JPH0681728B2 - 下 剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロスタグランジン誘導体を含む下剤に関す
る。

従来技術および課題 プロスタグランジン類（以下、PG類と記す）はひとおよ
び動物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一
群の脂肪酸に与えられた名称である。PG類は下式で示さ
れるプロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。PG類はその五員環構造により、 等に分類される。また、５−６位の炭素結合が単結合で
あるPG₁類： と５−６位の炭素が二重結合であるPG₂類： さらに５−６位の炭素および17-18位の炭素が各々二重
結合であるPG₃類： とに分類される。

PG類には種々の薬理作用、例えば血管拡張、起炎作用、
血小板凝集作用、子宮筋刺激作用、腸管筋刺激作用、抗
潰瘍作用等が認められている。

一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、13-14位の炭素
結合が飽和し、15位の炭素がカルボニル基の炭素である
PG類および13-14位の炭素結合が２重結合で15位の炭素
がカルボニル基の炭素であるPG類の存在が確認されてい
る。これら13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグラ
ンジン類および15−ケト−プロスタグランジン類（以
下、両者を単に15−ケト−PG類と云う）は、対応するPG
類が主体内において、酵素による代謝反応によって自然
に代謝産生される物質として知られている。これら15−
ケト−PG類はPG類が有する種々の生理活性をほとんど示
さず、薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告
されてきた（アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ
（Acta Physiologica Scandinavica）第66巻、第509頁
〜、1966）。

本発明者は、15−ケト−PG類の誘導体に関して、その薬
理学的検討を行った結果、16位にハロゲン原子、特にフ
ッ素原子を少なくとも１個以上置換した誘導体がエンテ
ロプーリング試験等の結果から強い瀉下作用を発現する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段 本発明は、15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグランジ
ン類（以下、15−ケト−16−ハロゲン−PG類という）を
有効成分として含有することを特徴とする下剤に関す
る。

本明細書において15−ケト−PG類は以下の命名の仕方に
よって表記する。即ち、15−ケト−PG類は下記基本骨
格： に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボキシル炭素を１とし
５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８
〜12までを５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付し
ているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順
次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキ
シル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名
する。炭素数がω鎖上で減少する場合、20位から炭素の
場合を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、21番目以後の
炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関
しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有
する立体配置に従うものとする。

また、例えばPGD、PGE、PGFは、９位および／または11
位の水酸基を有する化合物を言うが、本明細書では、９
位および／または11位の水酸基に代えて他の基を有する
ものを包括してPG類と称し、その場合、９−デヒドロキ
シ−９−置換体あるいは11−デヒドロキシ−11−置換体
の形で命名する。

本発明において用いられる15−ケト−PG類は、PG類の15
位の炭素がカルボニル基を形成していればよく、５−６
位の炭素結合が単結合である15−ケト−PG₁類、二重結
合である15−ケト−PG₂類、５−６位の炭素結合および1
7-18位の炭素結合がいずれも二重結合である15−ケト−
PG₃類のいずれであってもよい。

すなわち、本発明において用いられる15−ケト−16−ハ
ロゲン−PG類はその五員環構造にかかわらず、あるいは
２重結合やその他の置換基の有無にかかわらず、16位に
ハロゲン原子、特にフッ素原子が少なくとも１個以上置
換していればよい。

一般に下剤は効力の差異から、軟らかいが形のある便を
排泄させる緩下剤と水様性の便を排泄させる峻下剤に大
別される。

下剤は次の３つの機序の１つあるいは２つ以上の組合せ
によって、便の水分含量を増加させ、腸内容物の移動を
速めることにより作用する。

（ｉ）水と電解質がその薬物の親水性または浸透圧のた
めに腸内腔に保持され、そのために腸内容積が増し、間
接的に移動が速くなる。

（ii）薬剤が腸粘膜に作用して電解質と水の正常な吸収
総量を減少させ、水分量が増すために間接的に腸内容物
の移動が速くなる。

（iii）薬剤がまず腸運動に作用して移動を速め、水と
電解質の総吸収量は吸収される時間が減るために間接的
に減少する。

本発明において用いられたエンテロプーリング試験は、
主に（ii）の作用について検討されるもので、腸管内容
物量を測定することにより、薬剤の腸管内水分貯留量へ
の影響を判定する。本発明15−ケト−16−ハロゲン−PG
類は、このエンテロプーリング作用を極めて強く発現す
る。しかしながら、（iii）の作用を判断するうえで１
つの指標となる腸管収縮作用は、ほとんど示さないか、
ごく軽微なものである。従って、本発明15−ケト−16−
ハロゲン−PG類の下痢誘発作用は、主に腸粘膜に直接ま
たは間接的に作用して、腸壁から血管系への電解質、水
の輸送能に影響を及ぼした結果、腸管からの水分吸収が
低下をきたし、腸管内水分貯留量が増加し、腸内容物の
移動が促進されるためと考えられる。

