JPH0686476B2 - アルコキシメチリデンエピポドフィロトキシングルコシド - Google Patents
アルコキシメチリデンエピポドフィロトキシングルコシドInfo
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- JPH0686476B2 JPH0686476B2 JP2313797A JP31379790A JPH0686476B2 JP H0686476 B2 JPH0686476 B2 JP H0686476B2 JP 2313797 A JP2313797 A JP 2313797A JP 31379790 A JP31379790 A JP 31379790A JP H0686476 B2 JPH0686476 B2 JP H0686476B2
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- alkoxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な抗腫瘍性化合物、その腫瘍増殖の阻止に
おける使用およびそれを含む薬学的組成物に関する。よ
り詳しくは、新規化合物は４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシングルコシドの誘導体である。
おける使用およびそれを含む薬学的組成物に関する。よ
り詳しくは、新規化合物は４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシングルコシドの誘導体である。
エトポシドおよびテニポシドは４′−デメチルエピポド
フィロトキシングルコシドの２つの誘導体である。種々
の癌の治療におけるエトポシドおよびテニポシドの臨床
効力がよく証明され、エトポシドは現在米国において小
細胞肺癌および精巣癌の治療に対して承認されている。
エトポシドおよびテニポシドの好ましい治療および薬理
学的プロフィルが同種類内の他の活性類似体に対する研
究活動を非常に刺激し、この分野における本発明の研究
努力がこゝに開示され特許請求されている新規類似体を
もたらした。これらの新誘導体は動物試験モデルにおい
て実験白血病に対し良好な活性を示す。
フィロトキシングルコシドの２つの誘導体である。種々
の癌の治療におけるエトポシドおよびテニポシドの臨床
効力がよく証明され、エトポシドは現在米国において小
細胞肺癌および精巣癌の治療に対して承認されている。
エトポシドおよびテニポシドの好ましい治療および薬理
学的プロフィルが同種類内の他の活性類似体に対する研
究活動を非常に刺激し、この分野における本発明の研究
努力がこゝに開示され特許請求されている新規類似体を
もたらした。これらの新誘導体は動物試験モデルにおい
て実験白血病に対し良好な活性を示す。
発明の概要 本発明は式I: 〔式中、R1およびR2の１つはＣ１〜５アルコキシであ
り、他は水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコ
キシであり；R3は水素または−P(O)(OM)2（式中、Ｍは
水素またはアルカリ金属陽イオンである）である〕 の化合物を提供する。
り、他は水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコ
キシであり；R3は水素または−P(O)(OM)2（式中、Ｍは
水素またはアルカリ金属陽イオンである）である〕 の化合物を提供する。
また本発明により、式Ｉの化合物および薬学的に許容で
きる担体を含む抗腫瘍組成物が提供される。
きる担体を含む抗腫瘍組成物が提供される。
発明の詳細な説明 本発明の好ましい態様は、R1およびR2の１つが水素であ
り、他がＣ１〜５アルコキシである式Ｉの化合物を提供
する。より好ましくはアルコキシ基は１〜３個の炭素原
子をもつ。
り、他がＣ１〜５アルコキシである式Ｉの化合物を提供
する。より好ましくはアルコキシ基は１〜３個の炭素原
子をもつ。
本発明の他の好ましい態様は、R1およびR2が同じＣ
１〜５アルコキシである式Ｉの化合物を提供する。より
好ましくは、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子をも
つ。
１〜５アルコキシである式Ｉの化合物を提供する。より
好ましくは、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子をも
つ。
本発明の他の好ましい態様はR3が水素である式Ｉの化合
物を提供する。
物を提供する。
こゝに用いた「アルキル」および「アルコキシ」という
語は直鎖または枝分れ炭素鎖の両方を表わし、「アルカ
リ金属陽イオン」にはリチウム、カリウム、ナトリウム
などが含まれる。
語は直鎖または枝分れ炭素鎖の両方を表わし、「アルカ
リ金属陽イオン」にはリチウム、カリウム、ナトリウム
などが含まれる。
出発物質、４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルエピポドフィロトキシン（以下DGPEとして示
す）は当該技術において知られ、その製造は、例えば米
