシアルアルコール誘導体を担持し、４−位（Ｃ
４）にある範囲の置換基を有するグリカールを得る方法
を提供することである。対応する３−位ケトンを還元す
るすべての試みはエカトリアルアルコールをもたらした
〔Danishefsky et al., Angew. Chem., Int. Ed, Eng.,
２６：１５（１９８７）〕。Mitsunobu 条件を用いて、
あるいはエカトリアル脱離基を置換することによってエ
カトリアル３−ＯＨを直接逆転させる試みは Sn２′反
応性をもたらしただけである幾つかの従来のアラール及
びグラール誘導体製造については、(a) Sharma et al.,
Can. J. Chem., ４４：２８２５（１９６６）；(b) Le
mieux et al., Can. J. Chem.,４４：６１（１９６
８）；(c) Naden et al., J. Am. Chem., Soc., １０
８：１１５５（１９８０）；及び(d) Ireland et al.,
J. Org. Chem.,４５，４８（１９８０）を参照された
い〕。

【００２７】この型のグリカールは化合物３に到達する
ための有用な中間体となることができ、より大きい目
的、すなわちそれ自体が分子の置換エンジイン炭素環式
部分に結合して合成的に生成されるエスペラミシン（化
合物１）を生成するエスペラミシン三糖（化合物２）、
あるいはやはりＤＮＡに結合するその誘導体の計画され
た合成に従ってグリコシル供与体として働くことができ
る。

【００２８】Ｂ．方法 本発明はそれぞれ置換ガラクタール又はグリカール系列
のグリカールの配置を有する置換グリカール化合物から
グラール又はアラール系列のグリカールの配置を有する
置換グリカール化合物の製造方法を意図している。かく
して、３−エカトリアルエステル基をヒドロキシル基を
生成するアクシアル含酸素置換基で置換して、この方法
がグリカール３−位酸素原子誘導体の配置をエカトリア
ル配置からアクシアル配置へ逆転するようにする。得ら
れた置換グリカール化合物は本明細書中の他の所で論ず
るオリゴ糖の製造のために有用である。

【００２９】マンノースとグルコースとは２−位の炭素
原子についての配置だけが互いに異なっている。同じこ
とはタロースとガラクトースについても真実である。か
くして、グリカールの２位には配置異性体がないので、
グルカールはマンナールと呼ぶことができ、ガラクター
ルはタラールと呼ぶことができる。本明細書ではグルカ
ールという名称をグルカールとマンナールを含むために
用い、ガラクタールという名称をガラクタールとタラー
ルとを含むために用いる。

【００３０】同様に、アロースとアルトロースとはグロ
ースとイドースとがそうであるように２−位の炭素につ
いての配置のみが異なる。かくして、アラールはアルト
ラールと呼ぶことができ、グラールはイダールと呼ぶこ
とができる。本明細書ではアラールとアルトラールとを
含むためにアラールの名称を用い、グラールとイダール
とを含むためにグラールの名称を用いる。アラール及び
グラール系列のグリカールについての一般化された配置
構造はそれぞれ化合物４及び５として示される。

【００３１】この方法によれば、３−エカトリアル−Ｏ
−エステル基（エカトリアルエステル基）を有する置換
グリカール化合物を有機チオールと反応させて対応する
α−チオ有機プソイドグリカールを生成する。得られた
α−チオ有機プソイドグリカールを酸化してα−スルホ
キシドプソイドグリカールを生成する。α−スルホキシ
ドプソイドグリカールをチオフィル（thiophile)と反応
させて３−位酸素置換基をアクシアル配置で有する対応
するグリカールを生成する。回収される３−位酸素置換
基は通常ヒドロキシル基であるが、４−位置換基がＯ−
アシルエステルであるときにはアシルエステルであるこ
とができ、その基は転位して３−Ｏ−アシル−４−ヒド
ロキシ誘導体を生成する。

【００３２】意図される３−エカトリアル−Ｏ−エステ
ル基は有機エステルであり、好ましくはホルミル、アセ
チル、イソブチリル、シクロペンタノイル及びヘキサノ
イルのようなＣ₁ −Ｃ₆ 低級アルキルエステル基であ
る。しかし、ベンゾイル、及びトルイル及びｐ−ニトロ
ベンゾイルのような置換ベンゾイル、α−及びβ−ナフ
トイル及び１５個までの炭素原子を含む置換ナフトイル
エステルのような芳香族エステル基、並びにメタンスル
ホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
エステル及びより大きいアシル基も意図される。３−エ
カトリアル−Ｏ−エステル基はかくして脱離基であり、
この基は２−α−チオ有機プソイドグリカールが生成す
るとき置換される。アセチル基とその３−位結合酸素原
子（アセトキシ基）とは好ましい３−エカトリアル−Ｏ
−エステル基である。

【００３３】有機チオール反応剤は１５個未満の炭素原
子を有する実質的にどんな有機チオールでもよいが、ベ
ンゼンチオール（チオフェノール）のような芳香族チオ
ール又はＣ₁ −Ｃ₆ 低級アルキル置換チオフェノールが
好ましい。本明細書に記載される反応は、有機チオール
及び上記３−Ｏ−エステル基が用いられる有機溶媒に可
溶であるようにイオン性電荷があってはならないので、
典型的にエーテル又はハロゲン化溶媒中で行われる。用
いることができる他の有機チオールには、メタンチオー
ル（メチルメルカプタン）及びエタンチオール（エチル
メルカプタン）及びα−又はβ−チオナフトール、並び
にＣ₁ −Ｃ₆ 低級アルキル置換チオナフトールが含まれ
る。以後、チオフェニル基を典型例として用いる。

【００３４】有機チオールと反応体３−β−（エカトリ
アル）−Ｏ−エステルとの反応は３−位−Ｏ−エステル
を置換して対応するα（アクシアル）−チオ有機プソイ
ドグリカールを生成する。すなわち、グリカール二重結
合は１−及び２−位の間から２−及び３−位の間へ移動
し、反応生成物を２−プソイドグリカールにする。さら
に、チオ有機基は１−位にかつα−すなわちアクシアル
配置で導入される。典型的なチオフェノールを用いる
と、α−チオフェニルプソイドグリカールが生成する。
３−エカトリアルエステルグリカールと有機チオールと
の反応は、好ましくは本明細書中で論じられるすべての
溶媒のような該化学反応に対して不活性な溶媒を含む反
応混合物中で行われる。この反応のための好ましい溶媒
は、比較的低沸点、例えば沸点１００℃未満の、ジクロ
ロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハ
ロゲン化溶媒、及びジエチルエーテル及びＴＨＦのよう
なエーテル、並びに三弗化硼素エーテル錯化合物であ
る。反応は、典型的に、０〜約−８０℃の温度で行われ
る。本明細書中で記載されるすべての反応は好ましくは
包囲圧力で行われる。

【００３５】α−チオフェニルプソイドグリカールをそ
の後で酸化して、一般に対応するα−チオスルホキシド
プソイドグリカールと呼ぶことができる対応するスルホ
キシド誘導体を生成する。この反応には過酸化物型の酸
化剤が好ましくは用いられるが、これら過酸化物型酸化
剤には、過酸化水素、ペルオキシ酢酸、過酸化ベンゾイ
ル及び最も好ましいｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ｍ
ＣＰＢＡ）が含まれる。過沃素酸ナトリウム、過硼酸ナ
トリウム及び亜硝酸アシルを用いることもできる。よく
知られているように、スルホキシドの対応するスルホン
へのそれ以上の反応を防止するため過剰の酸化剤を用い
ないように任意しなければならない。

【００３６】酸化反応のための反応混合物は、典型的
に、既述のハロゲン化溶媒を含む。酸化は約０〜約−４
０℃の温度で行われる。得られた対応するスルホキシド
プソイドグリカールは単離され得るが、これらは対応す
る〔２，３〕−転位３−アクシアルスルフェネートグリ
カールエステルとの平衡混合物であるため、かつジアス
テレオマーが生成するので通常分析はされない。スルフ
ェネートエステルとチオフィリック反応剤（thiophilic
reagent) との横取り反応（interception) によってス
ルフェネートエステルは分解して対応する３−アクシア
ル−ヒドロキシグリカールを生成する。所望の３−アク
シアル−ヒドロキシグリカールの生成によって平衡が移
動するので、通常の場合、３−アクシアル−ヒドロキシ
グリカールのみが観察される。