本発明に用いる15−ケト−16−ハロゲン−PG類は、塩で
あってもあるいはカルボキシル基がエステル化されてい
てもよい。塩としては生理学的に許容し得る塩、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩、カルシウ
ム、マグネシウムのごときアルカリ土類金属の塩または
生理学的に許容し得るアンモニウム塩、例えばアンモニ
ア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノール
アミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモ
ニウム塩等であってよい。エステルとしては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル、２−エチル−ヘキシル等の不飽和結合を有してい
てもよい直鎖または側鎖を有するアルキルエステル等；
例えばシクロプロピル、シロクペンチル、シクロヘキシ
ル等の脂環式基を有するエステル；例えば、ベンジル、
フェニル等の芳香族基を有するエステル（芳香族基は置
換基を有していてもよい）；例えば、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシプロピル、ポ
リヒドロキシエチル、ポリヒドロキシイソプロピル、メ
トキシエチル、エトキシエチル、メトキシイソプロピル
等のヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルエス
テル；トリメチルシリル、トリエチルシリル等のアルキ
ルシリルエステル；テトラヒドロピラニルエステルが例
示される。

好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の直鎖または側鎖
を有する低級アルキルエステル；ベンジルエステル；例
えばヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル等のヒ
ドロキシアルキルエステルである。

16位のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子を含み、特にフッ素原子が好ましい。

本発明15−ケト−16−ハロゲン−PG類は、その基本骨格
上に不飽和結合を有していてもよい。また、原子まはた
基によって置換されていてもよい。不飽和結合として
は、例えば２−３位、５−６位あるいは17-18位の２重
結合または５−６位の３重結合が例示される。置換する
原子または基としては、フッ素、塩素などのハロゲン原
子；メチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニルな
どのアルキル基；メトキシ、エトキシなどのアルコキシ
基；カルボニル基；水酸基；フェニル基；フェノキシ基
等があげられる。置換する位置は限定的ではないが基本
骨格の番号で表わして３位、６位、17位、19位および／
または20位が例示される。特に３位、17位または19位に
アルキル基;6位にカルボニル基;20位にアルキル基また
はアルコキシ基が典型的である。

PG類にはPGD、PGE、PGFなど９位および／または11位の
炭素に水酸基を有する化合物を含むが、本明細書では、
９位および／または11位の水酸基に代えて、ヒドロキシ
アルキル基またはアルキル基を有する化合物もPG類に包
含されたものとして扱う。従って本発明の15−ケト−16
−ハロゲン−PG類には９位および／または11位が水酸
基、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基である化合
物が含まれる。ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキ
シメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
エチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基が好ま
しく、アルキル基としては低級アルキル基、特にメチル
基、エチル基等が好ましい。

９位および／または11位の炭素に関する立体配置はα，
βまたはそれらの混合物であってもよい。

本発明15−ケト−16−ハロゲン−PGE類は上記した化合
物の異性体を包含する。これらの異性体の例は、11位の
水酸基と15位のカルボニル基間の互変異性体、あるいは
光学異性体、幾何異性体等が例示される。例えば、 上に示した11位の水酸基と15位のカルボニル基間の互変
異性現象は、13-14位が飽和し、16位にフッ素原子を有
する化合物の場合、特に顕著であり、これらはケト−ヘ
ミアセタール平衡混合物として存在することが示唆され
ている。

異性体の混合物、例えばラセミ体、互変異性体のヒドロ
キシ化合物とヘミアセタールの平衡混合物もそれぞれ単
独の場合と同様の効果を示す。

上記本発明15−ケト−16−ハロゲン−PG類は例えば特願
昭63-18326号、特願昭63-18327号、特願昭63-108329号
明細書等に記載の方法に従って製造することができる。
これらの記載は本明細書の一部とする。

