JPH0684400B2 - 新規な生長ホルモン遊離ペプチド - Google Patents

新規な生長ホルモン遊離ペプチド

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JPH0684400B2
JPH0684400B2 JP59166634A JP16663484A JPH0684400B2 JP H0684400 B2 JPH0684400 B2 JP H0684400B2 JP 59166634 A JP59166634 A JP 59166634A JP 16663484 A JP16663484 A JP 16663484A JP H0684400 B2 JPH0684400 B2 JP H0684400B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な生長ホルモン遊離ペプチド及びこれを
用いて哺乳動物の生長ホルモンの遊離量を増大させる方
法に関する。
最近、人間の膵臓小島の腫瘍起源（hpGRF）の生長ホル
モン遊離因子（GRF）が単離され、同定され且つラット
の脳下垂体前葉において生体内で及び試験管内で生長ホ
ルモン（GH）遊離活性を有すること、（１）R.Guillemi
n,P.Brazeau,P.Bholen,F.Esch,N.Ling,及びW.B.Wehre
nberg［Science,218,585（1982）］及び（２）J.Spies
s,J.Rivier,M.Thorner,及びW.Vale［Biochemistry,21,6
037（1982）］によって示された。更に合成hpGRF（１−
29）−NH2、天然のhpGRFのアミド化フラグメント、は完
全な内在の生物学的活性を有することが参考文献（２）
においてSpeissらにより報告されている。
これらのhpGRFペプチドは29〜44のアミノ酸単位を有し
且つその分子量が3,085〜5,035ダルトンの範囲にあるか
ら、実際の目的のために投与する投薬量を減じても哺乳
動物のGHの適当な遊離量が誘発できるようにその能力を
高めることが望ましい。それ故に、本発明の目的はhpGR
Fを膜倣し且つ哺乳動物の生長ホルモンの遊離を適当な
値まで増加させるのに効果的である有能なペプチドを提
供することである。
驚くことに、本発明の目的は、位置1,2及び３の天然の
アミノ酸を置換することにより並びにそれぞれ構造式
（Ｉ）、（II）、及び（III）で示される如くhpGRF1〜2
9,1〜40及び１〜44のＮ−末端アミノ酸残基を誘導体化
することにより達成される。これらの結果は、特にAc−
Tyr1及びＤ−Tyr1hpGRF同族体が天然のペプチドに関し
て低能力であることを示すN.Ling and P.Brazeau〔The
Endocrine Society Program and Abstracts,65th Annua
l Meeting,No.295,June 8 to 10,1983,at San Antonio,
Texas〕による報告、或いはhpGRF（１−27）に対して
「Tyr残基のある処理は遊離のアミノ末端が保存されて
いる限りにおいて調和できる」ことを示すJ.Rivierら
〔Abstract 8th American Peptide Symposium,May22−2
7,1983,paper10−Ｂ〕の報告を参考にして予想できない
ものであつた。
本発明のポリペプチドは、式（Ｉ），（II）及び（II
I） 〔式中、R1は水素又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖アスカノ
イルであり；R2はNR3R4又はOR3であり、但しR3及びR4は
水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から
なる群から選択され;Aはチロシル、Ｄ−チロシル、ヒス
チジル、Ｄ−ヒスチジル、フエニルアラニル、Ｄ−フエ
ニルアラニル、４−クロルフエニルアラニル、Ｄ−４−
クロルフエニルアラニル、４−ブロムフエニルアラニ
ル、Ｄ−４−ブロムフエニルアラニル、４−フルオルフ
エニルアラニル、Ｄ−４−フルオルフエニルアラニル、
４−メトキシフエニルアラニル、Ｄ−４−メトキシフエ
ニルアラニル、４−ベンジロキシフエニルアラニル、Ｄ
−４−ベンジロキシフエニルアラニル、トリプトフイ
ル、Ｄ−トリプトフイル、５−フルオルトリプトフイ
ル、Ｄ−５−フルオルトリプトフイル、５−クロルトリ
プトフイル、Ｄ−５−クロルトリプトフイル、５−ブロ
ムトリプトフイル、Ｄ−５−ブロムトリプトフイル、５
−メトキシトリプトフイル、Ｄ−５−メトキシトリプト
フイル、５−メチルトリプトフイル、Ｄ−５−メチルト
リプトフイル、又は から選択される１員を表わし； Ｂはアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシ
ル、フエニルアラニル、Ｄ−フエニルアラニル、４−ク
ロルフエニルアラニル、Ｄ−４−クロルフエニルアラニ
ル、４−ブロムフエニルアラニル、Ｄ−４−ブロムフエ
ニルアラニル、４−フルオルフエニルアラニル、Ｄ−４
−フルオルフエニルアラニル、４−メトキシフエニルア
ラニル、Ｄ−４−メトキシフエニルアラニル、４−ベン
ジロキシフエニルアラニル、Ｄ−４−ベンジロキシフエ
ニルアラニル、トリプトフイル、Ｄ−トリプトフイル、
５−フルオルトリプトフイル、Ｄ−５−フルオルトリプ
トフイル、５−クロルトリプトフイル、Ｄ−５−クロル
トリプトフイル、５−ブロムトリプトフイル、Ｄ−５−
ブロムトリプトフイル、５−メトキシトリプトフイル、
Ｄ−５−メトキシトリプトフイル、又は から選択される１員を表わし；そして Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミル及び
Ｄ−ダルタミルから選択される１員を表わし;Xはアスパ
ラギニル又はＤ−アスパラギニルであり;Yはノルロイシ
ル又はメチオニルであり；但しR1が水素、Ｂがアラニ
ル、Ｃがアスパルチル、Ｘがアスパラギニル及びＹがメ
チオニルのとき、Ａは式（Ｉ）、（II）又は（III）に
おいてチロシルであることがでず；そしてR1が水素又は
アルカノイル、Ｂがアラニル、Ｃがアスパルチル、Ｘが
アスパラギニル及びＹがメチオニルのとき、Ａは式（I
I）又は（III）においてフエニルアラニル、トリプトフ
イル、ヒスチジル、又はＤ−チロシルであることができ
ない〕 の構造及びその製薬学的に許容しうる塩によつて示され
る。
本発明の好適な化合物は、R1，R2，R3及びR4が上述のも
のから選択され；そしてＡがチロシル、Ｄ−チロシル、
ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジルから選択され;Bがアラニ
ル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシルから選択さ
れ;Cがアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミル及
びＤ−グルタミルから選択され;Xがアスパラギニル又は
Ｄ−アスパラギニルから選択され;Yがノルロイシル又は
メチオニルから選択され；但し上述の条件を含む式
（Ｉ）、（II）、又は（III）及びその製薬学的に許容
しうる塩で表わされる。
本発明の化合物の他の好適な群は、R1が水素又はC1〜C3
アルカノイルから選択され；R2がNR3R4又はOR3であり；
R3及びR4がそれぞれ水素及びC1〜C3アルキルから選択さ
れ;Aがチロシル、Ｄ−チロシル又はヒスチジルから選択
され;Bがアラニル又はＤ−アラニルであり;Cがアスパル
チル又はＤ−アスパルチルであり;Xがアスパラギニル又
はＤ−アスパラギニルであり;Yがノルロイシル又はメチ
オニルであり；但し上述の条件を含む式（Ｉ）の立体配
置及びその製薬学的に許容しうる塩を有する。
本発明の化合物の最も好適な群は、R1が水素又はアセチ
ルから選択され；R2がNH2であり;Aがチロシル、Ｄ−チ
ロシル又はヒスチジルから選択され;Bがアラニル又はＤ
