JPH083143A

JPH083143A - ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH083143A
Application number: JP6139021A
Authority: JP
Inventors: Masaru Ubasawa; 賢姥澤; Hideaki Takashima; 秀昭高嶋; Koichi Sekiya; 浩一関谷
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1994-06-21
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】【目的】抗ウィルス剤として有用な６−アラルキル置
換ピリミジン誘導体を高純度かつ高い収率で得る製造方
法の提供。【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】［上記式中で、Ｒ¹はアルキル基等を、Ｒ²は水素原子、
アルキル基等を、Ｒ³は−ＣＨ₂Ｒ⁶Ｒ⁷で表される基（Ｒ
⁶は酸素原子等を、Ｒ⁷はアルキル基等を表す。）等を、
Ｒ⁴はアリール基を、Ｒ⁵はアシル基等を、ＸおよびＹは
酸素原子等を表す。］で表されるピリミジン誘導体を金
属またはその塩および酸の存在下で反応させることによ
り下記一般式（II）【化２】（上記式中で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ、Ｙは既
に定義したとおりである。）で表される６−アラルキル
置換ピリミジン誘導体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、６−アラルキル置換ピ
リミジン誘導体の製造方法に関し、詳細には抗ウイルス
剤、特に抗レトロウイルス剤として有用な６−アラルキ
ル置換ピリミジン誘導体の新規な合成方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近
年、レトロウイルスの１種であるヒト後天性免疫不全症
ウイルス（ＨＩＶ）感染症が大きな社会問題となってい
る。本発明者らの一部は、先に６−置換アシクロピリミ
ジンヌクレオシド系化合物に抗ＨＩＶ作用等の抗レトロ
ウイルス活性を見出している（ＷＯ８９／０９２１３
号、特開平３−２７９３６６号、特開平３−２８４６７
０号公報）。これらの６−置換アシクロピリミジンヌク
レオシド系化合物のうち、６−アラルキル置換アシクロ
ピリミジンヌクレオシド類は抗ウイルス活性と水溶性の
バランスが良く、医薬品としての好ましい特性とその合
成方法（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４，８９５
−９００（１９９３））が知られている。例えば、６−
ベンジル−１−エトキシメチル−５−エチルウラシルは
下記の方法で合成される。

【０００３】

【化３】

【０００４】（上記式中でＭは金属を表す。）すなわち、１−エトキシメチル−５−エチルウラシルに
ｎ−アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジド（ＬＴＭＰ）、ポタシウムビストリメチルシ
リルアミド、ソジウムビストリメチルシリルアミド等の
有機アルカリ金属を作用させ、得られた１−エトキシエ
チル−５−エチルウラシルのアルカリ金属塩にベンズア
ルデヒドを反応させ、得られた１−エトキシメチル−６
−（α−ヒドロキシベンジル）−５−エチルウラシルを
パラジウム炭素または水酸化パラジウムの存在下で水素
と反応させることによりヒドロキシル基を水素原子に還
元させる。

【０００５】しかし、この方法では目的とする化合物の
他にピリミジン環の５位および６位が水添されたジヒド
ロ体が副生し、収率の低下を招くと同時に製品の純度が
低下するという問題があった。そこで副生物の生成を抑
え、高純度６−アラルキル置換ピリミジン誘導体を得る
方法の開発が望まれていた。

【０００６】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の条件下
で６−（α−ヒドロキシアラルキル）−ピリミジン誘導
体を還元することにより、副生物の生成を抑え、かつ高
純度の６−アラルキル置換ピリミジン誘導体が得られる
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（上記式中で、Ｒ¹は水素原子，ハロゲン
原子，Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基，Ｃ₃〜Ｃ ₈のシクロアルキ
ル基，Ｃ₂〜Ｃ₆のアシル基または置換基を有してもよい
Ｃ₂〜Ｃ ₆のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキニル基、Ｃ
₇〜Ｃ₁₂のアリールカルボニル基、Ｃ₈〜Ｃ₁₂のアリール
カルボニルアルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールチオ基も
しくはＣ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表し、Ｒ²は水素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基または置換基を有してもよい
Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表し、Ｒ³は水素原子または
−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁶Ｒ⁷で表される基（Ｒ⁶は酸素原子、
硫黄原子またはメチレン基を表し、Ｒ⁷は水素原子また
は置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表し、
ｎは０または１の整数を表す。）を表し、Ｒ⁴は置換基
を有してもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、Ｒ⁵は水
素原子またはＣ₂〜Ｃ₆のアシル基を表し、ＸおよびＹは
それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子を表す。）で
表されるピリミジン誘導体を金属またはその塩および酸
の存在下で還元することを特徴とする下記一般式（II）

