JPH0687828A - 環化反応を用いるジフルオロメチル化合物の合成 - Google Patents
環化反応を用いるジフルオロメチル化合物の合成Info
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- JPH0687828A JPH0687828A JP4239422A JP23942292A JPH0687828A JP H0687828 A JPH0687828 A JP H0687828A JP 4239422 A JP4239422 A JP 4239422A JP 23942292 A JP23942292 A JP 23942292A JP H0687828 A JPH0687828 A JP H0687828A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗HIV 作用を示す新規のジフルオロメチル基
を有する4-ピペリジノール化合物を提供する。 【構成】 式化１で示される2-ジフルオロメチル-4- ピ
ペリジノール(I) 、並びに該ピペリジノール(I) 製造の
ための中間体であるN-置換-2- ジフルオロメチル-4- ピ
ペリジノール(II)及びN-置換-2- ジフルオロメチル-4-
ジヒドロピリドン(III) 。さらに、式化１で示されるイ
ミン(IV)とシロキシジエン(V) とをルイス酸触媒存在下
で環化付加反応させる前記ジヒドロピリドン(III) の製
造方法。なお、化１において、Ｒは炭素数１〜20のアル
キル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20の
アリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。 【化１】
を有する4-ピペリジノール化合物を提供する。 【構成】 式化１で示される2-ジフルオロメチル-4- ピ
ペリジノール(I) 、並びに該ピペリジノール(I) 製造の
ための中間体であるN-置換-2- ジフルオロメチル-4- ピ
ペリジノール(II)及びN-置換-2- ジフルオロメチル-4-
ジヒドロピリドン(III) 。さらに、式化１で示されるイ
ミン(IV)とシロキシジエン(V) とをルイス酸触媒存在下
で環化付加反応させる前記ジヒドロピリドン(III) の製
造方法。なお、化１において、Ｒは炭素数１〜20のアル
キル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20の
アリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の光学活性な (2R
又は2S)-ジフルオロメチル-(4R又は4S)-ピペリジノー
ル、該ピペリジノール製造のための中間体及び該中間体
の製法に関する。
又は2S)-ジフルオロメチル-(4R又は4S)-ピペリジノー
ル、該ピペリジノール製造のための中間体及び該中間体
の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】世界的なエイズの蔓延に伴い、有効な抗
エイズ薬の開発が切望されている。にもかかわらず、エ
イズは最も変異株を作りやすいHIV(ヒト免疫不全ウイル
ス) によるスローウイルス感染症であることから、開発
は困難を極めている。しかし、最近のエイズ研究の進展
に伴って種々の作用機作を持つ抗HIV 活性化合物が報告
されている。
エイズ薬の開発が切望されている。にもかかわらず、エ
イズは最も変異株を作りやすいHIV(ヒト免疫不全ウイル
ス) によるスローウイルス感染症であることから、開発
は困難を極めている。しかし、最近のエイズ研究の進展
に伴って種々の作用機作を持つ抗HIV 活性化合物が報告
されている。
【０００３】そのひとつの例として、下記式化６や式化
７で示されるようなグルコシダーゼ阻害作用を有する1-
デオキシノジリマイシン(VI),(VII)がある。
７で示されるようなグルコシダーゼ阻害作用を有する1-
デオキシノジリマイシン(VI),(VII)がある。
【０００４】
【化６】
【０００５】〔H.Yoon, S.B.King, B.Ganem, Tetrahedr
on Lett. 32, 7199-7202 (1991). 〕
on Lett. 32, 7199-7202 (1991). 〕
【０００６】
【化７】
【０００７】〔守屋多聞、大竹徹、松本和男 化学と
生物、30, 305-313 (1992). 〕
生物、30, 305-313 (1992). 〕
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ジフ
ルオロメチル基を有する新規な4-ピペリジノール化合
物、並びに該化合物を製造するために有用な中間体を提
供することである。
ルオロメチル基を有する新規な4-ピペリジノール化合
物、並びに該化合物を製造するために有用な中間体を提
供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究を
重ねた結果、前記化６及び化７で示される1-デオキシノ
ジリマイシン(VI),(VII)と類似の骨格を有し、2-位にジ
フルオロメチル基をもつ4-ピペリジノールを見いだし、
本発明を完成した。
重ねた結果、前記化６及び化７で示される1-デオキシノ
ジリマイシン(VI),(VII)と類似の骨格を有し、2-位にジ
フルオロメチル基をもつ4-ピペリジノールを見いだし、
本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明は、式化８で示される光
学活性な2-ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(I)
〔以下、ピペリジノール(I) と略称する〕を提供するも
のである。
学活性な2-ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(I)
〔以下、ピペリジノール(I) と略称する〕を提供するも
のである。
【００１１】
【化８】
【００１２】〔但し、化８において＊は不斉炭素を表
す。〕 上記ピペリジノール(I) には４種の立体異性体がある。
すなわち、2R- ジフルオロメチル-4S-ピペリジノール
〔以下、(2R,4S)-ピペリジノール(I) と略称する〕、2R
- ジフルオロメチル-4R-ピペリジノール〔以下、(2R,4
R)-ピペリジノール(I) と略称する〕、2S- ジフルオロ
メチル-4S-ピペリジノール〔以下、(2S,4S)-ピペリジノ
ール(I) と略称する〕及び2S- ジフルオロメチル-4R-ピ
ペリジノール〔以下、(2S,4R)-ピペリジノール(I) と略
称する〕である。
す。〕 上記ピペリジノール(I) には４種の立体異性体がある。
すなわち、2R- ジフルオロメチル-4S-ピペリジノール
〔以下、(2R,4S)-ピペリジノール(I) と略称する〕、2R