−アラニルであり;Cがアスパルチル又はＤ−アスパルチ
ルであり;Xがアスパラギニル又はＤ−アスパラギニルで
あり；そしてＹがノルロイシル又はメチオニルであり；
但し上述の条件を式（Ｉ）の立体配置及びその製薬学的
に許容しうる塩を有する。
本明細書に用いる如き「製薬学的に許容しうる塩」と
は、製薬工業において通常使用される無毒性のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機アンモニ
ウム及び金属塩に関する。これらの塩は公知の技法で製
造されるナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム及びトリメチル
アンモニウム塩を含むが、これに制限されるものではな
い。この術語は、無毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ラ
ウリン酸塩、ステアリン酸塩、パモエート及びオレイン
酸塩も含むが、これに制限されるものではない。これら
の酸付加塩も公知の方法で製造される。
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるキラルなアミ
ノ酸残基に対する略号は、標準的な命名法に従い、次の
通りである： 断わらない限り接頭語のＬをつけないで命名するアミノ
酸残基は天然産の絶対配置Ｌに関する。基R1は標準的な
命名法によるペプチドのＮ−末端アミノ酸（位置１）に
おける置換基に関する。
本明細書で用いる他の略号は次の通りである： Fmoc＝フルオレニルメチロキシカルボニル Boc＝ｔ−ブチロキシカルボニル Tos＝ｐ−トルエンスルホニル hplc＝高速液体クロマトグラフイー tlc＝薄層クロマトグラフイー TFA＝トリフルオル酢酸 Ac＝アセチル 式（Ｉ），（II）及び（III）の固相合成はBeckman990
型の自動ペプチド合成機で行なうことができる。分取用
のHPLCは、Whatman LRP−１型逆相充填剤（C18シリカ13
〜20μｍ）を含む厚壁ガラスカラム（2.5×45cm）に関
して、Fluid Metering Co.のポンプ及びパルス・ダンパ
ーを用いて行なうことができる。アミノ酸分析はBeckma
n119CL型分析機で行ない、システムAAコンピユータ積分
機で処理することができる。
本発明の化合物の製造に使用されるアミノ酸誘導体は、
Bachem,Inc.,Torrance,California,及びChemical Dynam
ics,Inc.,Plainfield,New Jerseyを含めて、いくつかの
化学品供給会社から入手できる。
式（Ｉ），（II）及び（III）の立体配置を有するペプ
チドは、標準的な固相法によつて簡便に製造できる。例
えばＣ末端の保護されたアミノ酸をクロルメチル樹脂、
ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン（BHA）
樹脂、又はｐ−メチルベンジルヒドリルアミン（ｐ−Me
−BHA）樹脂に結合させるとよい。１つのそのようなク
ロルメチル樹脂は、Bio Rad Laboratories,Richmond,Ca
lifornia,からBio−Beads SX−１の商品名で市販されて
いる。ヒドロキシメチル樹脂の製造は、Bodanskyら,Che
m.Ind.（London）38,1597（1966）に記述されている。B
HA樹脂はPietta及びMarshall,Chem,Commun.650（1970）
に記述されており、Bachem,Inc.,Torrance,California,
から市販されている。
本発明の具体例によれば、式（Ｉ），（II）及び（II
I）のペプチドは標準法による固相ペプチド合成によつ
て製造されるが、それはペプチド−樹脂のアンモニアで
の処理で所望の側鎖が保護されたアミドを得る或いはア
ルキルアミンでの処理で側鎖が保護されたアルキルアミ
ド又はジアルキルアミドを得ることによつても製造しう
る。
α−アミノ保護基はFmocであり、側鎖保護基は、クロル
メチル又はヒドロキシメチル樹脂を用いる時、適当なア
ミノ酸に対してベンジルの代りにｔ−Buである。
側鎖の保護は普通の方法に従い、即ちHFで処理して遊離
のペプチドアミド、アルキルアミド、又はジアルキルア
ミドとすることによつて除去できる。
本発明のエステルの製造において、式（Ｉ），（II）及
び（III）（R2＝OH）の酸を製造するために使用される
樹脂は利用することができ、側鎖の保護されたペプチド
は塩基及び適当なアルコール即ちメタノールで開裂する
ことができる。次いで側鎖保護基はHFで処理して所望の
エステルとする以外普通の方法で除去することができ
る。
上述の固相法は技術的に十分公知であり、Stewart及びY
oung,Solid Phase Peptide Synthesis,Freeman and Com
pany,San Francisco,California（1969）に本質的に記
述されている。
式（II）の同族体を製造するためには、Ｃ末端の保護さ
れたアミノ酸Boc−アラニンを、式（Ｉ）のペプチドを
製造するために記述した如く所望の樹脂に結合させる。
同様に式（III）の同族体を製造するためには、Ｃ末端
の保護されたアミノ酸Bocロイシンを所望の樹脂に結合
させる。次いで後続のアミノ酸基をフロー図Ｉに記述し
たように連続的に固相でカツプリングさせる。
Ｎ−末端アスカノイル〔（Ｉ），（II）及び（III）のR
1〕ペプチドを製造するためには、樹脂に結合させたペ
プチドを、トリエチルアミン又は他の標準的な酸受体塩
基を含有するCH2Cl2中の適当な酸無水物の５〜20％溶液
中で、室温下に20〜120分間攪拌せしめる。続いて、ペ
プチドを樹脂から開裂させるための標準的な試薬を用い
て式（Ｉ），（II）及び（III）の所望のペプチドを得
る。
即ち、上述の方法により、次のペプチドが製造される： 〔Ｎ−アセチル〕−hpGRF（１−29）−NH2 Ｄ−Tyr1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Tyr1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Asp3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Asp3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Tyr1,D−Ala2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Tyr1,D−Ala2〕−hpGRF（１−2
9）−NH2 〔Hit1,D−Ala2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−His1,D−Ala2〕−hpGRF（１−29）−N
H2 〔Ｄ−Tyr1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Tyr1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF
（１−29）−NH2 〔His1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−His1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF（１
−29）−NH2 〔Phe1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−Phe1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Asn3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Ala2，Nle27〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔His1,D−Ala2，Nle27〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Ala2,D−Asn3，Nle27〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Asp3,D−Asn3，Nle27〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Ala2,D−Asp3,D−Asn3，Nle27〕−hpGRF（１−2
