JPH0685718B2 - 光学活性のシクロペンテノ−ルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（II） （式中、Ｒはアシル基を意味する。）で表わされる
（＋）−（1R,4S）−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テニルエステル類（以下、化合物（II）という。）の製
法に関する。

式（II）で表わされる化合物（II）は、プロスタグラン
ジン類の中間原料として有用である。また、プロスタグ
ランジン類は、医薬品として有用である。

〔従来の技術〕

化合物（II）を、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは一般式（II）の説明と同意味である。）に
より表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）
を、酵素の存在下加水分解する方法により取得する方法
に関連する方法としては、下記の方法が知られている。

（ａ）1,4−ジアセチル−２−シクロペンテンジオール
を市販小麦胚芽リパーゼの存在下加水分解する方法によ
り代表される方法。

〔特開昭51-76486（以下、文献（ａ）という。）を参
照。〕 （ｂ）シス−1,4−ジアシル−２−シクロペンテンジオ
ールをカンジダ シリンドラシェア（CANDIDA CYLINDRC
EA）のまたはリゾプス属（RHIZOPUS SP.）の菌の菌体か
ら取得したリパーゼにより加水分解する方法。

〔テトラヘドロン レター（Tetrahedron Letters）vo
l.25,No.51,pp5875−5878,1984（以下、文献（ｂ）とい
う。〕 〔発明が解決しようとする問題点〕 上述の文献（ａ）には、化合物（Ｉ）および化合物（I
I）を包含する1,4−ジアシル−２−シクロペンテンジオ
ールの絶対構造に関する記載がない。

たとえば、文献（ａ）に記載の実施例１には、1,4−ジ
アセチル−２−シクロペンテンジオールを小麦胚芽リパ
ーゼにより加水分解している例がある。しかし、この実
施例に記載されている1,4−ジアセチル−２−シクロペ
ンテンジオールおよび４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テニルアセテートの絶対構造に関する記載はない。ま
た、その収率も30％と低い。

換言すれば、従来の関連技術である文献（ａ）には、原
料及び生成物の絶対構造に関する記載がないので光学活
性の高い化合物（II）が取得されるかどうか明らかでな
い。又、その収率も30％と低く、工業的には満足できる
ものではない。

上述の文献（ｂ）に記載された方法においても、最も良
好な結果を与える豚肝臓エスラーゼの場合ですら、シス
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニルアセテートの
収率は86％であり、その光学純度は、70％e.e.と低く、
工業的には、決して満足できるものではない。

このように、これら文献（ａ）および（ｂ）に記載され
る方法によっては、化合物（Ｉ）から化合物（II）を高
収率かつ、高立体選択的に合成できないという問題点が
あった。

〔問題点を解決するための手段〕と〔作用〕 本発明者らは、上述の一般式（Ｉ）によって表わされる
シス−1,4−ジアシル−２−シクロペンテンジオール類
を立体選択的に加水分解しうる酵素を探索した。その結
果、動物の膵臓由来の酵素による加水分解が極めて効率
よく、一般式（II）で表わされる（＋）−（1R,4S）−
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニルエステル類を与
えることを見出した。以下、具体的に本発明の構成を説
明する。

原料である化合物（Ｉ）および目的化合物である（II）
のＲは、RC（Ｏ）として、通常のアシル基を意味する。

Ｒは、水素原子、低級アルコキシ基、水素基、低級アル
コキシカルボニル基によって置換されていてもよい炭素
数１〜30の飽和または不飽和の炭化水素基、あるいは低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基またはカルボキ
シ基によって置換されていてもよいフェニル基、フリル
基またはチエニル基を意味する。

更に具体的には、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、クロロメチル基または１−ヒド
ロキシエチル基を意味する。

加水分解酵素として用いる動物の膵臓由来の酵素は、必
ずしも精製品である必要はない。例えば市販のステアプ
シンやパンクレアチンでも、本発明の目的を達成するこ
とができる。