- ジフルオロメチル-4R-ピペリジノール〔以下、(2R,4
R)-ピペリジノール(I) と略称する〕、2S- ジフルオロ
メチル-4S-ピペリジノール〔以下、(2S,4S)-ピペリジノ
ール(I) と略称する〕及び2S- ジフルオロメチル-4R-ピ
ペリジノール〔以下、(2S,4R)-ピペリジノール(I) と略
称する〕である。
【００１３】これら４種のピペリジノール(I) は、以下
の方法により製造することができる。
の方法により製造することができる。
【００１４】すなわち、ジフルオロメチル基を有するヘ
ミアセタールから合成したイミン(IV)と、シロキシジエ
ン(V) とをルイス酸触媒存在下で環化付加反応させるこ
とにより、N-置換-2- ジフルオロメチル-4- ジヒドロピ
リドン(III) が得られる。このジヒドロピリドン(III)
の2R体と2S体とを分離した後、各異性体をNaBH4(水素化
ホウ素ナトリウム) により還元すると、N-置換-2- ジフ
ルオロメチル-4- ピペリジノール(II)がジアステレオマ
ー混合物として得られる。さらに、このジアステレオマ
ー混合物を分離した後、各ジアステレオマーをPd-C (パ
ラジウムカーボン) 存在下で水素添加すると、上記した
４種の光学活性なピペリジノール(I) が得られる。
ミアセタールから合成したイミン(IV)と、シロキシジエ
ン(V) とをルイス酸触媒存在下で環化付加反応させるこ
とにより、N-置換-2- ジフルオロメチル-4- ジヒドロピ
リドン(III) が得られる。このジヒドロピリドン(III)
の2R体と2S体とを分離した後、各異性体をNaBH4(水素化
ホウ素ナトリウム) により還元すると、N-置換-2- ジフ
ルオロメチル-4- ピペリジノール(II)がジアステレオマ
ー混合物として得られる。さらに、このジアステレオマ
ー混合物を分離した後、各ジアステレオマーをPd-C (パ
ラジウムカーボン) 存在下で水素添加すると、上記した
４種の光学活性なピペリジノール(I) が得られる。
【００１５】４種のピペリジノール(I) の製造方法をさ
らに詳しく説明すると、上記イミン(IV)は、一般式化９
で示される化合物である。
らに詳しく説明すると、上記イミン(IV)は、一般式化９
で示される化合物である。
【００１６】
【化９】
【００１７】〔但し、化９において、Ｒは炭素数１〜20
のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７
〜20のアリールアルキル基を表す。〕 イミン(IV)は、例えば、式化10で示されるジフルオロア
セトアルデヒドエチルヘミアセタール(VIII)と、R-NH2
〔但し、Ｒは炭素数１〜20のアルキル基、炭素数６〜20
のアリール基又は炭素数７〜20のアリールアルキル基を
表す。〕とを反応させて得ることができる。
のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７
〜20のアリールアルキル基を表す。〕 イミン(IV)は、例えば、式化10で示されるジフルオロア
セトアルデヒドエチルヘミアセタール(VIII)と、R-NH2
〔但し、Ｒは炭素数１〜20のアルキル基、炭素数６〜20
のアリール基又は炭素数７〜20のアリールアルキル基を
表す。〕とを反応させて得ることができる。
【００１８】
【化１０】
【００１９】イミン(IV)の原料物質であるジフルオロア
セトアルデヒドエチルヘミアセタール(VIII)は、ジフル
オロ酢酸エチルを水素化アルミニウムリチウムで還元
し、エタノールと反応させることにより得ることができ
る。
セトアルデヒドエチルヘミアセタール(VIII)は、ジフル
オロ酢酸エチルを水素化アルミニウムリチウムで還元
し、エタノールと反応させることにより得ることができ
る。
【００２０】このようにして得られるイミン(IV)１当量
と、式
と、式
【００２１】
【化１１】
【００２２】で示されるシロキシジエン(V) 1.2 〜1.5
当量とをルイス酸触媒存在下で環化付加反応させること
により、一般式化12で示されるN-置換-2- ジフルオロメ
チル-4- ジヒドロピリドン(III) 〔以下、ジヒドロピリ
ドン(III) と略称する〕が得られる。
当量とをルイス酸触媒存在下で環化付加反応させること
により、一般式化12で示されるN-置換-2- ジフルオロメ
チル-4- ジヒドロピリドン(III) 〔以下、ジヒドロピリ
ドン(III) と略称する〕が得られる。
【００２３】
【化１２】
【００２４】〔但し、化12において、Ｒは炭素数１〜20
のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７
〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕 得られたジヒドロピリドン(III) は、N-置換-2R-ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドン〔以下、 2R-ジヒドロ
ピリドン(III) と略称する〕とN-置換-2S-ジフルオロメ
チル-4- ジヒドロピリドン〔以下、 2S-ジヒドロピリド
ン(III) と略称する〕との１：１の混合物である。置換
基Ｒが (R)又は(S)-メチルベンジル基 (α- フェネチル
基) 等の光学活性基である場合には、不斉炭素がジヒド
ロピリドン環の2-位だけでなく置換基Ｒにも存在するた
め、ジヒドロピリドン(III) は１：１のジアステレオマ
ー混合物となる。
のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７
〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕 得られたジヒドロピリドン(III) は、N-置換-2R-ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドン〔以下、 2R-ジヒドロ
ピリドン(III) と略称する〕とN-置換-2S-ジフルオロメ
チル-4- ジヒドロピリドン〔以下、 2S-ジヒドロピリド
ン(III) と略称する〕との１：１の混合物である。置換
基Ｒが (R)又は(S)-メチルベンジル基 (α- フェネチル
基) 等の光学活性基である場合には、不斉炭素がジヒド
ロピリドン環の2-位だけでなく置換基Ｒにも存在するた
め、ジヒドロピリドン(III) は１：１のジアステレオマ
ー混合物となる。
【００２５】上記反応において用いるルイス酸触媒は、
ZnCl2,BF3,TiCl3,AlCl3,ZnBr2 等が挙げられ、その中で
もZnCl2(塩化亜鉛) が最適である。ルイス酸触媒の量は
イミン(IV)に対して1.0 〜1.1 当量用いればよい。
ZnCl2,BF3,TiCl3,AlCl3,ZnBr2 等が挙げられ、その中で
もZnCl2(塩化亜鉛) が最適である。ルイス酸触媒の量は
イミン(IV)に対して1.0 〜1.1 当量用いればよい。
【００２６】また、上記反応は、テトラヒドロフラン
