JPH0684299B2

JPH0684299B2 - 硝酸イソソルビド徐放性製剤の製造法

Info

Publication number: JPH0684299B2
Application number: JP26659985A
Authority: JP
Inventors: 明彦長谷川; 功杉本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1985-11-26
Filing date: 1985-11-26
Publication date: 1994-10-26
Anticipated expiration: 2009-10-26
Also published as: JPS62126127A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、硝酸イソソルビドの優れた徐放性製剤の簡便
な製造法に関する。

〔従来の技術〕

硝酸イソソルビドは、古くから狭心症の治療に用いられ
て来たが、通常の製剤（例えばニトロール）では経口
投与後の作用持続時間が短く、狭心症の発作予防には不
適であるので、作用持続を目的として徐放性製剤が提案
されている。異った溶出速度を持たせた数種の硝酸イソ
ソルビドミニ顆粒をカプセルに充填した徐放性製剤（商
品名、ニトロールＲ）もその内の一つである（臨床薬
理、11巻、４号、343頁、1980年参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の、ニトロールＲは、溶出速度の異る数種の硝酸
イソソルビドミニ顆粒より成るものであるから、その製
造法は、数種の硝酸イソソルビドミニ顆粒を夫々個別的
に製造しなければならないという工程上の煩雑さの上
に、さらに、これら数種の硝酸イソソルビドミニ顆粒を
常に正確に一定の割合で混合しなければならないという
煩雑さと困難とを伴う。

本発明の目的は、硝酸イソソルビドの優れた徐放性製剤
の簡便な製造法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

種々検討の結果、本発明者等は、粒状担体に硝酸イソソ
ルビドを付着させた組成物を、エチルセルロースとマク
ロゴールを溶解した噴霧液でスプレーコーティングする
と、極めて容易に硝酸イソソルビド徐放性製剤が得られ
ることを見い出し、本発明を完成した。

まず、粒状担体へ硝酸イソソルビドを付着させた組成物
（以下これを素顆粒と言う）は、例えば白糖、乳糖ある
いはでんぷん等の通常の医薬品賦形剤より製造された粒
状担体へ、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤の水溶液を噴
霧しながら、硝酸イソソルビドと、例えば乳糖、白糖、
でんぷん、結晶セルロース等の賦形剤からなる混合粉末
を、少量ずつ加えて製造することが出来る。この操作
は、例えば、遠心流動型コーティング造粒装置等の流動
型コーティング装置を用いて容易に行うことが出来る。
粒状担体の粒度は、14〜42メッシュ、好ましくは20〜32
メッシュである。硝酸イソソルビドと賦形剤よりなる混
合粉末中における硝酸イソソルビドの割合は、通常20〜
50重量％である。この混合粉末の粒状担体に対する付着
量は、40〜120重量％が好ましい。

次に、エチルセルロースとマクロゴールを溶解した噴霧
液による素顆粒のスプレーコーティングは、例えば遠心
流動型コーティング造粒装置、流動層コーティング装
置、パンコーティング装置等のコーティング装置を用
い、通常の操作によって容易に行い得る。

エチルセルロースは、水不溶性のものが好ましく、従っ
てエトキシ基含有量が44〜51％であるものが好適に用い
られる。

マクロゴールは、平均分子量が2600〜9300の範囲にある
ものが好ましく、特に7300〜9300であるもの（例えばマ
クロゴール6000）が好ましい。

噴霧液の溶媒としては、エチルセルロースとマクロゴー
ルの両方を溶解し得る有機溶媒が用いられ、例えば、エ
タノールと塩化メチレンの混合溶媒が好ましい。

さて、まず第一に、エチルセルロースとマクロゴールの
重量比は、製剤の徐放性に影響をおよぼす。すなわち、
マクロゴールに対するエチルセルロースの割合を多くす
ると、硝酸イソソルビドの溶出速度は抑制され、得られ
る製剤は、より徐放性となる。好ましい重量比（エチル
セルロース：マクロゴール）は40:60〜60:40である。

次に、素顆粒に対するコーティング率もまた、製剤の徐
放性に影響をおよぼす。すなわち、素顆粒に対するエチ
ルセルロースとマクロゴール両者の重量％〔100×（エ
チルセルロース重量＋マクロゴール重量）÷素顆粒重
量，すなわちコーティング率〕が大きいと、硝酸イソソ
ルビドの溶出速度は抑制され、得られる製剤は、より徐
放性となる。好ましいコーティング率は３〜50重量％で
ある。

