JPH0680692A - 新規ペプチド化合物 - Google Patents

新規ペプチド化合物

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JPH0680692A
JPH0680692A JP5159380A JP15938093A JPH0680692A JP H0680692 A JPH0680692 A JP H0680692A JP 5159380 A JP5159380 A JP 5159380A JP 15938093 A JP15938093 A JP 15938093A JP H0680692 A JPH0680692 A JP H0680692A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、細胞接着プロセスに対して活性な
新規ペプチド化合物、その製造方法、およびこれらの化
合物を含有する製薬組成物に関するものである。 【構成】 本発明に係わるペプチド化合物は、式
（Ｉ）： Ｒ1 −Ａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｒ2 （Ｉ） 〔式中、Ａはアルギニン（Ａｒｇ）またはリジン（Ｌｙ
ｓ）残基を表わし、Ｒ1 は直鎖状、分枝鎖状または環状
のアミノ酸残基を表わし、そのアミン基はカルボニル基
に対して、α−位置には存在しないものとし、そしてＲ
2 は−ＮＨ2 または−ＯＨ基を表わす〕で表わされる化
合物であり、そして本発明に係わる製薬組成物は、これ
らの化合物の少なくとも一種を活性成分として含有する
ものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ペプチド化合物、
その製造方法、およびこれらの化合物を含有する製薬組
成物に関する。本発明の化合物は、血小板凝集阻止薬と
して有用な薬理学的用途を有する。
【０００２】
【従来の技術】血栓症およびアテローム硬化症の予防が
血小板凝集の抑制および調整に関連することは知られて
いる。血栓もしくは血餅の形成は、フィブリノーゲンの
存在に関係しており、フィブリノーゲンはその特異レセ
プターとの相互作用の結果として、細胞接着、血小板凝
集による沈澱（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ）を生じさせ
る。このメカニズムは、全てのインデューサーに関して
一般的であり、従ってフィブリノーゲン依存凝集の調整
または防止方法を見出だすことは特に価値のあることで
ある。
【０００３】抗凝集性を有するペプチド化合物はすでに
公知である。一例として、下記のペプチド化合物を挙げ
ることができる：特許ＥＰ−Ａ−３１９５０６、ここに
は下記のペプチド鎖が見出だされる： −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｏ−メチルチロシンアミド 特許ＵＳ−Ａ−４５７８０７９、ここには下記式を有す
るペプチドが記載されている： −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−、−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−または−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒ− そして特許ＥＰ−Ａ−２２０９５７、ここには下記式を
有するペプチドが記載されている： −Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−または−Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− 特許ＥＰ−Ａ−２７５７４８およびＥＰ−Ａ−３４１９
１５は、式 Ｘ1 −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｘ2 （式中Ｘ1 およびＸ2 は天然アミノ酸の残基であること
ができる）を有するテトラペプチドを提案している。
【０００４】
【発明の開示】本発明は、従来技術で開示された化合物
に対して新規な化合物であるペプチド化合物に関するも
のである。本発明の化合物の薬理学的性質の強度は、こ
のテトラペプチドのＮ−末端置換基の長さおよび種類を
変えることによって最適にされている。
【０００５】さらに特に、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）： Ｒ1 −Ａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｒ2 （Ｉ） （式中、Ａはアルギニン（Ａｒｇ）またはリジン（Ｌｙ
ｓ）残基を表わし、Ｒ1 は直鎖状、分枝鎖状または環状
のアミノ酸残基を表わし、そのアミン基はカルボニル基
に対して、α−位置には存在しないものとし、そしてＲ
2 は−ＮＨ2 または−ＯＨ基を表わす）に相当するペプ
チド化合物、それらの立体異性体、および製薬上許容さ
