JPH0739343B2

JPH0739343B2 - 眼圧降下剤

Info

Publication number: JPH0739343B2
Application number: JP24872088A
Authority: JP
Inventors: 隆三上野; 隆司上野; 冨雄小田
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1988-10-01
Filing date: 1988-10-01
Publication date: 1995-05-01
Anticipated expiration: 2010-05-01
Also published as: JPH0296528A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は20位の炭素原子に炭化水素基が置換した13位と
14位の炭素が不飽和結合で結合したΔ¹³−15−ケト−プ
ロスタグランジン類を含む眼圧降下剤および緑内障治療
薬に関する。

従来技術プロスタグランジン類（以下、PG類と記す）はひとおよ
び動物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一
群の脂肪酸に与えられた名称である。PG類は下式で示さ
れるプロスタン酸を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。

PG類はその五員環構造により、等に分類される。また、５−６位の炭素結合が単結合で
あるPG₁類：と５−６位の炭素が二重結合であるPG₂類：さらに５−６位の炭素および17−18位の炭素が各々二重
結合であるPG₃類：とに分類される。

PG類は種々の薬理学的、生理学的作用を有しており、例
えば血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮
作用、腸管収縮作用が挙げられるが、PG類は同時に種々
の作用を有するがゆえに医薬としての使用には問題があ
る。即ち、１つの作用を薬効としてPG類を投与した場
合、同時に他の作用も合わせもつために、これら他の作
用が副作用的に発現することが多い。そこでこれまでの
PG類の医薬としての検討は、いかに主薬効として期待さ
れる作用の発現性を高めるかに主眼がおかれてきた。し
かしながら、これらの検討は未だ充分ではない。

また、PG類の中で例えばPGA類、PGD類、PGE類、PGF類な
どには、眼圧降下作用を有することが知られている。例
えば、特開昭59−1418号公報にはPGF₂αが高い眼圧降下
作用を有することおよび15−ケト−PGF₂αがわずかでは
あるが同じく眼圧降下作用を有することが記載され、ま
た、特開昭63−66122号公報にはPGA、PGBおよびPGCが緑
内障の治療に有効であることが述べられている。しかし
ながら、これらのPG類のうさぎ等に点眼した場合には、
一過性の眼圧上昇を伴い、また結膜、紅彩に強い充血が
認められ、さらに流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認め
られる。従って、PG類を緑内障治療剤あるいは眼圧降下
剤として使用することには問題がある。

発明が解決しようとする課題本発明はPG類を眼圧降下剤として用いたときに付帯する
上述のごとき充血、閉眼等の好ましくない副作用を示さ
ないかあるいは著しく軽減された新規なPG類系眼圧降下
剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段本発明は15位の炭素原子がカルボニル基を形成し、かつ
20位の炭素原子が炭化水素基で延長されたPG類が優れた
眼圧降下作用を示すと共に上述のごとき充血および閉眼
等の副作用が著しく軽減されると云う知見にもとづく。

即ち、本発明は20位の炭素原子が炭化水素基で置換され
たΔ¹³−15−ケト−プロスタグランジン類を有効成分と
して含有する眼圧降下剤および緑内症治療薬を提供す
る。

本発明においてΔ¹³−15−ケト−PG類とは、13および14
位の結合が不飽和であり、15位の炭素がカルボニル基で
あるPG類をいう。

本明細書においてΔ¹³−15−ケト−PG類は以下の命名の
仕方によって表記する。即ち、Δ¹³−15−ケト−PG類は
下記基本骨格：に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボキシル炭素を１とし
５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜
12までを５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位の炭素にカル
ボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして
命名する。炭素数がω鎖上で増加する場合、21番目以後
の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に
関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の
有する立体配置に従うものとする。また、例えばPGD、P
GE、PGFは、９位および／または11位の炭素に水酸基を
有する化合物を言うが、本明細書では９位および／また
は11位の水酸基に代えて他の基を有するものを包括して
PG類と称し、その場合、９−デヒドロキシ−９−置換体
あるいは11−デヒドロキシ−11−置換体の形で命名す
る。

