JPH0684340B2 - ホルムアミジンのギ酸塩 - Google Patents
ホルムアミジンのギ酸塩Info
- Publication number
- JPH0684340B2 JPH0684340B2 JP62024480A JP2448087A JPH0684340B2 JP H0684340 B2 JPH0684340 B2 JP H0684340B2 JP 62024480 A JP62024480 A JP 62024480A JP 2448087 A JP2448087 A JP 2448087A JP H0684340 B2 JPH0684340 B2 JP H0684340B2
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- formamidine
- formate
- cimetidine
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用なシメチ
ジン（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−｛（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル〕グアニジン）およびその類似化合物を製造する
上で製造原料として有用なホルムアミジンのギ酸塩に関
する。
ジン（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−｛（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル〕グアニジン）およびその類似化合物を製造する
上で製造原料として有用なホルムアミジンのギ酸塩に関
する。
〔従来の技術、発明が解決しようとする問題点、発明の
効果〕 従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合物の製造
方法についてはいくつかの提供がなされている（例えば
特開昭49-75574号公報、特開昭51-125074号公報等）
が、これらの諸法では高価なイミダゾール誘導体を出発
原料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方法であ
るためコストが高くつく欠点を有していた。
効果〕 従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合物の製造
方法についてはいくつかの提供がなされている（例えば
特開昭49-75574号公報、特開昭51-125074号公報等）
が、これらの諸法では高価なイミダゾール誘導体を出発
原料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方法であ
るためコストが高くつく欠点を有していた。
本出願人は、一般式〔II〕（式中、Ｘは塩素原子又は臭
素原子であり、Ｒは低級アルキル基である。以下同
じ。）で示されるシアノグアニジン誘導体を出発原料と
するシメチジンおよびその類似化合物の新しい製法を既
に提案している（特願昭61-203642号等）。
素原子であり、Ｒは低級アルキル基である。以下同
じ。）で示されるシアノグアニジン誘導体を出発原料と
するシメチジンおよびその類似化合物の新しい製法を既
に提案している（特願昭61-203642号等）。
また、該シアノグアニジン誘導体〔II〕から誘導される
特定のα−アシロキシケトン誘導体〔II′〕（Ｒ′は脂
肪族低級アシル基）を経由する新しい製法も既に提案し
ている（特願昭61-278718号）。
特定のα−アシロキシケトン誘導体〔II′〕（Ｒ′は脂
肪族低級アシル基）を経由する新しい製法も既に提案し
ている（特願昭61-278718号）。
本発明者らはシメチジン等の新規な製造方法を更に検討
したところ、本願と同日付の本出願人に係る特許出願で
開示されるようにホルムアミジンのギ酸塩を用いること
によつても従来の問題点を解決でき、更に、シメチジン
等の収率を一層向上でき、または工程を簡略化できるこ
とがわかつた。すなわち、本発明で提供する安価でかつ
高収率で得られるホルムアミジンのギ酸塩〔Ｉ〕を用い
ることにより前記特願昭61-203642号の場合よりも一層
高収率でシメチジン等が得られ、あるいは特願昭61-278
718号の場合に対比すればシアノグアニジン誘導体〔I
I〕からα−アシロキシケトン誘導体〔II″〕 へのホルミル化が収率よく進行し、引きつづきイミダゾ
ール環を形成させることができ、その際にもホルムアミ
ジンのギ酸塩が脱水剤として作用すると考えられること
から同一反応器で連続して、すなわち経済的にシメチジ
ンあるいはシメチジン関連化合物を得ることができるこ
とを見い出した。このように本発明の化合物はシメチジ
ン等の新規製法において有用なものである。
したところ、本願と同日付の本出願人に係る特許出願で
開示されるようにホルムアミジンのギ酸塩を用いること
によつても従来の問題点を解決でき、更に、シメチジン
等の収率を一層向上でき、または工程を簡略化できるこ
とがわかつた。すなわち、本発明で提供する安価でかつ
高収率で得られるホルムアミジンのギ酸塩〔Ｉ〕を用い
ることにより前記特願昭61-203642号の場合よりも一層
高収率でシメチジン等が得られ、あるいは特願昭61-278
718号の場合に対比すればシアノグアニジン誘導体〔I
