JPH0686452B2 - 光学活性２―アルキル―２，５―ジアザビシクロ［２，２，１ヘプタンの製法 - Google Patents
光学活性２―アルキル―２，５―ジアザビシクロ［２，２，１ヘプタンの製法Info
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- JPH0686452B2 JPH0686452B2 JP2255029A JP25502990A JPH0686452B2 JP H0686452 B2 JPH0686452 B2 JP H0686452B2 JP 2255029 A JP2255029 A JP 2255029A JP 25502990 A JP25502990 A JP 25502990A JP H0686452 B2 JPH0686452 B2 JP H0686452B2
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- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は米国特許公開第4,775,668号において開示され
るような抗菌性キノロン化合物の調製において有用性を
有する中間体である1S,4S−及び1R,4R−２−アルキル−
2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタンの製法に関す
る。
るような抗菌性キノロン化合物の調製において有用性を
有する中間体である1S,4S−及び1R,4R−２−アルキル−
2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタンの製法に関す
る。
2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタンの合成法がポル
トゲースら、J.Org.Chem.,31巻,1059ページ（1966年）
によって記述されてきた。本法によれば、ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンは、ベンジルアミンにつづいてヨウ化水
素、リン、及び酢酸と反応させて、Ｎ−ベンジル−2,5-
ジアザビシクロ−［2.2.1］ヘプタンジヒドロヨージド
を生成する、トリトシルヒドロキシ−Ｌ−プロリノール
に変換される。米国特許公開第3,947,445号は同様の方
法に従い、つづいてそのジヒドロヨージドを、３工程を
経て２−メチル−2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ンに変換する。
トゲースら、J.Org.Chem.,31巻,1059ページ（1966年）
によって記述されてきた。本法によれば、ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンは、ベンジルアミンにつづいてヨウ化水
素、リン、及び酢酸と反応させて、Ｎ−ベンジル−2,5-
ジアザビシクロ−［2.2.1］ヘプタンジヒドロヨージド
を生成する、トリトシルヒドロキシ−Ｌ−プロリノール
に変換される。米国特許公開第3,947,445号は同様の方
法に従い、つづいてそのジヒドロヨージドを、３工程を
経て２−メチル−2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ンに変換する。
我々の前の実施例（番号第350,423号,1989年５月11日掲
載）において、我々は、下式（Ｉ）のトランス−４−ヒ
ドロキシプロリンから前述の、下式（IX）の光学活性2,
5-ジアザ−２−アルキルビシクロ［2.2.1］ヘプテンを
調製するもうひとつの方法を記述している。
載）において、我々は、下式（Ｉ）のトランス−４−ヒ
ドロキシプロリンから前述の、下式（IX）の光学活性2,
5-ジアザ−２−アルキルビシクロ［2.2.1］ヘプテンを
調製するもうひとつの方法を記述している。
４−ヒドロキシプロリン（Ｉ）から光学活性2,5-ジアザ
−２−アルキルビシクロ［2.2.1］ヘプタン（IX）を調
製する本発明の全工程はスキーム１及び２に示される。
これらの式において、示される化合物の全ては、キラル
であり、光学活性を有する。絶対的立体化学構造を示す
式として表されるように、これらは、例えば式（Ｉ）の
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（又、単にヒ
ドロキシプロリンとして知られる）及び式（IX）の（1
R,4R）−２−アルキル−2,5-ジアザ［2.2.1］ヘプタン
を示している。相対的な立体化学構造を示す式として表
されるように、これらは又対応する鏡像異性体を、例え
ば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（Ｉ）及
び（1R,4R）−２−アルキル−2,5−ジアザ［2.2.1］ヘ
プタン（IX）で示す。これらの式において、R,R1及びR3
は各々独立に（C1〜C6）アルキルであり；R2及びR4は各
々独立に（C1〜C6）アルキル、トリフロオロメチル又は であり；そして Ｘ及びX1は各々独立に水素、（C1〜C6）アルキル、臭
素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ又はニトロで
ある。
−２−アルキルビシクロ［2.2.1］ヘプタン（IX）を調
製する本発明の全工程はスキーム１及び２に示される。
これらの式において、示される化合物の全ては、キラル
であり、光学活性を有する。絶対的立体化学構造を示す
式として表されるように、これらは、例えば式（Ｉ）の
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（又、単にヒ
ドロキシプロリンとして知られる）及び式（IX）の（1
R,4R）−２−アルキル−2,5-ジアザ［2.2.1］ヘプタン
を示している。相対的な立体化学構造を示す式として表
されるように、これらは又対応する鏡像異性体を、例え
ば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（Ｉ）及
び（1R,4R）−２−アルキル−2,5−ジアザ［2.2.1］ヘ
プタン（IX）で示す。これらの式において、R,R1及びR3
は各々独立に（C1〜C6）アルキルであり；R2及びR4は各
々独立に（C1〜C6）アルキル、トリフロオロメチル又は であり；そして Ｘ及びX1は各々独立に水素、（C1〜C6）アルキル、臭
素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ又はニトロで
ある。
特に本発明は工程：（VII）→（VIII） 〔反応不活性溶媒中における少なくとも１モル当量のア
ルカリ金属の炭酸塩の作用によって実行される〕； （VII）→（VIII）→（IX）； （Ｉ）→（II）→（III）→（IV）→（Ｖ）→（VII）→
（VIII）； （XIII）→［（XIV）］→（VIII） 〔中間体アミンの単離なしに、反応不活性溶媒中でハラ
