JPH0680670A - シクロプロパン誘導体及びその製造法 - Google Patents

シクロプロパン誘導体及びその製造法

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JPH0680670A
JPH0680670A JP23612792A JP23612792A JPH0680670A JP H0680670 A JPH0680670 A JP H0680670A JP 23612792 A JP23612792 A JP 23612792A JP 23612792 A JP23612792 A JP 23612792A JP H0680670 A JPH0680670 A JP H0680670A
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mmol
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JP23612792A
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English (en)
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Satoru Hatsuya
哲 初谷
Takaaki Sekiyama
隆顕 関山
Tomoyuki Onishi
智之 大西
Hisashi Tsuji
尚志 辻
Seiichi Nishi
誠一 西
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Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗ウイルス剤として有用な下記化１で表わさ
れる化合物の製造に使用することができる新規シクロプ
ロパン誘導体並びにかかる誘導体の製造法及びその製造
に有用な中間体を提供する。 【化１】 （式中、Ｂ2はプリン誘導体残基を表わす。） 【構成】 一般式 【化２】 （式中、Ｂ1は保護されたプリン誘導体を表わし、Ｒ1は
置換されていてもよいアルコキシメチレン基または二つ
が一緒になり環を形成した置換されていてもよいメチレ
ン基を表わす。）で表わされるシクロプロパン誘導体及
びその光学活性体及びその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス剤として有用
な化合物の製造に使用することができる新規シクロプロ
パン誘導体に関する。さらに本発明はかかる誘導体の製
造法及びその製造に有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは先に下記化４で表わされる
化合物が、強い抗ウイルス活性を有することを見いだし
た（特願平４−４７１７８）。
【化４】 （式中、Ｂ2はプリン誘導体残基を表わす。）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら本化合物
を効率よくしかも簡便に製造する方法は確立されておら
ず、その開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、下記化５で表される
新規シクロプロパン誘導体を用いることにより収率よく
容易に化４の化合物に導くことができることを見いだ
し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化５】 （式中、Ｂ1は保護されたプリン誘導体残基を表わし、
Ｒ1は置換されていてもよいアルコキシメチレン基また
は二つが一緒になり環を形成した置換されていてもよい
メチレン基を表わす。）
【０００６】化５においてＢ1としては、例えば下記の
ようなものが挙げられる。
【化６】 （式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ2はアシル基を表わ
す。）
【０００７】
【化７】 （式中、Ｒ3はアシル基を、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれアルキ
ル基またはアリール基を表わす。）
【０００８】
【化８】 （式中、Ｒ6はアシル基を、Ｒ7はアラルキル基または置
換アルキル基を表す。）
【０００９】Ｂ1として特に好ましい例としては、２−
アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミ
ノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−
６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン
−９−イル、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン−
９−イルまたは２−アミノ−６−（メトキシエトキシ）
プリン−９−イル等が挙げられる。
【００１０】置換されていてもよいアルコキシメチレン
基としては、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられ、二つが一
緒になり環を形成したメチレン基としては、メチレン
基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ジフ
ェニルメチレン基等が挙げられる。
【００１１】本化合物（Ｉ）は下記に示す方法により化
合物（ＩＩ）から製造することができる。
【００１２】
【化９】 （式中、Ｘ1は脱離基、Ｒ1、Ｂ1は前記と同じ。）
【００１３】化合物（ＩＩ）において、Ｘ1としては水
酸基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン；
パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオ
キシ基等のスルホニルオキシ基があげられる。
【００１４】上記反応は、Ｘ1が水酸基以外の脱離基の
場合、Ｂ1に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．１
当量の塩基存在下に０．５〜１．５当量、好ましくは
０．８〜１．２当量の化合物（ＩＩ）を用いて、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
等の極性溶媒中で０〜８０℃、１〜７２時間行えばよ
い。このとき反応を加速するためクラウンエーテルを添
加しておいてもよい。
【００１５】Ｘ1が水酸基である場合には、トリフェニ
ルフォスフィンとアゾジカルボキシレートの組合せ等の
縮合剤の存在下−３０〜５０℃、好ましくは−２０〜３
０℃で１〜７２時間反応を行えばよい。
【００１６】反応原料である化合物（ＩＩ）は、以下の
ようにして調製することができる。
【化１０】 （式中、Ｒ8は低級アルキル基を表わし、Ｂ1、Ｂ2、
Ｒ1、Ｘ2は前記と同じ。）
【００１７】化合物（ＩＩＩ）は、ナトリウムアルコキ
シドの如き塩基の存在下、文献に記載された方法〔Hel
v. Chim. Acta, 72, 1301 (1989) 〕に従って、マロン
酸ジアルキルとエピクロルヒドリンとを反応させること
によって得ることができる。この時、光学活性なエピク
ロルヒドリンを用いれば、光学活性な化合物（ＩＩＩ）
が得られ、その立体構造を保持したまま化合物（Ｉ
Ｉ）、さらには化合物（Ｉ）へと導くことができる。
【００１８】化合物（ＩＩＩ）を水素化ホウ素ナトリウ
ムの如き還元剤でラクトンを選択的に還元することによ
り、（ＩＶ）のジオールが得られる。この時の反応条件
としては、化合物（ＩＩＩ）に対し０．５〜１．０当量
の水素化ホウ素ナトリウムを用い、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは１０〜４０
℃で、１〜１２時間、好ましくは２〜３時間反応を行
う。
【００１９】次に（ＩＶ）のジオールの水酸基を保護し
て（Ｖ）を得る。ここでの保護基は後の還元及び塩基性
条件で安定であることが必要であるが、さらに不安定な
三員環化合物である（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）の
安定性と（Ｉ）の脱保護の際の効率のよいことが求めら
れる。本発明者らは、テトラヒドロピラニル基、メトキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基等の置換されて
いてもよいアルコキシメチレン基またはメチレン基、イ
ソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ジフェニル
メチレン基等二つが一緒になり環を形成したメチレン基
がこのような条件を満足する保護基であることを見いだ
した。
【００２０】この保護基は、通常の方法により導入でき
るが、例えばイソプロピリデン基の場合、２〜１０当
量、好ましくは、２〜３当量のジメトキシプロパンを
０．００２〜０．１当量、好ましくは０．００５〜０．
０２当量の塩酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒存
在下、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等の溶媒中、室
温で処理することにより行うことができる。ジフェニル
メチレン基の場合、上記のような酸触媒下、ベンゾフェ
ノンまたはそのケタールを用いることにより、同様に達
成されるが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒
中、１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量のジフェニ
ルジアゾメタンと１〜２当量、好ましくは１〜１．２当
量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノンで０℃〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃に
おいて１〜１０時間、好ましくは１〜３時間処理するこ
とによっても達成することができる。
【００２１】得られたエステル（Ｖ）を水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウム
リチウムの如き適当な還元剤で還元し、アルコール（Ｉ
Ｉ−１）を得る。この還元反応は、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどの溶媒中、１〜３当量、好まし
くは１〜１．５当量の還元剤を用いて行えばよい。反応
時間、温度は用いる還元剤によって異なるが、０℃〜８
０℃で１〜４８時間であり、例えば水素化ホウ素リチウ
ムを用いる場合は、７０〜８０℃で５〜２０時間反応を
行えばよい。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合はエ
タノール、メタノール等の溶媒も用いることができる。
【００２２】化合物（ＩＩ−１）は必要に応じ、水酸基
をハロゲンまたはスルホン酸エステルなどに変換して
（ＩＩ−２）の化合物とすることができる。ハロゲン化
の方法はトリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホ
スフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、臭素、Ｎ−
ブロモスクシンイミドなどを作用させる方法または三臭
化リンなどのハロゲン化剤を用いる方法が望ましい。ト
リフェニルフォスフィン−四臭化炭素を用いる場合、
１．１〜３当量、好ましくは１．２〜２当量のトリフェ