I〕からα−アシロキシケトン誘導体〔II″〕 へのホルミル化が収率よく進行し、引きつづきイミダゾ
ール環を形成させることができ、その際にもホルムアミ
ジンのギ酸塩が脱水剤として作用すると考えられること
から同一反応器で連続して、すなわち経済的にシメチジ
ンあるいはシメチジン関連化合物を得ることができるこ
とを見い出した。このように本発明の化合物はシメチジ
ン等の新規製法において有用なものである。
なお、ホルムアミジンの塩については塩酸塩、酢酸塩等
いくつかのものが知られている（GAUTIER,J.−A.,MIOCQ
UE,M.＆ FARNOUX,C.C.（1975）.The Chemistry of Amid
ines and Imidates,edited by S.PATAI,P283.New York:
John Wiley）が、ギ酸塩については知られていなかつ
た。該ギ酸塩の代わりに酢酸塩を前記反応に適用しても
殆ど目的物を得ることができない。また最近ホルムアミ
ジンの亜鉛錯体であるホルムアミジウム−トリス（ホル
マト）−亜鉛（II）に関する報告（Richard E.Marsh（1
986）.Acta Cryst.C42,1327〜1328）がなされたが、こ
の化合物は〔HC(NH2)2〕＋・〔Zn(HCO2)3〕−で示され
るように本発明の化合物と異なるだけでなく、その製法
に関しても本発明の化合物を経由するものではない。
いくつかのものが知られている（GAUTIER,J.−A.,MIOCQ
UE,M.＆ FARNOUX,C.C.（1975）.The Chemistry of Amid
ines and Imidates,edited by S.PATAI,P283.New York:
John Wiley）が、ギ酸塩については知られていなかつ
た。該ギ酸塩の代わりに酢酸塩を前記反応に適用しても
殆ど目的物を得ることができない。また最近ホルムアミ
ジンの亜鉛錯体であるホルムアミジウム−トリス（ホル
マト）−亜鉛（II）に関する報告（Richard E.Marsh（1
986）.Acta Cryst.C42,1327〜1328）がなされたが、こ
の化合物は〔HC(NH2)2〕＋・〔Zn(HCO2)3〕−で示され
るように本発明の化合物と異なるだけでなく、その製法
に関しても本発明の化合物を経由するものではない。
本発明は式〔Ｉ〕 で表わされるホルムアミジンのギ酸塩に関する。
式〔Ｉ〕で示されるホルムアミジンのギ酸塩は、ギ酸ア
ンモニウムにオルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどを反応させるか、ギ酸を溶
媒に用いアンモニアと上記オルトギ酸エステルを反応さ
せることにより製造できる。前者の場合、反応は無溶媒
あるいは有機溶媒中で行つてもよく、また後者の場合も
他の有機溶媒も共に用いることができる。このような溶
媒としてはメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類、ギ酸の如き酸性溶媒を挙げることができ
る。ギ酸アンモニウム又はアンモニアに対する溶媒量は
２ないし50重量倍、好ましくは、５ないし30重量倍であ
り、ギ酸アンモニウムに対するオルトギ酸エステルの量
は0.1ないし５倍モル、好ましくは0.3ないし３倍モルで
反応温度は20ないし200℃、好ましくは50ないし150℃で
10分ないし８時間、好ましくは30分ないし４時間反応さ
せる。反応終了後は再結晶により目的物を得ることがで
きる。
ンモニウムにオルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどを反応させるか、ギ酸を溶
媒に用いアンモニアと上記オルトギ酸エステルを反応さ
せることにより製造できる。前者の場合、反応は無溶媒
あるいは有機溶媒中で行つてもよく、また後者の場合も
他の有機溶媒も共に用いることができる。このような溶
媒としてはメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類、ギ酸の如き酸性溶媒を挙げることができ
る。ギ酸アンモニウム又はアンモニアに対する溶媒量は
２ないし50重量倍、好ましくは、５ないし30重量倍であ
り、ギ酸アンモニウムに対するオルトギ酸エステルの量
は0.1ないし５倍モル、好ましくは0.3ないし３倍モルで
反応温度は20ないし200℃、好ましくは50ないし150℃で
10分ないし８時間、好ましくは30分ないし４時間反応さ
せる。反応終了後は再結晶により目的物を得ることがで
きる。
本発明の化合物は前記のように本願と同日付の本出願人
に係る特許出願で開示されるイミダゾール誘導体の製法
に示す如く、シメチジン等の新規製造法における原料と
して有用である。すなわち本発明の化合物〔Ｉ〕 とシアノグアニジン誘導体〔II〕 〔式中Ｘは塩素原子、又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
ルキル基である〕からα−アシロキシケトン誘導体〔I
I′〕 を特願昭61-278718号の場合に対比して収率よく得るこ
とが出来、引きつづきイミダゾール環を形成させる際に
も同一反応器で連続して、すなわち経済的にシメチジ
ン、あるいはシメチジン関連化合物〔III〕 〔式中Ｒは低級アルキル基である〕 を製造することができる。
に係る特許出願で開示されるイミダゾール誘導体の製法