ドライド性還元剤の作用によって実行される〕； （XIII）→［（XIV）］→（VIII）→（IX）；及び （Ｉ）→（Ｘ）→（XII）→（XIII）→［（XIV）］→
（VIII） に関する。
ルカリ金属の炭酸塩の作用によって実行される〕； （VII）→（VIII）→（IX）； （Ｉ）→（II）→（III）→（IV）→（Ｖ）→（VII）→
（VIII）； （XIII）→［（XIV）］→（VIII） 〔中間体アミンの単離なしに、反応不活性溶媒中でハラ
ドライド性還元剤の作用によって実行される〕； （XIII）→［（XIV）］→（VIII）→（IX）；及び （Ｉ）→（Ｘ）→（XII）→（XIII）→［（XIV）］→
（VIII） に関する。
「反応不活性溶媒」という表現は単一又は多成分系の溶
媒のことで、その成分は、目的生成物の収率に悪影響を
与える様には、出発原料、試薬、中間体又は生成物と相
互作用しないものである。
媒のことで、その成分は、目的生成物の収率に悪影響を
与える様には、出発原料、試薬、中間体又は生成物と相
互作用しないものである。
（VII）の（VIII）への変換において、好ましい試薬はK
2CO3であり、好ましい溶媒は低級アルコール、とくにメ
タノールである。（XV）の（IX）への変換において、好
ましい水素化物還元剤はLiAlH4であり、好ましい溶媒は
エーテルとくにジエチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ンである。
2CO3であり、好ましい溶媒は低級アルコール、とくにメ
タノールである。（XV）の（IX）への変換において、好
ましい水素化物還元剤はLiAlH4であり、好ましい溶媒は
エーテルとくにジエチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ンである。
これらの工程において、Ｒ及びR3の好ましいものは、各
々メチルであり、R1についてはメチル又はエチルであ
り；R2及びR4の各々はメチル又は４−メチルフェニルで
ある。工程数が減少されるために、R2及びR3又はR4は同
じものであることが好ましい。
々メチルであり、R1についてはメチル又はエチルであ
り；R2及びR4の各々はメチル又は４−メチルフェニルで
ある。工程数が減少されるために、R2及びR3又はR4は同
じものであることが好ましい。
本発明は又、下式 の相対的又は絶対的立体化学構造をもつ光学活性中間
体、｛ここで、第１の定義は R5は（C1〜C6）アルキルであり； R6はSO2R2であり； R2は前に定義された通りであり； R7は水素又はSO2K3であり；そして R3は前に定義された通りである；又は 第２の定義は、 R6は（C1〜C6）アルキルであり； R5はSO2R2であり； R2は前に定義された通りであり； R7はSO2K4であり；そして R3は前に定義された通りである；｝ 及び ｛ここで、R2及びR4は前に定義された通りであり； R8はOR1又はNHRであり；そして Ｒ及びR1は前に定義された通りである｝ に関する。
体、｛ここで、第１の定義は R5は（C1〜C6）アルキルであり； R6はSO2R2であり； R2は前に定義された通りであり； R7は水素又はSO2K3であり；そして R3は前に定義された通りである；又は 第２の定義は、 R6は（C1〜C6）アルキルであり； R5はSO2R2であり； R2は前に定義された通りであり； R7はSO2K4であり；そして R3は前に定義された通りである；｝ 及び ｛ここで、R2及びR4は前に定義された通りであり； R8はOR1又はNHRであり；そして Ｒ及びR1は前に定義された通りである｝ に関する。
式（XV）の好ましい化合物は第１の定義においては、R5
としてメチル、R2としてメチル又は４−メチルフェニル
そしてR7がSO2R3の場合にはR3はメチルを有しており、
第２の定義においては、R6としてメチル、R2及びR4とし
てメチル又は４−メチルフェニルを有している。
としてメチル、R2としてメチル又は４−メチルフェニル
そしてR7がSO2R3の場合にはR3はメチルを有しており、
第２の定義においては、R6としてメチル、R2及びR4とし
てメチル又は４−メチルフェニルを有している。
式（XVI）の好ましい化合物はＲとしてメチル、R1とし
てメチル又はエチルそしてR2及びR4は同じであってメチ
ルか４−メチルフェニルを有している。
てメチル又はエチルそしてR2及びR4は同じであってメチ
ルか４−メチルフェニルを有している。
本発明の様々な工程が容易に実施される。
スキームＩに基づく工程はトランス−ヒドロキシプロリ
ン（Ｉ）の（C1〜C6）アリファティックアルデヒド又は
ケトンを用いた従来通りの還元的アルキル化による適当
な目的とするＮ−アルキル置換基への変換（例えばホル
ムアルデヒド→メチル、ヘキサナール→ヘキシル、アセ
トン→イソプロピル）を含む。この還元的アルキル化は
典型的な水素化条件、（貴金属触媒好ましいものとして
はパラジウム上で最良なのだが）のもとで実施される。
本触媒はそれ自体貴金属又はその酸化物・塩でありうる
が、水素化条件下で活性金属に還元されうるし、又、炭
素やアルミナのような担体上の貴金属でもありうる。本
例において最も好ましい触媒はPd/Cである反応不活性溶
媒は水、エタノールや水性アルコールのような混合溶媒
といった有機溶媒を含む。Ｒがメチルの場合ホルムアル
デヒドの好ましい原料は単に水性ホルムアルデヒドであ
り、この場合、水だけが好ましい溶媒である。少なくと
も１モル当量のアルデヒド又はケトンが通常用いられ、
この試薬（ホルムアルデヒドのように）が容易に得られ
るなら、反応時間を減少させ、一般により貴重なヒドロ
キシプロリンからの化学量論的な収量を最大にするため
に、大過剰用いられる。温度は重要ではなく、０〜50℃
の温度が一般に好ましく、室温が加熱・加冷の経費をな
くすうえで最も好ましい。同様に圧力も重要ではない
が、最適な圧力に下げること（例えば１〜８気圧）が、
高価な高圧反応器の必要性をなくす上で好ましい。
ン（Ｉ）の（C1〜C6）アリファティックアルデヒド又は
ケトンを用いた従来通りの還元的アルキル化による適当
な目的とするＮ−アルキル置換基への変換（例えばホル
ムアルデヒド→メチル、ヘキサナール→ヘキシル、アセ
トン→イソプロピル）を含む。この還元的アルキル化は
典型的な水素化条件、（貴金属触媒好ましいものとして
はパラジウム上で最良なのだが）のもとで実施される。
本触媒はそれ自体貴金属又はその酸化物・塩でありうる
が、水素化条件下で活性金属に還元されうるし、又、炭
素やアルミナのような担体上の貴金属でもありうる。本
例において最も好ましい触媒はPd/Cである反応不活性溶
媒は水、エタノールや水性アルコールのような混合溶媒
といった有機溶媒を含む。Ｒがメチルの場合ホルムアル
デヒドの好ましい原料は単に水性ホルムアルデヒドであ
り、この場合、水だけが好ましい溶媒である。少なくと
も１モル当量のアルデヒド又はケトンが通常用いられ、
この試薬（ホルムアルデヒドのように）が容易に得られ
るなら、反応時間を減少させ、一般により貴重なヒドロ
キシプロリンからの化学量論的な収量を最大にするため