国特許第3,524,844号中に記載されている。同じ化合物
はまた酸加水分解によりエトポシドから容易に入手でき
る。他の出発物質、すなわちオルトエステルおよびオル
ト炭酸エステルは市販されているかまたは当該技術にお
いて知られた方法により製造することができる。
ラノシルエピポドフィロトキシン（以下DGPEとして示
す）は当該技術において知られ、その製造は、例えば米
国特許第3,524,844号中に記載されている。同じ化合物
はまた酸加水分解によりエトポシドから容易に入手でき
る。他の出発物質、すなわちオルトエステルおよびオル
ト炭酸エステルは市販されているかまたは当該技術にお
いて知られた方法により製造することができる。
R3が水素である式Ｉの化合物はDGPEを式II、 （式中、R1およびR2は式Ｉのもとで規定したとおりであ
り、ＹはＣ１〜５アルキル基である）のオルトエステル
またはオルト炭酸エステルと反応させることにより製造
される。適当なオルトエステルは例えばオルトギ酸トリ
メチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酪酸トリメチ
ル、およびオルトプロピオン酸トリエチルであり、適当
なオルト炭酸エステルは例えばオクト炭酸テトラメチル
およびオルト炭酸テトラエチルである。縮合反応は不活
性有機溶媒例えばアセトニトリル、塩化メチレン、アセ
トンなど中で、約０〜約40℃の温度、好ましくは約室温
で行なわれる。縮合は通常約１〜約24時間後に終る。オ
ルトエステルまたはオルト炭酸エステル試薬はDGPE出発
物質に対し少くともモル当量で使用されるが、好ましく
はDGPEに対し過剰に使用される。反応は酸触媒され、適
当な酸触媒は例えば、スルホン酸例えばトルエンスルホ
ン酸またはシュウノウスルホン酸である。
り、ＹはＣ１〜５アルキル基である）のオルトエステル
またはオルト炭酸エステルと反応させることにより製造
される。適当なオルトエステルは例えばオルトギ酸トリ
メチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酪酸トリメチ
ル、およびオルトプロピオン酸トリエチルであり、適当
なオルト炭酸エステルは例えばオクト炭酸テトラメチル
およびオルト炭酸テトラエチルである。縮合反応は不活
性有機溶媒例えばアセトニトリル、塩化メチレン、アセ
トンなど中で、約０〜約40℃の温度、好ましくは約室温
で行なわれる。縮合は通常約１〜約24時間後に終る。オ
ルトエステルまたはオルト炭酸エステル試薬はDGPE出発
物質に対し少くともモル当量で使用されるが、好ましく
はDGPEに対し過剰に使用される。反応は酸触媒され、適
当な酸触媒は例えば、スルホン酸例えばトルエンスルホ
ン酸またはシュウノウスルホン酸である。
R1およびR2が同じでない式IIの試薬を用いる反応は一般
に２つの所望生成物:1つはアキシアル位置にR1およびエ
クアトリアル位置にR2を有し、他はアキシアル位置にR2
およびエクアトリアル位置にR1を有する、を含む混合物
を与える。従って、例えばオルトギ酸トリメチルを用い
ると反応はメトキシがアキシアル位置にある（７″−β
−メトキシ）生成物およびメトキシがエクアトリアル位
置にある（７″−α−メトキシ）であるもう一つの生成
物を生ずる。この２異性体生成物は普通の分離法を用い
て、例えば混合物をカラムクロマトグラフィー例えばC
18逆相カラムにかけることにより分離できる 得られた式Ｉの化合物はさらに誘導体化して対応する
４′−ホスファート〔R3が−P(O)(OM)2である式Ｉの化
合物〕を与えることができる。これはヒドロキシ基をそ
のホスファートエステルに変換する既知の方法により達
成できる。そのような方法は、R3が水素である式Ｉの化
合物をリン酸化剤例えばオキシ塩化リンを反応させ、次
いで加水分解してホスファート生成物を与えること；ま
たは前者をジフェニルクロロホスファートと反応させ次
に接触水素化してリン酸エステルを製造することを包含
する。
に２つの所望生成物:1つはアキシアル位置にR1およびエ
クアトリアル位置にR2を有し、他はアキシアル位置にR2
およびエクアトリアル位置にR1を有する、を含む混合物
を与える。従って、例えばオルトギ酸トリメチルを用い
ると反応はメトキシがアキシアル位置にある（７″−β
−メトキシ）生成物およびメトキシがエクアトリアル位
置にある（７″−α−メトキシ）であるもう一つの生成
物を生ずる。この２異性体生成物は普通の分離法を用い
て、例えば混合物をカラムクロマトグラフィー例えばC
18逆相カラムにかけることにより分離できる 得られた式Ｉの化合物はさらに誘導体化して対応する
４′−ホスファート〔R3が−P(O)(OM)2である式Ｉの化
合物〕を与えることができる。これはヒドロキシ基をそ
のホスファートエステルに変換する既知の方法により達
成できる。そのような方法は、R3が水素である式Ｉの化
合物をリン酸化剤例えばオキシ塩化リンを反応させ、次
いで加水分解してホスファート生成物を与えること；ま
たは前者をジフェニルクロロホスファートと反応させ次
に接触水素化してリン酸エステルを製造することを包含
する。