本発明において用いられる20位の炭素原子が炭化水素基
で置換されたΔ¹³−15−ケト−PG類（以下、Δ¹³−15−
ケト−20−置換−PG類と云う）は、５−６位の炭素結合
が単結合であるΔ¹³−15−ケト−20−置換−PG₁類、二
重結合であるΔ¹³−15−ケト−20−置換−PG₂類、５−
６位の炭素結合および17−18位の炭素結合がいずれも二
重結合であるΔ¹³−15−ケト−20−置換−PG₃類のいず
れであってもよい。

PG類はPGA₁、PGA₂、PGA₃、PGB₁、PGB₂、PGB₃、PGC₁、PG
C₂、PGC₃、PGD₁、PGD₂、PGD₃、PGE₁、PGE₂、PGE₃、PG
F₁、PGF₂、PGF₃、PGJ₁、PGJ₂、PGJ₃等の基本化合物およ
びそれらの置換体、エステル類、塩類等が含まれる。

本発明Δ¹³−15−ケト−20−置換−PG類は、強い眼圧降
下作用を発現し、なおかつPG類でみられる結膜や紅彩に
強い充血や閉眼、流涙などの副作用もまったく認められ
ないかあるいは著しく軽減されている。従ってこれらΔ
¹³−15−ケト−20−置換−PG類は眼圧降下剤として極め
て有効である。またこの様な眼圧降下作用にもとづき緑
内障治療薬として用いることができる。

本発明においてΔ¹³−15−ケト−20−置換−PG類は眼圧
降下作用は、特に一般式：［式中、Ａはまたは、（ただし、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキル基またはア
ルキル基）を表わす；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、原子または基によっ
て置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の側鎖を有するこ
ともある脂肪族炭化水素基、脂環式基、脂芳香族基、芳
香族基を構成する炭化水素基（該炭化水素基は基または
原子によって置換されていてもよい）；をそれぞれ表わ
す］で表わされるプロスタグランジン類またはその生理
学的に許容される塩、あるいはカルボキシル基がエステ
ル化されたものにおいて顕著である。

Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等
の直鎖炭化水素鎖が挙げられ、特に好ましくは炭素数６
の炭化水素鎖である。

Ｙは不飽和炭化水素鎖の例は、例えば２−３位あるいは
５−６位の炭素結合が二重結合または三重結合であるPG
類が例示される。

Ｙで示される炭化水素鎖は構成する炭素の一部はカルボ
ニル基を形成していてもよく、その典型的な例は６位の
炭素がカルボニル基を形成する６−ケト−PG₁類であ
る。

Ｙで示される炭化水素鎖は原子または基によって置換さ
れていてもよい。その様な原子または基の例はフッ素、
塩素などのハロゲン原子、メチル、エチルなどのアルキ
ル基、水酸基等であり、その典型的な例は３位の炭素に
アルキル基を有するPG類である。

炭化水素基Ｚは炭素数１〜10の側鎖を有していてもよい
アルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４の側鎖を有
していてもよいアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等
が好ましく、特に直鎖のものが好ましい。

ω鎖は原子または基によって置換されていてもよい。こ
れらの原子または基はフッ素、塩素などのハロゲン原
子；メチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニルな
どのアルキル基；メトキシ、エトキシなどのアルコキシ
基；水酸基；フェニル基；フェノキシ基等である。置換
する原子または基の位置は限定的ではないがω鎖の炭素
番号で表わして16位、17位、19位および／または20位が
典型的である。特に16位に１または２個の同一または異
なる原子、例えばフッ素などのハロゲン原子または置換
基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基、水酸基、
置換基を有することもあるフェニル基、ベンジル基、フ
ェノキシ基あるいは、16位の炭素を構成員子とするシク
ロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基;1
7位または19位にメチルなどのアルキル基等を有する化
合物が好ましい。