【００３７】典型的なチオフィリック反応剤には、ピペ
リジン、ジメチルアミン及びジ−ｎ−ヘキシルアミンの
ようなＣ₂ −Ｃ₁₂第二アミン、亜燐酸トリメチル、亜燐
酸トリエチル又は亜燐酸トリヘキシルのような亜燐酸ト
リ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ナトリウム又はリチウムベン
ゼンチオレート又はナトリウムメタンチオレートのよう
なアルカリ金属Ｃ₁ −Ｃ₆ チオレート、ナトリウム又は
リチウムシアノ硼水素化物のようなアルカリ金属シアノ
硼水素化物、あるいはトリメチルアミノ又はトリエチル
アミノホスフェンのようなトリ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルア
ミノホスフェンが含まれる。

【００３８】得られた、対応する３−アクシアル−ヒド
ロキシグリカールはそのまま単離又は回収することがで
き、あるいはその場で無水酢酸のようなエステル生成剤
と反応させて、３位の酸素原子が立体化学的に逆転した
以外は出発置換３−エカトリアル−Ｏ−エステルグリカ
ール化合物と実質的に同一の置換３−アクシアル−Ｏ−
エステルグリカール化合物を生成させることができる。
勿論、３−アクシアル−ヒドロキシル基をアルキル化の
ような他の方法で反応させてベンジルエーテルのような
エーテル基を生成させることもできる。既述した中間体
のおのおのは、回収することが可能であり、好ましくは
回収される。〔２，３〕転位反応は、典型的には、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又
はジエチルエーテル中で行われる。この転位反応は約０
〜約５０℃の温度で行われる。

【００３９】既述のように、有用な出発置換グリカール
化合物及びグリカール反応生成物はグリカール環の位置
１と２との間に二重結合を含む置換環式糖誘導体であ
る。グリカール環自体は酸素を含めて５又は６個の原子
を含むが、糖誘導体の主鎖を構成する鎖は５〜９個の炭
素原子を有することができる。本発明に用いられる出発
置換グリカール化合物は公知の技術で製造することがで
きる。本発明に用いられる出発置換グリカールのおのお
のは市販されている。

【００４０】Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc.,
１１０：３９２９（１９８８）及びその中の引用文献
をも参照されたい。有用なグリカールは置換グリカール
と呼ばれる。環式糖分子自体はヒドロキシル置換テトラ
ヒドロピラン又はテトラヒドロフラン誘導体である。従
って、有用なグリカールはジヒドロピラン又は２，３−
ジヒドロフランであると考えることができる。糖誘導体
に対して用いることができる異なる命名法からみて、
又、表現を明瞭にするため、通常糖分子中に存在するよ
うなヒドロキシル基を本明細書中ではグリカール置換基
と呼ぶ。同様に、ジヒドロピラン又は２，３−ジヒドロ
フラン上に通常存在するが糖のヒドロキシルを置換する
水素も本明細書中では置換基と呼ぶ。

【００４１】かくして、各グリカールは複数の置換基を
有する。典型的な、有用な置換基には、水素、ヒドロキ
シル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ならびに保護されたヒドロ
キシル、保護されたメルカプタン、アミン及び保護され
たアミン基が含まれる。上記置換基の中で、水素、ヒド
ロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル及び保護されたヒドロキ
シル（Ｏ−エーテル又はＯ−エステル）、保護されたメ
ルカプタン（Ｓ−エーテル又はＳ−エステル）及び保護
されたアミン（アミド又はイミド）基が好ましい。

【００４２】保護された置換基は、もう１つの反応剤と
反応させて、３−位逆転又は他の意図される反応の条件
下で反応しない置換基を生成する置換基である。反応は
しても還元又はエステル生成などによって容易に再生さ
れる基も保護されたと考えられる。最も好ましくは、保
護基をもたないオリゴ糖のようなグリコシドを製造する
場合のように、好ましい保護基は置換基又はグリコシド
結合の立体化学的配置をほとんど又は全く変化させずに
容易に除去されて未保護の置換基を与える。

【００４３】置換基自体がエーテルであるような種々の
型のエーテル生成性、易除去性保護基がヒドロキシル置
換基には好ましい。特に好ましい易除去性エーテル結合
はベンジル又は７−１０個の炭素原子を有する環置換ベ
ンジルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテルのよ
うなジアリール−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリルエーテル、
フェニルジメチルシリルエーテルのようなアリールジ−
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリルエーテル及びトリメチルシリ
ルエーテル及びｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのよ
うなトリ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリルエーテルである。
アセタール及びケタールもおのおのがエーテルのＣ−Ｏ
−Ｃ結合を含むのでエーテル結合を含むと考えられる。
ホルムアルデヒド、アセトン、シクロヘキサノン、１−
デカナール及び５−ノナノンのような１〜約１２個の炭
素原子を含むアルデヒド又はケトン、ベンズアルデヒド
又はナフトアルデヒドのような芳香族アルデヒドあるい
はアセトフェノンのような芳香族ケトンから生成される
アセタール及びケタールはそれぞれケタール及びアセタ
ールの製造のための好ましい。その他の有用な易除去性
保護基は、その記載が参照文として本明細書中に含まれ
るものとする Kunz,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,２
６：２９４（１９８８）中に記載されている。

【００４４】上記の易除去性置換基は技術上よく知られ
た数多くの方法で除去することができる。例えば、ベン
ジルエーテル型保護基はパラジウム触媒上での水素化分
解により、あるいは液体アンモニア中でナトリウム又は
リチウムによって除去することができる。種々のシリル
エーテルは弗化テトラブチルアンモニウムとの反応によ
って除去することができる。アセタール及びケタールは
中程度の酸で除去することができる。

【００４５】有用な３−エカトリアル−Ｏ−エステル置
換グリカール化合物自体も末端糖単位が置換グリカール
である誘導体化されたオリゴ糖であることができる。か
くして、反応性グリカール単位ともう１つの誘導体化単
糖又はオリゴ糖との間にエーテル又は他の結合が存在す
ることもできる。この結合は、好ましくは、置換基糖誘
導体のアノマー炭素原子とグリカール単位との間である
が、かかるグリコシド結合は所要ではない。この場合、
グリカール上の置換基は、既述のように、１個以上の誘
導体化糖単位と共にその他の置換基としてあり、これら
の誘導体化糖置換基も前述のように置換基をもってい
る。

【００４６】かくして、置換グリカールは置換グリカー
ル末端オリゴ糖であることができる。例えば、グリカー
ルで末端封鎖された二糖又は三糖自体が本発明で有用な
出発置換グリカールとなりうる。エーテル置換基が易除
去性であることは常に所要でも所望でもない。そのため
には、Ｏ−エーテル又はＳ−エーテルは、誘導体化糖分
子の環へ酸素原子を通して結合されたＣ₁ −Ｃ₁₈アルキ
ル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール又は置換アリールあるいは非ベ
ンジルＣ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル基を含むことができる。
かかる基の典型例はメチル、エチル、イソプロピル、シ
クロヘキシル、ラウリル及びステアリルエーテル、並び
にフェニル、ｐ−トリル、２−ナフチル、エチルフェニ
ル及び４−ｔ−ブチルフェニルエーテルである。オリゴ
糖は易除去性でないエーテル置換基のもう１つの群であ
る。