15−ケト−16−ハロゲン体の製造方としては、例えば合
成チャートに示すように市販の（−）のコーリーラクト
ンを出発原料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒド
を得、これにジメチル（３−ハロゲン−２−オキソアル
キル）ホスホネートアニオンを反応させて、α，β−不
飽和ケトンを得、これの二重結合を還元してケトンを
得、該ケトンのカルボニル基をアルコールに還元した後
シリルエーテルとして保護する。次いで脱ｐ−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、新たに生じた水
酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラニル
エーテルとする。これによって、ω鎖が13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−16−ハロゲン−アルキル基であるPG類の
前駆体を得る。また、ω鎖が15−ケト−16−ハロゲン−
アルキル基であるPG類の合成は、上記α，β−不飽和ケ
トンの二重結合を残したまま反応を進めることによって
合成できる。

上記テトラヒドロピラニルエーテルを原料として、 である６−ケト−PG₁類はテトラヒドロピラニルエーテ
ルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて還
元しラクトールを得、これに（４−カルボキシブチル）
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをNBS又はヨウ素を用いて環化して、
ハロゲン化物を得、これをDBU等を用いて脱ハロゲン化
水素化して、６−ケト体を得、これの15位のシリルエー
テル保護基を除去し、ジョーンズ酸化後、テトラヒドロ
ピラニル保護基を外すことによって得ることができる。

更に、 であるPG₂類は、上記テトラヒドロピラニルエーテルを
還元してラクトールを得、これに（４−カルボキシブチ
ル）トリフェニルスルホニウムブロミドから得たイリド
を反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、15位のシリルエーテル保護基を除去し、ジョーンズ
酸化し、テトラヒドロピラニルエーテル保護基を外すこ
とにより得ることができる。

上記テトラヒドロピラニルエーテルを原料として、 であるPG₁類を得るには、 であるPG₂類と同様にし、得られた化合物の５−６位の
二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことによ
り得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
が、 である5,6−デヒドロ−PG₂類の合成は、下に示すような
モノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体 を４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに1,4−付加して生じる銅エノレー
トを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシン
あるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。

11位の水酸基の代わりにメチル基を有するPG類は、11−
トシレート体の９位の水酸基をジョーンズ酸化して得ら
れるPGAタイプに、ジメチル銅錯体を作用させることに
より11−デヒドロキシ−11−メチル−PGEタイプが得ら
れる。あるいは、ｐ−フェニルベンゾイル基を除去し、
得られるアルコールをトシレートとし、これをDBUで処
理して得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウィ
ティヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコー
ル（９位）を酸化してPGAタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより、11−デヒドロキシ−11
−メチル−PGEタイプが得られる。これを例えば水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより11−デヒドロキ
シ−11−メチル−PGFタイプを合成しうる。

11位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有するPG
類は、上記で得られたPGAタイプに対してベンゾフェノ
ンを増感剤として用い、メタノールを光付加することに
より11−デヒドロキシ−11−ヒドロキシメチル−PGEタ
イプが合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより11−デヒドロキシ−１−ヒドロ
キシメチル−PGFタイプを合成しうる。

15−ケト−16,16−ジフルオロ−PG類は、α，β−不飽
和ケトンを得る際にジメチル−（3,3′−ジフルオロ−
２−オキソアルキル）ホスホネートアニオンを用いれば
よい。

また、例えばSYNTHESIS OF DIASTEREOMERIC BIS-UNSATU
RATED PROSTAGLANDINS（Prostaglandins Vol.14,61〜10
1,1977）の記載に従っても合成できる。

本発明において合成法は、これに限定されるものではな
く、保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用す
ればよい。

本発明において用いられる15−ケト−16−ハロゲン−PG
類は、その五員環の構造にかかわらず、あるいは２重結
合やその他の置換基の有無にかかわらず、16位にハロゲ
ン原子、特にフッ素原子が少なくとも１個以上置換する
ことによって、エンテロプーリング作用の発現性が著し
く向上するが、特に好ましい15−ケト−16−ハロゲン−
PG類としては、５−６位の炭素結合が２重結合であるも
のあるいは炭素数が20〜22の15−ケト−16−ハロゲン−
PG類である。また別の好ましい一群は、五員環上の９位
にケトンを、11位に水酸基を有する、いわゆるPGEタイ
プの15−ケト−16−ハロゲン−PG類である。