PG類にはPGD、PGE、PGFなど９位および／または11位の
炭素に水酸基を有する化合物を含むが、本明細書では、
９位および／または11位の水酸基に代えて、ヒドロキシ
アルキル基またはアルキル基を有する化合物もPG類に包
含されたものとして扱かう。従って本発明のΔ¹³−15−
ケト−20−置換−PG類には一般式［Ｉ］のＲが水酸基、
ヒドロキシアルキル基またはアルキル基である化合物が
含まれる。ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシメ
チル基、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基が好ましく、
アルキル基としては低級アルキル基、特にメチル基、エ
チル基等が好ましい。

９位および／または11位の炭素に関するＲの立体配置は
α，βまたはそれらの混合物であってもよい。

本発明PG類は、塩であってもあるいはカルボキシル基が
エステル化されていてもよい。塩としては生理学的に許
容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ
土類金属の塩または生理学的に許容し得るアンモニウム
塩、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジ
ン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノ
メチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、
テトラアルキルアンモニウム塩等であってよい。エステ
ルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、２−エチル−ヘキシル、不
飽和結合を有していてもよい直鎖または側鎖を有するア
ルキルエステル等；例えばシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等の脂環式基を有するエステル；
例えば、ベンジル、フェニル等の芳香族基を有するエス
テル（芳香族基は置換基を有していてもよい）；例え
ば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒド
ロキシプロピル、ポリヒドロキシエチル、ポリヒドロキ
シイソプロピル、メトキシエチル、エトキシエチル、メ
トキシイソプロピル等のヒドロキシアルキルまたはアル
コキシアルキルエステル；トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル等のアルキルシリルエステル；テトラヒドロピ
ラニルエステルが例示される。

好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の直鎖または側鎖
を有する低級アルキルエステル；ベンジルエステル；例
えばヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル等のヒ
ドロキシアルキルエステルである。

本発明におけるΔ¹³−15−ケト−20−置換−PG類のα鎖
末端のカルボキシル基は、上記のいずれであってもかま
わないが、眼圧降下作用の発現性などからみて、エステ
ル体、特に炭素数１〜４のアルキルエステル、就中、イ
ソプロピルエステルが好ましい。

本発明Δ¹³−15−ケト−20−置換−PG類は上記した化合
物の異性体を包含する。これらの異性体の例は、６位の
カルボニル基と９位の水酸基間、11位の水酸基と15位の
カルボニル基間のケト−ヘミアセタール互変異性体、あ
るいは光学異性体、幾何異性体等が例示される。

11位の水酸基と15位のカルボニル基間の互変異性体は、
特にΔ¹³−15−ケト−20−置換−PGE類において16位に
電子吸引性基を、例えばフッ素原子を有する場合に形成
され易い。

異性体の混合物、例えばラセミ体、ケト−ヘミアセター
ル互変異性体のヒドロキシ化合物とヘミアセタールの平
衡混合物もそれぞれ単独の場合と同様の効果を示す。

本発明において特に好ましいΔ¹³−15−ケト−20−置換
−PG類は５−６位の炭素結合が単結合または２重結合で
あるものあるいは６位の炭素がカルボニル基を形成する
ものである。また別の好ましい一群は16位にハロゲン原
子またはアルキル基が置換したΔ¹³−15−ケト−20−置
換−PG類である。

本明細書ではPG類の命名はプロスタン酸骨格に基づいて
行う。これをIUPACに基づいて命名すると、例えばPGE₁
は７−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２［（Ｅ）−
（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル｝−ヘプタン酸;PGE₂は（Ｚ）−７
−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−
（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル］−ヘプト−５−クエン酸；従って
15−ケト−20−エチル−PGE₁は７−｛（1R,2R,3R）−３
−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（3S）−３−オキソ−１
−デセニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘプタ
ン酸である。また、PGF₁αは７−［（1R,2R,3R,5R）−
3,5−ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）−（3S）−３−ヒド
ロキシ−１−オクテニル｝−シクロペンチル］−ヘプタ
ン酸であり;PGF₂αは（Ｚ）−７−［（1R,2R,3R,5S）−
3,5−ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）−（3S）−３−ヒド
ロキシ−１−オクテニル｝−シクロペンチル］−５−ヘ
プテン酸であり;15−ケト−20−エチル−PGF₁αは７−
［（1R,2R,3R,5S）−3,5−ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）
−（3S）−３−オキソ−１−デセニル｝−シクロペンチ
ル］−ヘプタン酸である。また、他のPG類に関しても同
様に命名することができる。