(THF), 塩化メチレン, ジオキサン等の反応溶媒中で、
５〜100 ℃、好ましくは15〜30℃の反応温度で３〜８時
間反応させればよい。
(THF), 塩化メチレン, ジオキサン等の反応溶媒中で、
５〜100 ℃、好ましくは15〜30℃の反応温度で３〜８時
間反応させればよい。
【００２７】上記反応で得られたジヒドロピリドン(II
I) の2R体と2S体は、置換基Ｒが (R)又は(S)-メチルベ
ンジル基 (α- フェネチル基) 等の光学活性基である場
合にはシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより容
易に分離することができる。また、置換基Ｒが光学活性
基でない場合には光学カラム等を用いた高速液体クロマ
トグラフィーなどにより分離すればよい。
I) の2R体と2S体は、置換基Ｒが (R)又は(S)-メチルベ
ンジル基 (α- フェネチル基) 等の光学活性基である場
合にはシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより容
易に分離することができる。また、置換基Ｒが光学活性
基でない場合には光学カラム等を用いた高速液体クロマ
トグラフィーなどにより分離すればよい。
【００２８】次に、上記で得られた 2R-ジヒドロピリド
ン(III) 及び 2S-ジヒドロピリドン(III) をNaBH4(水素
化ホウ素ナトリウム) により還元すると、 2R-ジヒドロ
ピリドン(III) からは一般式化13で示されるN-置換-2R-
ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(II)が得られ、 2
S-ジヒドロピリドン(III) からは一般式化13で示される
N-置換-2S-ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(II)が
得られる。
ン(III) 及び 2S-ジヒドロピリドン(III) をNaBH4(水素
化ホウ素ナトリウム) により還元すると、 2R-ジヒドロ
ピリドン(III) からは一般式化13で示されるN-置換-2R-
ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(II)が得られ、 2
S-ジヒドロピリドン(III) からは一般式化13で示される
N-置換-2S-ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(II)が
得られる。
【００２９】
【化１３】
【００３０】〔但し、化13において、Ｒは炭素数１〜20
のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７
〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕 上記N-置換-2R-ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(I
I)は、N-置換-2R-ジフルオロメチル-4R-ピペリジノール
〔以下、(2R,4R)-Ｎ置換ピペリジノール(II)と略称す
る〕とN-置換-2R-ジフルオロメチル-4S-ピペリジノール
〔以下、(2R,4S)-Ｎ置換ピペリジノール(II)と略称す
る〕とのほぼ３：２のジアステレオマー混合物である。
のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７
〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕 上記N-置換-2R-ジフルオロメチル-4- ピペリジノール(I
I)は、N-置換-2R-ジフルオロメチル-4R-ピペリジノール
〔以下、(2R,4R)-Ｎ置換ピペリジノール(II)と略称す
る〕とN-置換-2R-ジフルオロメチル-4S-ピペリジノール
〔以下、(2R,4S)-Ｎ置換ピペリジノール(II)と略称す
る〕とのほぼ３：２のジアステレオマー混合物である。
【００３１】また、上記N-置換-2S-ジフルオロメチル-4
- ピペリジノール(II)は、N-置換-2S-ジフルオロメチル
-4R-ピペリジノール〔以下、(2S,4R)-Ｎ置換ピペリジノ
ール(II)と略称する〕とN-置換-2S-ジフルオロメチル-4
S-ピペリジノール〔以下、(2S,4S)-Ｎ置換ピペリジノー
ル(II)と略称する〕とのほぼ２：３のジアステレオマー
混合物である。
- ピペリジノール(II)は、N-置換-2S-ジフルオロメチル
-4R-ピペリジノール〔以下、(2S,4R)-Ｎ置換ピペリジノ
ール(II)と略称する〕とN-置換-2S-ジフルオロメチル-4
S-ピペリジノール〔以下、(2S,4S)-Ｎ置換ピペリジノー
ル(II)と略称する〕とのほぼ２：３のジアステレオマー
混合物である。
【００３２】上記反応は、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウ
ム) 存在下、エタノール，メタノール，プロピルアルコ
ール等のアルコール系の反応溶媒中で、０〜50℃、好ま
しくは０〜25℃の反応温度で15〜24時間反応させればよ
い。反応生成物であるジアステレオマー混合物の分離は
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行えばよ
い。
ム) 存在下、エタノール，メタノール，プロピルアルコ
ール等のアルコール系の反応溶媒中で、０〜50℃、好ま
しくは０〜25℃の反応温度で15〜24時間反応させればよ
い。反応生成物であるジアステレオマー混合物の分離は
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行えばよ
い。
【００３３】その次に、上記で得られたN-置換-(2R又は
2S)-ジフルオロメチル-(4R又は4S)-ピペリジノール(II)
をPd-C (パラジウムカーボン) 存在下で水素添加する
と、前記した式化８で示される４種の光学活性なピペリ
ジノール(I）が得られる。
2S)-ジフルオロメチル-(4R又は4S)-ピペリジノール(II)
をPd-C (パラジウムカーボン) 存在下で水素添加する
と、前記した式化８で示される４種の光学活性なピペリ
ジノール(I）が得られる。
【００３４】すなわち、(2R,4R)-Ｎ置換ピペリジノール
(II)からは(2R,4R)-ピペリジノール(I) が得られ、(2R,
4S)-Ｎ置換ピペリジノール(II)からは(2R,4S)-ピペリジ
ノール(I) が得られ、(2S,4R)-Ｎ置換ピペリジノール(I
I)からは(2S,4R)-ピペリジノール(I) が得られ、さら
に、(2S,4S)-Ｎ置換ピペリジノール(II)からは(2S,4S)-
ピペリジノール(I) が得られる。
(II)からは(2R,4R)-ピペリジノール(I) が得られ、(2R,
4S)-Ｎ置換ピペリジノール(II)からは(2R,4S)-ピペリジ