酵素が由来する動物としては、哺乳動物特に一般の家畜
類例えば牛，馬，豚，羊，兎等が挙げられる。

加水分解に用いる溶媒ないしは分散剤としては、緩衝液
が好ましく、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのよう
な無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウム、クエン酸などの
ごとき有機酸塩の緩衝液が例示される。緩衝に用いるこ
れらの塩の濃度は緩衝液の種類によっても異なるが0.02
〜2Mが好ましい。

ヘプタン等の有機溶媒を用いる二層系の反応も可能であ
るが、特にその必要は認めない。

反応開始時の反応液のpH価は７〜10の範囲が好ましく、
反応中は、５〜10に保つことが好ましい。

反応温度は10〜50℃が好ましく、この範囲の低温域では
反応が遅くなり、高温域では酵素が部分的に活性を失う
ので、20〜40℃が最も好ましい。

反応時間は、反応温度、酵素の種類・使用量等によって
異なり、１〜２時間で反応が終了するものから反応終了
まで数日を要するものまで様々である。

反応終了後は酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、有機溶
媒層からカラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の
方法で（＋）−（1R,4S）−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテニルエステル類を単離することができる。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明する。
なお、本発明はこれら実施例によって限定されるもので
はない。

実施例1. シス−1,4−ジアセチル−２−シクロペンテンジオール
2.03g（11.0mmol）を0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH
7.0）44mlに懸濁させ、ステアプシン（東京化成品）0.2
03gを加えて30℃で25hr撹拌した（加水分解率94％、そ
の間、反応時間が14時間の時点で炭酸ナトリウム0.46g
を加えてpHに調整した。）。

反応混合物に酢酸エチル90mlを加えて振とうし、セライ
トろ過した後に分液し、水層は酢酸エチル40ml×３回で
さらに抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥、溶媒留去すると無色の油状物1.59gが得
られた。この油状物（放置すれば結晶化する）をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，ヘキサ
ン／酢酸エチル＝2/1（v/v）で原料回収を行なった後、
ヘキサン／酢酸エチル＝1/1（v/v）に切りかえた。〕で
精製することによって（＋）−（1R,4S）−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテニルアセテート1.41g（収率90
％）を得た。このものの旋光度は〔α▲〕²⁵ _D▼＋67.4
゜（ｃ＝0.52,クロロホルム）で光学純度は96％e.e.で
あった。

実施例2. 酵素をパンクレアチン（東京化成品）に変更して、実施
例１とほぼ同様（反応時間は24hr、加水分解率は95％）
の反応を行なったところ、（＋）−（1R,4S）−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテニルアセテート1.37g（収
率87％）が得られた。このものの旋光度は〔α▲〕²⁵ _D
▼＋68.7゜（ｃ＝0.58,クロロホルム）で、97％e.e.で
あった。

〔発明の効果〕

実施例１と２に例示したように、動物の膵臓由来の酵素
を加水分解酵素として用いることにより、一般式（Ｉ）
により表わされるシス−1,4−ジアシル−２−シクロペ
ンテンを、一般式（II）により表わされる（＋）−（1
R,4S）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニルエステ
ル類に、高収率でかつ立体高選択的に加水分解すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮地 克明 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 審査官 田村 明照 (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ｓ，25〔51〕（1984） Ｐ．5875−5878

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、ＲはRC（Ｏ）としてアシル基を意味する。） で表わされるシス−1,4−ジアシル−２−シクロペンテ
   ンジオール類を、パンクレアチン及びステアプシンから
   選ばれる動物の膵臓に由来する酵素を用いて、加水分解
   することを特徴とする、 一般式（II） （式中、Ｒは一般式（Ｉ）の説明と同意味である。） で表わされる（＋）−（1R,4S）−４−ヒドロキシ−２
   −シクロペンテニルエステル類の製法。
2. 【請求項２】Ｒがメチル基である特許請求の範囲第
   （１）項記載の製法。
3. 【請求項３】Ｒが水素原子である特許請求の範囲第
   （１）項記載の製法。