【００４７】他の基にはＣ₁ −Ｃ₆ アルキル及び水素が
含まれる。典型的なＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基にはメチル、
エチル、イソプロピル、sec-ブチル、シクロペンチル及
びｎ−ヘキシル基が含まれる。置換グリカールを Halco
mb et al., J. Am. Chem. Soc.,１１１，６６６１（１
９８９）に記載されているように酸化して置換１，２−
アンヒドロ糖を製造するとき、置換基も酸化されないこ
とあるいは酸化されるならば、元の置換基へ容易に還元
されることが重要である。このため、ヒドロキシル、メ
ルカプタン又はアミノ基と、酢酸、ステアリン酸又はシ
クロヘキサン酸のようなＣ₁ −Ｃ₁₈アルカン酸あるいは
安息香酸又は１−ナフタレン酢酸のような芳香族酸（あ
るいはかかる酸の無水物、酸塩化物又はＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステルのような活性化エステルから生
成される）との反応によって生成されるようなアシル保
護基すなわちＣ₁ −Ｃ₁₈アシル基も有用である。スクシ
ンイミド、メチルスクシンイミドのような置換スクシン
イミド、フタルイミド又は４−クロロフタルイミドのよ
うな置換フタルイミドのような、全部で４−１０個の炭
素原子及びイミド環中に５−７個の原子を含む環式イミ
ド及びピロリジニル、バレロラクタミル又はカプロラク
タミルのような、４−１０個の炭素原子及びアミド環中
に５−７個の原子を有する環式アミドも有用である。

【００４８】有用な出発置換グリカール化合物は化学式

【００４９】

【化７】

【００５０】〔上記化学式中、Ｒ¹ はエカトリアル配置
であり、かつ酸部分がＣ₁ −Ｃ₆ 低級アルキル、１５個
未満の炭素原子を含む置換又は未置換芳香族基、メシル
及びトシルからなる群から選ばれるＯ−エステル基であ
り、Ｒ² はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、２−フリル、 O
R⁴、NR⁵R⁶ 及び SR⁶からなる群から選ばれ、Ｒ³ はＨ、
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、 (CH₂)_m OR⁴ 、２−フリル、 O
R⁴、NR⁵R⁶ 、SR⁶ 、

【００５１】

【化８】

【００５２】からなる群から選ばれ、あるいはＲ³ とＲ
² とは１−１２個の炭素原子を含むアルデヒド又はケト
ンから製造される環式アセタール又はケタールを形成
し、ｍは０、１、２、３又は４（１−４）であり、但し
グリカール鎖中の炭素原子数が９以下であることを条件
とし、ｍが０であるときにはＲ³ は OR⁴であるがｍが１
−４であるときにはｍは存在するメチレン基の数を示す
ようになっており、ｎは０又は１であり、ｎが０のとき
には R²CH は無く、ｎが１であるときには１個の R²CH
が存在するようになっており、Ｒ⁴ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₈
アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アシル、Ｃ
₇ −Ｃ₁₀アルアルキル、トリ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリ
ル、ジアリール−Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルシリル、アリール
ジ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、及び置換単一又はオリ
ゴ糖からなる群から選ばれ、Ｒ⁵ はＣ₁ −Ｃ₁₈アルキ
ル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル、ト
リ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ
₆ アルキルシリル、ジアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルシリ
ル及びＣ₁ −Ｃ₁₈アシルからなる群から選ばれ、Ｒ⁶ は
Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル及び
Ｃ₁ −Ｃ₁₈アシルからなる群から選ばれ、但し（ａ）NR
⁵R⁶ 及びSR⁶ のＲ⁵ 又はＲ⁶ の少なくとも1 つはＣ₁ −
Ｃ₁₈アシルであること、あるいは（ｂ）NR⁵R⁶ は一緒に
環中に５〜７個の原子及び全部で４−１０個の炭素原子
を含む環式アミド又はイミドを形成することを条件と
し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は独立にＨ又はＣ₁ −Ｃ₉ アルキルで
あり、但し、Ｒ⁷ 中の炭素原子数＋Ｒ⁸ 中の炭素原子数
は９以下であることを条件とし、かつＲ⁹ は水素、ある
いはＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、CO₂R⁴,CN, CH₂OR⁴，２−フリ
ル、

【００５３】

【化９】

【００５４】からなる群から選ばれ、かつＲ¹⁰は水素
（Ｈ）、２−フリル、あるいはＣ₁ −Ｃ₆ アルキルから
なる群から選ばれる〕で示されるグルカール又はガラク
タールの誘導体である。好ましいＣ₁ −Ｃ₁₈アルキル基
はＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基である。好ましいＣ₁−Ｃ₁₈ア
シル基はＣ₁ −Ｃ₆ アシル基である。

【００５５】明瞭さのためにＲ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰
に結合している炭素原子に結合している水素は示してな
いことを注意しておく。それにも拘らず、これらの水素
原子は置換グリカール化合物に存在する。上記Ｒ基おの
おのの例は、そのＲ基が単一の基より多くありうる場合
には、前の議論中に与えられている。置換グリカール化
合物の鎖中の炭素原子を数える目的のためには、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル及び２−フリル置換基は置換基であると考
え、糖主鎖の部分ではないと考えることを注意してお
く。

【００５６】好ましい実施に於て、各置換基の立体化学
的配置は、置換グリカール化合物が３−位に於ける配置
を逆転するために反応させられる時に知られている。Ｒ
⁹ 及びＲ¹⁰は水素であることも好ましい。置換グリカー
ルの残りの置換基（Ｒ² 及びＲ³ ）は、好ましくは、独
立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、CH₂OR¹² （ここでＲ ¹²
は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アシル、トリ
−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ₆
アリキルシリル、ジアリールＣ₁ −Ｃ₆ アリキルシリル
及び置換単一又はオリゴ糖からなる群から選ばれる）、
ＳＲ¹³（ここでＲ¹³はＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₇ −Ｃ₁₀
アルアルキル及びＣ₁ −Ｃ₆ アシルからなる群から選ば
れる）、及びＯＲ¹²（ここでＲ¹²はすぐ上で定義されて
いる）からなる群から選ばれる。上記式中、ｎは好まし
くは１であるので、好ましい置換グリカール化合物は６
個の原子を含む環を有する。

【００５７】上記化学式を基礎として用いて、α−チオ
有機プソイドグリカールは化学式

【００５８】

【化１０】

【００５９】（上記化学式中、ｎ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁹ 及
びＲ¹⁰は前に定義した通りであり、Ｒ¹¹は１５個未満の
炭素原子を有する有機基であり、好ましくはフェニルあ
るいはトリル又はｍ−クロロフェニルのような置換フェ
ニル、あるいはＣ₁ −Ｃ₆ 低級アルキル基である）で示
される。対応するα−スルホキシドプソイドグリカール
は化学式

【００６０】

【化１１】

【００６１】（上記化学式中、ｎ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁹ 、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は前に定義した通りである）で示される。
本発明の方法の生成物、すなわち置換アラール又はグラ
ール誘導体、も上記化学式で示される構造を有する。但
し、前者のＲ¹ 置換基はアクシアル配置のヒドロキシル
基へ変化している。この方法の生成物は一般に下記の化
学式

【００６２】

【化１２】

【００６３】（上記化学式中、ｎ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁹ 及
びＲ¹⁰は前に定義した通りであり、３−位のヒドロキシ
ル基のアクシアル配置である。 Ｃ．結果 １．単糖生成物 本発明の方法は市販のトリアセチルグルカール、化合物
６，のアラール誘導体、化合物１１、への転化（図２）
によってよく示されている。化合物６のベンゼンチオー
ル（ＢＦ₃ −エーテル錯化合物／塩化メチレン−７８
℃）による処理は、１合成で、Ferrier 型転位〔（ａ）
Ferrier et al., J. Chem. Soc.,Ｃ１９６９：５７０，
（ｂ）Ferrier, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem.,２
４：１９９（１９６９）〕によってα−チオフェニルプ
ソイドグリカール化合物７を７２％の収率で与えた〔Va
lverde et al., J. Chem. Soc., Chem. Commum.１９８
７：３８３〕。対応するβ−チオフェニルアノマー約８
％も生成した。

【００６４】化合物７を塩化メチレン中に於てｍ−ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で、０℃に於
て酸化した。スルホキシドを回収したがキャラクタリゼ
ーションは行わなかった。スルホキシドを、直ちに、そ
の対応するスルフェネートを分離することを企画せずに
ピペリジンで処理した。〔アノマースルホキシドの不安
定性の顕著な証拠については、Kahne et al., J. Am. C
hem. Soc.,１１１：６８８１（１９８９）を参照された
い。〕得られたスルホキシド化合物８を室温でピペリジ
ンに暴露することによって、化合物１１を７０％の収率
で得た。同様な方法で、Ｌ−ラムナール化合物１２をα
−スルフィド化合物１３（収率７１％）へ転化し、それ
から３０％の全収率で化合物１７へ転化した。（この場
合の収率の減少の原因は化学的性質の差違よりもむしろ
グリカール化合物１７の揮発性から生ずる問題である）
新規化合物はすべて後で示されるデータをもつＩＲ及び
ＮＭＲ分光法、ＨＲＭＳ、及び旋光度でキャラクタリゼ
ーションされた。