れる酸または塩基による、それらの付加塩に関するもの
である。この式において、ペプチド配列の各アミノ酸は
光学的に純粋であり、Ｄ配置またはＬ配置を有すること
ができるものとする。
【０００６】そのアミン基がカルボニル基に対してα−
位置には存在していない、直鎖状、分枝鎖状または環状
のアミノ酸残基は、これらに制限されないものとして、
好ましくは３−アミノプロパン酸、３−アミノ−２−メ
チルプロパン酸、４−アミノブタン酸、５−アミノペン
タン酸、６−アミノヘキサン酸、７−アミノヘプタン
酸、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−４−カ
ルボン酸、ピリジン−４−カルボン酸およびキノリン−
４−カルボン酸から選ばれるアミノ酸の残基である。
【０００７】本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合
物の製造方法を包含する。式（Ｉ）で表わされる化合物
は、種々の方法、例えば遂次固相合成法、溶液中におけ
るフラグメントの合成およびそれらのカップリングによ
る合成法、酵素による合成法、形質転換したバクテリア
における遺伝子のクローニングと発現とによる遺伝子学
的合成法、またはこれらの方法の種々の組み合わせによ
って得ることができる。本発明のペプチドは、一般に
Ｂ．Ｗ．ＥＲＩＣＫＳＯＮおよびＲ．Ｂ．ＭＥＲＲＩＦ
ＩＥＬＤにより開示された方法に従い、固相合成法によ
って得られる（“Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”、ｓｏｌ
ｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，第３版、２５７−５２７頁、１９７６年）。
【０００８】さらに詳細に言えば、本発明の化合物の製
造方法は、固相におけるフラグメントの合成およびカッ
プリングの方法に従う。この固相には、通常用いられる
ポリマー樹脂のいずれかでよく、例えばｐ−アルコキシ
ベンジルアルコールまたはベンズヒドリルアミンのよう
なリンカーが固定されるジビニルベンゼン（１−２％）
によって架橋されたポリスチレンでよく、アミノ酸のカ
ップリング過程において、ペプチドがこのリンカーに付
着し、この合成の終了時に、酸、アミド、アルコールま
たはその他のＣ−末端官能基の脱離が可能になる。
【０００９】下記の合成方法で使用した略語は、以下で
一覧表により示す。本発明の化合物の製造方法は、その
合成の各段階が二つの操作からなる、すなわち 1) 適当な塩基、例えばピペリジンなどによる基質の脱
保護、 2) ペプチド合成に通常用いられるカップリング剤、例
えば一対のＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ、Ｂ
ＯＰ／ＤＩＥＡまたはＤＰＰＡなどの存在の下における
保護アミノ酸のカップリング。 これらのカップリング剤および各工程で得られる基質を
下表に示す：
【００１０】
【表１】
【００１１】式（II）−（ＸII）の化合物において、Ｒ
1 およびＡは上記定義のとおりであり、
【外１】 は樹脂支持体を表わし、Ｐ1 は保護基、例えばＦｍｏｃ
またはＢｏｃなどであり、Ｐ2 はアスパラギン酸保護
基、例えばＯｔＢｕまたはＢｚｌなどであり、Ｐ3 は保
護基、例えばアルギニンの場合にはＰｍｃであり、また
はリジンの場合にはＢｏｃ、である。
【００１２】次いで、式（ＸII）で示される化合物を樹
脂支持体から切り離し、またアミノ酸保護基をＴＦＡ、
エタン−１，２−ジチオール、アニソールおよび場合に
よりＤＣＭの混合物により、そしてアスパラギン酸保護
基がＢｚｌである場合には、メタノール中の炭酸水素ア
ンモニウムおよびパラジウムによる処理により、脱離
し、最終的に式（Ｉ）で表わされる粗ペプチド化合物を
得る。この生成物を通常用いられる精製技術により精製
し、そしてまた適当な場合には、製薬上許容される酸ま
たは塩基によりそれらの付加塩に変換する。
【００１３】本発明の化合物は、抗凝集性を有し、血栓
塞栓症の場合の血餅の溶解に、あるいはこれらの化合物
を直接的で、迅速な作用を有する抗凝血薬として使用す
ることによる血栓形成の蔓延を防止する薬剤として、ま
たは細胞接着プロセスを含む病的状態に、使用すること
ができる。従って、本発明の化合物は、血栓症、肺動脈
塞栓症、末梢動脈塞栓症、アテローム硬化症および血栓
塞栓症症候群、および心筋梗塞の処置に、血管形成後の
再狭窄症の処置に、および血液恒常性の維持、特に体外
循環における血液恒常性の維持に、および血栓崩壊処置
の補助治療に有効であることがわかる。
【００１４】本発明はまた、活性成分として、一般式
（Ｉ）で表わされる少なくとも一種の化合物またはその
製薬上許容される酸または塩基による、付加塩の一種を
単独で、または一種以上の製薬上許容される、無毒性
の、不活性担体あるいは賦形剤と組み合わせて含有する
製薬組成物に関するものである。本発明の製薬組成物の
中で、特に経口投与、非経口投与または鼻経路による投