ニルフォスフィンと１．１〜１００当量、好ましくは
１．５〜５当量の四臭化炭素を用いジクロロメタン、ジ
クロロエタン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−
２０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で５分から３時間
反応を行えばよい。この場合、トリエチルアミン、ピリ
ジンなどの塩基を、０．１〜２当量存在させると、より
よい結果が得られる。
【００２３】本発明の化５（Ｉ）で表わされるシクロプ
ロパン誘導体は脱保護することにより、強い抗ウイルス
活性を有する化４（ＶＩ）へ導くことができる。
【化１１】 （式中、Ｂ1、Ｂ2及びＲ1は前記と同じ。）
【００２４】この際、条件は用いた保護基によって異な
り、一段階でも多段階でも良いが、弱酸性あるいは弱塩
基条件下で行えることが副反応を避ける上で望ましい。
例えば（Ｉ）において、Ｂ1が２−アセトアミノ−６−
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン−９
−イル、Ｒ1がアセタール型保護基の場合、触媒量のパ
ラトルエンスルホン酸、塩酸等により、メタノール、エ
タノ−ル等の溶媒中、０〜５０℃、好ましくは室温でＲ
1を除去した後、最終アンモニア濃度８〜２０％になる
ようにアンモニア水を加えて、０〜５０℃で１０〜８０
時間、好ましくは室温で１５〜４８時間処理することに
より（ＶＩ）の化合物を得ることができる。また、
（Ｉ）において、Ｂ1が２−アミノ−６−クロロプリン
−９−イル、Ｒ1がアセタール型保護基の場合、５０〜
１００％の蟻酸中、５０℃〜１２０℃、好ましくは７０
〜９０％の蟻酸中、９０〜１０５℃で反応させることに
より一段階で（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
【００２５】化５に示したシクロプロパン誘導体及びそ
の前駆体である化合物は、ラセミ体及び各光学活性体の
いずれをも包含するものである。前述したように、光学
活性なエピクロルヒドリンを用いれば、各光学活性体は
上記の操作と同様の方法で調製できる。また各中間体ま
たは最終生成物を光学分割カラムクロマトグラフィー、
ジアシテレオマー塩による分別晶出等により分割するこ
とも可能である。
【００２６】各化合物の相対立体配置については、シク
ロプロパンを平面と考えたとき、平面の下方に位置する
置換基をα、平面の上方に位置する置換基をβで表して
いる。
【００２７】
【発明の効果】本発明によれば抗ウィルス活性を有する
シクロプロパン誘導体を製造するに当たり、効率よくし
かも簡便に製造することができる。
【００２８】
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
【００２９】実施例１ ４，４−ジメチル−３，５−ジ
オキサビシクロ〔５，１，０〕オクチル−１−メタノー
ルの製造 工程１ ３，３ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−１Ｈ−シクロプロパ〔ｃ〕フラン−３ａ−カルボン
酸エチルの製造 金属ナトリウム２．４２ｇ（１０５mmol）を、アルゴン
雰囲気下、０℃でエタノール２００ml中に溶解させた。
これに、マロン酸ジエチル１６．７mg（１１０mmol）を
加え、エタノール５mlに溶解したエピクロルヒドリン
７．８ml（１００mmol）を室温にて滴下した。この溶液
を７５℃で２０時間加熱し、次いで０℃に冷却して、析
出物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１〜１：１）にかけ、１２．０ｇ（７０mmol，７
０％）の標記化合物を得た。
【００３０】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.31
(t,J=7.1Hz,3H),1.37(dd,J=4.8,5.4Hz,1H),2.08(dd,J=
4.8,8.0Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27
(q,J=7.1Hz,2H),4.36(dd,J=4.5,9.6Hz,1H)；ＦＤ ＭＡ
ＳＳ：１７０(Ｍ+)。
【００３１】工程２ １，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパンカルボン酸エチルの製造 ３，３ａ，４，４ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ
−シクロプロパ〔ｃ〕フラン−３ａ−カルボン酸エチル
１２．０ｇ（７０mmol）をエタノール２００mlに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇ（５３mmol）を添
加した。この溶液を室温で２時間撹拌した後、２Ｎ塩酸
２７ml及び酢酸エチル１００mlを添加した。析出物を濾
去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ジク
ロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られたオイル
状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝２５：１）にかけ、８．３５ｇ（４８
mmol，６９％）の標記化合物を得た。
【００３２】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.76
(dd,J=4.8,6.6Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.49(dd,J=
4.8,9.0Hz,1H),2.05(m,1H),3.23(d,J=12.8Hz,1H),3.33