【００６５】これらの結果の最も明らかな公式化は化合
物８（図２）及び１４（図３）のそれぞれスルフェネー
ト化合物９及び１５へ導く〔２，３〕シグマトロピック
転位〔（ａ）Bickart et al., J. Am. Chem. Soc.,９
０，４８６９（１９６８）；（ｂ）Tang et al.,J. Am.
Chem. Soc.,９２，２１００（１９７０）〕を含む。こ
れらの中間体をチオフィリック反応剤ピペリジンと反応
させてそれぞれ化合物１０及び化合物１６（化合物１５
を経て）を与え、これらをアシル移動によってそれぞれ
観察される生成物、化合物１１及び１７を与える。

【００６６】アシル移動にたよる必要の無い別法は化合
物８及び１４中のトランス配置アセトキシル官能による
隣りの基の参加及びそれに次ぐそれぞれのアセトオキソ
ニウム種の加溶媒分解を意図する。〔単純なアセトオキ
ソニウム機構についての問題は第二アミンか亜燐酸エス
テルかのいずれかであるチオフィル（thiophile ）が添
加されるまでグリカール生成が認められないことであ
る。（ａ）Evans et al., J. Am. Chem. Soc.,９３：４
９５６（１９７１）；（ｂ）Evans et al., J. Am. Che
m. Soc.,９４：３６７２（１９７２）；及び（ｃ）Evan
s et al., Acc. Chem. Res, ７：１４７（１９７
４）．〕〔２，３〕−転位機構が他の場合に於て実行可
能であるということはＤ−ガラクタールトリアセテート
化合物１８のスルフィド化合物１９及び対応するスルホ
キシド化合物２０を経てのグラール誘導体化合物２２
（全収率６０％）への変化（図３）からわかる。この場
合、アシル移動は見られず、この方法はスルホキシド化
合物２０の転位とスルフェネートエステル化合物２１の
破壊とを企てることによって充分に適応する。

【００６７】より複雑な置換基を用いる新規グリカール
合成の範囲も図４の反応スキームに示されるように、所
望の目標系、化合物３への到達によって示された。この
ためには、ガラクタール誘導スルフィド、化合物１９，
が用いられた。二重の脱アセチル（ナトリウムメトキシ
ド−メタノール、室温）の後、クロロホルム中に於てジ
−ｎ−ブチルスタノキサイド及び塩化トシルによる処理
を行った。かくして、モノトシレート誘導体、化合物２
３、が収率６０％で得られた。

【００６８】化合物２３の水素化リチウムアルミニウム
による還元後のメシル化によって化合物２４が得られ
た。化合物２４のナトリウムメタンチオレートとの反応
によって、４−位の配置が逆転したビスチオ化合物２５
が得られた。化合物２５の2.1 当量のＭＣＰＢＡとの反
応後、ビススルホキシド化合物２６をチオフィルジエチ
ルアミンへ暴露することによって３−アクシアル−スル
フェネートエステル転位生成物を加水分解してモススル
ホキシド化合物２７が得られた。化合物２６のアノマー
フェニルスルフィニル官能の〔２，３〕−転位の速度は
メタンスルフィニル基の潜在的競合反応よりも明らかに
ずっと速いことが認められている〔（ａ）Bickart et a
l., J. Am. Chem. Soc. ９０：４８６９（１９６８）；
（ｂ）Tang et al.,J. Am. Chem. Soc.,９２：２１００
（１９７０）；（ｃ）Evans et al., J. Am. Chem. So
c.,９３：４９５６（１９７１）；（ｄ）Evans et al.,
J. Am. Chem. Soc.,９４：３６７２（１９７２）；及
び（ｅ）Evans et al., Acc. Chem. Res.,７：１４７
（１９７４）〕。アノマー効果は観察された意味で転位
に有利である〔Curran et al.,J. Am. Chem. Soc.,１０
６：５００２（１９８４）〕。さらに、観察された
〔２，３〕−プロセスの速度は、メタンスルフィニル単
位のエカトリアル性とは反対にフェニルスルフィニル基
のアクシアル性のためにさらに増強され得る。

【００６９】化合物２７の水素化リチウムアルミニウム
による還元によってグリカール化合物２８（化合物２５
からの全収率６４％）が得られた。化合物２８のメトキ
シセレン化によって化合物２９が得られ、化合物２９は
トリフェニルスタナン−アゾビスイソブチロニトリルに
よる還元によってメチルグリコシド化合物３（化合物２
８からの全収率５３％）を与えた。グリカールからの２
−デオキシグリコシドの合成の例については、（ａ）Le
mieux et al., Can.J. Chem., ４２：５３９（１９６
４）；（ｂ）Lemieux et al., Can.J. Chem., ４２：５
４７（１９６４）；（ｃ）Thiem,Trends in Synthetic
Carbohydrate Chemistry, Horton et al.,eds.,ACS Sym
posium Series ３８６，American Chemical Society, W
ashington,D.C.,（１９８９）；Chapter ８及びその中
の引用文献；（ｄ）Jaurand et al., J. Chem. Soc., C
hem. Commum.１９８１：５７２；（ｅ）Jaurand et a
l., J.Chem. Soc.,Chem. Commun. １９８２：７０１；
及び（ｆ）Bean et al., Tetrahedron Lett., １９８
７：１１０５を参照されたい。

【００７０】同じ化合物はエスペラミシンのメタノール
性HCl による処理によって得られた（図４）。ｎｍｒス
ペクトル（３００MHz ）及び旋光度〔合成試料〔α〕Ｄ
（CHCl₃ ｃ．0.61）＋２７０℃；分解生成物〔α〕Ｄ
（CHCl₃ ｃ．0.275 ）＋２７３℃〕が同じである。要約
すると、化合物４又は５の型のグリカールへの新ルート
が開発された。この方法が、エスペラミシン三糖、化合
物２、の全合成のために用いることができる中間体であ
るグリカール化合物２８の合成に適用された。メトキシ
セレン化（methoxy-selenation）−還元を用いて化合物
２８をエスペラミシンの分解で得られるα−メチルグリ
コシド化合物３へ転化した〔（ａ）Golik et al., J. A
m. Chem.Soc., １０９：３４６１（１９８７）；及び
（ｂ）Golik et al., J. Am. Chem.Soc., １０９：３４
６２（１９８７）〕。この合成はエスペラミシンのチオ
糖残基の絶対配置を厳密に決定する。

【００７１】２．オリゴ糖生成物 前記単糖置換グリカール化合物の合成を以下に示すよう
な置換アラール及びグラール誘導体を含むオリゴ糖の製
造に用いた。 ａ．アロサミジンの合成 合成スキームが図５に示される典型的なアロサミジンの
合成に於て、生成したアラール誘導体、化合物１０、の
アクシアルヒドロキシル基をベンジル化（Bn基）し、２
個のアセチル基を除去し、ベンジリデン基で置換して化
合物３１を生成する。得られた化合物３１をジクロロメ
タン中に於てＮ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド
と反応させ、次いでエタノール中に於てヨウ化アンモニ
ウムと反応させて２−ベンゼンスルホンアミド−３−ブ
ロモ誘導体、化合物３２、を生成する。

【００７２】ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でカリ
ウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）の存在下於
て−４０℃にで化合物３２を化合物３３（化合物１１か
ら標準的方法で得られる。ここでＳＥＭＯはトリメチル
シリルエトキシメトキシである）と反応させ、室温へ温
めることによって二糖、化合物３４を得る。化合物３４
を、化合物３２の生成に用いたと同じ２工程反応条件
〔１）；２）〕下で反応させて化合物３５を得る。