9）−NH2 〔Ｄ−Phe1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Phe1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−His1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル−Ｄ−His1〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Leu2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Leu2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Phe2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Phe2〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Asp3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル，Asp3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Gln3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Gln3〕−hpGRF（１−29）−NH2 〔Ｄ−Ala2〕−hpGRF（１−40）−NH2 〔Ｄ−Ala2〕−hpGRF（１−44）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF（１−40）−NH2 〔Ｎ−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF（１−44）−NH2 従つて本発明は、式（Ｉ），（II）又は（III） R1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｘ−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Ｙ−Ser−Arg−R2； （Ｉ）又は R1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｘ−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Ｙ−Ser−Arg−Gln−G
ln−Gly−Glu−Ser−Asn−Gln−Glu−Arh−Gly−Ala−R
2 （II）又は R1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｘ−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Ｙ−Ser−Arg−Gln−G
ln−Gly−Glu−Ser−Asn−Glu−Glu−Arg−Gly−Ala−A
rg−Ala−Arg−Leu−R2； （III） 〔式中、R1は水素又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖アスカノ
イルであり；R2はNR3R4又はOR3であり、但しR3及びR4は
水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から
なる群から選択され;Aはチロシル、Ｄ−チロシル、ヒス
チジル、Ｄ−ヒスチジル、フエニルアラニル、Ｄ−フエ
ニルアラニル、４−クロルフエニルアラニル、Ｄ−４−
クロルフエニルアラニル、４−ブロムフエニルアラニ
ル、Ｄ−４−ブロムフエニルアラニル、４−フルオルフ
エニルアラニル、Ｄ−４−フルオルフエニルアラニル、
４−メトキシフエニルアラニル、Ｄ−４−メトキシフエ
ニルアラニル、４−ベンジロキシフエニルアラニル、Ｄ
−４−ベンジロキシフエニルアラニル、トリプトフイ
ル、Ｄ−トリプトフイル、５−フルオルトリプトフイ
ル、Ｄ−５−フルオルトリプトフイル、５−クロルトリ
プトフイル、Ｄ−５−クロルトリプトフイル、５−ブロ
ムトリプトフイル、Ｄ−５−ブロムトリプトフイル、５
−メトキシトリプトフイル、Ｄ−５−メトキシトリプト
フイル、５−メチルトリプトフイル、Ｄ−５−メチルト
リプトフイル、又は から選択される１員を表わし； Ｂはアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシ
ル、フエニルアラニル、Ｄ−フエニルアラニル、４−ク
ロルフエニルアラニル、Ｄ−４−クロルフエニルアラニ
ル、４−ブロムフエニルアラニル、Ｄ−４−ブロムフエ
ニルアラニル、４−フルオルフエニルアラニル、Ｄ−４
−フルオルフエニルアラニル、４−メトキシフエニルア
ラニル、Ｄ−４−メトキシフエニルアラニル、４−ベン
ジロキシフエニルアラニル、Ｄ−４−ベンジロキシフエ
ニルアラニル、トリプトフイル、Ｄ−トリプトフイル、
５−フルオルトトリプトフイル、Ｄ−５−フルオルトリ
プトフイル、５−クロルトリプトフイル、Ｄ−５−クロ
ルトリプトフイル、５−ブロムトリプトフイル、Ｄ−５
−ブロムトリプトフイル、５−メトキシトリプトフイ
ル、Ｄ−５−メトキシトリプトフイル、又は から選択される１員を表わし；そして Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミル及び
Ｄ−グルタミルから選択される１員を表わし;Xはアスパ
ラギニル又はＤ−アスパラギニルであり;Yはノルロイシ
ル又はメチオニルであり；但しR1が水素、Ｂがアラニ
ル、Ｃがアスパルチル、Ｘがアスパラギニル及びＹがメ
チオニルのとき、Ａは式（Ｉ），（II）又は（III）に
おいてチロシルであることができず；そしてR1が水素又
はアルカノイル、Ｂがアラニル、Ｃがアスパルチル、Ｘ
がアスパラギニル及びＹがメチオニルのとき、Ａは式
（II）又は（III）においてフエニルアラニル、トリプ
トフイル、ヒスチジル、又はＤ−チロシルであることが
できない〕 のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩の少くとも
１つを活性成分として、哺乳動物の生長ホルモン遊離を
刺激するのに用いるための製薬学的担体又は希釈剤と混
合して含んでなる製薬学的組成物を含む。
実際本発明の式（Ｉ），（II）及び（III）の化合物
は、哺乳動物に該式（Ｉ），（II）又は（III）の化合
物の0.000001〜0.1mg/哺乳動物の体重kg/日を与えるの
に十分な量で投与した時、該哺乳動物の生長ホルモンの
遊離を増加させるのに有効である。
哺乳動物の生長ホルモンの遊離を増大させるのに好適な
ペプチドはR1，R2，R3及びR4が上述のものから選択さ
れ；そしてＡがチロシル、Ｄ−チロシル、ヒスチジル、
Ｄ−ヒスチジルから選択され;Bがアラニル、Ｄ−アラニ
ル、ロイシル、Ｄ−ロイシルから選択され;Cがアスパル
チル、Ｄ−アスパルチル、グルタミル及びＤ−グルタミ
ルから選択され;Xがアスパラギニル又はＤ−アスパラギ
ニルから選択され;Yがノルロイシル又はメチオニルから
選択され；但し上述の条件を含む式（Ｉ），（II）又は
（III）及びその製薬学的に許容しうる塩から選択され
る構造を有する。
哺乳動物の生長ホルモンの遊離を増大させるのに有効な
本発明の化合物の他の好適な群は、R1が水素又はC1〜C3
アルカノイルから選択され；R2がNR3R4又はOR3であり；