PGは一般に種々の薬理作用を有することが認められてい
るが、例えばPGE、PGFは腸管刺激作用に伴う腸管収縮作
用は強いがエンテロプーリング作用が軽微であるのでPG
EあるいはPGFを下剤として使用することは腸管収縮に伴
う腹痛などの副作用のため、不可能である。

一方、本発明15−ケト−16−ハロゲン−PG類はエンテロ
プーリング作用が極めて強く発現し、腸管からの水分の
吸収が阻害される。一方、本物質はPGE、PGFの有する腸
管収縮作用を持たないか、あるいは有していても極めて
軽微なため、腹痛等の腸管収縮に伴う腹部の不快感を発
現することなく下痢を生じさせる。さらに、腸管内輸送
能の促進作用が顕著であり、下痢症状からの回復もすみ
やかであるので、下剤として極めて有用である。

本発明15−ケト−16−ハロゲン−PG類は、動物およびヒ
ト用の薬剤として使用してもよく、通常、全身的あるい
は局所的に経口、座剤、浣腸などの方法で使用される。
投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、好ましくは0.001
〜1000μg/kgである。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリピニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グルコ
シル−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、リン脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成することによって安定性が増大する場合があ
る。またリン脂質を用いてリポソーム化することにより
安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要に
より白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの
胃溶性あるいは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。さ
らにゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル剤と
してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含んでいてもよく、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノール、オリーブ油、ココナッ
ツ油等の植物油等を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁剤、のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していてもよ
い。また、この液体組成物を軟カプセルにそのまま封入
して用いることもできる。

本発明による座薬、浣腸等非経口投与のための液剤とし
ての無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁
剤、ディタージェント等を含んでいてもよい。水性の溶
液剤、懸濁剤としては、例えば蒸留水、生理食塩水およ
びリンゲル液が含まれる。

非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のよう
な植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソル
ベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいても
よい。

以下、実施例をあげて本発明を説明する。

合成例 I.15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE₂メチルエステルの
合成 （１）メチル（5E）−7R−［2R−ホルミル−3R−（テト
ラヒドロピラニル）オキシ−5S−アセトキシ−シクロペ
ンチル］−５−ヘプテネートの合成： 塩化メチレン中、０℃で、メチル（5E）−7R−［2R−ヒ
ドロキシメチル−3R−（テトラヒドロピラニル）オキシ
−5S−アセトキシ−シクロペンチル］−５−ヘプテネー
ト（0.56g）を常法に従ってCollins酸化（10当量）し
た。反応液に硫酸水素ナトリウム（15g）を加え、ろ過
した。

ろ液を濃縮し、メチル（5E）−7R−［2R−ホルミル−3R
−（テトラヒドロピラニル）オキシ−5S−アセトキシ−
シクロペンチル］−５−ヘプテネートを得た。

収量:0.52g（93％） （２）９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15−ケト−1
1−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチルエ
ステルの合成： テトラヒドロフラン中、室温で水素化ナトリウム（60
％,0.20g）とホスホネート（1.36g）を10分間混合して
透明溶液を得た。この溶液に（5E）−7R−［2R−ホルミ
ル−3R−（テトラヒドロピラニル）オキシ−5S−アセト
キシ−シクロペンチル］−５−ヘプテネートのテトラヒ
ドロフラン溶液を加え50℃で３時間攪拌した。反応液に
酢酸（0.30ml）を加え、常法に従って後処理して得た粗
生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
3:1）し、９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15−ケト
−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチル
エステルを得た。

収量:0.54g（81％） （３）９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15R,S−ヒド
ロキシ−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂α
メチルエステルの合成：と５−６位の炭素が二重結合で
あるPG₂類： ９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15−ケト−11−
（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチルエステ
ル（0.54g）をメタノールに溶解し、−15℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム（37mg）を加え30分攪拌した。常法処理
して得た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝2:1）し、９−アセトキシ−16R,S−フルオロ
−15R,S−ヒドロキシ−11−（テトラヒドロピラニル）
オキシ−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.55g（100％） （４）16R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ−11−（テ
トラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチルエステルの
合成： ９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ
−11−（テトラヒドロピラニル）−PGF₂αメチルエステ
ル（0.180g）を、メタノールに溶解し、炭酸カリウム
（0.25g）を加え、７時間攪拌した。反応液に酢酸（0.2
1ml）を加え、常法処理して得た粗生成物をクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝3:2）し、16R,S−フ
ルオロ−15R,S−ヒドロキシ−11−（テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.139g（84％） （５）16R,S−フルオロ−15−ケト−11−（テトラヒド
ロピラニル）オキシ−PGE₂メチルエステルの合成： 塩化メチレン中、０℃で16R,S−フルオロ−15R,S−ヒド
ロキシ−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂α
メチルエステル（0.139g）を常法に従ってCollins酸化
（35当量）した。反応液に硫酸水素ナトリウム（6g）を
加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝2:1）し、16R,S−フルオロ−
15−ケト−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE₂
メチルエステルを得た。