さらに、エチルセルロースとマクロゴールの濃度〔100
×（エチルセルロース重量＋マクロゴール重量）÷噴霧
液重量，すなわち噴霧液濃度〕も、製剤の徐放性に影響
をおよぼす。すなわち、噴霧液濃度を低くすると硝酸イ
ソソルビドの溶出速度は抑制され、得られる製剤は、よ
り徐放性となる。好ましい噴霧液濃度は３〜20重量％、
より好ましくは９〜15重量％である。

上述の如くして得られる製剤は、顆粒状であり、要すれ
ばさらに乾燥、整粒される。本発明で得られる徐放性製
剤は顆粒剤として、あるいはこれをカプセルに充填して
カプセル剤として、主として狭心症の発作予防の目的で
人に投与される。投与量は、成人に対し通常１日当り、
硝酸イソソルビドとして20〜240mgに相当する量であ
り、この量は１回で、あるいは２〜４回に分けて経口投
与される。

〔発明の効果〕

本発明の方法によると、硝酸イソソルビドの優れた徐放
性製剤が極めて容易に製造出来る。従来のミニ顆粒より
なる徐放性製剤（ニトロールＲ）の製造においては、
硝酸イソソルビドの溶出速度が異なる数種のミニ顆粒を
それぞれ別々に調製するという操作と、これらミニ顆粒
を一定の割合で混合するという複雑な操作が必要であ
る。これに比べ、本発明においては、通常の製剤製造に
用いられている装置を用いて通常の操作により、ただ一
種の顆粒を調製すれば良いのであるから、その操作は簡
単であり、しかも短時間で行い得る。

また、従来のミニ顆粒よりなる徐放性製剤（ニトロール
Ｒ）の製造においては、天然物のために品質が一定し
ていないセラック（井上哲男編、医薬品添加物、南山
堂、1972年34頁、参照）を使用しなければならないが
（病院薬学、10巻、３号、201頁、1984年参照）、本発
明においては、このような品質が一定しない材料を使用
しなくてよいという利点が在る。

さらに、マクロゴールの重量比、コーティング率あるい
は噴霧液濃度を変えることにより、硝酸イソソルビドの
溶出速度を極めて容易に自由自在に調整することが出
来、思いのままの溶出速度を有する徐放性製剤が得られ
るという利点があり、従来の徐放性製剤と同様の溶出速
度を有する製剤も極めて容易に製造できる（後記試験例
１〜３参照）。

そして、本発明の方法で得られる製剤を経口投与する
と、硝酸イソソルビドの血中濃度は長時間持続する（後
記試験例４参照）。

以下、本発明の方法で得られた製剤の徐放性、および持
続性について、試験例を挙げて説明する。

〔試験例１〕コーティング率および噴霧液濃度を一定（それぞれ、26
重量％,11.1重量％）にして、エチルセルロースとマク
ロゴールの重量比を変えて製造した製剤からの硝酸イソ
ソルビドの溶出率を一定時間毎に測定して、ニトロール
およびニトロールＲの場合と比較した。

1.試験製剤 A;実施例１の顆粒剤〔エチルセルロース：マクロゴール
6000＝50:50（重量比）〕 B;実施例２の顆粒剤〔エチルセルロース：マクロゴール
6000＝45:55（重量比）〕 X;ニトロール（市販の通常錠剤） Y;ニトロールＲ（従来の徐放性カプセル製剤） 2.試験法試験液として蒸留水900mlを用い、これに硝酸イソソル
ビド20mg相当量の各試験製剤を加え、日本薬局方第10改
正に記載された溶出試験法第２法（パドル法）に従い試
験した。攪拌翼の回転数は100rpmである。試験製剤を試
験液に添加後、一定時間毎に試験液1mlを採取し、下記
条件の高速液体クロマトグラフィーにより、硝酸イソソ
ルビドの溶出量を定量し、この値をもとに溶出率を算出
した。

高速液体クロマトグラフィー測定条件：カラム,NOVA PA
K C₁₈ 3.9mm×15cm（日本ウォーターズリミッティド
製）；溶出液，メタノール／水（45/55,v/v）；流速,0.
7ml/分；検出,UV（220nm）吸光度。