【００７３】化合物３５とグルコサミン誘導体化合物３
６との反応によって保護されたアロサミジン誘導体、化
合物３７、を得る。弗化物イオンによるフェニルスルホ
ンアミドの、又、液体アンモニア中でのリチウムによる
ベンジリデン、ベンジル及びＳＥＭＯの脱保護（除去）
後、無水酢酸によるアセチル化によってアロサミジン化
合物３０を得る。

【００７４】ｂ．エキペラミシングリコシド及びキメラ
抗生物質の合成 エキペラミシングリコシド及び該グリコシドを含む典型
的なキメラ薬（chimeric drug ）の合成を図６に概略示
す。ここで、Ｐ₁ が２，４−ジニトロフェニルであり、
本明細書内で化合物２８と同様に製造される化合物３８
を二糖化合物３９（化合物３９中、Ｒ₁ はｐ− メトキ
シベンジルである）と、酢酸第二水銀（Hg(OAc)₂）の存
在下で反応させて三糖化合物４０を生成する。〔同様に
置換された二糖中のヒドロキシアミノ基の生成はWittma
n et al., J.Org. Chem., ： （１９９０年３月）
に記載されている〕 化合物４０を炭酸水素ナトリウムの存在下で１，３−ジ
メチルカプトプロパンと反応させた後、水酸化ナトリウ
ム中でヨウ化メチルと反応させて三糖チオメチルエーテ
ル、化合物４１、を得る。化合物４１のサリミド（thal
imido)基のヒドラジンによる除去と、その後の得られた
アミンのアセトン及びシアノ硼水素化ナトリウムによる
還元的アルキル化によってＮ−イソプロピル三糖、化合
物４２、を得る。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）によるｐ−メトキシ
ベンジル保護基（Ｒ₁ ）の除去によってエスペラミシン
三糖、化合物２ａを得る。遊離エスペラミシン三糖、化
合物２ａ，を次にアグリコンと反応させてキメラ薬（ch
imeric drug ）を生成する。かくして、三糖化合物２ａ
のトリクロロアセトニトリル中での水素化ナトリウムと
の反応後、ダウノルビシン又はジオキソルビシンアグリ
コン、別のアントラサイクリン又はエスペラミシンアグ
リコンのような別の薬のアグリコンと三弗化硼素−エー
テル錯化合物中で反応させることによって化合物４３と
して示される抗生物質キメラ薬を生成する。水素化ナト
リウム及びトリクロロアセトニトリルを用いるオリゴ糖
のグリコシル化とその後の得られた活性化オリゴ糖の三
弗化硼素エーテル錯化合物中での種々のアルコールとの
反応はSchmidt,Angew. Chem.Int. Ed. Engl.，２５：２
１２（１９８６）中に総説されている。

【００７５】

【実施例】下記の実施例は本発明の製造方法を示す。 実施例１ フェニル４，６−ジ−０−アセチル−２，３
−ジデオキシ−１−チオ−α−Ｄ−トレオ−ヘキサ−２
−エノピラノシド（化合物１９） １３０mlのCH₂Cl₂中のトリ−０−アセチルガラクタール
化合物１８（2.85ｇ，10.5ミリモル）の溶液へチオフェ
ノール（2.2 μl,２１３ミリモル）を添加した。この反
応混合物を−１５℃に冷却し、SnCl₄ の溶液（８ミリモ
ル、CH₂Cl₂中0.8 Ｍ）を３０分間にわたって添加した。
反応混合物を飽和NaHCO₃で洗浄し、MgSO ₄ 上で乾燥し
た。この溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（７：１→５：１ヘキサン／酢酸エチル）によ
って精製して2.97ｇの白色固体（８８％）を得た。この
ものは ¹ＨＮＭＲでα及びβアノマーの5.3 ：１混合物
であった。 融点９２−９３℃；〔α〕Ｄ²⁵＋67.5°（CHCl₃,ｃ, 5.
2 ）；ＩＲ（CHCl₃ ）：1730，1365，1215，1065cm^-1；
¹H NMR （250MHz,CDCl₃）：δ 7.53 （m,2H), 7.25
(m,3H), 6.19 (dd,1H. J=10.0, 3.2 Hz), 6.06(ddd, 1
H, J=9.9, 5.3, 1.6Hz), 5.81 (dd,1H. J=3.2, 1.6 H
z), 5.09 (dd, 1H,J=5.3, 2.5Hz), 4.66 (dt,1H. J=6.4
Hz), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s,3H) ; ¹³C NMR (62.9MH
z,CDCl₃ ）δ, 170.2, 134.6, 131.7, 131.2, 128.8, 1
27.5, 124.4, 83.3, 67.2, 63.2, 62.6, 20.7, 20.6 ;
HRMS (CI) C₁₆H₁₈SO₅ としてのＭ＋Ｈ計算値：323.095
4。実測値:323.0969 。 実施例２ フェニル−６−０−トシル−２，３−ジデオ
キシ−１−チオ−α−Ｄ−トレオ−ヘキサ−２−エノピ
ラノシド（化合物２３） ７５mlのメタノール中のチオグリコシド化合物１９（2.
17g, 6.73 ミリモル）の溶液へナトリウムメトキシドの
２５％メタノール（MeOH；0.10ml) 溶液を添加した。１
時間攪拌後、溶液を固体NH₄Cl で中和し、真空中で濃縮
した。残留物をシリカゲル中を通して濾過（２：１ヘキ
サン／酢酸エチル）してジオールを白色固体として得
た。

【００７６】このジオールを１００mlのMeOHに溶解し、
Bu₂SnO（bu＝ブチル; 2.35 g, 9.44ミリモル) と共に5
時間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、７５mlのCHCl
₃ に再溶解した。塩化トシル（2.0g、10.5ミリモル) を
包囲温度で添加し、溶液を４日間攪拌した。この溶液を
飽和NaHCO₃で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、真空中で濃縮
した。次に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（２：１→１：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って2.
18ｇのモノトシレート化合物２３を白色固体（８２％）
として得た。 融点１０４−１０５℃；〔α〕Ｄ²⁵＋111.9 °（CHCl₃,
c, 1.2 ）；ＩＲ（CHCl ₃ ）：3795，1655，1425，124
0, 1125, 1035cm^-1； ¹H NMR （250MHz,CDCl₃）δ7.76
（d,2H, J=8.3Hz), 7.56 (m,2H), 7.30 (m,5H), 6.07
(m, 2H), 5.67(s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.36 (dd,1H. J
=10.7, 4.6), 4.19 (dd, 1H, J=10.7, 7.7Hz), 3.89 (d
r,s,1H), 2.43(s,3H);¹³CNMR (62.9MHz, CDCl₃) δ144.
9, 134.1, 132.7, 132.6, 129.8, 129.5, 128.9, 127.
9, 127.8, 83.9, 69.0, 68.9, 61.6, 21.6, ; HRMS (C
l) C₁₉H₂₀S₂O₅ としてのＭ＋Ｈ計算値：393.0831。実測
値:393.0819 。 実施例３ フェニル−１−チオ−４−メチルチオ−２，
３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘキ
セ−２−エノピラノシド（化合物２５） 還流下にある１０mlの無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１３
５mg, 3.55ミリモル) の懸濁液へモノトシレート化合物
２３（７００mg, 1.78ミリモル) の１０mlＴＨＦ溶液を
添加した。溶液を１時間加熱した後、０℃へ冷却した。
過剰のＬＡＨを0.15mlの水、次に0.15mlの１Ｎ NaOH 、
最後に0.30mlのブラインでケンチングした。この溶液を
MgSO₄ で乾燥し、濾過した。この溶液を真空中で濃縮
し、残留物を２０mlのCH₂Cl₂に溶解した。この溶液を０
℃へ冷却し、トリエチルアミン（0.75ml、5.34ミリモ
ル) 及び塩化メチル（0.21 ml 、2.71ミリモル) を添加
した。０℃で３０分後、溶液をCH ₂Cl₂で希釈し、飽和 N
aHCO₃ で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、真空中で濃縮し
た。