【００１０】

【化５】

【００１１】（上記式中で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘお
よびＹは既に定義したとおりである。）で表される６−
アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法に存する。
上記一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物で、Ｒ
¹のＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基は、ハロゲン原子、シアノ
基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシカ
ルボニル基またはカルバモイル基を置換基として有して
もよく、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキニル基はＣ₆〜Ｃ₁₀のアリー
ル基を置換基として有してもよく、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアリー
ルカルボニル基、Ｃ₈〜Ｃ₁₂のアリールカルボニルアル
キル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールチオ基およびＣ₇〜Ｃ₁₂の
アラルキル基のそれぞれはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のア
ルキル基またはＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基を置換基として
有していてもよい。

【００１２】Ｒ²のＣ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基は、ハロゲ
ン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₅のアルコ
キシ基を置換基として有してもよい。Ｒ³の−（ＣＨ₂）
_n−Ｒ⁶Ｒ⁷で表される基で、Ｒ⁷のＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基
は、ハロゲン原子，ヒドロキシル基，６員環含窒素カル
ボニルオキシ基，ホルミルオキシ基，Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキ
ルカルボニルオキシ基，Ｃ₄〜Ｃ₉のシクロアルキルカル
ボニルオキシ基，Ｃ₈〜Ｃ₁₃のアラルキルカルボニルオ
キシ基，Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアリールカルボニルオキシ基，ア
ジド基またはハロゲン原子、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基、
Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、Ｃ₁
〜Ｃ₃のハロアルキル基等を置換基として有してもよい
Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルオキシ基，Ｃ₂〜Ｃ₆の
Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基，Ｃ₇〜Ｃ₁₂のＮ−
アリールカルバモイルオキシ基，Ｃ₂〜Ｃ₆のＮ−アルキ
ルチオカルバモイルオキシ基，Ｃ₇〜Ｃ₁₂のＮ−アリー
ルチオカルバモイルオキシ基，Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ
基，Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基，Ｃ₆〜Ｃ₁₀の分岐
アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基もしくはＣ₆
〜Ｃ₁₀のアリール基を置換基として有してもよい。

【００１３】Ｒ⁴のＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基は、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₅のアルコキ
シ基を置換基として有してもよい。上記一般式（Ｉ）お
よび（II）で表される化合物のうちでは、Ｒ¹がメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等のＣ₁〜Ｃ₅
のアルキル基を表し、Ｒ²が水素原子を表し、Ｒ³が−Ｃ
Ｈ₂−Ｒ⁶Ｒ⁷で表される基（Ｒ⁶は酸素原子を表し、Ｒ⁷
がメチル基またはヒドロキシルメチル基を表す。）を表
し、Ｒ⁴がフェニル基、キシリル基等のアリール基を表
す化合物が好ましい。

【００１４】上記一般式（II）で表される６−アラルキ
ル置換ピリミジン誘導体は、上記一般式（Ｉ）で表され
るピリミジン誘導体をメタノール、エタノール等のアル
コール類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリミジン
等の適当な溶媒中、亜鉛、スズ、塩化第２スズ、鉄、ア
ルミニウム、マグネシウム等の金属またはそれらの塩お
よび塩酸、酢酸等の酸と反応させて得られる。上記金属
としては、亜鉛を用いることが好ましい。反応温度は特
に制限されないが１０〜１００℃で反応させることが好
ましい。得られた６−アラルキル置換ピリミジ誘導体は
通常のヌクレオシド等の分離精製方法、例えば再結晶、
吸着若しくはイオン交換クロマトグラフィー等を適宜選
択して分離精製できる。