本発明Δ¹³−15−ケト−20−置換−PG類は、合成チャー
ト１および２に示すごとくして製造し得る。即ち市販の
（−）コーリーラクトンを出発原料とし、これをコリン
ズ酸化してアルデヒドを得、これに例えばジメチル（２
−オキソアルキル）ホスホネートアニオンを反応させ
て、α，β−不飽和ケトンを得、これを還元してケトン
を得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させて
ケタールとして保護し、次いで脱ｐ−フェニルゼンゾイ
ル化によってアルコールを得、この新たに生じた水酸基
をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラニルエー
テルとする。これによって、ω鎖が導入されたPG類の前
駆体を得る。ω鎖の導入に用いられるジメチル（２−オ
キソアルキル）ホスホネートのアルキル基は所望のωに
対応して選択すればよく、20位の置換炭化水素基がエチ
ルの場合にはジメチル（２−オキソノニル）ホスホネー
トを用いればよい。

11位の水酸基の代わりにメチル基を有するPG類は、11−
トシレート体の９位の水酸基をジョーンズ酸化して得ら
れるPGAタイプに、ジメチル銅錯体を作用させることに
より、11−デヒドロ−11−メチル−PGEタイプが得られ
る。あるいは、前述のテトラヒドロピラニルエーテル体
のｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られるアルコ
ールをトシレートとし、これをDBU処理して得られる不
飽和ラクトンをラクトーンとし、ウィティヒ反応を用い
てα−鎖を導入後、得られるアルコール（９位）を酸化
してPGAタイプとし、これへジメチル銅錯体を作用させ
ることによって11−デヒドロキシ−11−メチル−PGEタ
イプが合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより11−デヒドロキシ−11−メチル
−PGFタイプを合成しうる。

11位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有するPG
類は、上記で得られたPGAタイプに対してベンゾフェノ
ンを増感剤として用い、メタノールを光付加することに
より11−デヒドロキシ−11−ヒドロキシメチル−PGEタ
イプが合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより11−デヒドロキシ−11−ヒドロ
キシメチル−PGEタイプを合成しうる。

16−フルオロ−PG類は、α，β−不飽和ケトンを得る際
にジメチル（３−フルオロ−２−オキソアルキル）ホス
ホネートアニオンを用いればよく、19−メチル−PG類は
ジメチル（６−メチン−２−オキソアルキル）ホスホネ
ートアニオンを用いればよい。

本発明において合成法は、これに限定されるものではな
く、保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用す
ればよい。

本発明Δ¹³−15−ケト−20−置換−PG類は動物およびヒ
ト用の薬剤として使用してもよく、通常、全身的あるい
は局所的に経口、静脈内注射、皮下注射、坐剤、点眼
剤、眼軟膏などの方法で使用される。投与量は動物、ヒ
ト、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なる。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、粉剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つ不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カ
ルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキ
ストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチ
ル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン等のエーテル化シクロデキストリン、グルコシル
−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シクロデ
キストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有
シクロデキストリン、ミソプロトール、リン脂質のよう
な安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン
類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を
形成して安定性が増大する場合がある。また、リン脂質
を用いたリポソーム化することにより安定性が増大する
場合がある。

錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また２以上の層で被覆して
もよい。さらにゼラチンのような吸収され得る物質のカ
プセル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含んでよく、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え
ば精製水、エタノール等を含んでよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁化剤、のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していて
もよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等であって
もよい。