収量:0.125g（91％） （６）15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE₂メチルエステ
ルの合成： 16R,S−フルオロ−15−ケト−11−（テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−PGE₂メチルエステル（0.125g）を酢酸−
THF−水（4:1:2）混合溶媒に溶解し、45℃に３時間保っ
た後、常法処理して得た粗生成物をクロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エステル＝1:1）し、15−ケト−16R,S
−フルオロ−PGE₂メチルエステルを得た。

収量:0.076g（74％） II.15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE₂の合成： （１）16R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ−11−（テ
トラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αの合成： ９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ
−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチル
エステル（0.55g）をメタノール−1N水酸化ナトリウム
水溶液（2:1）の混合溶媒に溶解し、室温に３時間保っ
た。

1N塩酸を加え、常法に従って処理し、16R,S−フルオロ
−15R,S−ヒドロキシ−11−（テトラヒドロピラニル）
オキシ−PGF₂αを得た。

収量:0.48g（98％） （２）16R,S−フルオロ−15−ケト−11−（テトラヒド
ロピラニル）オキシ−PGE₂の合成： 塩化メチレン中、室温で、16R,S−フルオロ−15R,S−ヒ
ドロキシ−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂
α（0.48g）を常法に従ってCollins酸化（10当量）し
た。反応液に硫酸水素ナトリウム（15g）を加え、ろ過
した。ろ液を濃縮し、シリカゲル（Mallinckrodt社,CC
−４）を用いてクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル＝3:1）し、16R,S−フルオロ−15−ケト−11−（テ
トラヒドロピラニル）オキシ−PGE₂を得た。

収量:0.25g（53％） （３）15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE₂の合成： 16R,S−フルオロ−15−ケト−11−（テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−PGE₂（0.25g）を酢酸−THF−水（4:1:
2）混合溶媒に溶解し、45℃に３時間保った。常法処理
して得た粗生成物をシリカゲル（Mallinckrodt社,CC−
４）を用いてクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝3.5:1）と、15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE₂を得
た。

収量:0.166g（82％） III.15−ケト−16R,S−フルオロ−PGF₂αメチルエステ
ルの合成： （１）９−アセトキシ−15R,S−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）−16R,S−フルオロ−11−（テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−PGF₂αメチルエステルの合成： ９−アセトキシ−16R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ
−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチル
エステル（0.356g）をジメチルホルムアミドに溶解し、
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（0.31g）、イミダゾー
ル（0.28g）を加え、一夜攪拌した。常法処理して得た
粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
＝4:1）し、９−アセトキシ−15R,S−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−16R,S−フルオロ−11−（テトラヒド
ロピラニル）オキシ−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.363g（83.4％） （２）15R,S−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−16R,S
−フルオロ−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PG
F₂αメチルエステルの合成： ９−アセトキシ−15R,S−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−16R,S−フルオロ−11−（テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−PGF₂αメチルエステル（0.363g）をメタノ
ールに溶解し、炭酸カリウム（0.32g）を加え７時間攪
拌した。常法処理して得た粗生成物をクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル＝3:1）し、15R,S−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−16R,S−フルオロ−11−（テ
トラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメチルエステルを
得た。