(dd,J=11.1,12,5Hz,1H),4.08(dd,J=5.1,12.5Hz,1H),4.1
7(q,J=7.2Hz,2H),4.52(d,J=12.8Hz,1H)；ＦＤ ＭＡＳ
Ｓ：１７５(ＭＨ+)。
【００３３】工程３ ４，４−ジメチル−３，５−ジオ
キサビシクロ〔５，１，０〕オクチル−１−カルボン酸
エチルの製造 １，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカル
ボン酸エチル８．３５ｇ（４８mmol）をジメチルホルム
アミド１００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水
和物６０mg及びジメトキシプロパン１２ml（１００mmo
l）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、水を加え
て、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機
層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にか
け、４．９９ｇ（２３．３mmol，４９％）の標記化合物
を得た。
【００３４】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.28
(s,3H),1.2-1.3(m,2H),1.37(s,3H),1.41(dd,J=3.8,9.5H
z,1H),1.80(m,1H),3.75(d,J=13.5Hz,1H),3.76(d,J=13.2
Hz,1H),4.05-4.21(m,3H),4.62(d,J=13.5Hz,1H)；ＦＤ
ＭＡＳＳ：２１４(Ｍ+)。
【００３５】工程４ ４，４−ジメチル−３，５−ジオ
キサビシクロ〔５，１，０〕オクチル−１−メタノール
の製造 ４，４−ジメチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，
１，０〕オクチル−１−カルボン酸エチル７．９２ｇ
（３７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下で、２Ｍ水素化ホウ素リチウムテ
トラヒドロフラン溶液２０mlを添加し、７２℃で１２時
間加熱した。０℃に冷却した後、塩化アンモニウムの飽
和水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、４．０７ｇ（２３．６mmol，６４％）の標記化合
物を得た。
【００３６】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.67
(dd,J=4.4,8.9Hz,1H),0.90(dd,J=4.4,5.8Hz,1H),1.06
(m,1H),1.28(s,3H),1.38(s,3H),3.45(brs,2H),3.69(dd,
J=4.2,13.2Hz,1H),3.78(d,J=12.9Hz,1H),4.12(dd,J=5.
7,13.2Hz,1H),4.17(dd,J=12.9Hz,1H)；ＦＤ ＭＡＳ
Ｓ：１７３(ＭＨ+)。
【００３７】実施例２ １−ブロモメチル−４，４−ジ
メチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オク
タンの製造 実施例１で得られた３．０８ｇ（１７．８mmol）の４，
４−ジメチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，
０〕オクチル−１−メタノールを１００ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解し、０℃でトリフェニルホスフィン
８．４g（３．２mmol）、四臭化炭素１０．６g（３２mm
ol）を加え、２０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽
出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）にかけ、１．３１ｇ（５．６mmol，３１％）の
標記化合物を得た。
【００３８】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.81
(d,J=4.2,8.7,1H),1.11-1.24(m,2H),1.28(s,3H),1.38
(s,3H),3.18(d,J=10.4Hz,1H),3.54(d,J=10.4Hz,1H),3.6
6(dd,J=3.9,13.2Hz,1H),3.80(d,J=12.9Hz,1H),4.11(dd,
J=5.3,13.2Hz,1H),4.14(d,J=12.9Hz,1H)。
【００３９】実施例３ ２−アミノ−６−クロル−９−
（４’，４’−ジメチル−３’，５’−ジオキサビシク
ロ［５，１，０］オクチル−１’−）メチルプリンの製
造 ２−アミノ−６−クロルプリン２０４ｍｇ（１．２mmo
l）、炭酸カリウム１６６mg（１．２mmol）をジメチル
ホルムアミドに溶解し、１−ブロモメチル−４，４−ジ
メチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オク
タン２３５mg（１．０mmol）を加えた。０℃で１４時間
攪拌したのち不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロル
メタン：メタノール＝１９：１）にかけ、２３９mg
（０．７４mmol，７４％）の標記化合物を得た。
【００４０】無色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.97(d
d,J=4.7,9.2Hz,1H),1.06(t,J=5.4Hz,1H),1.24(s,3H),1.