水性の溶液剤、懸濁剤用の希釈剤としては、例えば注射
用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液等がある。

非水性の溶液剤や懸濁剤用の希釈剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー
ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さ
らに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような
補助剤が含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌ま
たは放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

本発明による点眼剤としては、無菌の水性または非水性
の溶液剤、懸濁剤等であってよい。水性の溶液剤、懸濁
剤溶希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。非
水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、食物油、流動
パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オク
チルドデカノール等がある。さらに涙液と等張にするこ
とを目的として塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化フェドリン、塩化プロカイン、クロラムフェニ
コール、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pHを一定に
保持することを目的としてホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液
等の緩衝剤を用いることができる。また、亜硫酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、EDTA、プロピレングリコール等
の安定剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤、ポリソルベー
ト、マクロゴール、モノステアリン酸アルミニウム等の
希釈剤、パラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸等
の保存剤あるいはさらに溶解補助剤、賦形剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、加熱滅菌によって無菌化される。点眼剤の調
整において特に重要な点は点眼剤のpHとイオン強度であ
り、用いる活性物質あるいは他の添加剤の種類と量によ
って最適値に適宜、調整すればよい。

本発明による眼軟膏としては、ワセリン、ゼレン50、プ
ラスチベース、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高
めることを目的としてポリソルベート、精製ラノリンな
どの界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼリー剤
等を含んでいてもよい。

本発明の眼圧降下剤はこの眼圧降下作用を利用して緑内
障治療薬として利用し得る。緑内障治療薬として用いる
ときは従来のコリン系眼圧降下剤（例えばピロカルピ
ン、縮瞳効果に優れたカルバコール等）、抗コリンエス
テラーゼ（例えばデメカリウム、D.F.P.、エコチオフェ
ート等）、縮瞳剤としてサリチル酸フイゾスチグミン、
塩酸ピロカルピン等、静注用高浸透圧剤として、マンニ
トール、グリセリン、イソソルバイド等、点眼剤用防腐
剤としてクロロブタノール、ベンズアルコニウムクロリ
ド、プロピルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベ
ン、ブチルパラベン等、他の炎症疾患予防および治療
に、ペニシリン、サルファ剤、クロラムフェニコール、
コルチネゾン、クロルフェニラミン等を配合してもよ
い。以下、実施例をあげて本発明を説明する。

実施例（１）Δ¹³−15−ケト−20−置換PG類の合成：（１）15−ケト−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエス
テル（10）の合成（合成チャートＩ参照）：１−１）1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３−オキ
ソ−１−トランス−デセニル）−7R−（４−フェニルベ
ンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン
（３）の合成：市販の（−）−コーリーラクトン（１）（7g）をジクロ
ルメタン中コリンズ酸化１、アルデヒド（２）を得た。
これをジメチル（２−オキソニル）ホスホネート（4.97
g）アニオンと反応させ、1S−２−オキサ−３−オキソ
−6R−（3,3−エチレンジオキシ−１−トランス−デセ
ニル）−7R−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン（３）を得た。

１−２）1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3,3−エ
チレンジオキシ−１−トランス−デセニル）−7R−（４
−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ［3.3.
0］オクタン（４）の合成：不飽和ケトン（３）（2.0g）をベンゼン（100ml）中、
エチレングリコール（12g）、ｐ−トルエンスルホン酸
（触媒量）を用い、生じる水を留去しつつ、終夜、還流
した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝2/
1〜1/1）し、ケタール（４）を得た。

収量:1.98g １−３）1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3,3−エ
チレンジオキシ−１−トランス−デセニル）−7R−ヒド
ロキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（５）の合
成：ケタール（22）（1.98g）をメタノール（50ml）中、炭
酸カリウム（0.6g）を用い、アルコール（５）を得た。