収量:0.298g（88.0％） （３）9,11−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−15
R,S−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−16R,S−フルオ
ロ−PGF₂αメチルエステルの合成： 15R,S−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−16R,S−フル
オロ−11−（テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF₂αメ
チルエステル（0.298g）を塩化メチレンに溶解し、０℃
でジヒドロピラン（1.0ml）、ｐ−トルエンスルホン酸
を加え１時間攪拌した。常法に従って処理して得た粗生
成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝4:
1）し、9,11−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−1
5R,S−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−16R,S−フル
オロ−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.341g（100％） （４）9,11−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−16
R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ−PGF₂αメチルエス
テルの合成： 9,11−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−15R,S−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−16R,S−フルオロ−P
GF₂αメチルエステル（0.341g）をテトラヒドロフラン
に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mテト
ラヒドロフラン溶液（0.75ml）を加え０℃で一夜攪拌し
た。常法処理して得た粗生成物をクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル2:1）し、9,11−ビス（テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−16R,S−フルオロ−15R,S−ヒ
ドロキシ−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.260g（92.0％） （５）9,11−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−16
R,S−フルオロ−15−ケト−PGF₂αメチルエステルの合
成： 塩化メチレン中、０℃で9,11−ビス（テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−16R,S−フルオロ−15R,S−ヒドロキシ−
PGF₂αメチルエステル（0.260g）を常法に従ってCollin
s酸化（25当量）した。反応液に硫酸水素ナトリウムを
加え、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物をク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル4:1）し、9,1
1−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−16R,S−フル
オロ−15−ケト−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.245g（94.6％） （６）15−ケト−16R,S−フルオロ−PGF₂αメチルエス
テルの合成： 9,11−ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ−16R,S−
フルオロ−15−ケト−PGF₂αメチルエステル（0.245g）
を酢酸−THF−水（3:1:1）混合溶媒に溶解し、45℃に４
時間保った。常法処理して得た粗生成物をクロマトグラ
フィー（（ヘキサン−酢酸エチル1:2）し、15−ケト−1
6R,S−フルオロ−PGF₂αメチルエステルを得た。

収量:0.148g（86.8％） 合成チャートＩ 合成チャートII 合成チャートIII 合成チャートIV 実施例１（エンテロプーリング作用） 雄性ラット（Crj Wister Rat,体重180g〜240g）を１群
５匹用いた。水のみを与え、24時間絶食後、被検薬を懸
濁した蒸留水を5ml/kg投与し、30分後に頸椎脱臼法にて
致死せしめた。開腹して腸管内容物量の一匹当りの平均
値を算出し、コントロール群を100％としたときの増減
をその比率を表わし、腸管内容物量を50％増量せしめた
投与量をED₅₀とした。結果を表−１に示す。

実施例２（腸管収縮作用） 雄性ラット（体重300〜400g）から回腸を摘出し、Tyrod
e液中につるした。回腸が安定するまで15〜20分間休止
させた後、アセチルコリン１×10^-6g/mlで数回収縮させ
た。同じ大きさの収縮が２回得られた後、被検薬を１分
ごとに累積投与した。被検薬の収縮はアセチルコリン１
×10^-6g/mlの収縮を100％とした比率で表わし、５％の
収縮を示す濃度をED₅₀値とした。結果を表−１に示す。

実施例３（腸管輸送能） ラット（Crj:W系雄５週令、体重120〜140g）を用いた。
動物を一夜絶食後、被検薬を経口投与し、30分後５％活
性炭（５％アラビアゴムに懸濁）を経口投与した。20分
後に屠殺、小腸を摘出し、小腸の全長（幽門部から回盲
部まで）と炭末の到達先端まで長さを測定し、輸送率
（％）を求めた。

対照群の輸送率に対し投薬群のそれが有意に促進するか
どうかを検定した。結果を表−１に示す。

実施例４（瀉下作用；ラット） ラット（Slc;W系雄６週令、体重135〜155g）を絶食せず
に用いた。動物を１匹づつ床敷紙を敷いた隔絶箱に入
れ、最初１時間程度無処理のまま観察を行い、下痢便排
出動物を除外し、正常固型便排出動物のみを使用した。

被検薬の効果判定は経口投与後１〜２時間毎に６時間に
わたって行った。糞便の判定は固型にて床敷紙に付着し
ないものを正常便とみなし、付着するものはすべて下痢
便とみなし、１個でも下痢便の認められたものは瀉下効
果あり（＋）と判定した。

成績は使用総動物に対する下痢便排出動物数の比で表わ
した。この方法により最終的な瀉下効果率よりED₅₀を算
出した。結果を表−１に示す。

実施例５（瀉下作用；ヒト） 健常男子10名のボランティアを用い、１群５名として２
群にわけた。１群には試験区として被検薬２を20μｇ含
むココナッツ油200μｌを、もう１群には対照区として
ココナッツ油200μｌのみを経口投与した。