に、大過剰用いられる。温度は重要ではなく、０〜50℃
の温度が一般に好ましく、室温が加熱・加冷の経費をな
くすうえで最も好ましい。同様に圧力も重要ではない
が、最適な圧力に下げること（例えば１〜８気圧）が、
高価な高圧反応器の必要性をなくす上で好ましい。
スキームＩ中の第２工程（II→III）はカルボキシル酸
基の（C1〜C6）カルボキシル酸エステルへの従来法によ
る変換、好ましくは、アルコール（通常大過剰で溶媒と
しても又用いられる）の単純な強酸触媒によるエステル
化によって達成されるものを含む。適切な強酸は、塩
酸、硫酸及びR2SO3H（ここでR2は前に定義した通りであ
り、）一般に無水又はほぼ無水条件で、真に触媒的な量
（例えば10モル％）から、一般に３級アミノ基を中性に
するのに必要な100モル％までの量で用いられる。温度
は重要ではなく、０〜50℃が一般に好ましく、室温がと
くに便利である。
基の（C1〜C6）カルボキシル酸エステルへの従来法によ
る変換、好ましくは、アルコール（通常大過剰で溶媒と
しても又用いられる）の単純な強酸触媒によるエステル
化によって達成されるものを含む。適切な強酸は、塩
酸、硫酸及びR2SO3H（ここでR2は前に定義した通りであ
り、）一般に無水又はほぼ無水条件で、真に触媒的な量
（例えば10モル％）から、一般に３級アミノ基を中性に
するのに必要な100モル％までの量で用いられる。温度
は重要ではなく、０〜50℃が一般に好ましく、室温がと
くに便利である。
スキームＩの第３の工程（III→IV）において、低級ア
ルキルエステル基は従来法に従って、反応不活性溶媒中
でアンモニアの働きによってカルボキシアミド基に変換
される。水が溶媒の場合、未希釈の濃アンモニアが好ま
しい。溶媒がメタノールのような低級アルコールの場
合、該溶媒中に飽和させた無水アンモニアが好ましい。
温度は重要ではなく、０〜50℃が一般に好ましく、室温
はとくに便利である。
ルキルエステル基は従来法に従って、反応不活性溶媒中
でアンモニアの働きによってカルボキシアミド基に変換
される。水が溶媒の場合、未希釈の濃アンモニアが好ま
しい。溶媒がメタノールのような低級アルコールの場
合、該溶媒中に飽和させた無水アンモニアが好ましい。
温度は重要ではなく、０〜50℃が一般に好ましく、室温
はとくに便利である。
スキームＩの第４の工程において（IV）のカルバモイル
基は水素化物還元剤を用いて（Ｖ）のアミノメチル基へ
還元される。水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素
化リチウムアルミニウム（これらはアシドをアミンへ還
元する高い活性を示す）のような水素化物還元剤がこの
還元反応において好ましい試薬である。これらの試薬
を、例えば、アミド１モルに対して、６モルの水素化ジ
イソブチルアルミニウム又は1.5モルの水素化リチウム
アルミニウムといった過剰量使うのが好ましい。還元は
反応不活性溶媒、通常はジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル中で行われる。温度は重要
ではないが、０〜50℃が好ましく室温が最も好ましい。
基は水素化物還元剤を用いて（Ｖ）のアミノメチル基へ
還元される。水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素
化リチウムアルミニウム（これらはアシドをアミンへ還
元する高い活性を示す）のような水素化物還元剤がこの
還元反応において好ましい試薬である。これらの試薬
を、例えば、アミド１モルに対して、６モルの水素化ジ
イソブチルアルミニウム又は1.5モルの水素化リチウム
アルミニウムといった過剰量使うのが好ましい。還元は
反応不活性溶媒、通常はジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル中で行われる。温度は重要
ではないが、０〜50℃が好ましく室温が最も好ましい。
式ＩにおいてR2及びR3が異なる場合、（Ｖ）から（VI
I）への変換は２つの工程を必要とする。これらの第１
において、スルフォンアミドは、反応不活性溶媒、適当
なものとしてはテトラヒドロフランようなエーテル中
で、副生する塩化水素を中和する塩基（ｎ−ブチルリチ
ウムなど）の充分量存在下、実質的に１モル当量の適当
なスルフォニルクロライドを用いたアミンのアシル化に
よって最も選択的に生成される。本反応は、一般に低温
（例えば−50〜＋15℃）、この範囲のうちの中間付近の
温度（例えば−10〜15℃）が特に好ましいが、この温度
で行われる。この場合、引き続くＯ−スルフォニル化
（VI→VII）は容易に、一般にエーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン）のような非プロトン性溶媒中で、トリエ
チルアミンのような３級アミンの少なくとも１モル当量
存在下、少なくとも１モル当量のR2SO2Clを用いて達成
される。この第２の段階で温度は重要ではなく、０〜50
℃の範囲の温度が一般に好ましく、室温が通常好まれ
る。
I）への変換は２つの工程を必要とする。これらの第１
において、スルフォンアミドは、反応不活性溶媒、適当
なものとしてはテトラヒドロフランようなエーテル中
で、副生する塩化水素を中和する塩基（ｎ−ブチルリチ
ウムなど）の充分量存在下、実質的に１モル当量の適当
なスルフォニルクロライドを用いたアミンのアシル化に
よって最も選択的に生成される。本反応は、一般に低温
（例えば−50〜＋15℃）、この範囲のうちの中間付近の
温度（例えば−10〜15℃）が特に好ましいが、この温度
で行われる。この場合、引き続くＯ−スルフォニル化
（VI→VII）は容易に、一般にエーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン）のような非プロトン性溶媒中で、トリエ
チルアミンのような３級アミンの少なくとも１モル当量
存在下、少なくとも１モル当量のR2SO2Clを用いて達成
される。この第２の段階で温度は重要ではなく、０〜50
℃の範囲の温度が一般に好ましく、室温が通常好まれ
る。
前に注記したように、好ましい経路においてはR2及びR3
は同じであり、その場合、同時に行うＮ−及びＯ−スル
フォニル化は、後者の条件下で容易に行われるが、これ
は、スルフォニルクロライド（R2SO2Cl）及び３級アミ
ンの各々が少なくとも２当量使われる場合を除くものと
する。
は同じであり、その場合、同時に行うＮ−及びＯ−スル
フォニル化は、後者の条件下で容易に行われるが、これ
は、スルフォニルクロライド（R2SO2Cl）及び３級アミ
ンの各々が少なくとも２当量使われる場合を除くものと
する。
本発明の中核となるのは、ビス−スルフォニル化誘導体
（VII）の閉環による２−アルキル−５−（アルカン−
又はベンゼン−）スルフォニル誘導体（VIII）の形成で
ある。この閉環は容易に、低級アルコール（例えばメタ
ノールはとくによく適している）のような反応不活性溶
媒中で少なくとも１モル当量のアルカリ金属の炭酸塩
（例えばK2CO3がとくによく適している）の働きにより
達成される。