与に適するもの、錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシエ剤（ｓ
ａｃｈｅｔｓ）、包装剤（ｐａｃｋｅｔｓ）、ゼラチン
カプセル剤、トローチ剤（ｇｌｏｓｓｅｔｔｅｓ）、舐
剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、座薬、クリーム、軟膏、皮膚
用ゲルおよびエアゾルを挙げることができる。投与量
は、患者の年齢および体重、障害の種類および重篤度、
および投与方式によって変わる。投与方式は、経口、
鼻、直腸、非経口であることができる。一般に、２４時
間の間で、１回または数回の投与の処置で、０．２−１
００mgの範囲である。
【００１５】本明細書で使用されている略語を以下にま
とめて示す： Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ：ベンジルオキシトリアゾール−１−オキシトリ
スジメチルアミノホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェート Ｂｚｌ：ベンジル ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルカルボニル ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｐｍｃ：２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル ＯｔＢｕ：β−ｔｅｒｔ−ブチル エステル ＴＦＡ：三フッ化酢酸
【００１６】
【実施例】下記の例は、本発明を説明するものであり、
本発明をいかなる点でも制限するものではない。 例１
【化４】 ｐ−アルコキシベンジルアルコール基によりエステル樹
脂に固定されている、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ ２．０ｇを、
ジメチルホルムアミド中のピペリジンの２０容量％溶液
３０mlとともに、３０分間攪拌して、トリプトファンか
らその保護基を脱離する。この混合物を濾過し、次いで
この樹脂を溶媒のＤＭＦおよびＤＣＭにより洗浄する。
この脱保護したフラグメントを、ＤＤＣ ９９７mgおよ
びＨＯＢＴ ７４３mgの存在の下に、ＤＭＦ３０ml中の
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ １．８１ｇに、
３時間さらす。濾過し、次いでＤＭＦ、イソプロピルア
ルコールおよびＤＣＭにより洗浄した後に、この混合物
を上記のとおりにして、ＤＭＦ中のピペリジンの２０容
量％溶液により処理する。
【００１７】次いでこの基質を同一の方法で、Ｆｍｏｃ
−Ｇｌｙ−ＯＨ １．３０８ｇにより、次いでＦｍｏｃ
−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ ２．９１６ｇにより、最後
にＦｍｏｃ−（イソニペコチン酸）（ｉｓｏｎｉｐｅｃ
ｏｔｉｃ ａｃｉｄ）１．４９２ｇ〔Ｃａｒｐｉｎｏお
よびＨａｎにより開示された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９７２，３７，３４０４）に従い製造されるシ
ンソン（ｓｙｎｔｈｏｎ）〕により処理する。
【００１８】このペプチドを次いで、樹脂担体から切り
離し、次いで周囲温度において、２時間、三フッ化酢酸
１６ml、アニソール２ml、エタンジチオール２ml、およ
びＤＣＭ４mlの混合物により処理することによって、保
護基を脱離する。濾過し、この濾液を濃縮した後に、残
留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、次いで濾過して、
所望の粗ペプチドを得る。この粗生成物を逆相液体クロ
マトグラフィ（カラム：ｃ１８、勾配：ＣＨ3 ＣＮの１
０−３５％、２５分間）により精製し、次いで凍結乾燥
させた後に、対応するジトリフルオロアセテートを得
る。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝６
４４（分子量：６４３）．
【００１９】以下の例の化合物を、例１に記載の方法と
同様の方法により製造した、ただし以下の点に変更を加
えた：アルギニンの変わりにリジンを使用する場合に
は、反応剤として、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ
の代わりに、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを使用
する。トリプトファンの「アミド」末端基は、２，４−
ジメトキシ−４′−（カルボキシメトキシ）ベンズヒド
リルアミン形の樹脂を使用し、合成の終了時に、三フッ
化酢酸を使用して、この樹脂からペプチド−アミドを切
り離すことによって得る。Ｆｍｏｃ−（イソニペコチン
酸）の代わりに、Ｆｍｏｃにより依然として保護されて
いる、対応するアミノ残基を使用する。
【００２０】例２
【化５】
【００２１】例３
【化６】
【００２２】例４
【化７】
【００２３】例５