【００７７】残留物を１０mlのメタノールに溶解し、ナ
トリウムメタンチオレート（１９０mg、2.71ミリモル）
で処理した。この溶液を１時間攪拌し、エーテルで希釈
し、水及びブラインで洗浄した。有機部分ををMgSO₄ 上
で乾燥し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）を
行って３１３mg（７０％）のビススルフィド化合物２５
を得た。 〔α〕Ｄ²⁵＋456 °(CHCl₃, c, 6.5）；ＩＲ（CHCl₃ ）
1090cm^-1； ¹H NMR （200MHz,CDCl₃）δ 7.53 （m,2H),
7.30 (m,3H), 6.11 (ABq, 1H, J=3.4, 2.4Hz),6.07(AB
q, 1H, J=3.4, 2.4Hz), 5.92(t, 1H, J=1.8Hz), 5.89
(t, 1H, J=1.8Hz),5.71 (m, 1H), 4.30 (dq, 1H, J=9.
8, 6.2Hz), 3.06 (dq,1H, J=9.8, 2.4 Hz),2.07(s,3H)
1.46 (d,3H, J=6.2 Hz),¹³C NMR (62.9MHz, CDCl₃) δ1
35.8, 131.3, 130.3, 128.8, 128.2, 127.1, 83.3, 66.
5, 45.3, 19.3, 11.1, ; HRMS (Cl)C₁₃H₁₆S₂O としての
Ｍ＋Ｈ計算値：253.0722。実測値:253.0731 。 実施例４ １，５−アンヒドロ−２，４，６−トリデオ
キシ−４−メチルチオ−Ｄ−リボ−ヘキサ−１−エノピ
ラノース（化合物２８） ０℃に於て、３mlのCH₂Cl₂中の化合物２５（５０mg，0.
19８ミリモル) の溶液へ、CH₂Cl₂中のｍ−クロロ過安息
香酸（ＭＣＰＢＡ）の溶液（８５mg,0.39 ミリモル,0.2
0M）を添加した。０℃で３０分後、反応混合物を濾過
し、真空中で濃縮し、３mlのＴＨＦに再溶解した。ビス
スルホキシドのＴＨＦ溶液へジエチルアミン（0.15ml,
1.45 ミリモル) を添加した後、１時間攪拌した。この
溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー（９８：２酢酸エチル／メタノール）を行
い、転位スルホキシドを得た。

【００７８】このメチルスルホキシドを４mlのＴＨＦに
溶解し、ＬＡＨ（１０mg,0.263ミリモル) を添加した。
２４時間攪拌後、0.010 mlの水、0.010 mlの１ＮNaOH及
び0.030 mlのブラインを加えて溶液をケンチングした。
MgSO₄ を添加し、溶液を濾過した。濾液を真空中で濃縮
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（３：
１ヘキサン／エチルエーテル）を行って２１mgのグリカ
ール化合物２８（６６％）を得た。 〔α〕Ｄ²⁵＋170 °(CHCl₃, c, 1.8）；ＩＲ（CHCl₃ ）
3600, 1650, 1575, 1475, 1430, 1100, 1045cm ^-1 ； ¹
H NMR （250MHz,CDCl₃）δ 6.48 （d, 1H, J=6.0Hz),
5.02(t, 1H, J=6.0Hz), 4.14 (m,1H), 4.02(dq,1H, J=1
1.0, 5.9Hz), 2.70(dd, 1H, J=10.6, 3.2Hz), 2.61 (d,
1H, J=3.0Hz), 2.19 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J=6.4H
z), ¹³C NMR (62.9MHz, CDCl₃) δ146.5, 128.3, 101.
3, 70.4, 60.2,54.8, 19.3 ; HRMS (Cl) C₇H₁₂SO₂とし
てのＭ＋Ｈ計算値：161.0637。実測値:161.0632 。 実施例５ メチル２，４，６−トリデオキシ−４−メチ
ルチオ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド（化合物３） ５リットルのトルエン中のグリカール化合物２８の溶液
へ、０℃で、sym −コリジン（0.020 ml、0.151 ミリモ
ル) 、メタノール(0.030ml、0.73ミリモル) 及び塩化フ
ェニルセレニル（２５mg, 0.130 ミリモル) を添加し
た。この溶液を０℃で３０分間攪拌し、エーテルで希釈
し、飽和NaHCO₃で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥した。この溶
液を濃縮し、メチルグリコシドをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（１０：１ペンタン／エーテル）で単離して２
２mgのセレノα−メチルグリコシド及び1.9 mgのセレノ
β−メチルグリコシド（７７％）を得た。