生物学的活性 本発明の代表的化合物をマウス移植可能P388白血病に対
する抗腫瘍活性について評価した。めすCDF1マウスに約
106P388白血病細胞を腹腔内に接種した（第０日）。試
験化合物を第１日に１回量として腹腔内に投与し、動物
を50日間観察した。処置動物の中間生存時間（MST）の
非処置対象動物のそれで除した増加パーセントを計算
し、％T/Cとして報告した。125以上の％T/C値を示す化
合物は有意抗腫瘍活性を有するとみなされる。表Ｉは生
体内評価の結果を示す。
する抗腫瘍活性について評価した。めすCDF1マウスに約
106P388白血病細胞を腹腔内に接種した（第０日）。試
験化合物を第１日に１回量として腹腔内に投与し、動物
を50日間観察した。処置動物の中間生存時間（MST）の
非処置対象動物のそれで除した増加パーセントを計算
し、％T/Cとして報告した。125以上の％T/C値を示す化
合物は有意抗腫瘍活性を有するとみなされる。表Ｉは生
体内評価の結果を示す。
本発明の代表的化合物はまた、４腫瘍細胞系に対する試
験管内細胞毒性検定で試験した。これらの細胞系は５％
CO2インキュベータ中で加湿雰囲気下に37℃で増殖さ
せ、維持した。
験管内細胞毒性検定で試験した。これらの細胞系は５％
CO2インキュベータ中で加湿雰囲気下に37℃で増殖さ
せ、維持した。
−カナマイシン（60μg/ml）を含み、熱不活性ウシ胎児
血清（FCS、10％）および非必須アミノ酸（0.6％）を補
足したイーグル（Eagle）のMEM培地〔ニッスイ（Nissu
i）製〕中のB16−F10マウス黒色腫； −FCS（10％）を補足したイーグルのMEM培地中のモザー
（Moser）ヒト結腸癌； −FCS（10％）、ペニシリン（100U/ml）およびストレプ
トマイシン（100μg/ml）を補足したRPMI1640培地（ニ
ッスイ製）中のK562ヒト骨髄性白血病およびK562/ADM、
鶴尾隆教授（東京大学）により提供されたアドリアマイ
シン耐性サブライン。D16−F10およびモザー細胞系を用
いる実験において指数的に増殖した細胞を採取し、数
え、それぞれ1.5×104および３×104細胞/mlの濃度で培
地中に懸濁した。細胞懸濁液（180μｌ）を96ウエルミ
クロタイタープレートのウエル中へ移植した24時間後、
試験物質（20μｌ）をウエルに加え、プレートを72時間
インキュベートした。腫瘍細胞に対する細胞毒性を、生
存細胞をニュートラルレッド溶液で染色した後540nmで
比色分析法により測定した。K562およびK562/ADM細胞系
には細胞懸濁液（８×104細胞/ml）900μｌを試験物質
（100μｌ）とともに24ウエル組織培養プレート中で37
℃、５％CO2で48時間インキュベートした。細胞毒性は
細胞カウンターを用いて細胞の数を数えることにより決
定した。試験管内細胞毒性検定の結果は表２中に示され
る。
血清（FCS、10％）および非必須アミノ酸（0.6％）を補
足したイーグル（Eagle）のMEM培地〔ニッスイ（Nissu
i）製〕中のB16−F10マウス黒色腫； −FCS（10％）を補足したイーグルのMEM培地中のモザー
（Moser）ヒト結腸癌； −FCS（10％）、ペニシリン（100U/ml）およびストレプ
トマイシン（100μg/ml）を補足したRPMI1640培地（ニ
ッスイ製）中のK562ヒト骨髄性白血病およびK562/ADM、
鶴尾隆教授（東京大学）により提供されたアドリアマイ
シン耐性サブライン。D16−F10およびモザー細胞系を用
いる実験において指数的に増殖した細胞を採取し、数
え、それぞれ1.5×104および３×104細胞/mlの濃度で培
地中に懸濁した。細胞懸濁液（180μｌ）を96ウエルミ
クロタイタープレートのウエル中へ移植した24時間後、
試験物質（20μｌ）をウエルに加え、プレートを72時間
インキュベートした。腫瘍細胞に対する細胞毒性を、生
存細胞をニュートラルレッド溶液で染色した後540nmで
比色分析法により測定した。K562およびK562/ADM細胞系
には細胞懸濁液（８×104細胞/ml）900μｌを試験物質
（100μｌ）とともに24ウエル組織培養プレート中で37
℃、５％CO2で48時間インキュベートした。細胞毒性は
細胞カウンターを用いて細胞の数を数えることにより決
定した。試験管内細胞毒性検定の結果は表２中に示され
る。
試験結果は本発明の化合物が抗腫瘍性化合物として有用
であることを示す。従って本発明は腫瘍をもつ宿主に式
Ｉの抗腫瘍性化合物の有効腫瘍阻止量を投与することを
含む哺乳動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この目的
に対して薬物は静脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リン
パ管内および経口を含むが、それらに限定されない普通
の経路によっても投与することができ、静脈内投与が好
ましい。
であることを示す。従って本発明は腫瘍をもつ宿主に式
Ｉの抗腫瘍性化合物の有効腫瘍阻止量を投与することを
含む哺乳動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この目的