【化８】
【００２４】例６
【化９】
【００２５】例７
【化１０】
【００２６】実施例８
【化１１】
【００２７】実施例９
【化１２】
【００２８】例１０ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ例１１ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ質量スペクトル ：（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝
６１８（分子量：６１７）．
【００２９】例１２ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ質量スペクトル ：（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝
５９０（分子量：５８９）．例１３ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）4 −ＣＯ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ質量スペクトル ：（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝
６３２（分子量：６３１）．
【００３０】例１４ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）5 −ＣＯ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ質量スペクトル ：（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝
６４６（分子量：６４５）．例１５ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）5 −ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ
【００３１】例１６ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）5 −ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ2 質量スペクトル ：（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝
６１７（分子量：６１６．７）．例１７ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）6 −ＣＯ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ質量スペクトル ：（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝
６６０（分子量：６５９）．
【００３２】例１８ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）6 −ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ2 例１９ Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）7 −ＣＯ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ2 例２０ Ｈ2 Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ
【００３３】
【発明の効果】
薬理学試験 例２１ 血小板凝集 この試験は、イヌの血小板を使用して行う。動物をペン
トバルビトン ナトリウム（３０mg／kg；ｉ．ｖ．）に
より麻酔した後に、動脈血液をクエン酸ナトリウム
（０．１０９Ｍ）（クエン酸塩１１容量／血液９容量）
上に採取する。２００ｇで、１０分間の遠心分離（２０
℃）の後に、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）が得られる。
このＰＲＰ中の血小板の数は、平均して３００，０００
ｐｌ／mm3 である。このＰＲＰを試験時まで、室温に保
持し、採取後の４時間以内に使用する。
【００３４】被験化合物の抗凝集効果は、アデノシン
ジホスフェート（ＡＤＰ）（１０ｕＭ）により活性化し
た血小板において評価する。血小板凝集は、シリコーン
ガラス製管内でアグレゴメーター（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉ
ｃｓ）を使用して、３７℃で行う。ＰＲＰは１０００rp
m で攪拌する。アンタゴニストの作用を試験するため
に、ＰＲＰを被験化合物とともに、攪拌することなく、
９分間インキュベートし、次いで攪拌しながら１分間イ
ンキュベートする。次いで、ＡＤＰ（１０μＭ）を加え
る。このアンタゴニストの効果を測定し、ＡＤＰによる
凝集応答の５０％の抑制を生じさせるのに要するアンタ