ノール(I) が得られ、(2S,4R)-Ｎ置換ピペリジノール(I
I)からは(2S,4R)-ピペリジノール(I) が得られ、さら
に、(2S,4S)-Ｎ置換ピペリジノール(II)からは(2S,4S)-
ピペリジノール(I) が得られる。
【００３５】上記反応において、パラジウムカーボンは
Ｎ置換ピペリジノール(II)１ミリモルに対して0.05ｇの
割合で使用すればよい。また、上記反応は、テトラヒド
ロフラン（THF), ジエチルエーテル, ジオキサン, N,N-
ジメチルホルムアミド (DMF), N,N-ジメチルアセトアミ
ド(DMAC), メタノール, エタノール等の反応溶媒中で、
５〜80℃、好ましくは15〜30℃の反応温度で20〜24時間
反応させればよい。反応生成物の精製はシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより行えばよい。
Ｎ置換ピペリジノール(II)１ミリモルに対して0.05ｇの
割合で使用すればよい。また、上記反応は、テトラヒド
ロフラン（THF), ジエチルエーテル, ジオキサン, N,N-
ジメチルホルムアミド (DMF), N,N-ジメチルアセトアミ
ド(DMAC), メタノール, エタノール等の反応溶媒中で、
５〜80℃、好ましくは15〜30℃の反応温度で20〜24時間
反応させればよい。反応生成物の精製はシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより行えばよい。
【００３６】さらに、上記反応において、一般式化13で
示されるＮ置換ピペリジノール(II)の置換基Ｒは還元に
より容易に切断されるものであればよく、その例として
(R)又は(S)-メチルベンジル基 (α- フェネチル基) 、
ベンジル基、p-メトキシフェニル基等が挙げられ、 (R)
又は(S)-メチルベンジル基 (α- フェネチル基) が特に
好ましい。
示されるＮ置換ピペリジノール(II)の置換基Ｒは還元に
より容易に切断されるものであればよく、その例として
(R)又は(S)-メチルベンジル基 (α- フェネチル基) 、
ベンジル基、p-メトキシフェニル基等が挙げられ、 (R)
又は(S)-メチルベンジル基 (α- フェネチル基) が特に
好ましい。
【００３７】
【発明の効果】本発明によって、新規光学活性化合物で
あり2-位にジフルオロメチル基を有する4-ピペリジノー
ル〔ピペリジノール(I) 〕の提供を可能にした。加え
て、本発明によって新たに提供されたジヒドロピリドン
(III) 及びＮ置換ピペリジノール(II)は、上記ピペリジ
ノール(I) 製造のために重要な中間体であり、化合物(I
II) 及び(II)を経由することにより本発明の最終目的化
合物である上記ピペリジノール(I) を容易に製造するこ
とができた。
あり2-位にジフルオロメチル基を有する4-ピペリジノー
ル〔ピペリジノール(I) 〕の提供を可能にした。加え
て、本発明によって新たに提供されたジヒドロピリドン
(III) 及びＮ置換ピペリジノール(II)は、上記ピペリジ
ノール(I) 製造のために重要な中間体であり、化合物(I
II) 及び(II)を経由することにより本発明の最終目的化
合物である上記ピペリジノール(I) を容易に製造するこ
とができた。
【００３８】また、上記ピペリジノール(I) は、1-デオ
キシノジリマイシンとの化学構造上の類似性に鑑み、グ
ルコシダーゼ阻害作用並びに優れた抗HIV 作用が期待さ
れる。さらに、上記ピペリジノール(I) はジフルオロメ
チル基を有しているので抗真菌剤として用いることが期
待される。さらにまた、上記ピペリジノール(I) は強誘
電性液晶の光学活性部位としても用いることが期待され
る。
キシノジリマイシンとの化学構造上の類似性に鑑み、グ
ルコシダーゼ阻害作用並びに優れた抗HIV 作用が期待さ
れる。さらに、上記ピペリジノール(I) はジフルオロメ
チル基を有しているので抗真菌剤として用いることが期
待される。さらにまた、上記ピペリジノール(I) は強誘
電性液晶の光学活性部位としても用いることが期待され
る。
【００３９】
【実施例】以下に、本発明の実施例について詳細に説明
する。
する。
【００４０】なお、各実施例においては、市販の試薬は
精製せずに使用することとし、赤外線スペクトルはJASC
O A-102 分光計又はJASCO FT/IR-5000分光計を用いてKB
r 錠剤法により測定した。また、核磁気共鳴（NMR)スペ
クトルは、200MHz若しくは500MHzの 1Ｈ-NMR、470MHz若
しくは500MHzの19Ｆ-NMR及び 50MHzの13Ｃ-NMRにより測
定し、収率は単離されたものについて示した。
精製せずに使用することとし、赤外線スペクトルはJASC
O A-102 分光計又はJASCO FT/IR-5000分光計を用いてKB
r 錠剤法により測定した。また、核磁気共鳴（NMR)スペ
クトルは、200MHz若しくは500MHzの 1Ｈ-NMR、470MHz若
しくは500MHzの19Ｆ-NMR及び 50MHzの13Ｃ-NMRにより測
定し、収率は単離されたものについて示した。
【００４１】（2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェネ
チルアミン(4a),(4b) の調製）下記手順に従って、ジフ
ルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを調製し
た。
チルアミン(4a),(4b) の調製）下記手順に従って、ジフ
ルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを調製し
た。
【００４２】ジフルオロ酢酸エチル20mL（200 ミリモ
ル）と乾燥エーテル30mLとを混合した溶液に、−78℃で
水素化アルミニウムリチウムをTHF に溶かした1.0M溶液
50mL（50ミリモル）を加えた。その温度で３時間攪拌し
た後、95％エタノールを5.0mL加えて室温まで戻した。
この混合物を、濃硫酸15mLを含む氷水中に注ぎ、エーテ
ル抽出を行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した後、溶媒を除去して残ったオイル状物を蒸留精
製すると、下記同定データを示すジフルオロアセトアル
デヒドエチルヘミアセタール〔bp:45-47℃(27mmHg)〕が
収率60％で得られた。
ル）と乾燥エーテル30mLとを混合した溶液に、−78℃で
水素化アルミニウムリチウムをTHF に溶かした1.0M溶液
50mL（50ミリモル）を加えた。その温度で３時間攪拌し
た後、95％エタノールを5.0mL加えて室温まで戻した。
この混合物を、濃硫酸15mLを含む氷水中に注ぎ、エーテ
ル抽出を行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した後、溶媒を除去して残ったオイル状物を蒸留精
製すると、下記同定データを示すジフルオロアセトアル