収量:1.12g １−４）1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3,3−エ
チレンジオキシ−１−トランス−デセニル）−7R−（テ
トラピラニルオキシ）−シス−ビシクロ［3.3.0］オク
タン（６）の合成：アルコール（５）（0.88g）を塩化メチレン（50ml）
中、ジヒドロピラン及びピリジウム−ｐ−トルエンスル
ホン酸（触媒量）を用いて、テトラピラニルエーテル
（６）を得た。

収量:1.07g １−５）ラクトール（７）の合成：テトラピラニルエーテル（６）（1.07g）をトルエン（2
0ml）中、DIBAL−Ｈで還元した。常法の処理後、ラクト
ール（７）を得た。

１−６）15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11R−
テトラピラニルオキシ−PGF₂α（８）の合成：（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（4.5g）をナトリウムメチルスルフィニルカルバ
ニオンに加えイリドを得た。これに、ラクトール（７）
のDMSO溶液を加え、室温放置した。常法の処理により、
カルボン酸（８）を得た。

１−７）15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11R−
テトラピラニルオキシ−PGF₂αイソプロピルエステル
（９）の合成：カルボン酸（８）をアセトニトリル（20ml）中、ヨウ化
イソプロピル及びDBUを用いてイソプロピルエステル
（９）とした。

収量:1.0g １−８）15−ケト−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエ
ステル（10）の合成： 15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11R−テトラピ
ラニルオキシ−PGF₂αイソプロピルエステル（９）（0.
195g）を酢酸/THF/水（3/1/1）混合溶媒（15ml）中、40
〜50℃に３時間保った。減圧濃縮して得た粗生成物をク
ロマトグラフィー１、無色油状物の15−ケト−20−エチ
ル−PGF₂αイソプロピルエステル（10）を得た。

収量:0.142g 得られた15−ケト−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエ
ステルのNMRとMassは以下の通りであった。

δ:0.87（3H,t,J＝6Hz）,1.10（6H,d,J＝7Hz）,1.05〜
2.65（26H,m）,4.05（1H,m）,4.19（1H,m）,4.96（1H,h
ept,J＝6Hz）、5.34（2H,m）,6.12（1H,d,J＝16Hz）,6.
65（1H,dd,J＝16Hz,J＝9Hz） Mass（EI） m/z 422（M⁺）,404（M⁺−H₂O）,386（M⁺−2
H₂O）,360,345 （２）15−ケト−20−エチル−PGE₂イソプロピルエステ
ル（12）の合成２−１）15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11R−
（２−テトラピラニルオキシ）−PGE₂イソプロピルエス
テル（11）の合成： 15,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11R−（２−テ
トラピラニルオキシ）−PGF₂αイソプロピルエステル
（９）（0.311g）をアセトン（15ml）中、−40℃でジョ
ーンズ酸化し、15,15−エチレンジオキシ−20−エチル
−11R−（２−テトラピラニルオキシ）−PGE₂イソプロ
ピルエステル（11）を得た。

収量:0.245g ２−２）15−ケト−20−エチル−PGE₂イソプロピルエス
テル（12）の合成：化合物（11）（0.240g）を酢酸/THF/水（3/1/1）混合溶
媒（15ml）中、35〜45℃に２時間保った。減圧濃縮して
得た粗生成物をクロマトグラフィー１、無色油状物の15
−ケト−20−エチル−PGE₂イソプロピルエステル（12）
を得た。

収量:0.148g 得られた15−ケト−20−エチル−PGE₂イソプロピルエス
テルのNMRおよびMassを以下に示す。

δ:0.87（3H,t,J＝6Hz）,1.20（6H,d,J＝6Hz）,1.03〜
2.95（25H,m）,4.01〜4.38（1H,m）,4.94（1H,hept,J＝
6Hz）,5.32（2H,m）,6.21（1H,d,J＝16Hz）,6.71（1H,d
d,J＝16Hz,J＝8Hz） Mass（EI） m/z 420（M⁺）,402（M⁺−H₂O）,343（M⁺−2
H₂O−ｉ−C₃H₇）（３）15−ケト−20−エチル−PGA₂イソプロピルエステ
ル（23）の合成（合成チャートII参照）：３−１）1S−２−オキソ−6R−（3S−ヒドロキシ−１−
トランス−デセニル）−7R−（４−フェニルベンゾイル
オキシ）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（13）の
合成： α，β−不飽和ケトン（３）（3.03g）を乾燥THF（7m
l），乾燥メタノール（60ml）混合溶媒に溶解し、塩化
セリウム（2.38g）を加え、−20℃で10分間攪拌し、水
素化ホウ素ナトリウム（0.249g）を加え、５分間攪拌し
た。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ーした。