に対して薬物は静脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リン
パ管内および経口を含むが、それらに限定されない普通
の経路によっても投与することができ、静脈内投与が好
ましい。
本発明の他の観点は式Ｉの化合物および薬学的に許容で
きる担体を含む薬学的組成物を提供する。抗腫瘍組成物
は投与の所望経路に適する薬学的形態に調製することが
できる。そのような組成物の例には経口投与のための固
体製剤例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤および顆粒
剤、経口投与のための液体製剤例えば溶液、懸濁液、シ
ロップ剤またはエリキシル剤、並びに非経口投与のため
の調製物例えば無菌溶液、懸濁液または乳濁液が含まれ
る。それらはまた使用直前に無菌の水、生理食塩水また
は若干の他の無菌注射媒中に溶解できる無菌固体製剤の
形態に製造することができる。
きる担体を含む薬学的組成物を提供する。抗腫瘍組成物
は投与の所望経路に適する薬学的形態に調製することが
できる。そのような組成物の例には経口投与のための固
体製剤例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤および顆粒
剤、経口投与のための液体製剤例えば溶液、懸濁液、シ
ロップ剤またはエリキシル剤、並びに非経口投与のため
の調製物例えば無菌溶液、懸濁液または乳濁液が含まれ
る。それらはまた使用直前に無菌の水、生理食塩水また
は若干の他の無菌注射媒中に溶解できる無菌固体製剤の
形態に製造することができる。
所与哺乳動物宿主に対する最適投薬量および用法は当業
者により容易に確認されることができる。もちろん、使
用される実際の用量が配合された個々の組成物、使用さ
れる個々の化合物、適用の方式並びに処置される個々の
部位、宿主および疾患により変化することが理解されよ
う。薬物の作用を左右する多くの因子が年令、体重、
性、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、患者
の状態、薬物の組合せ、反応の感受性および疾患の重さ
を含めて考慮されよう。
者により容易に確認されることができる。もちろん、使
用される実際の用量が配合された個々の組成物、使用さ
れる個々の化合物、適用の方式並びに処置される個々の
部位、宿主および疾患により変化することが理解されよ
う。薬物の作用を左右する多くの因子が年令、体重、
性、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、患者
の状態、薬物の組合せ、反応の感受性および疾患の重さ
を含めて考慮されよう。
次の実施例は単に本発明の例示を意味し、決して明細書
の特許請求の範囲によってのみ規定される発明の範囲を
制限すると解すべきではない。
の特許請求の範囲によってのみ規定される発明の範囲を
制限すると解すべきではない。
エトポシドから４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グル
コピラノシルエピポドフィロトキシンの製造 30％酢酸水溶液（100ml、AcOH:H2O＝3:7）中のエトポシ
ド（5.88g、10ミリモル）とアセトニトリル（50ml）と
の混合物を９時間還流し、減圧で濃縮した。生じた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％MeOH−
CH2Cl2）により精製すると表題の化合物2.60g（51％）
が無色結晶として得られる。融点、229〜233℃〔文献、
225〜227℃、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta）、1969、52:948）〕。
コピラノシルエピポドフィロトキシンの製造 30％酢酸水溶液（100ml、AcOH:H2O＝3:7）中のエトポシ
ド（5.88g、10ミリモル）とアセトニトリル（50ml）と
の混合物を９時間還流し、減圧で濃縮した。生じた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％MeOH−
CH2Cl2）により精製すると表題の化合物2.60g（51％）
が無色結晶として得られる。融点、229〜233℃〔文献、
225〜227℃、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta）、1969、52:948）〕。
実施例１ ４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6−Ｏ−β−メトキシ−
メチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィ
ロトキシ（1a）および４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6