デヒドエチルヘミアセタール〔bp:45-47℃(27mmHg)〕が
収率60％で得られた。
【００４３】1Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.26 (3H,t,JH,H =7.1Hz), 3.2-3.4 (1H,br), 3.
63 (1H,dq, JH,H =7.1,9.6Hz), 3.91 (1H,dq, JH,H =
7.1,9.6Hz), 4.70 (1H,ddd,JH,H =2.4,5.7,8.0Hz),
5.60 (1H,ddd, J H,H =2.7Hz,JH,F =54.9,55.5Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：15.05,64.55,93.77 (dd,J=26.3,29.2Hz), 113.40
(t,J=241Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：25.15 (ddd,JF,H =7.6,55.7Hz, JF,F =291Hz), 3
0.11 (ddd,JF,H =6.1,54.9Hz) IR (cm-1) ； 3400 (OH) C4H8O2F2； 次に、R-(+)-α- フェネチルアミン 3.6ｇ(30.0 ミリモ
ル) をトルエンに溶かした溶液に、上記ジフルオロアセ
トアルデヒドエチルヘミアセタール3.78ｇ(30.0 ミリモ
ル) を０℃で加えて、それからこの混合物を100 ℃で１
時間攪拌した。減圧下で水とエタノールとを除去した
後、残ったオイル状物を蒸留精製すると、下記同定デー
タを示すR-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェネ
チルアミン(4a)が収率85％で得られた。
63 (1H,dq, JH,H =7.1,9.6Hz), 3.91 (1H,dq, JH,H =
7.1,9.6Hz), 4.70 (1H,ddd,JH,H =2.4,5.7,8.0Hz),
5.60 (1H,ddd, J H,H =2.7Hz,JH,F =54.9,55.5Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：15.05,64.55,93.77 (dd,J=26.3,29.2Hz), 113.40
(t,J=241Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：25.15 (ddd,JF,H =7.6,55.7Hz, JF,F =291Hz), 3
0.11 (ddd,JF,H =6.1,54.9Hz) IR (cm-1) ； 3400 (OH) C4H8O2F2； 次に、R-(+)-α- フェネチルアミン 3.6ｇ(30.0 ミリモ
ル) をトルエンに溶かした溶液に、上記ジフルオロアセ
トアルデヒドエチルヘミアセタール3.78ｇ(30.0 ミリモ
ル) を０℃で加えて、それからこの混合物を100 ℃で１
時間攪拌した。減圧下で水とエタノールとを除去した
後、残ったオイル状物を蒸留精製すると、下記同定デー
タを示すR-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェネ
チルアミン(4a)が収率85％で得られた。
【００４４】また、R-(+)-α- フェネチルアミンに代え
てS-(-)-α- フェネチルアミンを用いて上記と同様の反
応を行うと、下記同定データを示すS-(-)-2,2-ジフルオ
ロエチリデン- α- フェネチルアミン(4b)が得られた。
てS-(-)-α- フェネチルアミンを用いて上記と同様の反
応を行うと、下記同定データを示すS-(-)-2,2-ジフルオ
ロエチリデン- α- フェネチルアミン(4b)が得られた。
【００４５】(R-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α-
フェネチルアミン(4a)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.540 (d,J=6.68Hz), 4.493 (qd,J=6.88Hz), 6.0
17 (td,J=54.95,5.29Hz), 7.2-7.4 (m), 7.679 (dtd,
J=5.21,2.08,0.81Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：153.88 (t,J=32.0Hz), 142.81 (s) 128.69 (s)
127.50 (s) 126.58 (s)113.07 (t,J=238.4Hz), 69.11
(s) 24.02 (t,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.88 (ddd,J=329.60,54.93,4.58Hz), 39.56 (dd
d,J=329.60,54.93,4.57Hz) IR (cm-1) ； 1390 (C=N) 〔α〕D 19；＋90.82 °(c=1.064 g/100mL; MeOH) (S-(-)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェネチルア
ミン(4b)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.540 (d,J=6.68Hz), 4.493 (qd,J=6.88Hz), 6.0
17 (td,J=54.95,5.29Hz), 7.2-7.4 (m), 7.679 (dtd,
J=5.21,2.08,0.81Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：153.88 (t,J=32.0Hz), 142.81 (s) 128.69 (s)
127.50 (s) 126.58 (s)113.07 (t,J=238.4Hz), 69.11
(s) 24.02 (t,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.88 (ddd,J=329.60,54.93,4.58Hz), 39.56 (dd
d,J=329.60,54.93,4.57Hz) IR (cm-1) ； 1390 (C=N) 〔α〕D 22；−70.43 °(c=0.72 g/100mL; CHCl3) 実施例１：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R又は2S)-ジフ
ルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3a),(3b)
フェネチルアミン(4a)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.540 (d,J=6.68Hz), 4.493 (qd,J=6.88Hz), 6.0