収量:1.18g 3S−ヒドロキシ体及び3R−ヒドロキシ体混合物1.39gを
ジョーンズ酸化して、α，β−不飽和ケトン（３）を回
収し、再び還元した。この反応を繰り返し、3S−ヒドロ
キシ体（13）を合計4.58g得た。

３−２）テトラピラニルエーテル（14）の合成：アルコール（13）（4.58g）を乾燥ジクロルメタン（100
ml）中、ジヒドロピラン及びｐ−トルエンスルホン酸
（触媒量）を用い、テトラピラニルエーテル（14）を得
た。

収量:5.03g ３−３）1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−［3S−（２
−テトラピラニルオキシ）−１−トランス−デセニル］
−7R−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン
（15）の合成：テトラピラニルエーテル（14）（5.03g）を乾燥メタノ
ール（300ml）中、炭酸カリウム（1.49g）を加え、室温
で６時間攪拌し、常法処理してアルコール体（15）を得
た。

収量:3.25g ３−４）ラクトール（16）の合成：アルコール（15）をトルエン（60ml）中、−78℃でDIBA
L−Ｈで還元し、ラクトール（16）を得た。

３−５）15α−（２−テトラピラニルオキシ）−20−エ
チル−PGF₂α（17）の合成：（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（13.5g）のDMSO溶液をメチルスルフィニルカル
バニオンに加え、イリドを調整した。これにラクトール
（16）のDMSO溶液を加え、室温に終夜放置した。常法処
理により、15α−（２−テトラピラニルオキシ）−20−
エチル−PGF₂α（17）を得た。

収量:4.53g ３−６）15S−（２−テトラピラニルオキシ）−20−エ
チル−PGF₂αイソプロピルエステル（18）の合成：カルボン酸（17）（2.8g）をアセトニトリル（50ml）
中、ヨウ化イソプロピル（2.5g）及びDBU（1.1g）を用
い、45℃に５時間保ち、イソプロピルエステル（18）と
した。

収量:1.0g ３−７）15S−（２−テトラピラニルオキシ）−20−エ
チル−11R−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−PGF
₂αイソプロピルエステル（19）の合成：ジオール（18）（0.37g）をDMF（3ml）中、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（0.132g）及びイミダゾール
（0.0594g）を用いてシリルエーテル（19）とした。

収量:0.26g ３−８）15S−（２−テトラピラニルオキシ）−11R−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−PGE₂αイソプロ
ピルエステル（20）の合成：シリルエーテル（19）（0.302g）をアセトン（20ml）
中、−40〜−35℃でジョーンズ酸化した。

収量:0.27g ３−９）20−エチル−PGA₂イソプロピルエステル（22）
及び20−エチル−PGE₂イソプロピルエステル（21）の合
成： 15S−（２−テトラピラニルオキシ）−11R−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−PGE₂αイソプロピルエステ
ル（20）（0.27g）を70％酢酸（23ml）に溶解し、65℃
に15時間保った。減圧濃縮して得た粗生成物をクロマト
グラフィーした。

収量：（22）0.080g,（21）0.040g ３−10）15−ケト−20−エチル−PGA₂イソプロピルエス
テル（23）の合成： 20−エチル−PGA₂イソプロピルエステル（22）（0.025
g）をアセトン（5ml）中、−40〜−35℃でジョーンズ酸
化し無色油状物の15−ケト−20−エチル−PGA₂イソプロ
ピルエステルを得た。