−Ｏ−α−メトキシメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）エピポドフィロトキシ（1b）の製造 ４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシルエ
ピポドフィロトキシン（600mg、1.1ミリモル）とオルト
ギ酸トリメチル（1.5ml）のジクロロメタン（60ml）中
の混合物にショウノウスルホン酸（85mg、0.37ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で24時間かくはんし、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥した。溶媒を減圧下濃縮すると粗油状物質680mgが得
られ、それをC18逆相カラムクロマトグラフィー（35％M
eOH−H2O）により分離すると1aの化合物292mg（45％）
がMeOHから無色結晶として、および1bの化合物60mg（９
％）がMeOHから無色結晶として得られた。
メチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィ
ロトキシ（1a）および４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6
−Ｏ−α−メトキシメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）エピポドフィロトキシ（1b）の製造 ４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシルエ
ピポドフィロトキシン（600mg、1.1ミリモル）とオルト
ギ酸トリメチル（1.5ml）のジクロロメタン（60ml）中
の混合物にショウノウスルホン酸（85mg、0.37ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で24時間かくはんし、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥した。溶媒を減圧下濃縮すると粗油状物質680mgが得
られ、それをC18逆相カラムクロマトグラフィー（35％M
eOH−H2O）により分離すると1aの化合物292mg（45％）
がMeOHから無色結晶として、および1bの化合物60mg（９
％）がMeOHから無色結晶として得られた。
1a: 融点195〜198℃。HPLC〔ソクロソルブ（Lichrosorb）RP
−18、70％MeOH−H2O）による概算純度95％。
−18、70％MeOH−H2O）による概算純度95％。
IR νmax（KBr）cm-1 3400、1760、1610。
UV λmax（MeOH）nm（ε）240（sh,13,300）、284（4,
200）。1 HNMR（CDCl3）δ5.42（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.3Hz,1″‐Ｈ）、4.00（1H,t,J＝10.3Hz,6″‐Ha
x）、3.88（1H,dd,J＝5.1および9.7Hz,6″‐Heq）、3.8
5（1H,t,J＝9.5Hz,4″‐Ｈ）、3.71（1H,dt,J＝2.2およ
び9.2Hz,3″‐Ｈ）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐
Ｈ）、3.38（3H,s,7″‐OCH3）、2.64（1H,d,J＝2.2Hz,
3″‐OH）、2.45（1H,d,J＝2.9Hz,2″‐OH）。
200）。1 HNMR（CDCl3）δ5.42（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.3Hz,1″‐Ｈ）、4.00（1H,t,J＝10.3Hz,6″‐Ha
x）、3.88（1H,dd,J＝5.1および9.7Hz,6″‐Heq）、3.8
5（1H,t,J＝9.5Hz,4″‐Ｈ）、3.71（1H,dt,J＝2.2およ
び9.2Hz,3″‐Ｈ）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐
Ｈ）、3.38（3H,s,7″‐OCH3）、2.64（1H,d,J＝2.2Hz,
3″‐OH）、2.45（1H,d,J＝2.9Hz,2″‐OH）。
元素分析：計算値（C29H32O14・H2O）： C55.95,H5.50。
測定値： C56.11,H5.33。
1b: 融点203〜205℃。HPLCによる概算純度85％。
IR νmax（ヌジョール）cm-1 3350、1760、1603。
UV λmax（MeOH）nm（ε）240（13,200）、284（4,30
0）。1 HNMR（CDCl3）δ5.30（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.3Hz,1″‐Ｈ）、4.23（1H,dd,J＝4.6および10.4Hz,
6″‐Heq）、3.82（1H,dt,J＝2.2および8.8Hz,3″‐
Ｈ）、3.71（1H,t,J＝10.5Hz,6″‐Hax）、3.54（3H,s,
7″‐OCH3）、3.46（1H,t,J＝8.8Hz,4″‐Ｈ）、3.4-3.