（VII）の閉環による２−アルキル−５−（アルカン−
又はベンゼン−）スルフォニル誘導体（VIII）の形成で
ある。この閉環は容易に、低級アルコール（例えばメタ
ノールはとくによく適している）のような反応不活性溶
媒中で少なくとも１モル当量のアルカリ金属の炭酸塩
（例えばK2CO3がとくによく適している）の働きにより
達成される。
式IIにおける第１の工程において、ヒドロキシプロリン
（Ｉ）は、Ｎ−アルキルヒドロキシプロリンのエステル
化（II→III）に対する前述の方法のエステル化によっ
て最もよく達成される。（Ｘ）のビス−スルフォニル化
による式（XII）の化合物の生成及びそのアンモニア分
解によるアミド（XIII）の生成は又、前述の方法により
達成されるが、アミンRNH2がNH3に置き換っている場合
は除くものとする。
（Ｉ）は、Ｎ−アルキルヒドロキシプロリンのエステル
化（II→III）に対する前述の方法のエステル化によっ
て最もよく達成される。（Ｘ）のビス−スルフォニル化
による式（XII）の化合物の生成及びそのアンモニア分
解によるアミド（XIII）の生成は又、前述の方法により
達成されるが、アミンRNH2がNH3に置き換っている場合
は除くものとする。
しかしながら、式IIにおいて、式Ｉと目だった対照をな
すのは、カルバモイル基の水素化物還元によるアルキル
アミノ基及び閉環がここでは、単一の工程、すなわち前
述のような水素化物還元剤の働きによって達成され、目
的生成物（XIV）については、自然に閉環して、目的と
する２−アルキル−５−アルカン又はベンゼンスルフォ
ニル誘導体（VIII）を形成する。
すのは、カルバモイル基の水素化物還元によるアルキル
アミノ基及び閉環がここでは、単一の工程、すなわち前
述のような水素化物還元剤の働きによって達成され、目
的生成物（XIV）については、自然に閉環して、目的と
する２−アルキル−５−アルカン又はベンゼンスルフォ
ニル誘導体（VIII）を形成する。
最後に、アミン（IX）を生成するために、どちらかの式
に従って、Ｎ−スルフォニル基は従来法による還元的又
は加水分解的な方法により除去される。これは、試薬と
して酢酸中臭化水素（HBr）によって最も良く達成され
るが、便宜的に（IX）の単離はそのジヒドロブロマイド
塩の形でなされる。再び、温度は重要ではなく、０〜50
℃で充分満足だが室温が一般に好まれる。
に従って、Ｎ−スルフォニル基は従来法による還元的又
は加水分解的な方法により除去される。これは、試薬と
して酢酸中臭化水素（HBr）によって最も良く達成され
るが、便宜的に（IX）の単離はそのジヒドロブロマイド
塩の形でなされる。再び、温度は重要ではなく、０〜50
℃で充分満足だが室温が一般に好まれる。
本法に熟達する者は、液体アンモニア中のナトリウムが
スルフォニル基の除去に対する代替的な還元による方法
となり、強い水性の酸（HCl,H2SO4など）が同除去に対
する代替的な加水分解による方法となることを理解する
だろう。
スルフォニル基の除去に対する代替的な還元による方法
となり、強い水性の酸（HCl,H2SO4など）が同除去に対
する代替的な加水分解による方法となることを理解する
だろう。
本発明の実施において要求される出発原料は容易に得ら
れる。このように、トランス−ヒドロキシ−１−プロリ
ンは市場品として入手できる天然アミノ酸であり、その
鏡像体はベーカーらの方法（J.Org.Chem.,46巻,2952〜2
960ページ,1981年）に従って得られる。
れる。このように、トランス−ヒドロキシ−１−プロリ
ンは市場品として入手できる天然アミノ酸であり、その
鏡像体はベーカーらの方法（J.Org.Chem.,46巻,2952〜2
960ページ,1981年）に従って得られる。
式（IX）のアミンは米国特許公開第4,715,668号におい
て開示されるようなある種の抗菌性キノロンの調製にお
いて側鎖の原料として用いられている。
て開示されるようなある種の抗菌性キノロンの調製にお
いて側鎖の原料として用いられている。
本発明は次の実施例によって例示される。しかしなが
ら、本発明はこれらの実施例の特異的な詳細に限定され
ないことが理解されるべきである。ここで用いられる命
名法は、リガウディー及びクレスニー、IUPAC有機化学
命名法、1979編、パーガモン出版、ニューヨーク（1979
年）に基づいている。
ら、本発明はこれらの実施例の特異的な詳細に限定され
ないことが理解されるべきである。ここで用いられる命
名法は、リガウディー及びクレスニー、IUPAC有機化学
命名法、1979編、パーガモン出版、ニューヨーク（1979
年）に基づいている。
実施例１ トランス−Ｎ−メチル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（I
I、Ｒ＝CH3） 80ml中トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン40g（3
05mmol）に30％水性ホルムアルデヒド溶液80ml及び５％
パラジウム炭素触媒（50％湿）7.0gを加え、混合物はパ
ール振とう器を用いて50psiで水素化された。24時間
後、触媒珪砂、上濾過された回収され、濾液は減圧下濃
縮され標記生成物43.5g（98.3％）を得た； 融点140-142℃（分解点）；1H-NMR(D2O):4.65（m,1H）,
4.20（dd,1H）,3.97（dd,1H）,3.2（dm,1H）,2.50（m,1
H）,2.25（m,1H）；［α］D＝−54.8°（ｃ＝1.18,H
2O） 実施例２ トランス−Ｎ−メチル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル（III、Ｒ＝R1＝CH3） 前実施例の標記生成物（100g,690mmol）がメタノール60
0ml中に懸濁され、無水HClガスを反応混合物中に均一に
なるまで流入した。反応液はつづいて、還流するまで加
熱され（16時間）その後、冷却、溶媒が150mlの水で置
換された。200g（1.44モル）の炭酸カリウムが０℃で注
意深く加えられ、生成物は酢酸エチルで（４×200ml）
抽出された。集めた有機層は乾燥され（Na2SO4）、濃縮
して白色固体として生成物87g（72％）を得た。
I、Ｒ＝CH3） 80ml中トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン40g（3
05mmol）に30％水性ホルムアルデヒド溶液80ml及び５％
パラジウム炭素触媒（50％湿）7.0gを加え、混合物はパ
ール振とう器を用いて50psiで水素化された。24時間
後、触媒珪砂、上濾過された回収され、濾液は減圧下濃
縮され標記生成物43.5g（98.3％）を得た； 融点140-142℃（分解点）；1H-NMR(D2O):4.65（m,1H）,
4.20（dd,1H）,3.97（dd,1H）,3.2（dm,1H）,2.50（m,1
H）,2.25（m,1H）；［α］D＝−54.8°（ｃ＝1.18,H