27(m,1H),1.31(s,3H),3.67(d,J=13.2Hz,1H),3.73(dd,J=
13.2,3.9Hz,1H),3.95(d,J=13.2Hz,1H),3.95(d,J=14.9H
z,1H),4.03(d,J=14.9Hz,1H),4.17(dd,J=5.0,13.2Hz,1
H),5.10(brs,2H),7.98(s,1H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：３２３
(Ｍ+)。
【００４１】実施例４ ２−アセチルアミノ−６−
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイルオキシ）−９−
（４’，４’−ジメチル−３’，５’−ジオキサビシク
ロ［５，１，０］オクチル−１’−）メチルプリンの製
造 ２−アセチルアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバ
モイルオキシ）プリン１８６ｍｇ（０．４８mmol）、炭
酸カリウム６６mg（０．４８mmol）、１８−クラウン−
６（１２７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド８ｍｌに溶解し、１−ブロモメチル−４，４−ジ
メチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オク
タン９４mg（０．４mmol）のＤＭＦ溶液０．５ｍｌを滴
下した。室温で１４時間攪拌したのち不溶物を濾去し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：
１）にかけ、１３１ｍｇ（６０％）の標記化合物を得
た。
【００４２】淡黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.99
-1.08(m,2H),1.23(s,3H),1.29(s,3H),1.31(m,1H),2.54
(s,3H),3.65(d,J=13.5Hz,1H),3.71(dd,J=5.1,13.5Hz,1
H),3.93(d,J=13.5Hz,1H),4.02(d,J=14.4Hz,1H),4.12(d,
J=14.4Hz,1H),4.15(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),7.2-7.5(m,10
H),8.10(brs,1H),8.14(s,1H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：５４２
(Ｍ+)。
【００４３】実施例５ ４，４−ジフェニル−３，５−
ジオキサビシクロ［５，１，０］オクチル−１−メタノ
ールの製造 工程１ ４，４−ジフェニル−３，５−ジオキサビシク
ロ［５，１，０］オクチル−１−カルボン酸エチルの製
造 １，２−ジクロロエタン２５０ｍｌに２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン６．８１g
（３０mmol）を溶解し、実施例１の工程２で得られた
１，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカル
ボン酸エチル５．２３g（３０mmol）及びジフェニルジ
アゾメタン５．８３g（３０mmol）を１，２−ジクロロ
エタン１３０ｍｌに溶解した液を室温でゆっくりと滴下
して室温で１時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し
トルエンに溶解した。このトルエン溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧下で溶媒を留去した。得られた残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（ジクロロメタン）にかけ８．
７２g（２５．７７mmol，８５％）の標記化合物を得
た。
【００４４】黄色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.22
(t,J=7.0Hz,3H),1.33(dd,J=3.6,7.1Hz,1H),1.43(dd,J=
3.6,9.3Hz,1H),1.8(m,1H),3.68(d,J=13.3Hz,1H),3.76(d
d,J=3.1,12.9Hz,1H),4.1(m,3H),4.65(d,J=13.0Hz,1H),
7.2-7.6(m,10H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：３３８(Ｍ+)。
【００４５】工程２ ４，４−ジフェニル−３，５−ジ
オキサビシクロ［５，１，０］オクチル−１−メタノー
ルの製造 ４，４−ジフェニル−３，５−ジオキサビシクロ［５，
１，０］オクチル−１−カルボン酸エチル７．０１g
（２０．７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに
溶解し、アルゴン雰囲気下で、２Ｍ水素化ホウ素リチウ
ムテトラヒドロフラン溶液１２ｍｌを添加し、７２℃で
１６時間加熱した。０℃に冷却した後、塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒
を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−（ジクロロメタン：メタノ−ル＝１９：１）にかけ
５．５４g（１８．７mmol，９０％）の標記化合物を得
た。
【００４６】白色固体；融点：９３℃；1Ｈ−ＮＭＲ(CD
Cl3)δ：0.67(dd,J=4.4,8.9Hz,1H),0.96(dd,J=4.4,5.8H
z,1H),1.08(m,1H),3.42(dd,J=11.0,27.9Hz,2H),3.65(d
d,J=3.9,12.9Hz,1H),3.76(d,J=12.7Hz,2H),4.1(m,2H),
7.2-7.6(m,10H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：２９６(Ｍ+)。
【００４７】実施例６ １−ブロモメチル−４，４−ジ
フェニル−３，５−ジオキサビシクロ［５，１，０］オ