17 (td,J=54.95,5.29Hz), 7.2-7.4 (m), 7.679 (dtd,
J=5.21,2.08,0.81Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：153.88 (t,J=32.0Hz), 142.81 (s) 128.69 (s)
127.50 (s) 126.58 (s)113.07 (t,J=238.4Hz), 69.11
(s) 24.02 (t,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.88 (ddd,J=329.60,54.93,4.58Hz), 39.56 (dd
d,J=329.60,54.93,4.57Hz) IR (cm-1) ； 1390 (C=N) 〔α〕D 19；＋90.82 °(c=1.064 g/100mL; MeOH) (S-(-)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェネチルア
ミン(4b)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.540 (d,J=6.68Hz), 4.493 (qd,J=6.88Hz), 6.0
17 (td,J=54.95,5.29Hz), 7.2-7.4 (m), 7.679 (dtd,
J=5.21,2.08,0.81Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：153.88 (t,J=32.0Hz), 142.81 (s) 128.69 (s)
127.50 (s) 126.58 (s)113.07 (t,J=238.4Hz), 69.11
(s) 24.02 (t,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.88 (ddd,J=329.60,54.93,4.58Hz), 39.56 (dd
d,J=329.60,54.93,4.57Hz) IR (cm-1) ； 1390 (C=N) 〔α〕D 22；−70.43 °(c=0.72 g/100mL; CHCl3) 実施例１：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R又は2S)-ジフ
ルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3a),(3b)
【００４６】
【化１４】
【００４７】室温で窒素置換した系内において塩化亜鉛
0.80ｇ(5.9ミリモル）をTHF50mL に溶解した。そこに予
め調製したR-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェ
ネチルアミン(4a) 1.08 ｇ(5.9ミリモル）と1-メトキシ
-3- トリメチルシロキシ-1,3- ブタジエン(5) 1.51ｇ
(8.8ミリモル）とを加え、３時間攪拌した。その後、系
内に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、エバポレーターにより溶媒を除
去した。すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-2-ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドンが収率83％で得られ、
このとき２つのジアステレオマーの生成比は１：１であ
った。
0.80ｇ(5.9ミリモル）をTHF50mL に溶解した。そこに予
め調製したR-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェ
ネチルアミン(4a) 1.08 ｇ(5.9ミリモル）と1-メトキシ
-3- トリメチルシロキシ-1,3- ブタジエン(5) 1.51ｇ
(8.8ミリモル）とを加え、３時間攪拌した。その後、系
内に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、エバポレーターにより溶媒を除
去した。すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-2-ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドンが収率83％で得られ、
このとき２つのジアステレオマーの生成比は１：１であ
った。
【００４８】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/3 ) により
分離すると、２つのジアステレオマーの単離収率は、ジ
アステレオマー(3a)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が40％であ
り、ジアステレオマー(3b)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕
-(2S)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が43％
であった。各ジアステレオマーの同定データを下記し
た。
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/3 ) により
分離すると、２つのジアステレオマーの単離収率は、ジ
アステレオマー(3a)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が40％であ
り、ジアステレオマー(3b)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕
-(2S)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が43％
であった。各ジアステレオマーの同定データを下記し
た。
【００４９】（ジアステレオマー(3a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.68 (3H,d,JH,H =6.84Hz), 2.55 (1H,d, JH,H =1
7.3Hz), 2.79 (1H,ddd,JH,H =2.20,7.57,17.3Hz), 3.
58 (1H,m), 4.65 (1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.13 (1H,d
d,JH,H =0.73,7.57Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz),7.2-7.4 (Ar-H), 7.48 (1H,dd, JH,H =
0.98,7.57Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (s), 34.39 (t,J=3.8Hz), 58.49 (t,J=23.