3.試験結果第１図に示す。図中A,Bはそれぞれ、実施例１および実
施例２で得られた顆粒剤からの硝酸イソソルビドの溶出
率推移を示し、Ｘはニトロール、ＹはニトロールＲ
の場合の溶出率推移を示す。

〔試験例２〕エチルセルロースとマクロゴールとの重量比、および噴
霧液濃度を一定（それぞれ、50:50,11.1重量％）にして
コーティング率を変えて製造した製剤からの硝酸イソソ
ルビドの溶出率を一定時間毎に測定して、ニトロール
およびニトロールＲの場合と比較した。

1.試験製剤 A:実施例１の顆粒剤（コーティング率26重量％） C:実施例３の顆粒剤（コーティング率４重量％） D:実施例４の顆粒剤（コーティング率15重量％） E:実施例５の顆粒剤（コーティング率40重量％） X:ニトロール Y:ニトロールＲ 2.試験方法試験例１の場合に同じ。

3.試験結果第２図に示す。図中A,C,D,Eはそれぞれ実施例1,実施例
3,実施例４および実施例５で得られた顆粒剤からの硝酸
イソソルビドの溶出率推移を示し、Ｘはニトロール、
ＹはニトロールＲの場合の溶出率推移を示す。

〔試験例３〕エチルセルロースとマクロゴールの重量比およびコーテ
ィング率を一定（それぞれ50:50,26重量％）として噴霧
液濃度を変えて製造した製剤からの硝酸イソソルビドの
溶出率を、一定時間毎に測定して、ニトロールおよび
ニトロールＲの場合と比較した。

1.試験製剤 A;実施例１の顆粒剤（噴霧液濃度11.1重量％） F;実施例６の顆粒剤（噴霧液濃度13重量％） X;ニトロール Y;ニトロールＲ 2.試験方法試験例１の場合に同じ。

3.試験結果第３図に示す。図中、A,Fはそれぞれ実施例1,実施例６
で得られた顆粒剤からの硝酸イソソルビドの溶出率推移
を示し、Ｘはニトロール、ＹはニトロールＲの場合
の溶出率推移を示す。

〔試験例４〕血中濃度の測定 1.試験薬剤 F;実施例６の顆粒剤 Y;ニトロールＲ 2.試験方法１夜絶食させた健康な成人男子（体重50〜73kg,一群６
名クロスオーバー法）に、硝酸イソソルビド20mg相当量
の各試験薬剤を100mlの水と共に経口投与した。なお、
実施例６の顆粒剤は４号カプセルに充填して投与した。
その後、一定時間（それぞれ、0.5,1,2,3.5,6,10,14時
間）後毎に採血（各3ml）し、直ちに遠心分離（2500rp
m,10分）して血漿を得た。内部標準として９−フルオレ
ノンを用い、以下の如くしてガスクロマトグラフィーに
より血漿中の硝酸イソソルビド濃度を求めた。すなわち
血漿1mlに９−フルオレノンのｎ−ヘキサン溶液（濃度1
0ng/ml）0.5mlを加えた後、これにｎ−ヘキサン1.5mlを
加え５分間激しく振り混ぜ、次いで遠心分離（3000rpm,
10分間）することにより、ｎ−ヘキサン層と水層を分離
して硝酸イソソルビドおよび９−フルオレノンをｎ−ヘ
キサン層へ抽出した。さらに上記水層にｎ−ヘキサン2.
0mlを加え、同様の抽出操作を２回行った。すべての抽
出液（ｎ−ヘキサン層）を合わせ、窒素気流下でｎ−ヘ
キサンを蒸発させ、約2mlまで濃縮した。得られた濃縮
液にアセトニトリル1mlを加えて30秒間激しく振り混ぜ
た後、遠心分離（2000rpm,5分間）してアセトニトリル
層を得た。窒素気流下でアセトニトリルを蒸発させ、残
渣を酢酸エチル0.2mlに溶解して測定試料溶液とした。
この溶液（７μｌ）を下記条件にてガスクロマトグラフ
ィーに付し、硝酸イソソルビドと９−フルオレノンのピ
ーク面積を測定して、両者の面積比を求めた。この面積
比とあらかじめ作成した検量線より測定試料溶液中の硝
酸イソソルビドの量を求め、この値より血中の硝酸イソ
ソルビド濃度を算出した。