5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、2.72（1H,d,J＝2.6Hz,
3″‐OH）、2.40（1H,d,J＝2.9Hz,2″‐OH）。
0）。1 HNMR（CDCl3）δ5.30（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.3Hz,1″‐Ｈ）、4.23（1H,dd,J＝4.6および10.4Hz,
6″‐Heq）、3.82（1H,dt,J＝2.2および8.8Hz,3″‐
Ｈ）、3.71（1H,t,J＝10.5Hz,6″‐Hax）、3.54（3H,s,
7″‐OCH3）、3.46（1H,t,J＝8.8Hz,4″‐Ｈ）、3.4-3.
5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、2.72（1H,d,J＝2.6Hz,
3″‐OH）、2.40（1H,d,J＝2.9Hz,2″‐OH）。
元素分析：計算値（C29H32O14・H2O）:C55.95,H5.50。
測定値： C56.07,H5.32。
実施例２ ４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6−Ｏ−β−エトキシメ
チリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィロ
トキシ（2a）および４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6−
Ｏ−α−エトキシメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル〕エピポドフィロトキシン（2b）の製造 実施例１の操作を、４′−デメチル−４−Ｏ−β−グル
コピラノシルエピポドフィロトキシン（1.012g、1.8ミ
リモル）、オルトギ酸トリメチル（6ml）、およびショ
ウノウスルホン酸（60mg、0.26ミリモル）を用いて実施
すると2aの化合物450mg（40％）がMeOHから無色結晶と
して、および2bの化合物221mg（19％）がMeOHから無色
結晶として得られた。
チリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィロ
トキシ（2a）および４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6−
Ｏ−α−エトキシメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル〕エピポドフィロトキシン（2b）の製造 実施例１の操作を、４′−デメチル−４−Ｏ−β−グル
コピラノシルエピポドフィロトキシン（1.012g、1.8ミ
リモル）、オルトギ酸トリメチル（6ml）、およびショ
ウノウスルホン酸（60mg、0.26ミリモル）を用いて実施
すると2aの化合物450mg（40％）がMeOHから無色結晶と
して、および2bの化合物221mg（19％）がMeOHから無色
結晶として得られた。
2a: 融点177〜178℃。HPLCによる概算純度90％。
IR νmax（ヌジョール）cm-1 3380、1760、1610。
UV λmax（MeOH）nm（ε）240（13,600）、285（4,20
0）。1 HNMR（CDCl3）δ5.52（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.03（1H,t,J＝10.3Hz,6″‐Ha
x）、3.87（1H,t,J＝9.5Hz,4″‐Ｈ）、3.86（1H,dd,J
＝5.1および9.7Hz,6″‐Heq）、3.71（1H,dt,J＝2.2お
よび9.2Hz,3″‐Ｈ）、3.61（2H,q,J＝7.0Hz,7″‐OCH 2
CH3）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、2.62（1
H,d,J＝2.2Hz,3″‐OH）、2.43（1H,d,J＝2.6Hz,2″‐O
H）、1.28（3H,t,J＝7.0Hz,7″‐OCH2CH 3）。
0）。1 HNMR（CDCl3）δ5.52（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.03（1H,t,J＝10.3Hz,6″‐Ha
x）、3.87（1H,t,J＝9.5Hz,4″‐Ｈ）、3.86（1H,dd,J
＝5.1および9.7Hz,6″‐Heq）、3.71（1H,dt,J＝2.2お
よび9.2Hz,3″‐Ｈ）、3.61（2H,q,J＝7.0Hz,7″‐OCH 2
CH3）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、2.62（1
H,d,J＝2.2Hz,3″‐OH）、2.43（1H,d,J＝2.6Hz,2″‐O
H）、1.28（3H,t,J＝7.0Hz,7″‐OCH2CH 3）。
元素分析：計算値（C30H34O14・H2O）:C56.60,H5.70。
測定値： C56.30,H5.51。
2b: 融点168〜171℃。HPLCによる概算純度90％。
IR νmax（ヌジョール）cm-1 3400、1770、1610。1 HNMR（CDCl3）δ5.35（1H,s,7″‐Ｈ）、4.68（1H,d,J
＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.22（1H,dd,J＝4.7および10.6Hz,
6″‐Heq）、3.82（2H,q,J＝7.3Hz,7″‐OCH 2CH3）、3.