8Hz), 62.93 (t,J=1.6Hz), 99.52 (s), 113.09 (t,J
=246.6Hz), 125.77 (s), 128.39 (s), 129.28(s),
142.21 (s), 147.89 (s), 188.58 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.91 (ddd,JF,H =7.4,54.93Hz,JF,F =288Hz), 3
5.50 (ddd,JF,H =9.16,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；＋523.70°(c=1.070 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(3b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.64 (3H,d,JH,H =7.08Hz), 2.44 (1H,dt,JH,H =
1.22,17.6Hz), 2.71 (1H,dd, JH,H =7.57,17.3Hz),
3.83 (1H,m), 4.71 (1H,q,JH,H =6.83Hz), 4.96(1H,d
d,JH,H =0.73,7.56Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz), 6.90 (1H,dd,JH,H =1.22,7.81Hz),
7.2-7.4 (Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (t,J=1.1Hz), 35.22 (dd,J=2.2,4.9Hz), 5
7.92 (dd,J=22.1,25.8Hz), 63.10 (s), 99.93 (s),
113.56 (dd,J=245.2,247.8Hz), 128.10 (s), 129.23
(s), 129.65 (s), 139.21 (s), 150.73 (s), 189.3
0 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：35.10 (ddd,JF,H =12.2,56.5Hz,JF,F =288Hz), 3
6.96 (ddd,JF,H =7.63,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 18；−236.07°(c=0.716 g/100mL; MeOH) 実施例２：N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R又は2S)-ジフ
ルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3c),(3d)
7.3Hz), 2.79 (1H,ddd,JH,H =2.20,7.57,17.3Hz), 3.
58 (1H,m), 4.65 (1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.13 (1H,d
d,JH,H =0.73,7.57Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz),7.2-7.4 (Ar-H), 7.48 (1H,dd, JH,H =
0.98,7.57Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (s), 34.39 (t,J=3.8Hz), 58.49 (t,J=23.
8Hz), 62.93 (t,J=1.6Hz), 99.52 (s), 113.09 (t,J
=246.6Hz), 125.77 (s), 128.39 (s), 129.28(s),
142.21 (s), 147.89 (s), 188.58 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.91 (ddd,JF,H =7.4,54.93Hz,JF,F =288Hz), 3
5.50 (ddd,JF,H =9.16,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；＋523.70°(c=1.070 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(3b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.64 (3H,d,JH,H =7.08Hz), 2.44 (1H,dt,JH,H =
1.22,17.6Hz), 2.71 (1H,dd, JH,H =7.57,17.3Hz),
3.83 (1H,m), 4.71 (1H,q,JH,H =6.83Hz), 4.96(1H,d
d,JH,H =0.73,7.56Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz), 6.90 (1H,dd,JH,H =1.22,7.81Hz),
7.2-7.4 (Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (t,J=1.1Hz), 35.22 (dd,J=2.2,4.9Hz), 5
7.92 (dd,J=22.1,25.8Hz), 63.10 (s), 99.93 (s),
113.56 (dd,J=245.2,247.8Hz), 128.10 (s), 129.23
(s), 129.65 (s), 139.21 (s), 150.73 (s), 189.3
0 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：35.10 (ddd,JF,H =12.2,56.5Hz,JF,F =288Hz), 3
6.96 (ddd,JF,H =7.63,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 18；−236.07°(c=0.716 g/100mL; MeOH) 実施例２：N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R又は2S)-ジフ
ルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3c),(3d)
【００５０】
【化１５】
【００５１】室温で窒素置換した系内において塩化亜鉛
0.80ｇ(5.9ミリモル）をTHF50mL に溶解した。そこに予
め調製したS-(-)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェ
ネチルアミン(4b) 1.08 ｇ(5.9ミリモル）と1-メトキシ
-3- トリメチルシロキシ-1,3- ブタジエン(5) 1.51ｇ
(8.8ミリモル）とを加え、３時間攪拌した。その後、系
内に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、エバポレーターにより溶媒を除
去した。すると、N-〔(S)-メチルベンジル〕-2-ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドンが収率63％で得られ、
このとき２つのジアステレオマーの生成比は１：1.7 で
あった。
0.80ｇ(5.9ミリモル）をTHF50mL に溶解した。そこに予
め調製したS-(-)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェ
ネチルアミン(4b) 1.08 ｇ(5.9ミリモル）と1-メトキシ
-3- トリメチルシロキシ-1,3- ブタジエン(5) 1.51ｇ
(8.8ミリモル）とを加え、３時間攪拌した。その後、系
内に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、エバポレーターにより溶媒を除
去した。すると、N-〔(S)-メチルベンジル〕-2-ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドンが収率63％で得られ、
このとき２つのジアステレオマーの生成比は１：1.7 で
あった。
【００５２】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/3 ) により
分離すると、２つのジアステレオマーの単離収率は、ジ
アステレオマー(3c)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が24％であ
り、ジアステレオマー(3d)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕
-(2S)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が40％
であった。各ジアステレオマーの同定データを下記し
た。
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/3 ) により
分離すると、２つのジアステレオマーの単離収率は、ジ
アステレオマー(3c)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が24％であ
り、ジアステレオマー(3d)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕
-(2S)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン〕が40％
であった。各ジアステレオマーの同定データを下記し
た。
【００５３】（ジアステレオマー(3c)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.64 (3H,d,JH,H =7.08Hz), 2.44 (1H,dt,JH,H =
1.22,17.6Hz), 2.71 (1H,dd, JH,H =7.57,17.3Hz),
3.83 (1H,m), 4.71 (1H,q,JH,H =6.83Hz), 4.96(1H,d
d,JH,H =0.73,7.56Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz), 6.90 (1H,dd,JH,H =1.22,7.81Hz),
7.2-7.4 (Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (t,J=1.1Hz), 35.22 (dd,J=2.2,4.9Hz), 5
7.92 (dd,J=22.1,25.8Hz), 63.10 (s), 99.93 (s),
113.56 (dd,J=245.2,247.8Hz), 128.10 (s), 129.23
(s), 129.65 (s), 139.21 (s), 150.73 (s), 189.3
0 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：35.10 (ddd,JF,H =12.2,56.5Hz,JF,F =288Hz), 3
6.96 (ddd,JF,H =7.63,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；−475.95°(c=1.074 g/100mL; CHCl3) （ジアステレオマー(3d)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.68 (3H,d,JH,H =6.84Hz), 2.55 (1H,d, JH,H =1
7.3Hz), 2.79 (1H,ddd,JH,H =2.20,7.57,17.3Hz), 3.