R3及びR4がそれぞれ水素及びC1〜C3アルキルから選択さ
れ;Aがチロシル、Ｄ−チロシル又はヒスチジルから選択
され;Bがアラニル又はＤ−アラニルであり;Cはアスパル
チル又はＤ−アスパルチルであり;Xがアスパラギニル又
はＤ−アスパラギニルであり;Yがノルロイシル又はメチ
オニルであり；但し上述の条件を含む式（Ｉ）及びその
製薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
本発明の化合物の最も好適な群は、R1が水素又はアセチ
ルから選択され；R2がNH2であり;Aがチロシル、Ｄ−チ
ロシル又はヒスチジルから選択され;Bがアラニル又はＤ
−アラニルであり;Cがアスパルチル又はＤ−アスパルチ
ルであり;Xがアスパラギニル又はＤ−アスパラギニルで
あり；そしてＹがノルロイシル又はメチオニルであり；
但し上述の条件を式（Ｉ）の立体配置を有する。
これらのペプチドは、生長ホルモンの欠陥に関連した徴
候の処置に、羊毛の生長を増大させるために、肉を生産
する動物の生長速度を増加させるために、肉を生産する
動物のと殺した肉の品質を改良する（即ち蛋白質を多く
且つ脂肪を少なくする）ために、肉を生産する動物及び
乳牛の飼料効率を改良するために、乳牛のミルク生産量
を増大させるために、そして怪我の治癒に有用である。
本発明の更なる理解を容易にするために、そのある特別
な詳細を単に具示する目的で次の実施例を例示する。本
発明は特許請求の範囲に定義してあることを除いて、実
施例によつて制限されるものではない。
実施例１ 保護された人間の膵臓の生長ホルモンの遊離因子（９−
29）−ベンズヒドリルアミン樹脂 クロライドイオン形のベンズヒドリルアミン樹脂（Bach
em,Inc,Torrance,Californiaから市販）（6.0g,3.00ミ
リモル）を、Beck−man990型自動ペプチド合成機の反応
容器中に入れ、次の反応−洗浄サイクルを行なうように
プログラムを組んだ；（ａ）CH2Cl2；（ｂ）CH2Cl2中33
％トリフルオル酢酸（１つに対して２回且つそれぞれ25
分間）；（ｃ）CH2Cl2；（ｄ）C2H5OH；（ｅ）CH2Cl2；
（ｆ）CHCl3中10％（C2H5)3N（２回、それぞれ２分
間）；及び（ｇ）CH2Cl2。
この中和した樹脂を、CH2Cl2中ｔ−ブチロキシカルボニ
ル（Boc）−Ｎ−トシル−１−アルギニン〔Boc−Arg（T
os）〕及びジイソプロピルカルボジイミド（６ミリモ
ル）と共に１時間攪拌し、次いで得られたアミノ酸樹脂
を上記洗浄プログラムの工程（ａ）〜（ｇ）に供した。
次いで同一の反応サイクルにより次のＬ−アミノ酸（３
ミリモル）を連続的に結合させた:Boc−Ser（ベンジ
ル）,Boc−Met,Boc−Ile,Boc−Asp（ベンジル）,Boc−G
ln,Boc−Leu,Boc−Leu,Boc−Lys（４−クロルカルベン
ゾキシ）,Boc−Arg（Tos）,Boc−Ala,Boc−Ser（ベンジ
ル）,Boc−Leu,Boc−Gln,Boc−Gly,Boc−Leu,Boc−Val,
Boc−Lys（４−クロルカルベンゾキシ）,Boc−Arg（ト
シル）,Boc−Tyr（４−ブロムカルベンゾキシ）及びBoc
−Ser（ベンジル）但し、Boc−Glnはジメチルホルムア
ミド溶液中において１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル（６ミリモル）の存在下に結合させた。
Ｎ−末端Boc基が除去された完成したペプチド−ベンズ
ヒドリルアミン樹脂をCH2OHで洗浄し、空気乾燥して物
質11.79gを得た。
実施例２ 保護されたＤ−チロシン−１−人間の膵臓の生長ホルモ
ンの遊離因子（１−29）−ベンズヒドリアミン樹脂の製
造 実施例１に記述したように、ペプチドの９−29残基を含
有するペプチド−ベンズヒドリルアミン樹脂（0.98g,0.
25ミリモル）を、実施例１に記述した反応−洗浄サイク
ルに供した。中和した樹脂を、ジメチルホルムアミド中
においてBoc−Ｌ−アスパラギン（0.75ミリモル）、ジ
イソプロピルカルボジイミド（0.75ミリモル）及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.75ミリモル）と共に
攪拌した。
次いで実施例１に記述したものと同一の処理サイクルに
よつて次のアミノ酸誘導体（0.75ミリモル）を連続的に
結合させた:Boc−Thr（ベンジル）、Boc−Phe、Boc−Il
e、Boc−Ala、Boc−Asp（ベンジル）、Boc−Ala、及びB
oc−Ｄ−Tyr。完成した１−29ペプチド樹脂を実施例１
に記述した反応−洗浄プログラムに供してＮ−末端Boc
基を除去した。
実施例３ Ｄ−チロシン−１−人間の膵臓の生長ホルモンの遊離因
子（１−29）−アミド〔（Ｄ−Tyr1−hpGRF（１−29）
−NH2〕の製造 実施例２に記述した１−29ペプチド樹脂（0.75ミリモ
ル）及び弗化水素（10ml）、ジメチルスルフイド（26m
l）及びｐ−クレゾール（4ml）の溶液の混合物を０℃で
75分間攪拌した。次いで過剰の試薬を乾燥窒素流下に迅
速に蒸発させ、弗化水素（35ml）を添加し、混合物を更
に45分間０℃で攪拌した。過剰の弗化水素を窒素下に蒸
発させ、樹脂＋遊離のぺプチドを多量のジエチルエーテ
ルでｐ−クレゾールのなくなるまで洗浄した。
ペプチドを50％酢酸溶液中へ抽出し、Sepha−dex G−50
のカラム（2.5×95cm）に適用し、2M酢酸で流出させ
た。流出液を280nMで監視し、主なUV吸収ピークを含む
画分を集め、凍結乾燥した。この凍結乾燥した粉末の溶
液を、メツシユ寸法15−20M及び孔径300Åのオクタデシ
ルシランシリカ（Vydac,Hesperic,California,から購
入）のカラム（1.5×45cm）から流出させた。0.1％トリ
フルオル酢酸溶液中15−50％アセトニトリルの直線的グ
ラジエントを約80psiのポンプ圧で用いた。流出する画
分を280nmで監視し、それぞれを分析用hplcにより215nm
の波長で検討して集めた画分の最大の均一性を確認し
た。これらを凍結乾燥して、表題のペプチドを白色の粉
末（32mg）として得た。
この物質は、Vydacオクタデシルシランシリカ（5Mメツ
シユ寸法、300Å）のカラム（0.4×25cm）を、0.1％ト
リフルオル酢酸中20〜40％アセトニトリルの直線的グラ
ジエントにより2ml/分で用いる分析用hplcにおいて38分
で現われる１つのピークを示した。溶媒系１−ブタノー
ル：ピリジン：酢酸：水（15:10:3:12）を用いるシリカ
ゲルでのtlcは、塩素−澱粉噴霧剤で発色される如く１
つのスポツトを示した。6M HCl加水分解物のアミノ酸分
析は次のアミノ酸比を示した:Asp,3.08;Thr,1.08;Ser,
3.01;Glu,2.22;Gly,1.10;Ala,3.30;Val,0.87;Met,0.97;
Ile,1.69;Leu,3.61;Tyr,1.60;Phe,1.05;Lys,2.07;Arg,
3.28。
実施例４ 保護されたＮ−アセチル−人間の膵臓の生長ホルモン遊
離因子（１−29）−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（９−29）（0.98g,0.25ミリモル）を、Ｌ−TyrをＤ
−Tyrの代りに用いる以外実施例２に記述したカツプリ
ングサイクルに供した。Ｎ末端Boc基を除去した１−29
ペプチド樹脂を、塩化メチレン中無水酢酸／Et3Nの10％
溶液と（30分間）攪拌することによつてアセチル化し
た。
実施例５ Ｎ−アセチル−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１
−29）−アミド〔（Ｎ−アセチル）−hpGRF（１−29）
−NH2〕の製造 実施例４に記述したペプチド樹脂（0.75ミリモル）を弗
化水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは16.2mgの重
量であつた。