70（1H,t,J＝10.3Hz,6″‐Hax）、3.45（1H,t,J＝9.1H
z,4″‐Ｈ）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、2.
73（1H,d,J＝2.2Hz,3″‐OH）、2.41（1H,d,J＝2.2Hz,
2″‐OH）、1.28（3H,t,J＝7.3Hz,7″‐OCH2CH 3）。
＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.22（1H,dd,J＝4.7および10.6Hz,
6″‐Heq）、3.82（2H,q,J＝7.3Hz,7″‐OCH 2CH3）、3.
70（1H,t,J＝10.3Hz,6″‐Hax）、3.45（1H,t,J＝9.1H
z,4″‐Ｈ）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、2.
73（1H,d,J＝2.2Hz,3″‐OH）、2.41（1H,d,J＝2.2Hz,
2″‐OH）、1.28（3H,t,J＝7.3Hz,7″‐OCH2CH 3）。
元素分析：計算値（C30H34O14・H2O）:C56.60,H5.70。
測定値： C56.31,H5.43。
実施例３ ４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6−Ｏ−ジメトキシメチ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィロト
キシン（３）の製造 ４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシルエ
ピポドフィロトキシン（344mg、0.61ミリモル）および
オルト炭酸テトラメチル（0.5ml）のテトラヒドロフラ
ン（3ml）−ジクロロメタン（30ml）中の混合物にショ
ウノウスルホン酸（31mg、0.13ミリモル）を加えた。混
合物を室温で２時間かくはんし、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧で
蒸発させると粗半固体が得られ、それをシリカゲルカラ
ム（５％MeOH-CH2Cl2）で精製すると化合物（３）、310
mg（80％）が無色粉末として得られた。
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィロト
キシン（３）の製造 ４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシルエ
ピポドフィロトキシン（344mg、0.61ミリモル）および
オルト炭酸テトラメチル（0.5ml）のテトラヒドロフラ
ン（3ml）−ジクロロメタン（30ml）中の混合物にショ
ウノウスルホン酸（31mg、0.13ミリモル）を加えた。混
合物を室温で２時間かくはんし、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧で
蒸発させると粗半固体が得られ、それをシリカゲルカラ
ム（５％MeOH-CH2Cl2）で精製すると化合物（３）、310
mg（80％）が無色粉末として得られた。
3: 融点170〜173℃。HPLCによる概算純度95％。
IR νmax（KBr）cm-1 3500、1775、1610。
UV λmax（MeOH）nm（ε）240（12,600）、284（4,10
0）。1 HNMR（CDCl3）δ4.65（1H,d,J＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.0
4（1H,dd,J＝5.3および10.1Hz,6″‐Heq）、3.95（1H,
t,J＝10.3Hz,6″‐Hax）、3.7-3.8（2H,m,3″および
４″‐Ｈ）、3.46（3H,s,7″‐OCH3eq）、3.36（3H,s,
7″‐OCH3aq）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、
2.63（1H,d,J＝2.1Hz,3″‐OH）、2.39（1H,d,J＝2.6H
z,2″‐OH）。
0）。1 HNMR（CDCl3）δ4.65（1H,d,J＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.0
4（1H,dd,J＝5.3および10.1Hz,6″‐Heq）、3.95（1H,
t,J＝10.3Hz,6″‐Hax）、3.7-3.8（2H,m,3″および
４″‐Ｈ）、3.46（3H,s,7″‐OCH3eq）、3.36（3H,s,
7″‐OCH3aq）、3.4-3.5（2H,m,2″および５″‐Ｈ）、
2.63（1H,d,J＝2.1Hz,3″‐OH）、2.39（1H,d,J＝2.6H