に示す如く、シメチジン等の新規製造法における原料と
して有用である。すなわち本発明の化合物〔Ｉ〕 とシアノグアニジン誘導体〔II〕 〔式中Ｘは塩素原子、又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
ルキル基である〕からα−アシロキシケトン誘導体〔I
I′〕 を特願昭61-278718号の場合に対比して収率よく得るこ
とが出来、引きつづきイミダゾール環を形成させる際に
も同一反応器で連続して、すなわち経済的にシメチジ
ン、あるいはシメチジン関連化合物〔III〕 〔式中Ｒは低級アルキル基である〕 を製造することができる。
実施例 ホルムアミジンのギ酸塩の製造 ギ酸アンモニウム6.3g（0.1モル）とオルトギ酸メチル2
3.5g（0.2モル）を100mlの反応器に加え、100℃で加熱
した。反応が開始するとメタノールとギ酸メチルが生成
するのでデイーンスタークの装置を用いてこれらを除い
た。反応には３時間を要した。反応後、反応溶液を真空
ポンプで30分間減圧した後ジオキサン50mlを加え攪拌し
たところ固体が析出した、この固体を濾過し、冷エタノ
ール10mlで洗浄し、白色の目的物を4.05g得た（収率90
％）。
3.5g（0.2モル）を100mlの反応器に加え、100℃で加熱
した。反応が開始するとメタノールとギ酸メチルが生成
するのでデイーンスタークの装置を用いてこれらを除い
た。反応には３時間を要した。反応後、反応溶液を真空
ポンプで30分間減圧した後ジオキサン50mlを加え攪拌し
たところ固体が析出した、この固体を濾過し、冷エタノ
ール10mlで洗浄し、白色の目的物を4.05g得た（収率90
％）。
融点:102〜103℃1 H-NMRスペクトル（d6-DMSO、ppm） 7.84 （1H,s） 8.40 （1H,s） 質量分析（FD） 45 元素分析 計算値 測定値 Ｃ（％） 26.66 26.67 Ｈ（％） 6.72 6.57 Ｎ（％） 31.10 30.92 このホルムアミジンのギ酸塩は既知物質であるホルムア
ミジンのピクレートに誘導することによりその構造を決
定することもできた。つまり、上記方法で製造したホル
ムアミジンのギ酸塩225mg（2.5ミリモル）をエタノール
4mlに溶かし、これにピクリン酸572mg（2.5ミリモル）
のエタノール溶液30mlを滴下した。室温で攪拌すると黄
色の固体が析出した。この固体を濾過し、エタノール5m
lで洗浄し、目的物であるホルムアミジンのピクレート
を562mg得た（収率83％）。
ミジンのピクレートに誘導することによりその構造を決
定することもできた。つまり、上記方法で製造したホル
ムアミジンのギ酸塩225mg（2.5ミリモル）をエタノール
4mlに溶かし、これにピクリン酸572mg（2.5ミリモル）
のエタノール溶液30mlを滴下した。室温で攪拌すると黄
色の固体が析出した。この固体を濾過し、エタノール5m
lで洗浄し、目的物であるホルムアミジンのピクレート
を562mg得た（収率83％）。
融点:244〜247℃（文献値246〜247℃）1 H-NMR（d6-DMSO、ppm） 7.88 （2H,s） 8.64 （1H,s） 参考例１ ギ酸アンモニウム0.32g（５ミリモル）、オルトギ酸メ
チル0.53g（５ミリモル）にホルムアミド2.5mlを加え、
100℃で２時間攪拌した。この反応でホルムアミジンの
ギ酸塩が生成していることはホルムアミドを真空減圧下
で留去した後、NMR分析を行い、スペクトルがホルムア
ミジンのギ酸塩と一致したことにより確認した。この反
応液の温度を室温まで下げ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル
−Ｎ″−〔２−（２−クロル−３−オキソブチルチオ）
エチル〕グアニジン0.13g（0.5ミリモル）を加え室温で
１時間攪拌した後、リン酸水素アンモニウムナトリウム
４水和物0.21g（１ミリモル）を加えて100℃で２時間反
応した。この反応液の1/5を分け、高速液体クロマトグ
ラフイーで分析した（カラム:ZORBAX-ODS（Dupont）、
溶媒：水/MeOH/AcOH/Et3N＝700/300/0.8/0.8）。その結
果シメチジンが61％で生成していることが分かつた。残
りの反応液をシリカゲルクロマトグラフイーで分離精製
し（展開溶媒:MeOH/CHCl3＝1/20→MeOH/CHCl3＝1/1
0）、得られたオイルを飽和重ソウ水と酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層をボウ硝で乾燥し、濃縮したとこ
ろシメチジンの白色結晶を得た。この結晶をイソプロパ
ノールより再結晶したところ、融点は140〜142℃であつ
た。また、この結晶はシメチジン標準品の1H-NMR及びマ
ススペクトル（分子イオンピーク253）と一致した。
チル0.53g（５ミリモル）にホルムアミド2.5mlを加え、
100℃で２時間攪拌した。この反応でホルムアミジンの
ギ酸塩が生成していることはホルムアミドを真空減圧下
で留去した後、NMR分析を行い、スペクトルがホルムア
ミジンのギ酸塩と一致したことにより確認した。この反
応液の温度を室温まで下げ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル
−Ｎ″−〔２−（２−クロル−３−オキソブチルチオ）