ガスクロマトグラフィー分析条件装置：島津GC−7A;検出器,ECD（⁶³Ni）；試料注入装
置，島津AOC-7（オートサンプラー）カラム及び充填剤:2.6mm×0.5m ガラスカラム,Silicon
e OV-7 20％（Gas Chrom Q）,100〜120メッシュカラム温度:148℃ インジェクター温度:190℃ キャリアー及び流速：窒素，毎分60ml ピーク面積計算：島津クロマトパックC-R3A 3.試験結果第４図に示す。図中、Ｆは実施例６で得られた顆粒剤を
経口投与した時の血中濃度の経時的推移を示し、Ｙはニ
トロールＲを経口投与した時の血中濃度の経時的推移
を示す。

〔実施例〕

以下実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１遠心流動型コーティング造粒装置（フロイント産業株式
会社製，モデルCF−360）を用いて、回転速度150rpmで
白糖よりなる粒状担体（ノンパレルー103,24〜32メッシ
ュ，フロイント産業株式会社製）640gを流動させ、これ
に40℃で6.7（W/W）％ヒドロキシプロピルセルロース水
溶液150mlを５〜7ml/分の噴霧速度で噴霧しながら、硝
酸イソソルビド200gと乳糖300gの混合粉末を少量ずつ加
えて硝酸イソソルビドを付着させた。これを40℃で乾燥
の後篩過して、粒度16〜32メッシュの素顆粒1120gを得
た。次いで該素顆粒500gを上記の遠心流動型コーティン
グ造粒装置に入れ、回転速度150rpmで流動させながらエ
チルセルロース65gおよびマクロゴール6000,65g（重量
比50:50）を、エタノールと塩化メチレンの等重量混合
溶媒1040gに溶解した噴霧液（噴霧液濃度,11.1重量％）
を、噴霧速度10ml/分、温度40℃でスプレーコーティン
グした（コーティング率26重量％）。その後、40℃で乾
燥してから16〜32メッシュの篩を通し、顆粒剤590gを得
た。

実施例２噴霧液中のエチルセルロースの量を58.5g,マクロゴール
6000の量を71.5g（重量比45:55）とする以外は実施例１
の場合と同様にして顆粒剤587gを得た。

実施例３〜５実施例１で用いたと同一組成比，同一濃度の噴霧液をそ
れぞれ180g,675gあるいは1800g噴霧する以外は実施例１
の場合と同様にして、それぞれコーティング率４重量％
の顆粒剤502g（実施例３）、コーティング率15重量％の
顆粒剤560g（実施例４）、あるいはコーティング率40重
量％の顆粒剤665g（実施例５）を得た。

実施例６噴霧液濃度を13重量％に変える（溶媒量を870gにする）
以外は実施例１の場合と同様にして、顆粒剤605gを得
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、噴霧液のエチルセルロース：マクロゴールの
重量比と、溶出速度との関係を説明するための図であ
る。図中、Ａは実施例１で、Ｂは実施例２で、それぞれ
得られた顆粒剤からの硝酸イソソルビドの経時的な溶出
率推移を示す。Ｘはニトロール、ＹはニトロールＲ
の場合のそれぞれの溶出率推移を示す。第２図は、コーティング率と溶出速度との関係を説明す
るための図である。図中Ａは実施例１、Ｃは実施例３、
Ｄは実施例４、Ｅは実施例５でそれぞれ得られた顆粒剤
からの硝酸イソソルビドの経時的な溶出率推移を示し、
Ｘはニトロール、ＹはニトロールＲの場合のそれぞ
れの溶出率推移を示す。第３図は、噴霧液濃度と溶出速度との関係を説明するた
めの図である。図中、Ａは実施例１、Ｆは実施例６でそ
れぞれ得られた顆粒剤からの硝酸イソソルビドの経時的
な溶出率を示し、Ｘはニトロール、ＹはニトロールＲ
の場合のそれぞれの溶出率推移を示す。第４図は、本発明で得られる製剤を経口投与すると硝酸
イソソルビドの血中濃度が持続することを説明するため
の図である。Ｆは、実施例６で得られた製剤を人に経口
投与した時の硝酸イソソルビド血中濃度の推移を示す。
なお、ＹはニトロールＲを投与した時の硝酸イソソル
ビド血中濃度の推移を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粒状担体に硝酸イソソルビドを付着させた
組成物を、エチルセルロースとマクロゴールを溶解した
噴霧液でスプレーコーティングすることを特徴とする硝
酸イソソルビド徐放性製剤の製造法。