この物質は実施例３に記述した如き分析のためのhplcの
条件を用いて36.5分後に現われる１つのピークを示し
た。実施例３に記述した条件でのtlcはワン・スポット
を示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は次のア
ミノ酸比を示した:Asp,3.05;Tyr,1.08;Ser,2.96;Glu,2.
20;Gly,1.20;Ala,3.30;Val,0.81;Met,1.00;Ile,1.65;Le
u,3.50;Tyr,1.61;Phe,1.20;Lys.2.10,Arg,3.17。
実施例６ 保護されたＤ−アラニン2−人間の膵臓の生長ホルモン
遊離因子（１−29）−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（0.98g,0.25ミリモル）を、２−位のＬ−アラニンの
代りにＤ−アラニン、及び１−位のＤ−チロシンの代り
にＬ−チロシンを用いる以外、実施例２に記述したカツ
プリングサイクルに供した。
実施例７ Ｄ−アラニン2−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
（１−29）−アミド（Ｄ−Ala2）−hpGRF（１−29）−N
H2〕の製造 実施例６に記述したペプチド樹脂（0.25ミリモル）を弗
化水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは27.9mgの重
量であつた。この物質は実施例３に記述した如き分析の
ためのhplcの条件を用いて35分後に現われる１つのピー
クを示した。実施例３に記述した条件でのtlcはワン・
スポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析
は次のアミノ酸比を示した;Asp,3.06;Thr,1.07;Ser,3.0
5;Glu,2.19;Gly,1.02;Ala,3.29;Val,0.94;Met,1.10;Il
e,1.72;Leu,3.66;Tyr,1.62;Phe,0.90;Lys,2.07;Arg,3.1
9。
実施例８ 保護されたＤ−アスパルチン酸3−人間の膵臓の生長ホ
ルモン遊離因子（１−29）−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（0.98g,0.25ミリモル）を、３−位のＬ−アスパルチ
ン酸の代りにＤ−アスパルチン酸、及び１−位のＤ−チ
ロシンの代りにＬ−チロシンを用いる以外、実施例２に
記述したカツプリングサイクルに供した。
実施例９ Ｄ−アスパルチン酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊離
因子（１−29）−アミド（Ｄ−Asp3）−hpGRF（１−2
9）−NH2〕の製造 実施例８に記述したペプチド樹脂（0.25ミリモル）を弗
化水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは15.3mgの重
量であつた。この物質は実施例３に記述した如き分析の
ためのhplcの条件を用いて34分後に現われる１つのピー
クを示した。実施例３に記述した条件でのtlcはワン・
スポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析
は次のアミノ酸比を示した:Asp,3.17;Thr.1.22;Ser,3.0
8;Glu,2.36;Gly,1.06;Ala,3.30;Val,0.96;Met,0.84;Il
e,1.76;Leu,3.71;Tyr,1.00;Phe,0.92;Lys,2.21;Arg,3.3
0。
実施例10 保護されたＮ−アセチル−Ｄ−チロシン1,D−アラニン2
−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１−29）−ベン
ジルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（0.98g,0.25ミリモル）を、２−位のＬ−アラニンの
代りにＤ−アラニン、及び１−位のＬ−チロシンの代り
にＤ−チロシンを用いる以外、実施例２に記述したカツ
プリングサイクルに供した。
実施例11 Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシン1,D−アラニン2−人間の膵
臓の生長ホルモン遊離因子（１−29）−アミド〔（Ｎ−
アセチル−Ｄ−Tyr1,D−Ala2）−hpGRF（１−29）−N
H2〕の製造 実施例10に記述したペプチド樹脂（0.25ミリモル）を弗
化水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは5mgの重量
であつた。この物質は実施例３に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて33分後に現われる１つのピーク
を示した。実施例３に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した:Asp,3.08;Thr,1.08;Ser,3.01;
Glu,2.22;Gly,1.10;Ala,3.30;Val,0.87;Met,0.97;Ile,
1.69;Leu,3.61;Tyr,1.60;Phe,1.05;Lys,2.07;Arg,3.2
8。
実施例12 保護されたＮ−アセチル−Ｄ−チロシン1,D−アラニ
ン2,D−アスパルチル酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊
離因子（１−29）−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（0.98g,0.25ミリモル）を、３−位のＬ−アスパルチ
ル酸の代りにＤ−アスパルチン酸、２−位のＬ−アラニ
ンの代りにＤ−アラニン、及び１−位のＬ−チロシンの
代りにＤ−チロシンを用いる以外、実施例４に記述した
カツプリングサイクルに供した。
実施例13 Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシン1,D−アラニン2,D−アスパ
ルチン酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１−2
9）−アミド〔（Ｎ−アセチル−Ｄ−Tyr1,D−Ala2,D−A
sp3）−hpGRF（１−29）−NH2〕の製造 実施例12に記述したペプチド樹脂（0.25ミリモル）を弗
化水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは12mgの重量
であつた。この物質は実施例３に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて34分後に現われる１つのピーク
を示した。実施例３に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した:Asp,3.06;Tyr,1.07;Ser,3.00;
Glu,2.18;Gly,1.11;Ala,3.30;Val,0.82;Met,0.97;Ile,
1.62;Leu,3,43;Tyr,1.69;Phe,0.92;Lys,2.03;Arg.3.1
3。
実施例14 保護されたＮ−アセチル−トシル−Ｌ−ヒスチジン−1,
D−アラニン−２−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
（１−29）−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（0.98g,0.25ミルモル）を、２−位のＬ−アラニンの
代りにＤ−アラニン、及び１−位のＬ−チロシンの代り
にＬ−トシル−ヒスチジルを用いる以外、実施例４に記
述したカツプリングサイクルに供した。
実施例15 Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒスチジン−1,D−アラニン2−人間