試験区では、５名中４名が投与から２〜５時間目に腹部
膨満感をうったえ、軟便から水様性の下痢症状を呈し
た。なお、この時、腹痛時の副作用をうったえるものは
なく、他の臨床諸見も特に異常は認められなかった。ま
た、投与後８時間目では、上記４名も含め、腹部の不快
感もなく、特に異常は認められなかった。

対照区では、５名全員、投与から８時間を経過しても特
に異常は認められなかった。

実施例６ 下記の被験薬についてエンテロプーリング作用（実施例
１と同様）および腸管収縮作用（実施例２と同様）を求
めた。結果を表−２、表−３および表−４に示す。

実施例で用いた被験薬のn.m.r.およびMassを示す。¹ NMRは日立製作所製n.m.r.スペクトロメーターＲ-90H
（溶媒：重クロロホルム）を用いて測定した。

Massは日立製作所製マススペクトロメーターＭ-80B（EI
法：イオン化電圧70eV;SIMS法：銀板−グリセリン マ
トリックス）を用いて測定した。

（２） δ:0.73〜1.06（3H,m）,1.06〜2.89（23H,m）,3.63（3
H,s）,3.80〜4.27（1H,m）,4.44（0.5H,m）,4.99（0.5
H,m）,5.36（2H,m） Mass（EI）m/z384,366,346,335 （３） δ:0.73〜1.05（3H,m）,1.09〜2.97（22H,m）,4.08（1
H,m）,4.45（0.5H,m）,5.00（0.5H,m）,5.38（2H,m）,
4.88〜6.88（2H,brs） Mass（EI）m/z352（M⁺-H₂O）282,281,226 （４） δ:0.73〜1.05（3H,m）,1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.08〜2.
91（23H,m）,4.08（2H,q,J＝7Hz）,3.83〜4.25（1H,
m）,4.44（0.5H,m）,4.98（0.5H,m）,5.35（2H,m） Mass（EI）m/z398（M⁺）,380（M⁺-H₂O）,226,109,95,81 （５） δ:0.89（3H,t,J＝6Hz）,1.10〜2.88（25H,m）,3.63（3
H,s）,3.81〜4.26（1H,m）,4.26〜4.63（0.5H,m）,4.99
（0.5H,m）,5.35（2H,m） Mass（EI）m/z398（M⁺）,380（M⁺-H₂O） （６） δ:0.73〜1.08（3H,m）,1.14〜3.21（18H,m）,4.26（1
H,m）,4.58（0.5H,m）,5.13（0.5H,m）,5.35（2H,m）,
4.88〜6.36（2H,brs）,6.64（1H,dd,J＝16Hz,J＝3Hz）,
6.99（1H,dd,J＝16Hz,J＝8Hz） Mass（EI）m/z368（M⁺）,350（M⁺-H₂O）,330（M⁺-H₂O-H
F） （７） δ:0.74〜1.04（3H,m）,1.13〜2.95（19H,m）,3.62（3
H,s）,4.23（1H,m）,4.55（0.5H,m）,5.10（0.5H,m）,
5.31（2H,m）,6.60（1H,ddd,J＝15Hz,J＝3Hz,J＝1Hz）,
6.94（1H,dd,J＝15Hz,J＝8Hz） Mass（EI）m/z382（M⁺）,351（M⁺-CH₃O）,364（M⁺-H
₂O）,344（M⁺-H₂O-HF） （８） δ:0.93（3H,t,J＝6Hz）,1.08〜2.75（22H,m）,2.88（1
H,m）,3.63（3H,s）,381〜4.33（1H,m）,5.35（2H,m） Mass（EI）m/z402（M⁺）,384（M⁺-H₂O）,364（M⁺-H₂O-H
F）,353（M⁺-H₂O-CH₃O） （９） δ:0.75〜1.05（3H,m）,1.05〜2.85（24H,m）,4.43（0.
5H,m）,4.98（0.5H,m）,5.77（1H,d,J＝16Hz）,7.01（1
H,dt,J＝16Hz,J＝7.5Hz）,7.50〜9.30（1H,brs） Mass（EI）m/z354（M⁺）,336（M⁺-H₂O） （10） δ:0.73〜1.05（3H,m）,1.05〜2.82（24H,m）,3.67（3
H,s）,4.43（0.5H,m）,498（0.5H,m）,5.76（1H,d,J＝1
6Hz）,6.91（1H,dt,J＝16Hz,J＝7Hz） Mass（EI）m/z368（M⁺）,348（M⁺-HF）,337（M⁺-CH
₃O）、309（M⁺-COOH₃）,269（M⁺-CH₂-CH＝CH-COOCH₃） （12） δ:0.73〜1.05（3H,m）,1.10〜2.90（22H,m）,3.87（1
H,m）,4.13（1H,m）,4.43（0.5H,m）,4.30〜4.80（3H,
m）,4.98（0.5H,m）,5.37（2H,m） Mass（EI）m/z372（M⁺）,354（M⁺-H₂O）、336,284,256 （13） δ:0.74〜1.04（3H,m）,1.07〜2.86（24H,m）,3.63（3
H,s）,3.85（1H,m）,4.13（1H,m）,4.43（0.5H,m）,4.9
9（0.5H,m）,5.39（2H,m） Mass（SIMS）m/z387（M⁺＋１）,349（M⁺+1-H₂O） （14） δ:0.92（3H,t,J＝6Hz）,1.15〜2.92（24H,m）,3.63（3
H,s）,3.50〜3.95（1H,m）,4.17（1H,m）,5.39（2H,m） Mass（EI）m/z404,386,368,355 （15） δ:0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.15〜2.90（26H,m）,3.63（3
H,s）,3.87（1H,m）,4.14（1H,m）,4.43（0.5H,m）,4.9
8（0.5H,m）,5.39（2H,m） Mass（EI）m/z400,382,364,362 （16） δ:0.87（3H,t,J＝6Hz）,1.10〜2.90（26H,m）,3.87（1
H,m）,4.12（1H,m）,443（0.5H,m）,4.50〜5.10（3H,br
s）499（0.5H,m）,5.38（2H,m） Mass（EI）m/z400（M⁺）,382（M⁺-H₂O）,362,344 （17） δ:0.86〜1.05（3H,m）,1.15〜2.75（20H,m）,3.63（3
H,s）,3.90〜4.33（2H,m）,4.54（0.5H,m）,5.11（0.5
H,m）,5.34（2H,m）,6.52（1H,dd,J＝16Hz,J＝3.5Hz）,
6.91（1H,dd,J＝16Hz,J＝9Hz） Mass（EI）m/z384（M⁺）,366（M⁺-H₂O）,346（M⁺-H₂O-H
F）,303,292 （18） δ:0.87（3H,t,J＝6Hz）,1.15〜2.90（28H,m）,3.63（3
H,s）,3.86（1H,m）,4.15（1H,m）,4.45（0.5H,m）,5.0
0（0.5H,m）,5.40（2H,m） Mass（EI）m/z414（M⁺）,396（M⁺-H₂O）378,358 発明の効果 本発明で用いられる15−ケト−16−ハロゲン−PG類は、
顕著なエンテロプーリング作用を有し、腸管収縮に伴う
腹痛などの副作用を示さない。また、腸管輸送能の促進
作用も顕著であり、実際には動物やヒトにおいても顕著
な瀉下作用を有する。さらに下痢症状からの回復もすみ
やかであるので、緩下剤、峻下剤などの下剤として有用
である。