ゴニストの濃度として、ＩＣ50を決定する。得られた結
果を下記の表１に示す：
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】例２２ ラットの腸間膜動脈における実験的血栓症 この試験は、雄のラット（２５０−４００ｇ）で行っ
た。動物はペントバルビトン（５０mg／kg；ｉ．ｐ．）
により麻酔する。静脈注入ができるように、頸静脈にカ
テーテルを付ける。腸間膜動脈の調整および血栓の誘発
は、Ｂｏｕｒｇａｉｎ等の方法に従い行う（Ａｄｖ．Ｅ
ｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ，１８０，６３５−６４９頁、
１９８４年）。腹部の縦方向切開を行い、腸の一部を露
出する。両眼式拡大装置を使用し、直径２００−５００
μｍの腸間膜動脈の血管試料を調整する。隣接する静脈
を分離し、脂肪組織を取り除く。このようにして、動脈
２mmの試料を調整する。次いで、動物を顕微鏡の下にお
き、上記腸間膜動脈試料に、生理溶液（３７℃）を５ml
／分で灌流させる。この試料は数時間観察することがで
きる。像を、ビデオカメラおよび磁気検出機を使用して
記録する。
【００３８】試料を取り付けそして安定化した後に、顕
微操作器により細動脈壁の両側に、白金電極を設置す
る。次いで、４０μＡの電流を６０秒間適用することに
よって、皮内病変を誘発させる。この電流は５秒毎に反
転させる。この病変は僅かであり、そして血流または血
管直径にいかなる変化ももたらさない。正常では、電流
を適用しても血栓形成は見出だされない。次いで、血餅
の形成をＡＤＰ（アデノシン ジホスフェート）を２分
間、灌流させることにより誘発させる。ＡＤＰは３００
μＭの最終モル濃度で使用する。血餅が形成され、次い
で２−５分の後に、血栓崩壊によって消失する。この血
管は引き続いて、正常状態を取り戻す。血餅の自発的形
成は見られない。ＡＤＰ灌流は、１５分毎に反復するこ
とができ、形成された血餅は比較できる大きさを有す
る。
【００３９】動物に対する５分間の静脈注入による、血
栓形成に対する被験化合物の効果を試験する。この注入
は、ＡＤＰの灌流の一分前に開始する。記録した像を分
析し、血餅の大きさを、任意の面積値（ａｒｂｉｔｒａ
ｒｙｓｕｒｆａｃｅ ｖａｌｕｅｓ）で表わす。この測
定はＡＤＰの灌流中および灌流後の一定の時点で行う。
従って、対照状態における血餅の大きさと被験化合物注
入後の血餅の大きさとを比較する。この結果を下記の表
IIに示す：
【００４０】
【表４】
【００４１】例２３ マウスにおける血栓塞栓症 体重２８−３２ｇの雄マウス（ＣＤ−１）をこれらの試
験に使用する。動物は、試験の前の３０分間、２６−２
８℃に保持する。コラーゲン（１５０μｇ／ml）とアド
レナリン（１００μｍｏｌ／ｌ）との組み合わせは、麻
痺によりマウスを死亡させる。マウスにはそれぞれ、こ
の組み合わせた物を０．１mlの量で与える。この量はマ
ウス１匹当たり、アドレナリン１．８μｇおよびコラー
ゲン１５μｇの投与に相当する。死亡または麻痺の発生
を、上記組み合わせた物（アドレナリン＋コラーゲン）
の尾静脈中への静脈注射（ｉ．ｖ．）の後の１５分間に
わたり観察する。
【００４２】被験ペプチド化合物は、上記アゴニスト組
み合わせと同時に注射する。作用の持続時間に係わる試
験の場合には、マウスを被験ペプチド化合物０．１mlの
ｉ．ｖ．投与により予備処置する。肺の組織学的検査を
行い、微循環の血管における微小血栓の存在が判るよう
にする。微小血栓の存在は、アドレナリン＋コラーゲン
組み合わせ物に起因するものである。この試験の終了時
点で、肺を迅速に取り出し、ホルマリンに固定し、次い
でパラフィンで封入する。５μｍの試料を取り、ヘマト
キシリン／エオシンにより着色する。これらの試料を検
査し、微小血栓の存在または不存在を記録する。Ｘ2 テ
スト（Ｆｉｓｃｈｅｒ）を使用して、被験ペプチド化合
物が投与されたマウスにおける効果と被験ペプチド化合
物が投与されなかったマウスにおける効果との間の有意
の差異が存在するか否かを決定する。
【００４３】この試験において、本発明の化合物は活性
であり、アドレナリンおよびコラーゲンの作用に対し
て、マウスを防護する；例えば例１１の化合物は０．０
３mg／マウスの投与量でマウスの半分を防護し、その活
性は、０．３mg／マウスの投与量でマウスの半分を防護
する対照物質（ＲＤＧＷ＝Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ（ＥＰ−Ａ−２７５７４８））に比較し
て、１０倍である。さらにまた、ＲＧＤＷの作用持続時
間は、１mgの投与量で５分以下であるのに対して、本発
明の化合物、例えば例１の化合物の場合は、１時間以上
である。本発明の化合物により、肺における微小血栓の
形成はＲＧＤＷに比較して大きい程度で阻止される。例
えば、例１１の化合物が０．０３mg／マウスの投与量
で、血栓の形成を有意に阻止するのに対して、ＲＧＤＷ
は１mg／マウスの投与量からのみ活性である。