エチル〕グアニジン0.13g（0.5ミリモル）を加え室温で
１時間攪拌した後、リン酸水素アンモニウムナトリウム
４水和物0.21g（１ミリモル）を加えて100℃で２時間反
応した。この反応液の1/5を分け、高速液体クロマトグ
ラフイーで分析した（カラム:ZORBAX-ODS（Dupont）、
溶媒：水/MeOH/AcOH/Et3N＝700/300/0.8/0.8）。その結
果シメチジンが61％で生成していることが分かつた。残
りの反応液をシリカゲルクロマトグラフイーで分離精製
し（展開溶媒:MeOH/CHCl3＝1/20→MeOH/CHCl3＝1/1
0）、得られたオイルを飽和重ソウ水と酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層をボウ硝で乾燥し、濃縮したとこ
ろシメチジンの白色結晶を得た。この結晶をイソプロパ
ノールより再結晶したところ、融点は140〜142℃であつ
た。また、この結晶はシメチジン標準品の1H-NMR及びマ
ススペクトル（分子イオンピーク253）と一致した。
参考例２ ホルムアミジンのギ酸塩0.23g（2.5ミリモル）、Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−（２−クロル−３−
オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン0.13g（0.5ミリ
モル）にホルムアミド2.5mlを加え、20℃で１時間攪拌
した。この時点でリン酸水素アンモニウムナトリウム４
水和物0.21g（１ミリモル）を加え、100℃でさらに２時
間攪拌した。
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−（２−クロル−３−
オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン0.13g（0.5ミリ
モル）にホルムアミド2.5mlを加え、20℃で１時間攪拌
した。この時点でリン酸水素アンモニウムナトリウム４
水和物0.21g（１ミリモル）を加え、100℃でさらに２時
間攪拌した。
シメチジン収率（HPLC）:51％ 比較参考例 ホルムアミジンのギ酸塩の代わりにホルムアミジンの酢
酸塩を等モル用いた以外は参考例２と同様にして実験を
行ったところ、目的とするシメチジンは全く得られなか
った（収率０％）。
酸塩を等モル用いた以外は参考例２と同様にして実験を
行ったところ、目的とするシメチジンは全く得られなか
った（収率０％）。
Claims (1)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕 で示されるホルムアミジンのギ酸塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62024480A JPH0684340B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | ホルムアミジンのギ酸塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62024480A JPH0684340B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | ホルムアミジンのギ酸塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63192747A JPS63192747A (ja) | 1988-08-10 |
| JPH0684340B2 true JPH0684340B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=12139342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62024480A Expired - Lifetime JPH0684340B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | ホルムアミジンのギ酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684340B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19910093A1 (de) * | 1999-03-08 | 2000-09-21 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Formamidin-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
-
1987
- 1987-02-06 JP JP62024480A patent/JPH0684340B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１０），２３１０−２３１５（１９８０） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63192747A (ja) | 1988-08-10 |
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