【００７９】４mlのトルエン中のセレノα−メチルグリ
コシドの溶液へ、トリフェニルスタナン（９３０mg,0.0
85ミリモル) 及びアゾ−ビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）（２mg）を添加し、溶液を３０分間還流させた。
溶液を冷却し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィー（２：１ペンタン／エーテル）を
行って８mgのα−メチルグリコシド化合物３を白色針状
晶として得た（７１％）。 融点５３−５４℃；〔α〕Ｄ²⁵＋233 °(CHCl₃, c, 0.2
1 ）；ＩＲ（CHCl₃ ）3457, 1125, 1095, 1055cm ^-1 ；
¹H NMR （250MHz,CDCl₃）δ 4.82 （d, 1H, J=3.6Hz),
4.10(m,1H), 4.02(dq,1H, J=10.7, 6.2 Hz), 2.51(d,
1H, J=8.7Hz), 3.39 (s,3H), 2.40 (dd, 1H, J=10.7,
2.6Hz), 2.19 (s, 3H), 2.14 (brd, 1H, J=14.4Hz), 1.
92 (dt, 1H, J=14.4, 3.6 Hz), 1.40(d, 3H, J=6.3 Hz)
。 実施例６ 化合物７ 三弗化硼素エーテル錯化合物（２０μｌ）を、０℃で、
CH₂Cl₂（1.5 ml) 中のトリ−０−アセチル−Ｄ−グルカ
ール（化合物６；１０９mg）及びチオフェノール（３０
０μｇ）の溶液へ添加した。反応混合物を０℃で１５分
間攪拌した後、３mlの飽和NaHCO₃でケンチングした。こ
の混合物を２５mlのCH₂Cl₂へ添加し、次に２×１０mlの
飽和NaHCO₃で洗浄した。有機相をMgSO₄ 上で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーを行い、ヘキサン／酢酸エチル９：１〜
３：１で溶出して93.3mgの化合物７を10.3mgの対応する
βアノマーと共に得た。 実施例７ １，５−アンヒドロ−３，６−ジ−０−アセ
チル−２−デオキシ−Ｄ−リボ−ヘキサ−１−エノピラ
ノース（化合物１１） 化合物７（31.2mg）をCH₂Cl₂（1.0 ml) 中に溶解し、得
られた反応混合物溶液を０℃に冷却した。固体ＭＣＰＢ
Ａ（20.1mg）を添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌し
た。この混合物を、２５mlの飽和NaHCO₃へ添加した後、
３×１０mlの酢酸エチル（EtOAc)で抽出した。有機相を
MgSO₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物
をMeOH（1.0 ml) に溶解してさらに反応混合物をつく
り、亜燐酸トリメチル（１００ml）を添加した。1.5 時
間攪拌後、混合物を２５mlの飽和NaHCO₃へ添加し、３×
１０mlのEtOAc で抽出した。有機相をMgSO₄ 上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサ
ン／EtOAc （１：１）で溶出してクロマトグラフィーを
行って15.5mgの化合物１１を得た。 〔α〕Ｄ²⁵＋298 °(CHCl₃, c, 1.350）；ＩＲ（CHC
l₃ ）3580, 3030, 2960, 1740, 1645, 1375, 1240, 110
0cm ^-1 ； ¹H NMR （250MHz,CDCl₃）：δ 6.51 （d,1H,
J=5.92), 5.25(dd,1H, J=5.76, 3.99), 4.97(t, 1H, J
=12.33, 2.18), 4.41(dd,1H, J=12.32, 4.39), 4.04 (d
dd, 1H, J=10.71, 4.30, 2.26), 3.95 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ¹³C NMR (62.9
MHz, CDCl₃)δ171.30, 171.20, 147.8, 97.5, 72.8, 6
5.8, 52.5, 62.9, 21.2, 20.8 ; HRMS(CI): C₁₀H₁₅O₆
としてのＭ＋Ｈ計算値：231.0868。実測値：231.0861。 実施例８ フェニル４−０−アセチル−１−チオ−２，
４，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘキサ−２
−エノピラノシド（化合物１３） 三弗化硼素−エーテル錯化合物（２０μｌ）を1.5 mlの
CH₂Cl₂中のジ−０−アセチル−Ｌ−ラムナール（化合物
１２；１０１mg）及びチオフェノール（３００μｌ）の
溶液へ添加した。溶液を１５分間０℃で攪拌し、３mlの
飽和NaHCO₃でケンチングした。次に、混合物を２５mlの
CH₂Cl₂へ添加し、２×１０mlの飽和NaHCO₃で洗浄した。
有機相をMgCO₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲル上で、ヘキサン／EtOAc ９：１
で溶出してクロマトグラフィーを行い、７２mgの化合物
１３を得た。 〔α〕Ｄ²⁵−337.6 °(CHCl₃, c, 1.525）；ＩＲ（CHCl
₃ ）3020, 1740, 1480,1440, 1375, 1245, 1095, 1065,
1045cm ^-1 ； ¹H NMR （250MHz,CDCl₃）δ 7.53-7.45
（m, 2H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.01(ddd,1H, J=10.05,
3.06, 1.95), 5.81(dt,1H, J=10.09, 1.65), 5.70(m,
1H), 5.14(dq, 1H, J=9.07, 1.91), 4.26(dq,1H, J=90.
0, 6.22), 2.10 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J=6.24) ;¹³C
NMR(62.9 MHz, CDCl₃)δ 170.4, 135.5, 131.3, 128.9,
128.5, 128.1, 127.3, 83.6, 70.6, 65５，21.0, 18.0
; HRMS(El): C₁₄H₁₆O₃Sとしての計算値：264.0821。実
測値：264.0824。 実施例９ ３−０−アセチル−１，５−アンヒドロ−２
−デオキシ−Ｌ−リボ−ヘキサ−１−エノピラノース
（化合物１７） 化合物１３（40.2mg) をCH₂Cl₂(3.0ml) に溶解し、得ら
れた溶液を０℃に冷却して反応混合物をつくる。固体Ｍ
ＣＰＢＡ（36.8mg) を添加し、混合物を０℃で３０分間
攪拌した。反応混合物を２０mlのCH₂Cl₂で希釈し、２×
１０mlの飽和NaHCO₃で洗浄した。有機相をMgSO₄ 上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（2.
0 ml) 中に溶解し、ピペリジン（７５μｌ）を添加し、
得られた溶液を室温で１時間攪拌した。この混合物を１
０mlのH₂O へ添加し、２×５mlのCHCl₂ で抽出した。有
機相をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上で、ヘキサン／EtOAc ８：２〜
６：４で溶出してクロマトグラフィーを行い、16.5mgの
化合物１７を得た。 〔α〕Ｄ²⁵−280.4 °(CHCl₃, c, 1.285）；ＩＲ（CHCl
₃ ）3560, 3010, 1730,1640, 1320, 1240, 1030c
m ^-1 ； ¹H NMR （250MHz,CDCl₃）δ 6.47(d, 1H, J =
5.93 ), 5.19(t, 1H, J=4.79), 4.90(t,1H, 5.73), 3.9
4(dq,1H, J=10.65, 6.27), 3.70(m, 1H), 2.11(s, 3H),
1.39(d,3H, J=6.27) ；¹³C NMR(62.9 MHz, CDCl ₃)δ 1
71.4, 148.2, 97.1, 71.4, 70.7, 66.2, 21.2, 17.2, ;
HRMS(Cl): C₈H₁₃O₄としてのＭ＋Ｈ計算値：173.0814。
実測値：173.0816。

【００８０】以上は本発明を説明するためのものであっ
て限定のためのものではない。本発明の真の精神及び範
囲から逸脱することなく数多くの変化や変更を行うこと
ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に関心がある化合物及び化合物の型を示
す。化合物１はエスペラミシンであり、図に示された式
中、Meはメチルであり、Ｒはエスペラミシン三糖、化合
物２、である。化合物２中の波形の線は化合物１のＯＲ
基の酸素原子への三糖の結合点を示す。化合物３は化合
物２の末端グリコシド基の０−メチルグリコシドであ
る。化合物４及び５はそれぞれアラール及びグラール系
列の誘導体の一般化された構造を示し、構造中、Ｐ，Ｘ
及びＹは水素又は他の置換基である。

【図２】化合物６が化合物７及び８へ逐次転化される反
応スキーム及び化合物８が化合物１１へ転位（転化）す
る２つの可能な機構を示す。第１の機構は S_N 2 ′反応
であるが、第２の機構は〔２，３〕によって示される
〔２，３〕転位である。構造中、Acはアセチル、φはフ
ェニル、化合物９及び１０のＹはＳφ又はＨであること
ができる置換基である。

【図３】化合物１２の化合物１７への転化及び化合物１
８の化合物２２への転化のための反応スキームを示す。
Acはやはり、アセチルであり、Ｙ及びＺは置換基であ
る。化合物１３、１９及び２１について、ＹはＳφであ
るが、化合物１４及び２０ではＹはＳ（０）φである。
化合物１５では、ＹはＳφであり、ＺはAcである。化合
物１６ではＹはＨであり、ＺはAcである。化合物１７で
はＹはAcであり、ＺはＨである。化合物２２ではＹはＨ
である。

【図４】図の最上部の化合物２３から及び図の最下部の
化合物１から出発する化合物３の製造のための反応スキ
ームを示す。化合物２３では、Ｙは０−トシル（OTs ）
でありＺはＯＨである。化合物２４では、ＹはＨであり
かつＺは０−メシル（OMs ）である。化合物２９では、
ＹはSeφであるが、化合物３では、ＹはＨである。

【図５】本発明で製造される置換アラール誘導体を用い
るアロサミジン、化合物３０、の製造のための反応スキ
ームを示す。このスキーム中、Phはフェニル、Bnはベン
ジル、Br₂NSO₂Ph は、Ｎ，Ｎ−ジブロモフェニルスルホ
ンアミドであり、ＳＥＭＯはトリメチルシリルエトキシ
メトキシであり、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジ
シラジドであり、Ac₂Oは無水酢酸であり、Acはアセチル
であり、Ｆ^- は弗化物イオンであり、Li/NH₃は液体アン
モニア中の金属リチウムである。

【図６】本図及び図７で、エスペラミシン三糖化合物２
ａの製造及び該三糖を用いるキメラ抗生物質、化合物４
３の製造のための反応スキームを示す。このスキーム
中、Ｐ₁ は２，４−ジニトロフェニルでありＲ₁ はｐ−
メトキシベンジルであり、OAc はアセテートであり、Me
I はヨウ化メチルであり、ＤＤＱは２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１−４−ベンゾキノンであり、ＲＯ
Ｈはダウノルビシン又はドキソルビシンアグリコンのよ
うな典型的なアグリコンである。

【図７】図６の項において説明した通りである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 1/00 15/14 15/18 (72)発明者 サミュエル ジェイ ダニシェフスキー アメリカ合衆国 コネチカット州 06515 ニュー ヘイヴン スティーヴンソン ロード 57 (72)発明者 マーク ディー ウィットマン アメリカ合衆国 コネチカット州 06514 ハムデン ３エフ ミックス アベニュ ー 680