フロントページの続き (72)発明者 トニー ヴェルビュラン フランス国ヴェルヌイレ，リュ アリスチ ド ブリアン，60 ビ (72)発明者 セルジ シモネ フランス国コンフラン − サン − オ ノラン，リュ デシレ クレマン，43

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： Ｒ1 −Ａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｒ2 （Ｉ） 〔式中、Ａはアルギニン（Ａｒｇ）またはリジン（Ｌｙ
    ｓ）残基を表わし、Ｒ1 は直鎖状、分枝鎖状または環状
    のアミノ酸残基を表わし、そのアミン基はカルボニル基
    に対して、α−位置には存在しないものとし、そしてＲ
    2 は−ＮＨ2 または−ＯＨ基を表わす〕で示されるペプ
    チド化合物、それらの立体異性体、および製薬上許容さ
    れる酸または塩基による、それらの付加塩。
  2. 【請求項２】 上記Ｒ1 が、３−アミノプロパン酸、３
    −アミノ−２−メチルプロパン酸、４−アミノブタン
    酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、７
    −アミノヘプタン酸、ピロリジン−３−カルボン酸、ピ
    ペリジン−４−カルボン酸、ピリジン−４−カルボン酸
    およびキノリン−４−カルボン酸から選ばれるアミノ酸
    の残基である請求項１記載のペプチド化合物、それらの
    立体異性体、および製薬上許容される酸または塩基によ
    る、それらの付加塩。
  3. 【請求項３】 上記Ａがアルギニン残基（Ａｒｇ）を表
    わす請求項１記載のペプチド化合物、それらの立体異性
    体、および製薬上許容される酸または塩基による、それ
    らの付加塩。
  4. 【請求項４】 上記Ａが、リジン残基（Ｌｙｓ）を表わ
    す請求項１記載のペプチド化合物、それらの立体異性
    体、および製薬上許容される酸または塩基による、それ
    らの付加塩。
  5. 【請求項５】 上記Ｒ2 が、−ＯＨ基を表わす請求項１
    記載のペプチド化合物、それらの立体異性体、および製
    薬上許容される酸または塩基による、それらの付加塩。
  6. 【請求項６】 上記Ｒ2 が、−ＮＨ2 基を表わす請求項
    １記載のペプチド化合物、それらの立体異性体、および
    製薬上許容される酸または塩基による、それらの付加
    塩。
  7. 【請求項７】 上記Ｒ1 が、−ＣＯ−（ＣＨ2 ）5 −Ｎ
    Ｈ2 基を表わす請求項１記載のペプチド化合物、それら
    の立体異性体、および製薬上許容される酸または塩基に
    よる、それらの付加塩。
  8. 【請求項８】 上記Ｒ1 が基： 【化１】 を表わす、請求項１記載のペプチド化合物、それらの立
    体異性体、および製薬上許容される酸または塩基によ
    る、それらの付加塩。
  9. 【請求項９】 下記式： 【化２】 で表わされる請求項１記載のペプチド化合物、それらの
    立体異性体、および製薬上許容される酸または塩基によ
    る、それらの付加塩。
  10. 【請求項１０】 下記式： 【化３】 で表わされる請求項１記載のペプチド化合物、それらの
    立体異性体、および製薬上許容される酸または塩基によ
    る、それらの付加塩。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）で表わされるペプチド化合物
    の製造方法であって、保護アミノ酸を使用する遂次固相
    合成法、酵素による合成法、形質転換したバクテリアに
    おける遺伝子のクローニングと発現とによる遺伝子学的
    合成法、またはこれらの方法の組み合わせによって、式
    （Ｉ）で表わされるペプチド化合物を得、このようにし
    て得られた式（Ｉ）で表わされるペプチド化合物を、通
    常の精製方法により精製し、そしてまた適当な場合に、
    製薬的に許容される酸または塩基によるそれらの付加塩
    に変換する、ことを特徴とする製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１−１０のいづれかに記載の少
    なくとも一種の化合物を単独で、または一種以上の製薬
    上許容される、無毒性の、不活性担体あるいは賦形剤と
    組み合わせて含有する、血栓症、肺動脈塞栓症、末梢動
    脈塞栓症、心筋梗塞、アテローム硬化症および血栓塞栓
    症症候群、および血管形成後の再狭窄症の処置用の、お
    よび血液恒常性の維持、特に体外循環における血液恒常
    性の維持用の、および血栓崩壊処置の補助治療用の、製
    薬組成物。
JP5159380A 1992-06-30 1993-06-29 新規ペプチド化合物 Expired - Lifetime JPH089635B2 (ja)

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