2O） 実施例２ トランス−Ｎ−メチル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル（III、Ｒ＝R1＝CH3） 前実施例の標記生成物（100g,690mmol）がメタノール60
0ml中に懸濁され、無水HClガスを反応混合物中に均一に
なるまで流入した。反応液はつづいて、還流するまで加
熱され（16時間）その後、冷却、溶媒が150mlの水で置
換された。200g（1.44モル）の炭酸カリウムが０℃で注
意深く加えられ、生成物は酢酸エチルで（４×200ml）
抽出された。集めた有機層は乾燥され（Na2SO4）、濃縮
して白色固体として生成物87g（72％）を得た。
融点53-54℃；1H-NMR（重水）:4.85（s,3H）,4.73（m,2
H）,3.90（s,3H,N-メチル）,3.58（m,1H）,3.45（m,1
H）,2.54（m,1H）2.37（m,1H）， ；［α］D＝−80.0°（ｃ＝1.038,CH3OH）． 実施例３ （2S,4R）−１−メチル−２−カルバモイル−４−ヒド
ロキシピロリジン（IV,R＝CH3） 前実施例の標記生成物（20g,126mmol）が氷冷した飽和
アンモニア40ml中に溶解され、その溶液が室温まで加温
された。24時間の攪拌後、溶媒が高真空下、除去され、
白色結晶性固体として本標記生成物を定量的収量で得
た。
H）,3.90（s,3H,N-メチル）,3.58（m,1H）,3.45（m,1
H）,2.54（m,1H）2.37（m,1H）， ；［α］D＝−80.0°（ｃ＝1.038,CH3OH）． 実施例３ （2S,4R）−１−メチル−２−カルバモイル−４−ヒド
ロキシピロリジン（IV,R＝CH3） 前実施例の標記生成物（20g,126mmol）が氷冷した飽和
アンモニア40ml中に溶解され、その溶液が室温まで加温
された。24時間の攪拌後、溶媒が高真空下、除去され、
白色結晶性固体として本標記生成物を定量的収量で得
た。
融点138−140℃；元素分析C49.99,H8.40,N18.27;計算値
C49.97,H8.40,N19.43;1H-NMR（D2O）4.43（m,1H）,3.42
（dd,1H）,3.25（ABパターン,1H）,2.36（s,3H）,2.33
（M,1H）,2.1（m,2H）；［α］D＝−105.48°（ｃ＝0.9
53,CH3OH） 実施例４ （2S,4R）−１−メチル−２−アミノメチル−４−ヒド
ロキシピロリジン（V,R＝CH3） 前実施例の標記生成物（15g,104mmol）が75mlテトラヒ
ドロフランに懸濁され、ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライド572.5ml（572.5mmol）（ヘキサン中1M溶液）が
15分間にわたって加えられた。混合物はつづいて還流す
るまで加熱され（２日間）、薄層クロマトグラフィーに
よってモニターすることによって反応終了が判断され
た。珪砂（30g）が反応液につづいて加えられ、氷浴に
て冷却しながら、300mlのメタノールが滴下された。ガ
ム状生成物はつづいて濾過され、溶媒は濃縮され、無色
油状生成物8.1gを得た（60％）；13 C-NMR（重水）69.5（CH）,66.8（CH）,6.49（CH2）,4
4.0（CH2）,41.0（CH3）39.5（CH2）；［α］D＝−61.9
4°（ｃ＝0.956,CH3OH） 実施例５ （2S,4R）−１−メチル−２〔（４−メチルベンゼンス
ルフォニル）−アミノ）メチル〕−４−ヒドロキシプロ
リジン （VI,R＝CH3，R1＝P-CH3C6H4） 前実施例の標記生成物（7.3g,56.2mmol）に−10℃下、2
00mlテトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウム（56.2
mmol 2.5Mヘキサン溶液）22.46mlが30分間にわたって加
えられた。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（10.2
g、53.3mmol）の10mlテトラヒドロフラン溶液がつづい
て加えられた。混合物を−10℃下２時間攪拌後20mlの水
が加えられ、反応液は塩化メチレン（２×140ml）で抽
出された。集めた有機層は乾燥（NO2SO4）、減圧濃縮さ
れ、淡黄色油として本標記生成物を15g（94.3％）得
た。13 C-NMR（CDCl3）143.4,136.5,129.7,127.0,69.1,64.7,
62.4,43.0,40.0,38.2,21.5; ［α］D＝−34.67°（ｃ＝0.90,CH3OH） 実施例６ （2S,4R）−１−メチル−２〔（４−メチルベンゼンス
ルフォニル）−アミノ）メチル〕−４−（メタンスルフ
ォニロキシ）ピロリジン（VII,R＝R3＝CH3，R2＝CH3C6H
4） 前実施例の標記生成物（1.0g,3.5mmol）に20mlテトラヒ
ドロフラン中、0.49ml（3.5mmol）のトリエチルアミン
及び0.27ml（3.5mmol）のメタンスルフォニルクロライ
ドが加えられた。室温で30分攪拌後、20mlの水が加えら
れ、反応液は塩化メチレン（２×40ml）で抽出された。
集めた有機層はつづいて乾燥され（Na2SO4）、減圧濃縮
し、油状物質として生成物1.2g（94％）を得た；13 C-NMR（CDCl3）7.73（d,2H）,7.40（d,2H）,5.04（m,
1H）,3.70（m,1H）,3.55（dd,1H）,3.05（m,1H）,3.0
（s,3H）,2.83（m,1H）,2.62（dd,1H）,2.40（s,3H）,
2.23（s,3H）,2.10（m,1H）,1.82（m,1H）． 実施例７ （2S,4R）−１−メチル−２−〔（メタンスルフォニル
アミノ）−メチル〕−４−メタンスルフォニロキシピロ
リンジン（VII,R＝R2＝R3＝CH3） 実施例４の標記生成物（100mg、0.76mmol）に2mlテトラ
ヒドロフラン中、0.21ml（1.52mmol）のトリエチルアミ
ン及び0.118ml（1.52mmol）のメタンスルフォニルクロ
リドが加えられ、混合物は、０℃で１時間、室温でさら
に１時間攪拌された。つづいて2mlの水が加えられ、混
合物は塩化メチレン（２×2ml）で抽出された。集めた
有機層は乾燥（MgSO4）、減圧濃縮され、油状物質とし
て本標記生成物を140mg（64％）得た；1 H-NMR（CDCl3）5.05（m,1H）,3.50（dd,1H）,3.17（m,
1H）,3.0（s,3H）,2.95（s,3H）,2.80（m,1H）,2.58（d
d,1H）,2.30（s,3H）,2.25-2.1（m,3H）． CMR（CDCl3）:78.4,62.3,61.9,42.5,40.1,39.8,38.2,3
5.4.MS:M＋1 287（20）,191（17）,178（100）． 実施例８ （1S,4S）−２−メチル−５−（４−メチルエンゼンス
ルフォニル）−2.5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
（VIII,R＝CH3，R2＝pCH3C6H4） 実施例６の標記生成物（760mg、5.52mmol）に760mg（5.