【００１５】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。実施例１６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピル
ウラシルの合成１−エトキシメチル−６−（α−ヒドロキシベンジル）
−５−イソプロピルウラシル３．１８ｇをアセトニトリ
ル２０ｍｌに溶解し、次いで亜鉛末６ｇと濃塩酸２０ｍ
ｌを加え、室温で２時間撹拌した。これに水５０ｍｌを
加え、酢酸エチル２０ｍｌにて３回抽出した。有機層を
重ソウ水で洗い中和し、減圧濃縮した後、残留物をエタ
ノール５ｍｌに溶解し０〜４℃で結晶化し、標記化合物
（収率８９％、融点１０９〜１１０℃）を得た。

【００１６】実施例２６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピル
ウラシルの合成実施例１において、原料として６−（α−アセトキシベ
ンジル）−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラ
シル３．６ｇを用いて、実施例１と同様の反応を行い、
標記化合物（収率８７％）を得た。実施例３６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピル
ウラシルの合成１−エトキシメチル−６−（α−ヒドロキシベンジル）
−５−イソプロピルウラシル３．１８ｇを酢酸２０ｍｌ
に溶解し、次いで亜鉛末６ｇを加え、還流温度で１６時
間撹拌した。水５０ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで
３回抽出した。有機層を重ソウ水で洗い中和し、減圧濃
縮した後、残留物をエタノール５ｍｌに溶解し０〜４℃
で結晶化し、標記化合物（収率８８％）を得た。実施例４実施例１と同様な方法で種々の６−アラルキル置換ピリ
ミジン誘導体を収率８７〜９０％で得た。得られた化合
物を表１に示す。

【００１７】

【表１】

【００１８】比較例１水酸化パラジウムカーボンを用いた還元方法１−エトキシメチル−６−（α−ヒドロキシベンジル）
−５−エチルウラシル３．１８ｇをジオキサン１７ｍ
ｌ、エタノール９ｍｌ、酢酸３ｍｌに溶解し、水酸化パ
ラジウムカーボン０．４３ｇの存在下、水素雰囲気下で
６０℃、７２時間撹拌した。ここで反応液の一部を液体
クロマトグラフィ−で調べたところ約１０％の副生物を
含んでいた。７２時間撹拌後、水酸化パラジウムカーボ
ンを濾去し、濾液を濃縮した。残留物をエタノールから
結晶化し、目的物の６−ベンジル−１−エトキシメチル
−５−エチルウラシル１．３７ｇ（収率４５％）を得
た。

【００１９】

【発明の効果】本発明の方法によれば、抗ウイルス剤と
して有用な６−アラルキル置換ピリミジン誘導体を高純
度かつ高収率で製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（上記式中で、Ｒ¹は水素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁〜Ｃ
₅のアルキル基，Ｃ₃〜Ｃ ₈のシクロアルキル基，Ｃ₂〜Ｃ
₆のアシル基または置換基を有してもよいＣ₂〜Ｃ ₆のア
ルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキニル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のア
リールカルボニル基、Ｃ₈〜Ｃ₁₂のアリールカルボニル
アルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールチオ基もしくはＣ₇〜
Ｃ₁₂のアラルキル基を表し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅
のアルキル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₂の
アラルキル基を表し、Ｒ³は水素原子または−（ＣＨ₂）
_n−Ｒ⁶Ｒ⁷で表される基（Ｒ⁶は酸素原子、硫黄原子また
はメチレン基を表し、Ｒ⁷は水素原子または置換基を有
してもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表し、ｎは０または
１の整数を表す。）を表し、Ｒ⁴は置換基を有してもよ
いＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、Ｒ⁵は水素原子または
Ｃ₂〜Ｃ₆のアシル基を表し、ＸおよびＹはそれぞれ独立
して酸素原子または硫黄原子を表す。）で表されるピリ
ミジン誘導体を金属またはその塩および酸の存在下で還
元することを特徴とする下記一般式（II）【化２】（上記式中で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＸおよびＹは既に
定義したとおりである。）で表される６−アラルキル置
換ピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項２】金属が亜鉛であることを特徴とする請求項
１記載の方法。
【請求項３】Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表し、Ｒ²は
水素原子を表し、Ｒ ³は−ＣＨ₂−Ｒ⁶Ｒ⁷で表される基
（Ｒ⁶は酸素原子を表し、Ｒ⁷はメチル基またはヒドロキ
シルメチル基を表す。）で表されることを特徴とする請
求項１または２に記載の方法。