z,2″‐OH）。
元素分析：計算値（C30H34O15・H2O）:C55.21,H5.56。
測定値： C55.63,H5.43。
実施例４ ４′−デメチル−４−Ｏ−（4,6−ジエトキシメチリデ
ン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィロトキシ
（４）の製造 実施例３の操作を４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルエピポドフィロトキシン（101mg、0.18
ミリモル）、オルト炭酸テトラエチル（0.2ml）、およ
びショウノウスルホン酸（25mg、0.11ミリモル）を用い
て実施すると化合物（４）、81mg（68％）が無色無定形
固体として得られた。
ン−β−Ｄ−グルコピラノシル）エピポドフィロトキシ
（４）の製造 実施例３の操作を４′−デメチル−４−Ｏ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルエピポドフィロトキシン（101mg、0.18
ミリモル）、オルト炭酸テトラエチル（0.2ml）、およ
びショウノウスルホン酸（25mg、0.11ミリモル）を用い
て実施すると化合物（４）、81mg（68％）が無色無定形
固体として得られた。
4: 融点152〜156℃。HPLCによる概算純度90％。
IR νmax（KBr）cm-1 3450、1776、1610。
UV λmax（MeOH）nm（ε）240（12,700）、285（4,30
0）。1 HNMR（CDCl3）δ4.67（1H,d,J＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.0
2（1H,dd,J＝5.9および10.4Hz,6″‐Heq）、3.97（1H,
t,J＝10.3Hz,6″‐Hax）、3.76（2H,q,J＝7.3Hz,7″‐O
CH 2CH3eq）、3.74（1H,t,J＝9.5Hz,4″‐Ｈ）、3.65（2
H,q,J＝7.3Hz,7″‐OCH 2CH3ax）、3.4-3.5（2H,m,2″お
よび５″‐Ｈ）、2.64（1H,d,J＝1.8Hz,3″‐OH）、2.4
1（1H,d,J＝2.6Hz,2″‐OH）、1.27および1.24（6H,各
t,J＝7.0Hz,7″‐OCH2 CH 3×２）。
0）。1 HNMR（CDCl3）δ4.67（1H,d,J＝7.7Hz,1″‐Ｈ）、4.0
2（1H,dd,J＝5.9および10.4Hz,6″‐Heq）、3.97（1H,
t,J＝10.3Hz,6″‐Hax）、3.76（2H,q,J＝7.3Hz,7″‐O
CH 2CH3eq）、3.74（1H,t,J＝9.5Hz,4″‐Ｈ）、3.65（2
H,q,J＝7.3Hz,7″‐OCH 2CH3ax）、3.4-3.5（2H,m,2″お
よび５″‐Ｈ）、2.64（1H,d,J＝1.8Hz,3″‐OH）、2.4
1（1H,d,J＝2.6Hz,2″‐OH）、1.27および1.24（6H,各
t,J＝7.0Hz,7″‐OCH2 CH 3×２）。
元素分析：計算値（C32H38O15・1/2H2O）:C57.22,H5.8
5。
5。
測定値： C57.19,H5.97。
実施例５〜10 実施例１の操作に従い、それに用いたオルトギ酸トリメ
チルを下記オルトエステルにかえることにより式Ｉに対
応する化合物が得られる：
チルを下記オルトエステルにかえることにより式Ｉに対
応する化合物が得られる：
Claims (6)
- 【請求項１】式、 〔式中、R1およびR2の１つはＣ１〜５アルコキシであ
り、他は水素、C1〜5アルキルおよびC1〜5アルコキシか
らなる群から選ばれ； R3は水素または−P(O)(OM)2（式中、Ｍは水素またはア
ルカリ金属陽イオンである）である〕 を有する化合物。 - 【請求項２】R1およびR2の１つがＣ１〜５アルコキシで
あり、他がＨである、請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項３】R1およびR2が独立にＣ１〜５アルコキシで
ある、請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項４】R3がＨであり；R1およびR2の１つがメトキ
シおよびエトキシからなる群から選ばれ、他が水素、メ
トキシおよびエトキシからなる群から選ばれる、請求項
（１）記載の化合物。 - 【請求項５】R3がＨであり；R1およびR2が同一であって
メトキシおよびエトキシからなる群から選ばれる、請求
項（１）記載の化合物。 - 【請求項６】請求項（１）記載の化合物の抗腫瘍有効量
および薬学的に許容できる担体を含む抗腫瘍組成物。
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