52mmol）のK2CO3が与えられた。混合物の24時間の攪拌
後、溶媒が減圧下溜去され、20mlの水が加えられた。水
層はつづいて塩化メチレン（２×40ml）で抽出され、集
めた有機層は乾燥後（MgSO4）、減圧濃縮され、固体と
して本標記生成物470mg 164％）を得た； 融点87-88℃；13C-NMR（CDCl3）143.5,135.4,129.8,12
7.4,62.9,61.1,61.0,49.9,40.2,34.9,21.5;元素分析C5
8.73,H6.90,N10.51S12.26,;計算値C58.62,H6.81,N10.5
2,S12.04;［α］D＝＋18.69°（ｃ＝1.18,CH3OH）． 実施例９ （1S,4S）−（メタンスルフォニル）−５−メチル−2.5
-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン （VIII,R＝R2＝CH3） 前実施例の方法により、実施例７の標記生成物（110mg,
0.38mmol）が油状物質として本標記生成物に変換され
た;44mg160％）；1 H-NMR（CDCl3）4.27（m,1H）,3.55（dd,1H）,3.5（s,3
H）,3.20（dd,1H）,2.84（m,3H）,1.92（m,1H）,1.71
（m,1H），13C-NMR（CDCl3）:63.1,61.4,60.6,50.6,40.
8,38.5,35.7. 実施例10 （1S,4S）−２−メチル−2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］
ヘプタン（IX,R＝CH3） 実施例８の標記生成物（60g,225mmol）が酢酸中30％HBr
900ml中に懸濁され、室温下６時間攪拌され、つづい
て、水アスピレーターにて1/2容量まで濃縮し、得られ
た沈殿固体が濾過によって回収された。これらの固体は
必要最小限のメタノールに還流下溶解して冷却し、400m
lのイソプロピルアルコールを加えることにより精製本
標記生成物48g（81％）を得た： 融点258-259℃；1H-NMR（D2O）4.73（m,1H）,4.62（m,1
H）,3.8-3.6（m,4H）,3.08（s,3H）,2.65（m,1H）,2.35
（m,1H）；［α］D＝＋13.21° （ｃ＝0.946,CH3OH） 実施例11 トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチル エス
テル ハイドロクライド（X,R1＝CH3） 無水HClがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（8
0g,0.61ml）の500ml無水メタノール攪拌懸濁中に、混合
物が均一になるまで通された。反応液は還流するまで加
熱され（５時間）、溶媒容量は1/2まで減少された。エ
ーテル（100ml）が加えられ、混合物は冷蔵庫中に一晩
おかれた．生じた沈殿は濾取され、エーテルで洗浄、減
圧下乾燥され、本標記生成物111g（93％，収率）を与え
る。融点170〜172℃ 実施例12 メチル（2S,4R）−（４−メチルベンゼンスルフォニ
ル）−４−（４−メチル−ベンゼンスルフォキシ）ピロ
リジン−２−カルボキシレート （XII,R1＝CH3，R2＝R4＝pCH3C6H4） 前実施例の標記生成物（15g,83.1mmol）が150mlピリジ
ン及び11.5mlトリエチルアミンと、０℃で30分間攪拌さ
れた。ｐ−トリエンスルフォニルクロリド（34.8g,181.
9mmol）が少しずつ加えられ、温度は０〜５℃に保っ
た。混合物は０℃で18時間攪拌され、つづいて２容量の
氷冷水に加えられ、室温で１時間攪拌し、濾過により、
本標記生成物が回収され、減圧乾燥（30℃、48時間）に
より本標記生成物38g（99％）を得た。融点94〜95℃。
C49.97,H8.40,N19.43;1H-NMR（D2O）4.43（m,1H）,3.42
（dd,1H）,3.25（ABパターン,1H）,2.36（s,3H）,2.33
（M,1H）,2.1（m,2H）；［α］D＝−105.48°（ｃ＝0.9
53,CH3OH） 実施例４ （2S,4R）−１−メチル−２−アミノメチル−４−ヒド
ロキシピロリジン（V,R＝CH3） 前実施例の標記生成物（15g,104mmol）が75mlテトラヒ
ドロフランに懸濁され、ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライド572.5ml（572.5mmol）（ヘキサン中1M溶液）が
15分間にわたって加えられた。混合物はつづいて還流す
るまで加熱され（２日間）、薄層クロマトグラフィーに
よってモニターすることによって反応終了が判断され
た。珪砂（30g）が反応液につづいて加えられ、氷浴に
て冷却しながら、300mlのメタノールが滴下された。ガ
ム状生成物はつづいて濾過され、溶媒は濃縮され、無色
油状生成物8.1gを得た（60％）；13 C-NMR（重水）69.5（CH）,66.8（CH）,6.49（CH2）,4
4.0（CH2）,41.0（CH3）39.5（CH2）；［α］D＝−61.9
4°（ｃ＝0.956,CH3OH） 実施例５ （2S,4R）−１−メチル−２〔（４−メチルベンゼンス
ルフォニル）−アミノ）メチル〕−４−ヒドロキシプロ
リジン （VI,R＝CH3，R1＝P-CH3C6H4） 前実施例の標記生成物（7.3g,56.2mmol）に−10℃下、2
00mlテトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウム（56.2
mmol 2.5Mヘキサン溶液）22.46mlが30分間にわたって加
えられた。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（10.2
g、53.3mmol）の10mlテトラヒドロフラン溶液がつづい
て加えられた。混合物を−10℃下２時間攪拌後20mlの水
が加えられ、反応液は塩化メチレン（２×140ml）で抽
出された。集めた有機層は乾燥（NO2SO4）、減圧濃縮さ
れ、淡黄色油として本標記生成物を15g（94.3％）得
た。13 C-NMR（CDCl3）143.4,136.5,129.7,127.0,69.1,64.7,
62.4,43.0,40.0,38.2,21.5; ［α］D＝−34.67°（ｃ＝0.90,CH3OH） 実施例６ （2S,4R）−１−メチル−２〔（４−メチルベンゼンス
ルフォニル）−アミノ）メチル〕−４−（メタンスルフ
ォニロキシ）ピロリジン（VII,R＝R3＝CH3，R2＝CH3C6H
4） 前実施例の標記生成物（1.0g,3.5mmol）に20mlテトラヒ
ドロフラン中、0.49ml（3.5mmol）のトリエチルアミン
及び0.27ml（3.5mmol）のメタンスルフォニルクロライ
ドが加えられた。室温で30分攪拌後、20mlの水が加えら
れ、反応液は塩化メチレン（２×40ml）で抽出された。
集めた有機層はつづいて乾燥され（Na2SO4）、減圧濃縮
し、油状物質として生成物1.2g（94％）を得た；13 C-NMR（CDCl3）7.73（d,2H）,7.40（d,2H）,5.04（m,
1H）,3.70（m,1H）,3.55（dd,1H）,3.05（m,1H）,3.0
（s,3H）,2.83（m,1H）,2.62（dd,1H）,2.40（s,3H）,
2.23（s,3H）,2.10（m,1H）,1.82（m,1H）． 実施例７ （2S,4R）−１−メチル−２−〔（メタンスルフォニル
アミノ）−メチル〕−４−メタンスルフォニロキシピロ
リンジン（VII,R＝R2＝R3＝CH3） 実施例４の標記生成物（100mg、0.76mmol）に2mlテトラ
ヒドロフラン中、0.21ml（1.52mmol）のトリエチルアミ
ン及び0.118ml（1.52mmol）のメタンスルフォニルクロ
リドが加えられ、混合物は、０℃で１時間、室温でさら
に１時間攪拌された。つづいて2mlの水が加えられ、混
合物は塩化メチレン（２×2ml）で抽出された。集めた
有機層は乾燥（MgSO4）、減圧濃縮され、油状物質とし
て本標記生成物を140mg（64％）得た；1 H-NMR（CDCl3）5.05（m,1H）,3.50（dd,1H）,3.17（m,
1H）,3.0（s,3H）,2.95（s,3H）,2.80（m,1H）,2.58（d
d,1H）,2.30（s,3H）,2.25-2.1（m,3H）． CMR（CDCl3）:78.4,62.3,61.9,42.5,40.1,39.8,38.2,3
5.4.MS:M＋1 287（20）,191（17）,178（100）． 実施例８ （1S,4S）−２−メチル−５−（４−メチルエンゼンス
ルフォニル）−2.5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
（VIII,R＝CH3，R2＝pCH3C6H4） 実施例６の標記生成物（760mg、5.52mmol）に760mg（5.