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (a) ３−エカトリアル−Ｏ−エステル基
   を有する置換グリカール化合物を有機チオールと反応さ
   せてα−チオ有機プソイドグリカールを生成する工程、 (b) α−チオ有機プソイドグリカールを酸化して対応す
   るα−スルホキシドプソイドグリカールを生成する工
   程、及び (c) 該α−スルホキシドプソイドグリカールをチオフィ
   ル（thiophile)の存在下に於て転位させて対応する３−
   アクシアル−ヒドロキシグリカールを生成する工程を含
   む３−エカトリアル−Ｏ−エステル基を有する置換グリ
   カール化合物の３−位酸素原子誘導体の配置を逆転させ
   る方法。
2. 【請求項２】 該３−エカトリアル−Ｏ−エステル基が
   Ｃ₁ −Ｃ₆ 低級アルキルエステルである請求項１記載の
   方法。
3. 【請求項３】 該置換グリカール化合物が６員環を含む
   請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ６員環を有する該置換グリカールがガラ
   クタール、グルカール又はラムナールの誘導体である請
   求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 ａ）化学式 【化１】 〔上記化学式中、Ｒ¹ はエカトリアル配置でありかつ酸
   部分がＣ₁ −Ｃ₆ 低級アルキル、１５個未満の炭素原子
   を含む置換又は未置換芳香族基、メシル及びトシルから
   なる群から選ばれるＯ−エステル基であり、 Ｒ² はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、２−フリル、 OR⁴、NR
   ⁵R⁶ 及び SR⁶からなる群から選ばれ、 Ｒ³ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、 (CH₂)_m OR⁴ 、２−フ
   リル、 OR⁴、NR⁵R⁶ 、SR⁶ 、 【化２】 からなる群から選ばれ、あるいはＲ³ とＲ² とは１−１
   ２個の原子を含むアルデヒド又はケトンから製造される
   環式アセタール又はケタールを形成し、 ｍは０、１、２、３又は４（１−４）であり、但しグリ
   カール鎖中の炭素原子数は９以下であることを条件と
   し、ｍが０のときにはＲ³ は OR⁴であるがｍが１−４で
   あるときにはｍは存在するメチレン基の数を示すように
   なっており、 ｎは０又は１であり、ｎが０のときには R²CH は無く、
   ｎが１のときには１個の R²CH が存在するようになって
   おり、 Ｒ⁴ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリー
   ル、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル、トリ
   −Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、ジアリール−Ｃ₁−Ｃ₆
   アルキルシリル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリ
   ル、及び置換単糖又はオリゴ糖からなる群から選ばれ、 Ｒ⁵ はＣ₁ −Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇
   −Ｃ₁₀アルアルキル、トリ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリ
   ル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、ジアリー
   ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル及びＣ₁ −Ｃ₁₈アシルから
   なる群から選ばれ、 Ｒ⁶ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキ
   ル及びＣ₁ −Ｃ₁₈アシルからなる群から選ばれ、但し
   （ａ）NR⁵R⁶ 及び SR⁶のＲ⁵ 又はＲ⁶ の少なくとも１つ
   はＣ₁ −Ｃ₁₈アシルであること、あるいは（ｂ）NR⁵R⁶
   は一緒に環中に５−７個の原子及び全部で４−１０個の
   炭素原子を含む環式アミド又はイミドを形成することを
   条件とし、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は独立にＨ又はＣ₁ −Ｃ₉ アルキルであ
   り、但しＲ⁷ 中の炭素原子数＋Ｒ⁸ 中の炭素原子数は９
   以下であることを条件とし、 Ｒ⁹ は水素（Ｈ）、あるいはＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、 CO₂
   R⁴、CN、CH₂OR⁴、２−フリル、 【化３】 からなる群から選ばれ、かつＲ¹⁰は水素（Ｈ）、２−フ
   リル、あるいはＣ₁ −Ｃ₆ アルキルからなる群から選ば
   れる〕で示される置換グルカール又はガラクタールを１
   ５個未満の炭素原子を有する有機チオールと反応させて
   α−チオ有機プソイドグリカールを生成する工程、 ｂ）該α−チオ有機プソイドグリカールを酸化剤で酸化
   して対応するα−スルホキシドプソイドグリカールを生
   成する工程、及び ｃ）該α−スルホキシドプソイドグリカールをチオフィ
   ル（thisphile)の存在下で転位させて対応する３−アク
   シアル−ヒドロキシグリカールを生成する工程を含む３
   −アクシアル−ヒドロキシグリカールの製造法。
6. 【請求項６】 Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰が水素でｎが１である請求
   項５記載の製造法。
7. 【請求項７】 Ｒ² 及びＲ³ が独立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₆
   アルキル、CH₂OR¹²（ここでR¹² は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アシル、トリ−Ｃ₁ −Ｃ ₆ アルキル
   シリル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、ジア
   リールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル及び置換単糖又はオリ
   ゴ糖からなる群から選ばれる）、SR¹³（ここでR¹³ はＣ
   ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル及びＣ₁ −
   Ｃ₆ アシルからなる群から選ばれる）及び OR¹² からな
   る群から選ばれる請求項５記載の製造法。
8. 【請求項８】 該有機チオールがチオフェノールである
   請求項７記載の製造法。
9. 【請求項９】 該酸化剤が過酸化物型酸化剤である請求
   項７記載の製造法。
10. 【請求項１０】 ３−アクシアル−ヒドロキシグリカー
    ルを回収する工程をも含む請求項７記載の製造法。
11. 【請求項１１】 該チオフィル（thiophile)がＣ₂ −Ｃ
    ₁₂第二アミン、亜燐酸トリ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁
    −Ｃ₆ チオレート、シアノ硼水素化アルカリ金属及びト
    リ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノホスフェンからなる群か
    ら選ばれる請求項７記載の製造法。
12. 【請求項１２】 化学式 【化４】 〔上記化学式中、Ｒ² はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、２−
    フリル、 OR⁴、NR⁵R⁶ 及び SR⁶からなる群から選ばれ、 Ｒ³ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、 (CH₂)_m OR⁴ 、２−フ
    リル、 OR⁴、NR⁵R⁶ 、SR⁶ 、 【化５】 からなる群から選ばれ、あるいはＲ³ とＲ² とは１−１
    ２個の炭素原子を含むアルデヒド又はケトンから製造さ
    れる環式アセタール又はケタールを形成し、 ｍは０、１、２、３又は４（１−４）であり、但し、グ
    リカール鎖中の炭素原子数は９以下であることを条件と
    し、ｍが０であるときにはＲ³ は OR⁴であるがｍが１−
    ４であるときにはｍは存在するメチレン基の数を示すよ
    うになっており、 ｎは０又は１であり、ｎが０のときには R²CH は無く、
    ｎが１のときには１個の R²CH が存在するようになって
    おり、 Ｒ⁴ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリー
    ル、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル、トリ
    −Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、ジアリール−Ｃ₁−Ｃ₆
    アルキルシリル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリ
    ル、アルキルシリルジアリールＣ₁ −Ｃ₆ 及び置換単糖
    又はオリゴ糖からなる群から選ばれ、 Ｒ⁵ はＣ₁ −Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇
    −Ｃ₁₀アルアルキル、トリ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリ
    ル、アリールジ−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル、ジアリー
    ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキルシリル及びＣ₁ −Ｃ₁₈アシルから
    なる群から選ばれ、 Ｒ⁶ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、
    Ｃ₇ −Ｃ₁₀アルアルキル、及びＣ₁ −Ｃ₁₈アシルからな
    る群から選ばれ、但し（ａ）NR⁵R⁶ 及び SR⁶のＲ⁵ 又は
    Ｒ⁶ の少なくとも１つはＣ₁ −Ｃ₁₈アシルであること、
    あるいは（ｂ）NR⁵R⁶ は一緒に環中に５−７個の原子及
    び全部で４−１０個の炭素原子を含む環式アミド又はイ
    ミドを形成することを条件とし、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は独立にＨ又はＣ₁ −Ｃ₉ アルキルであ
    り、但しＲ⁷ 中の炭素原子数＋Ｒ⁸ 中の炭素原子数は９
    以下であることを条件とし、 Ｒ⁹ は水素（Ｈ）、あるいはＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、 CO₂
    R⁴、CN、CH₂OR⁴、２−フリル、 【化６】 からなる群から選ばれ、かつＲ¹⁰は水素（Ｈ）、２−フ
    リル、又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルからなる群から選ばれ、
    かつＲ¹¹は１５個未満の炭素原子を有する有機基であ
    る〕で示される化合物。
13. 【請求項１３】 ｎが１であり、かつＲ⁹ 及びＲ¹⁰が共
    に水素である請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹¹がフェニル、置換フェニル及びＣ
    ₁ −Ｃ₆ 低級アルキルからなる群から選ばれる請求項１
    ３記載の化合物。