の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１−29）−アミド
〔（Ｎ−アセチル−His1,D−Ala2）−hpGRF（１−29）
−NH2〕の製造 実施例14に記述したペプチド樹脂（0.25ミリモル）を弗
化水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは18mgの重量
であつた。この物質は実施例３に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて31分後に現われる１つのピーク
を示した。実施例３に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した： Asp,3.06;Thr,1.01;Ser,3.00;Glu,2.26;Gly,1.10;Ala,
3.30;Val,0.79;Met,0.97;Ile,1.69;Leu,3.71;Tyr,0.81;
Phe,0.96;His,0.95;Lys,2.15;Arg,3.30. 実施例16 構造式（Ｉ）の次のＮ−アシル（R1）生長ホルモンの遊
離因子（１−29）を、実施例４及び実施例５に記述した
方法に従い、次の酸無水物を無水酢酸の代りに用い且つ
R2がNH2の適当なGRF（１−29）を用いることによつて製
造した。
本実施例において用いられるアミノ酸残基に付けられた
上ツキの数字は、合成された生長ホルモン遊離ペプチド
のアミノ酸シーケンスにおける該残基の位置を示す。
実施例17 ラツトを試験種として用いることによる哺乳動物の生長
ホルモン遊離に及ぼすペプチドの効果の評価 この評価においては、W.A.Murphyら、Endo−crinology,
109,491〜495（1980）に記述されている方法を用いた。
生長ホルモン（GH）の実験では、雄のラツト（Charles
Rivers）にNEMBUTAL （6mg/体重100g）で麻酔をかけ
た。これは刺激された血漿GH量を維持するのにも役立つ
た。ラツトに麻酔をかけてから正確に30分後に、食塩水
又は食塩水中試験ペプチド0.5mlをSC投薬（bolus）とし
て投与した。食塩水中ペプチドの注射から15分後に頸静
脈から1mlの血液試料を採取した。GH値を、NIADDKDラツ
トGHRIA成分を用いて決定した。
実施例18 Ｄ−アスパラギン−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
（１−29）−アミド〔（Ｄ−Asn8）−hpGRF（１−29）
−NH2〕の製造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（0.98g、0.25ミリモル）を、８−位のＬ−アスパラ
ギンの代りにＤ−アスパラギンを用いる以外、実施例２
に記述したカツプリングサイクルに供した。収量は38mg
であり、ペプチドは1.5ml/分の流速で28分のHPLC流出時
間を示した。アミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,3.0
5;Tyr,0.95;Ser,2.96;Glu,2.21;Gly,1.04;Ala,3.02;Va
l,0.95;Ile,1.85;Leu,2.00;Nle,0.97;Tyr,2.10;Phe,0.9
6;Lys,1.97;Arg,3.20. 実施例19 Ｄ−アラニン2，ノルロイシン27−人間の膵臓の生長ホ
ルモン遊離因子（１−29）−アミド〔（Ｄ−Ala2，Nle
27）−hpGRF（１−29）−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてＬ−ノルロイ
シンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。Ｌ−
ノルロイシンにBoc保護基を用いた。次いでこの物質を
実施例２に記述した方法に従い、位置２のＬ−アラニン
をＤ−アラニンで置きかえてカツプリングさせた。収量
は樹脂0.25ミルモルから始めて71mgであり、HPLCの流出
時間は1.5ml/分の流速で28.5分であつた。アミノ酸分析
は次の通りであつた。
Asp,3.06;Thr,1.00;Ser,2.96;Glu,2.20;Gly,1.06;Ala,
3.10;Val,0.90;Ile,1,78;Leu,4.08;Nle,1.00;Tyr,1.96;
Phe,0.88;Lys,2.00;Arg,3.14. 実施例20 ヒスチジン1,D−アラニン2，ノルロイシン27−人間の膵
臓の生長ホルモン遊離因子（１−29）−アミド〔（Hi
s1,D−Ala2，Nle27）−hpGRF（１−29）−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてＬ−ノルロイ
シンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置１の
Ｌ−チロシンをＬ−ヒスチジン、そして位置２のＬ−ア
ラニンをＤ−アラニンで置きかえてカツプリングさせ
た。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて23mgであり、HP
LCの流出時間は1.5ml/分の流速で27.5分であつた。アミ
ノ酸分析は次の通りであつた。
Asp,3.13;Thr,1.00;Ser,2.98;Glu,2.27;Gly,1.10;Ala,
3.15;Val,0.99;Ile,1,88;Leu,4.20;Nle,1.05;Tyr,0.98;
Phe,0.91;His.1.17;Lys,2.01;Arg,3.11. 実施例21 Ｄ−アラニン2,D−アスパラギン8，ノルロイシン27−人
間の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１−29）−アミド
〔（Ｄ−Ala2,D−Asn8，Nle27）−hpGRF（１−29）−NH
2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてＬ−ノルロイ
シンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置２の
Ｌ−アラニンをＤ−アラニン、そして８位のＬ−アスパ
ラギンをＤ−アスパラギンで置きかえてカツプリングさ
せた。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて41mgであり、
HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で28.5分であつた。ア
ミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,2.99;Thr,1.00;Se
r,2.87;Glu,2.14;Gly,1.06;Ala,3.04;Val,0.93;Ile,1.8
0;Leu,4.02;Nle,0.98;Tyr,1.99;Phe,0.90;Lys,2.01;Ar
g,3.08. 実施例22 Ｄ−アスパルチン酸3,D−アスパラギン8，ノルロイシン
27−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１−29）−ア
ミド〔Ｄ−Asp3,D−Asn8，Nle27）−hpGRF（１−29）−
NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてＬ−ノルロイ
シンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置３の
Ｌ−アスパルチン酸をＤ−アスパルチン酸で、そして８
位のＬ−アスパラギンをＤ−アスパラギンで置きかえて
カツプリングさせた。収量は樹脂0.25ミルモルから始め
て114mgであり、HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で29.