52mmol）のK2CO3が与えられた。混合物の24時間の攪拌
後、溶媒が減圧下溜去され、20mlの水が加えられた。水
層はつづいて塩化メチレン（２×40ml）で抽出され、集
めた有機層は乾燥後（MgSO4）、減圧濃縮され、固体と
して本標記生成物470mg 164％）を得た； 融点87-88℃；13C-NMR（CDCl3）143.5,135.4,129.8,12
7.4,62.9,61.1,61.0,49.9,40.2,34.9,21.5;元素分析C5
8.73,H6.90,N10.51S12.26,;計算値C58.62,H6.81,N10.5
2,S12.04;［α］D＝＋18.69°（ｃ＝1.18,CH3OH）． 実施例９ （1S,4S）−（メタンスルフォニル）−５−メチル−2.5
-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン （VIII,R＝R2＝CH3） 前実施例の方法により、実施例７の標記生成物（110mg,
0.38mmol）が油状物質として本標記生成物に変換され
た;44mg160％）；1 H-NMR（CDCl3）4.27（m,1H）,3.55（dd,1H）,3.5（s,3
H）,3.20（dd,1H）,2.84（m,3H）,1.92（m,1H）,1.71
（m,1H），13C-NMR（CDCl3）:63.1,61.4,60.6,50.6,40.
8,38.5,35.7. 実施例10 （1S,4S）−２−メチル−2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］
ヘプタン（IX,R＝CH3） 実施例８の標記生成物（60g,225mmol）が酢酸中30％HBr
900ml中に懸濁され、室温下６時間攪拌され、つづい
て、水アスピレーターにて1/2容量まで濃縮し、得られ
た沈殿固体が濾過によって回収された。これらの固体は
必要最小限のメタノールに還流下溶解して冷却し、400m
lのイソプロピルアルコールを加えることにより精製本
標記生成物48g（81％）を得た： 融点258-259℃；1H-NMR（D2O）4.73（m,1H）,4.62（m,1
H）,3.8-3.6（m,4H）,3.08（s,3H）,2.65（m,1H）,2.35
（m,1H）；［α］D＝＋13.21° （ｃ＝0.946,CH3OH） 実施例11 トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチル エス
テル ハイドロクライド（X,R1＝CH3） 無水HClがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（8
0g,0.61ml）の500ml無水メタノール攪拌懸濁中に、混合
物が均一になるまで通された。反応液は還流するまで加
熱され（５時間）、溶媒容量は1/2まで減少された。エ
ーテル（100ml）が加えられ、混合物は冷蔵庫中に一晩
おかれた．生じた沈殿は濾取され、エーテルで洗浄、減
圧下乾燥され、本標記生成物111g（93％，収率）を与え
る。融点170〜172℃ 実施例12 メチル（2S,4R）−（４−メチルベンゼンスルフォニ
ル）−４−（４−メチル−ベンゼンスルフォキシ）ピロ
リジン−２−カルボキシレート （XII,R1＝CH3，R2＝R4＝pCH3C6H4） 前実施例の標記生成物（15g,83.1mmol）が150mlピリジ
ン及び11.5mlトリエチルアミンと、０℃で30分間攪拌さ
れた。ｐ−トリエンスルフォニルクロリド（34.8g,181.