収量:0.023g 得られた15−ケト−20−エチル−PGA₂イソプロピルエス
テルのNMRを以下に示す。

δ:0.87（3H,t,J＝5.5Hz）,1.22（6H,d,J＝7Hz）,1.03
〜2.75（21H,m）,3.35（1H,m）,4.96（1H,hept,J＝7H
z）,5.37（2H,m）,6.12（1H,d,J＝16Hz）,6.23（1H,d,J
＝6Hz）,6.69（1H,dd,J＝16Hz,J＝7.5Hz）,7.46（1H,d
d,J＝6Hz,J＝2.5Hz）上記試験において¹H NMRは日立製作所製NMRスペクトロ
メーター（Ｒ−90H、溶媒：重クロロホルム）を用いて
測定した。Massは日立製作所Massスペクトロメーター
（Ｍ−80B、EI法：イオン化電圧、70eV）を用いて測定
した。

試験例眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ（体重2.5〜3.0
kg）を固定器に固定し、0.4％塩酸オキシプロカインで
点眼麻酔をしたのち、日本アルコン社製空圧圧平式電子
眼圧計を用いて、眼圧を測定した。片方の眼に生理食塩
水に被験薬を懸濁した液を50μ点眼し、眼圧を測定
し、各々の被験薬の眼圧降下度（％）を求めた。同時に
目の充血度合を観察した。結果を表−１に示す。

※充血度合 −：ほとんどなし ±：ごく弱い充血＋：弱い充血＋＋：はっきりとした充血＋＋＋：ひどい充血被験薬 1.15−ケト−20−エチル−PGF₂α 2.15−ケト−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステル 3.15−ケト−20−エチル−PGE₂イソプロピルエステル 4.15−ケト−20−エチル−PGA₂イソプロピルエステル 5.15−ケト−PGF₂α 6.15−ケト−PGE₂ 7.PGF₂α 8.PGF₂αイソプロピルエステル 9.PGE₂ 発明の効果本発明Δ¹³−15−ケト−20−置換−PG類は、優れた眼圧
降下作用を有すると共に従来のPG類にみられる充血、閉
眼、涙眼等の好ましくない副作用がないかあるいは著し
く軽減されている。従って、眼圧降下剤や緑内症治療薬
として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】20位の炭素原子に炭化水素基が置換したΔ
¹³−15−ケト−プロスタグランジン類を有効成分として
含有することを特徴とする眼圧降下剤。
【請求項２】20位の炭素原子に炭化水素基が置換したΔ
¹³−15−ケト−PG類が一般式：［式中、Ａは（ただし、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキル基またはア
ルキル基）を表わす；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、ハロゲン原子または
アルキル基によって置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の側鎖を有するこ
ともある脂肪族炭化水素基、脂環式基、脂芳香族基、芳
香族基を構成する炭化水素基（該炭化水素基は基または
原子によって置換されていてもよい）；をそれぞれ表わ
す］で表わされるプロスタグランジン類またはその生理
学的に許容される塩またはエステルである第１項記載の
眼圧降下剤。
【請求項３】Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジン類の
うちα鎖末端のカルボキシル基がアルキルエステル化さ
れている第１項または第２項記載の眼圧降下剤。
【請求項４】アルキルエステルがイソプロピルエステル
である第３項記載の眼圧降下剤。
【請求項５】炭化水素基が炭素数１〜４の側鎖を有する
こともある飽和または不飽和のアルキル基である第１項
または第２項記載の眼圧降下剤。
【請求項６】Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジン類が
Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジンＡ類である第１項
記載の眼圧降下剤。
【請求項７】Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジン類が
Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジンＥ類である第１項
記載の眼圧降下剤。
【請求項８】Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジン類が
Δ¹³−15−ケト−プロスタグランジンＦ類である第１項
記載の眼圧降下剤。
【請求項９】20位の炭素原子に炭化水素基が置換したΔ
¹³−15−ケト−プロスタグランジン類を含有する緑内障
治療薬。