1分であつた。アミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,2.
99;Thr,1.00;Ser,2.85;Glu,2.16;Gly,1.03;Ala,3.03;Va
l,0.94;Ile,1.82;Leu,4.03;Nle,0.99;Tyr,1.97;Phe,0.9
2;Lys,2.06;Arg,3.05. 実施例23 Ｄ−アラニン2,D−アスパルチン酸3,D−アスパラギ
ン8，ノルロイシン27−人間の膵臓の生長ホルモン遊離
因子（１−29）−アミド〔（Ｄ−Ala2,D−Asp3,D−As
n8，Nle27）−hpGRF（１−29）−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてＬ−ノルロイ
シンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置２の
Ｌ−アラニンをＤ−アラニン、位置３のＬ−アスパルチ
ン酸をＤ−アスパルチン酸で、そして８位のＬ−アスパ
ラギンをＤ−アスパラギンで置きかえてカツプリングさ
せた。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて67mgであり、
HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で28分であつた。アミ
ノ酸分析は次の通りであつた:Asp,3.01;Thr,1.00;Ser,
2.90;Glu,2.20;Gly,1.05;Ala,3.08;Val,0.95;Ile,1.86;
Leu,4.01;Nle,0.96;Tyr,1.95;Phe,0.93;Lys,2.05;Arg,
3.11.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−139347（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−16863（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−176238（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−49798（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−501951（ＪＰ，Ａ) 「Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）」 300（5889），Ｐ．276−278（1982) 「Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ， Ｒｅｓ，Ｃｏｍｍｕｎ．」 115（２）, Ｐ．525−530（1983)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： R1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｘ−Ser−Tyr−
    Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
    Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Ｙ−Ser−Arg−R2； （Ｉ） ［式中R1は水素或いはC1〜C6直鎖又は分岐鎖アルカノイ
    ルであり、R2はNH2であり、Ａはチロシル、Ｄ−チロシ
    ル又はヒスチジルであり、Ｂはアラニル又はＤ−アラニ
    ルであり、Ｃはアスパルチル又はＤ−アスパルチルであ
    り、Ｘはアスパラギニル又はＤ−アスパラギニルであ
    り、Ｙはノルロイシル又はメチオニルである］、 のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1が水素又はC1〜C3アルカノルから選択さ
    れる特許請求の範囲第１項記載のペプチド及びその製薬
    学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】R1が水素又はアセチルから選択される特許
    請求の範囲第２項記載のペプチド及びその製薬学的に許
    容しうる塩。
  4. 【請求項４】式： Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−T
    yr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−A
    rg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−N
    H2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ala−Ｄ−Asp
    −Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
    −Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−lys−Leu−Leu
    −Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
    的に許容しうる塩;D−Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−
    Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−
    Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−
    Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;A
    c−Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Ty
    r−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Ar
    g−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH
    2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ac−His−Ｄ−Ala−
    Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−
    Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−
    Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬
    学的に許容しうる塩;Ac−Ｄ−Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ile
    −Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
    −Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
    −Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
    うる塩;Ac−Ｄ−Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−T
    hr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−L
    eu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−M
    et−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ty
    r−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr
    −Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg
    −Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2
    及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ｄ−Ala−Asp−
    Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−
    Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−
    Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的
    に許容しうる塩;His−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−T
    hr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gl
    n−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Il
    e−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる
    塩:Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn
    −Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser
    −Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser
    −Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ala
    −Ｄ−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−
    Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
    Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及
    びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ｄ−Ala−Ｄ−Asp
    −Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys
    −Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu
    −Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製
    薬学的に許容しうる塩；或いはAc−Tyr−Ｄ−Ala−Asp
    −Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
    −Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu
    −Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
    的に許容しうる塩の特許請求の範囲第３項記載のペプチ
    ド。
  5. 【請求項５】式： R1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｘ−Ser−Tyr−
    Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
    Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Ｙ−Ser−Arg−R2； （Ｉ） ［式中R1は水素或いはC1〜C6直鎖又は分岐鎖アルカノイ
    ルであり、R2はNH2であり、Ａはチロシル、Ｄ−チロシ
    ル又はヒスチジルであり、Ｂはアラニル又はＤ−アラニ
    ルであり、Ｃはアスパルチル又はＤ−アスパルチルであ
    り、Ｘはアスパラギニル又はＤ−アスパラギニルであ
    り、Ｙはノルロイシル又はメチオニルである］、 のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩を含んでな
    るヒト以外の哺乳動物の生長ホルモンの放出を増加させ
    るための組成物。
  6. 【請求項６】R1が水素又はC1〜C3アルカノルから選択さ
    れる特許請求の範囲第５項記載の組成物。
  7. 【請求項７】R1が水素又はアセチルである特許請求の範
    囲第６項記載の組成物。
  8. 【請求項８】ペプチドが［Ｄ−Ala2］−hpGRF（１−2
    9）−NH2;Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−As
    n−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Se
    r−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Se
    r−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ｄ
    −Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg
    −Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys
    −Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及び
    その製薬学的に許容しうる塩;His−Ｄ−Ala−Asp−Ala
    −Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
    −Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu
    −Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
    的に許容しうる塩;Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe
    −Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
    −Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
    −Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
    うる塩;Tyr−Ala−Ｄ−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−
    Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−
    Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−
    Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−
    Ｄ−Ala−Ｄ−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser
    −Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala
    −Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg
    −NH2及びその製薬学的に許容しうる塩；或いはAc−Tyr
    −Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr
    −Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg
    −Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2
    及びその製薬学的に許容しうる塩である特許請求の範囲
    第７項記載の組成物。
  9. 【請求項９】式： R1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｘ−Ser−Tyr−
    Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
    Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Ｙ−Ser−Arg−R2； （Ｉ） ［式中R1は水素或いはC1〜C6直鎖又は分岐鎖アルカノイ
    ルであり、R2はNH2であり、Ａはチロシル、Ｄ−チロシ
    ル又はヒスチジルであり、Ｂはアラニル又はＤ−アラニ
    ルであり、Ｃはアスパルチル又はＤ−アスパルチルであ
    り、Ｘはアスパラギニル又はＤ−アスパラギニルであ
    り、Ｙはノルロイシル又はメチオニルである］、 のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩を製造する
    方法であって、Ｃ−末端の保護されたアミノ酸をカツプ
    リング剤の存在下に樹脂に結合させ；不活性な溶媒で洗
    浄し；酸の存在下に保護基を除去し；この操作順序を、
    ペプチドのＣ−末端から式（Ｉ）に定義したとおりの後
    続の保護されたアミノ酸に関して段階的に繰返し；そし
    て最後にペプチドを酸の存在下に樹脂から脱離させて式
    （Ｉ）のペプチドを得、その際該樹脂がBHA又はｐ−ME
    −BHAであり；或いはペプチドをアンモニア、アルキル
    アミン又はジアルキルアミンを用いて樹脂から脱離さ
    せ、そして酸で保護基を除去して式（Ｉ）のペプチドを
    得、その際該樹脂がクロルメチル化又はヒドロキシメチ
    ル化された樹脂であり；或いはペプチドを酸の存在下に
    樹脂から脱離させて式（Ｉ）のペプチドを得、その際該
    樹脂がクロルメチル化又はヒドロキシメチル化された樹
    脂であり；或いはペプチドを塩基及びR3OHアルコールの
    存在下に樹脂から脱離させ次いで酸処理して式（Ｉ）の
    ペプチドを得、その際R3が炭素数１〜６の直鎖又は分岐
    鎖アルキル基であり、また該樹脂がクロルメチル化又は
    ヒドロキシメチル化された樹脂である、ことを含んでな
    る該ペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩の製造
    法。
  10. 【請求項１０】ペプチドが式Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−
    Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−
    Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−
    Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容
    しうる塩;Tyr−Ala−Ｄ−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−As
    n−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Se
    r−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Se
    r−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩:D−Tyr−
    Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−
    Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−
    Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びそ
    の製薬学的に許容しうる塩;Ac−Tyr−Ala−Asp−Ala−I
    le−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−G
    ly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−A
    sp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容
    しうる塩;Ac−His−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr
    −Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu
    −Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met
    −Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ac−
    Ｄ−Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Ty
    r−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Ar
    g−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH
    2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ac−Ｄ−Tyr−Ｄ−A
    la−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−L
    ys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−L
    eu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその
    製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Ph
    e−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
    −Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
    −Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
    うる塩;Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn
    −Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser
    −Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser
    −Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;His−Ｄ−
    Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−A
    rg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−L
    ys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及
    びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Al
    a−Ile−Phe−Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
    −Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu
    −Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
    的に許容しうる塩;Tyr−Ala−Ｄ−Asp−Ala−Ile−Phe
    −Thr−Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
    −Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
    −Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
    うる塩;Tyr−Ｄ−Ala−Ｄ−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−
    Ｄ−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−L
    eu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−N
    le−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩；
    或いはAc−Tyr−Ｄ−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−A
    sn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−S
    er−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−S
    er−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩である特
    許請求の範囲第９項記載のペプチドの製造法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL70530A (en) * 1983-01-13 1986-09-30 Salk Inst For Biological Studi Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them
US4518586A (en) * 1983-01-13 1985-05-21 The Salk Institute For Biological Studies GRF Analogs III
PT79094B (en) * 1983-08-29 1986-08-14 Salk Inst For Biological Studi Grf analogs
US4528190A (en) * 1983-10-25 1985-07-09 The Salk Institute For Biological Studies GRF Analogs IV
DE3436819A1 (de) * 1984-10-06 1986-04-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Arzneimittel mit grf-wirkung
CA1271600A (en) * 1985-01-07 1990-07-10 David Howard Coy Growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith
EP0193910A3 (en) * 1985-03-06 1988-11-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Synthesis of a derivative of grf and intermediate peptides
FR2594832B1 (fr) * 1986-02-24 1990-05-25 Sanofi Sa Derives du facteur de liberation de l'hormone de croissance (grf) possedant des aminoacides modifies
FR2599038B1 (fr) * 1986-05-26 1990-06-29 Sanofi Sa Procede de preparation de nonacosapeptides et peptides intermediaires
US5565606A (en) * 1986-10-21 1996-10-15 Hoechst Aktiengesellschaft Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method
DE3742633A1 (de) * 1987-12-16 1989-06-29 Hoechst Ag Peptide mit beeinflussender wirkung auf die hypophyse von saeugern
IL86102A (en) * 1987-05-11 1994-04-12 Univ Tulane Alkylated growth hormone-releasing peptides and use thereof
US5002931A (en) * 1987-05-22 1991-03-26 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs VII
US4801456A (en) * 1987-07-09 1989-01-31 International Minerals & Chemical Corp. Growth hormone-releasing factor analogs
USRE33699E (en) * 1987-07-09 1991-09-24 International Minerals & Chemical Corp. Growth hormone-releasing factor analogs
EP0307860B1 (en) * 1987-09-18 1994-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic GRF-analogs
US4959352A (en) * 1987-09-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof
CA2057895A1 (en) * 1989-06-16 1990-12-17 Teresa M. Kubiak Stabilized, potent grf analogs
US5756458A (en) * 1989-06-16 1998-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Stabilized potent GRF analogs
CN107936090B (zh) * 2017-12-08 2021-09-24 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种低成本合成ARK-Cu的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ204456A (en) * 1982-06-16 1987-05-29 Salk Inst For Biological Studi Synthetic pancreatic growth-hormone releasing factor
US4563352A (en) * 1982-10-04 1986-01-07 The Salk Institute For Biological Studies Human pancreatic GRF
IL70530A (en) * 1983-01-13 1986-09-30 Salk Inst For Biological Studi Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them
US4518586A (en) * 1983-01-13 1985-05-21 The Salk Institute For Biological Studies GRF Analogs III
CA1254000A (en) * 1983-03-07 1989-05-09 Arthur M. Felix Growth hormone releasing factor analogs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
「Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ，Ｃｏｍｍｕｎ．」１１５（２），Ｐ．５２５−５３０（１９８３）
「Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）」３００（５８８９），Ｐ．２７６−２７８（１９８２）

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