クタンの製造 ５g（１６．８７mmol）の４，４−ジフェニル−３，５
−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オクチル−１−メタ
ノールを１００ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解
し、室温でトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．４mmo
l）、トリフェニルホスフィン７．９７g（３０．４mmo
l）、四臭化炭素１０．１g（３０．４mmol）を加え、２
０分間攪拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）にかけ５．４５g（１
５．２mmol，９０％）の標記化合物を得た。
【００４８】黄色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.83
(dd,J=4.2,8.5Hz,1H),1.16-1.28(m,2H),3.13(d,J=10.2H
z,1H),3.60(dd,J=3.5,12.9Hz,2H),3.80(d,J=12.9Hz,1
H),4.07(dd,J=4.8,13.0Hz,2H),7.2-7.6(m,10H)；ＦＤ
ＭＡＳＳ：３５８(Ｍ+)。
【００４９】実施例７ ２−アミノ−６−クロル−９−
（４’，４’−ジフェニル−３’，５’−ジオキサビシ
クロ［５，１，０］オクチル−１’−）メチルプリンの
製造 ２−アミノ−６−クロルプリン３．０９g（１８．２４m
mol）、炭酸カリウム２．５２g（１８．２４mmol）をジ
メチルホルムアミドに溶解し、１−ブロモメチル−４，
４−ジフェニル−３，５−ジオキサビシクロ［５，１，
０］オクタン５．４５g（１５．２mmol）を加えた。室
温で１４時間攪拌したのち不溶物を濾去した。濾液を減
圧下で濃縮し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ
−（酢酸エチル）にかけ、５．７８g（１２．９mmol，
８５％）の標記化合物を得た。
【００５０】淡黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.98
(dd,J=4.7,9.1Hz,1H),1.17(t,J=4.7Hz,1H),1.34(m,1H),
3.66(d,J=13.0Hz,2H),3.74(d,J=3.3Hz,1H),3.91(d,J=1
3.2Hz,1H),4.02(d,J=14.5Hz,1H),4.1(m,1H),5.2(brs,2
H),7.2-7.5(m,10H),8.0(s,1H);FAB MASS:448(ＭＨ+)。
【００５１】実施例８ ２−アセチルアミノ−６−
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイルオキシ）−９−
（４’，４’−ジフェニル−３’，５’−ジオキサビシ
クロ［５，１，０］オクチル−１’−）メチルプリンの
製造 ２−アセチルアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバ
モイルオキシ）プリン６．１５g（１５．８３mmol）、
炭酸カリウム２．１９g（１５．８３mmol）及び４．１
８g（１５．８３mmol）の１８−クラウン−６をジメチ
ルホルムアミドに溶解し、実施例６で得た１−ブロモメ
チル−４，４−ジフェニル−３，５−ジオキサビシクロ
［５，１，０］オクタン４．７４g（１３．１９mmol）
のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを滴下した。室温
で１４時間攪拌した後不溶物を濾去した。濾液を減圧下
で濃縮し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し
た。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ−（ジ
クロロメタン：メタノ−ル＝１９：１）にかけ、６．３
８g（９．５７mmol，７３％）の標記化合物を得た。
【００５２】淡黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.05
(m,1H),1.15(m,1H),1.4(m,1H),2.47(s,3H),3.64(d,J=1
3.1Hz,1H),3.69(dd,J=3.5,15Hz,1H),3.90(d,J=13.1Hz,1
H),4.1(m,3H),7.2-7.5(m,20H),7.9(brs,1H),8.14(s,1
H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：６６７(ＭＨ+)。
【００５３】実施例９ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチルグアニンの製造 実施例３で得られた２−アミノ−６−クロル−９−
（４’，４’−ジメチル−３’，５’−ジオキサビシク
ロ［５，１，０］オクチル−１’−）メチルプリン２１
４．５mg（０．６６mmol）を８０％ギ酸２．５mlに懸濁
させ、１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧下で濃
縮し、残渣に２９％アンモニア水２．５mlを加えて、２
０℃で１時間攪拌したのち反応液を減圧下で濃縮し、得
られた残渣を逆相Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー
（水：メタノール＝４：１）により精製し、１６２．３
mg（０．６６mmol，９２％）の標記化合物を得た。
【００５４】白色粉末；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.40
(t,J=5.1Hz,1H),0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 1.23(m,1
H),3.24-3.37(m,2H),3.41(dd,J=6.0,12.6Hz,1H),3.58(d
t,J=12.0,6.0Hz,1H), 3.81(d,J=14.1Hz,1H),4.00(d,J=1