9mmol）が少しずつ加えられ、温度は０〜５℃に保っ
た。混合物は０℃で18時間攪拌され、つづいて２容量の
氷冷水に加えられ、室温で１時間攪拌し、濾過により、
本標記生成物が回収され、減圧乾燥（30℃、48時間）に
より本標記生成物38g（99％）を得た。融点94〜95℃。
実施例13 （2S,4S）−N2−メチル−１−（４メチルベンゼンスル
フォニル）−４−（４−メチルベンゼンスルフォニル）
ピロリジン−２−カルボキサミド （XIII,R＝CH3，R2＝R4＝pCH3C6H4） 水（400ml）がメチルアミンガスで飽和された（20分
間）。前実施例の標記生成物（41g,89.4mmol）が加えら
れ、得られたガム状物質は６日間攪拌された。本標記生
成物（25.2g,62％）が濾過により、白色固体として回収
された， 融点147-149℃；▲［α］25 Ｄ▼＝−80.70（ｃ＝1.108,
methanol）； 元素分析 C53.25,H5.24,N6.05, calcd.C53.08,H5.35,N6.19 実施例14 （1S,4S）−２−メチル−５−（４−メチルベンゼンス
ルフォニル）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
（VIII,R＝CH3，R2＝pCH3C6H4） 前実施例の標記生成物（2.0g、4.42mmol）に20mlテトラ
ヒドロフラン中、LiAlH4（750mg,19.9mmol）が加えられ
た。反応混合物は24時間攪拌され、つづいて3mlの水及
び0.75mlの15％NaOHの添加によりクウェンチされ、CH2C
l215mlずつで２回抽出された。集めた抽出は、乾燥（Mg
SO4）され、濃縮により、白色固体として標記生成物を1
g（85％）得たが、これは実施例８の生成物と同一であ
る。
フォニル）−４−（４−メチルベンゼンスルフォニル）
ピロリジン−２−カルボキサミド （XIII,R＝CH3，R2＝R4＝pCH3C6H4） 水（400ml）がメチルアミンガスで飽和された（20分
間）。前実施例の標記生成物（41g,89.4mmol）が加えら
れ、得られたガム状物質は６日間攪拌された。本標記生
成物（25.2g,62％）が濾過により、白色固体として回収
された， 融点147-149℃；▲［α］25 Ｄ▼＝−80.70（ｃ＝1.108,
methanol）； 元素分析 C53.25,H5.24,N6.05, calcd.C53.08,H5.35,N6.19 実施例14 （1S,4S）−２−メチル−５−（４−メチルベンゼンス
ルフォニル）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
（VIII,R＝CH3，R2＝pCH3C6H4） 前実施例の標記生成物（2.0g、4.42mmol）に20mlテトラ
ヒドロフラン中、LiAlH4（750mg,19.9mmol）が加えられ
た。反応混合物は24時間攪拌され、つづいて3mlの水及
び0.75mlの15％NaOHの添加によりクウェンチされ、CH2C
l215mlずつで２回抽出された。集めた抽出は、乾燥（Mg
SO4）され、濃縮により、白色固体として標記生成物を1
g（85％）得たが、これは実施例８の生成物と同一であ
る。
Claims (11)
- 【請求項１】下式の相対的又は絶対的立体化学構造を有
する光学活性2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタンを
製造する方法であって： 〔ここで、Ｒは（C1〜C6）アルキルであり；R2は（C1〜
C6）アルキル、トリフルオロメチル又は であり；そしてＸ及びX1は各々独立に水素、（C1〜C6）
アルキル、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、メト
キシ又はニトロである〕 （ａ）下式の相対的又は絶対的立体化学構造を有する光
学活性ヒドロキシプロリンの還元的アルキル化 により下式のＮ−アルキルヒドロキシプロリン を生成し； （ｂ）前述のＮ−アルキルヒドロキシプロリンを次式R1
OH（ここで、R1は（C1〜C6）アルキル）のアルコールに
よって酸触媒の存在下エステル化して下式のエステルを
生成し； （ｃ）前述のエステルをNH3でアンモニア分解して、下
式のアミドを生成し； （ｄ）前述のアミドを水素化物で還元して、下式のアミ
ノメチル誘導体を生成し； （ｅ）段階的Ｎ−スルフォニル化に続く、前述アミノメ
チル誘導体のＯ−スルフォニル化により、下式のスルフ
ォナミドを生成し； （ここでR2は前に定義した通りであり、R3は（C1〜C6）
アルキル）又は、同時におこるＮ及びＯ−スルフォニル
化により、式（VII）のスルフォナミド（ここで、R2は
（C1〜C6）アルキルに限定され、R2及びR3は各々同じも
のである）を生成し； （ｆ）前述のスルフォナミドを少なくとも１モル当量の
アルカリ金属炭酸塩で反応不活性溶媒中、前述のスルフ
ォナミドの式（VIII）の前述化合物への変換が実質上完
了するまで処理することからなる方法。 - 【請求項２】式（VIII）の絶対的立体化学構造の2,5−
ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンを製造する請求項１
の方法。 - 【請求項３】Ｒはメチルであり、R2はメチル又は４−メ
チルフェニルであり、R3はメチルである請求項２の方
法。 - 【請求項４】アルカリ金属炭酸塩はK2CO3であり、溶媒
はメタノールである請求項３の方法。 - 【請求項５】下式の相対的又は絶対的立体化学構造の2,
6−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンの製造方法であっ
て； （ここで、Ｒは（C1〜C6）アルキルであり；R2は（C1〜
C6）アルキル、トリフルオロメチル又は であり；そして Ｘ及びX1は各々に独立して水素、（C1〜C6）アルキル、
ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ又はニ
トロである） （ａ）下式（Ｉ）の相対的又は絶対的立体化学構造のヒ
ドロキシプロリン を式R1OH（ここでR1は（C1〜C6）アルキル）でエステル
化して式 のカルボン酸エステル（ここでR1は（C1〜C6）アルキ
ル）を生成し； （ｂ）段階的Ｎ−スルホニル化に続いてＯ−スルホニル
化を行い下式のスルフォネート （ここでR4は独立に前に定義したR2のものである）を生
成し；あるいは同時におこるＮ又はＯ−スルホニル化に
より、式（XII）（R2とR4は上記と同じく定義される）
のスルホネートを生成し； （ｃ）前述のスルホネートのRNH2の式のアミンによるア
ンモニア分解により下式のカルボキサミドを生成し； （ｄ）前述カルボキサミドを反応不活性溶媒中で水素化
物によって還元することにより、式（VIII）の前述化合
物を生成することからなる方法。 - 【請求項６】絶対的立体化学構造式（VIII）の2,5−ジ
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンを製造する請求項５の
方法。 - 【請求項７】Ｒ及びR1は各々メチルであり、R2及びR4は
同じであって、各々メチル又は４−メチルフェニルであ
る請求項６の方法。 - 【請求項８】水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニ
ウムであり、溶媒はエーテルである請求項７の方法。 - 【請求項９】下記絶対的化学構造式の化合物。 （ここで、第１の定義として： R5は（C1−C6）アルキルであり； R6はSO2R2であり； R2は（C1−C6）アルキル、トリフルオロメチル 又は であり； Ｘ及びX1は各々独立に水素、（C1−C6）アルキル、ブロ
モ、クロロ、トリフロオロメチル、メトキシ又はニトロ
であり； R7は水素又はSO2R3であり；そして R3は（C1−C6）アルキルであるか、あるいは第２の定義
として； R6は（C1−C6）アルキルであり； R5はSO2R2であり； R2は前に定義された通りであり； R7はSO2R4であり；そして R4は独立に前に定義されたR2である。） - 【請求項１０】R5はメチルであり、R7は水素又はSO2CH3
であり、R6はSO2R2であり、R2はメチル又は４−メチル
フェニルである第１の定義における請求項９の化合物。 - 【請求項１１】R6はメチルであり、R5はSO2R2であり、R
2及びR4は同じであり、各々メチル又は４−メチルフェ
ニルである第２の定義における請求項９の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41207289A | 1989-09-25 | 1989-09-25 | |
| US412072 | 1999-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130285A JPH03130285A (ja) | 1991-06-04 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP2255029A Expired - Fee Related JPH0686452B2 (ja) | 1989-09-25 | 1990-09-25 | 光学活性２―アルキル―２，５―ジアザビシクロ［２，２，１ヘプタンの製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0686452B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69028673T2 (ja) |
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1990
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- 1990-09-24 IE IE342490A patent/IE75360B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-25 JP JP2255029A patent/JPH0686452B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402922T patent/GR3021548T3/el unknown
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