従って、本発明15−ケト−16−ハロゲン−PG類は、便秘
の治療あるいは予防のみならず、ヘルニアや心臓血管系
の疾患を有する患者が排便時に息まないために、あるい
は直腸肛門疾患を有する患者の便を軟らかくするために
用いることもできる。また、検査や外科手術の前に腸内
容を空虚にするために、あるいは薬物中毒や食中毒の
際、腸内から有害な物質を洗い出すために用いることも
できる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグラン
   ジン類を有効成分として含有することを特徴とする下
   剤。
2. 【請求項２】15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグラン
   ジン類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−ハロゲン−
   プロスタグランジン類である特許請求の範囲第１項記載
   の下剤。
3. 【請求項３】15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグラン
   ジン類が15−ケト−16−フルオロ−プロスタグランジン
   類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。
4. 【請求項４】15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグラン
   ジン類が15−ケト−16,16−ジフルオロ−プロスタグラ
   ンジン類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。
5. 【請求項５】15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグラン
   ジン類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−フルオロ−
   プロスタグランジン類である特許請求の範囲第１項記載
   の下剤。
6. 【請求項６】15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグラン
   ジン類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオ
   ロ−プロスタグランジン類である特許請求の範囲第１項
   記載の下剤。
7. 【請求項７】プロスタグランジン類がプロスタグランジ
   ンＥ類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。