4.1Hz,1H),4.49(m,1H),4.64(m,1H),6.38(bs,2H),7.71
(s,1H),10.49(bs,1H)；高分解能マススペクトル（Ｃ11
Ｈ16Ｏ3Ｎ5，Ｍ＋Ｈ）：計算値２６６．１２５３、実測
値２６６．１２６３；融点：２８５℃（分解）；ＵＶma
x：２５３nm（ε＝１０５００）。
【００５５】実施例１０ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチルグアニンの製造 実施例４で得られた２−アセチルアミノ−６−（Ｎ，Ｎ
−ジフェニルカルバモイルオキシ）−９−（４’，４’
−ジメチル−３’，５’−ジオキサビシクロ［５，１，
０］オクチル−１’−〕メチルプリン１１．１ｇ（２
０．４mmol）をメタノール１５０ｍｌに溶解し、パラト
ルエンスルホン酸３０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌し
た。２９％アンモニア水１００ｍｌを滴下し、３０℃で
２４時間放置し、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を
クロロホルムで洗浄して５．０ｇ（９２％）の標記化合
物を得た。さらにメタノールより再結晶して白色結晶が
得られた。物性値は実施例９と同じであった。
【００５６】実施例１１ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチルグアニンの製造 実施例７で得られた２−アミノ−６−クロル−９−
（４’，４’−ジフェニル−３’，５’−ジオキサビシ
クロ［５，１，０］オクチル−１’−〕メチルプリン
４．５g（１０．０５mmol）を８０％ギ酸４０ｍｌに懸
濁させ、１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧下で
濃縮し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
た。酢酸エチルで洗浄した後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し
た。ここで析出した白色粉末を濾取して２．０５ｇ（７
８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例９と同じで
あった。
【００５７】実施例１２ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチルグアニンの製造 実施例８で得られた２−アセチルアミノ−６−（Ｎ，Ｎ
−ジフェニルカルバモイルオキシ）−９−（４’，４’
−ジフェニル−３’，５’−ジオキサビシクロ［５，
１，０］オクチル−１’−〕メチルプリン５．３８g
（８．０７mmol）をメタノ−ル７４ｍｌに溶解し、パラ
トルエンスルホン酸５０mgを加え、室温で１時間攪拌し
た。２９％アンモニア水５０ｍｌを滴下し、３０℃で２
４時間放置し、反応液を濃縮乾固し、残査をクロロホル
ムで洗浄して１．５８g（５．９６mmol，７４％）の標
記化合物を得た。物性値は実施例９と同じであった。
【００５８】実施例１３ （−）９−〔１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル〕メチルグアニンの製造 実施例１の工程１において、原料をＲ−（−）−エピク
ロルヒドリンを用い、以下、実施例２、３と同様にして
得られた２−アミノ−６−クロル−９−〔（１’Ｒ，
２’Ｓ）−４’，４’−ジフェニル−３’，５’−ジオ
キサビシクロ［５，１，０］オクチル−１’−〕メチル
プリン４．５g（１０mmol）を８０％ギ酸４０mlに懸濁
させ、１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧下で濃
縮し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。
酢酸エチルで洗浄した後、１Ｎ塩酸水溶液で中和した。
ここで析出した白色粉末を濾取し、さらにメタノールよ
り再結晶して１．９０ｇ（収率７２％）の標記化合物を
得た。白色結晶。〔α〕D（２０℃）＝−１１°（Ｃ＝
０．５％、ＤＭＳＯ）。他の物性値は実施例９と同じで
あった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 辻 尚志 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 西 誠一 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１で表わされるシクロプロパン誘
    導体及びその光学活性体。 【化１】 （式中、Ｂ1は保護されたプリン誘導体残基を表し、Ｒ1
    は置換されていてもよいアルコキシメチレン基または二
    つが一緒になり環を形成した置換されていてもよいメチ
    レン基を表わす。）
  2. 【請求項２】 Ｂ1が２−アミノ−６−クロロプリン−
    ９−イル、２−アセトアミノ−６−クロロプリン−９−
    イル、２−アセトアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカ
    ルバモイル）オキシプリン−９−イル、２−アミノ−６
    −ベンジルオキシプリン−９−イルまたは２−アミノ−
    ６−（メトキシエトキシ）プリン−９−イルである請求
    項１記載のシクロプロパン誘導体。
  3. 【請求項３】 下記化２で表わされるシクロプロパン誘
    導体及びその光学活性体。 【化２】 （式中、Ｘ1は脱離基を表わし、Ｒ1は前記に同じ。）
  4. 【請求項４】 請求項３記載のシクロプロパン誘導体と
    保護されたプリン誘導体とを反応させることを特徴とす
    る請求項１記載のシクロプロパン誘導体の製造法。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のシクロプロパン誘導体を
    脱保護することを特徴とする化３で表わされる化合物の
    製造法。 【化３】 （式中、Ｂ2はプリン誘導体残基を表わす。）
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