58 (1H,m), 4.65 (1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.13 (1H,d
d,JH,H =0.73,7.57Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz),7.2-7.4 (Ar-H), 7.48 (1H,dd, JH,H =
0.98,7.57Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (s), 34.39 (t,J=3.8Hz), 58.49 (t,J=23.
8Hz), 62.93 (t,J=1.6Hz), 99.52 (s), 113.09 (t,J
=246.6Hz), 125.77 (s), 128.39 (s), 129.28(s),
142.21 (s), 147.89 (s), 188.58 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.91 (ddd,JF,H =7.4,54.93Hz,JF,F =288Hz), 3
5.50 (ddd,JF,H =9.16,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；＋332.73°(c=0.302 g/100mL; CHCl3) 実施例３： N- 〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオ
ロメチル-(4S又は4R)-ピペリジノール(2a),(2b)
1.22,17.6Hz), 2.71 (1H,dd, JH,H =7.57,17.3Hz),
3.83 (1H,m), 4.71 (1H,q,JH,H =6.83Hz), 4.96(1H,d
d,JH,H =0.73,7.56Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz), 6.90 (1H,dd,JH,H =1.22,7.81Hz),
7.2-7.4 (Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (t,J=1.1Hz), 35.22 (dd,J=2.2,4.9Hz), 5
7.92 (dd,J=22.1,25.8Hz), 63.10 (s), 99.93 (s),
113.56 (dd,J=245.2,247.8Hz), 128.10 (s), 129.23
(s), 129.65 (s), 139.21 (s), 150.73 (s), 189.3
0 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：35.10 (ddd,JF,H =12.2,56.5Hz,JF,F =288Hz), 3
6.96 (ddd,JF,H =7.63,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；−475.95°(c=1.074 g/100mL; CHCl3) （ジアステレオマー(3d)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.68 (3H,d,JH,H =6.84Hz), 2.55 (1H,d, JH,H =1
7.3Hz), 2.79 (1H,ddd,JH,H =2.20,7.57,17.3Hz), 3.
58 (1H,m), 4.65 (1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.13 (1H,d
d,JH,H =0.73,7.57Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz),7.2-7.4 (Ar-H), 7.48 (1H,dd, JH,H =
0.98,7.57Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (s), 34.39 (t,J=3.8Hz), 58.49 (t,J=23.
8Hz), 62.93 (t,J=1.6Hz), 99.52 (s), 113.09 (t,J
=246.6Hz), 125.77 (s), 128.39 (s), 129.28(s),
142.21 (s), 147.89 (s), 188.58 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.91 (ddd,JF,H =7.4,54.93Hz,JF,F =288Hz), 3
5.50 (ddd,JF,H =9.16,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；＋332.73°(c=0.302 g/100mL; CHCl3) 実施例３： N- 〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオ
ロメチル-(4S又は4R)-ピペリジノール(2a),(2b)
【００５４】
【化１６】
【００５５】実施例２で調製したN-〔(S)-メチルベンジ
ル〕-(2R)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3c)
0.45 ｇ(1.8ミリモル）をエタノール５mLに溶解し、温
度を０℃に保った。そこに水素化ホウ素ナトリウム0.13
ｇ(3.6ミリモル, 8eq)をゆっくり加え、室温にして５時
間攪拌した。そして、エタノールをエバポレーターで除
去した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレ
ーターで溶媒を除去した。すると、N-〔(S)-メチルベン
ジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-4- ピペリジノールが収
率93％で得られ、このとき２つのジアステレオマーの生
成比は〔ジアステレオマー(2a)〕：〔ジアステレオマー
(2b)〕＝1.5 ：１であった。
ル〕-(2R)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3c)
0.45 ｇ(1.8ミリモル）をエタノール５mLに溶解し、温
度を０℃に保った。そこに水素化ホウ素ナトリウム0.13
ｇ(3.6ミリモル, 8eq)をゆっくり加え、室温にして５時
間攪拌した。そして、エタノールをエバポレーターで除
去した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレ
ーターで溶媒を除去した。すると、N-〔(S)-メチルベン
ジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-4- ピペリジノールが収
率93％で得られ、このとき２つのジアステレオマーの生
成比は〔ジアステレオマー(2a)〕：〔ジアステレオマー
(2b)〕＝1.5 ：１であった。
【００５６】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマーの単離収率は、ジアス
テレオマー(2a)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(4S)-ピペリジノール〕が56％であり、ジ
アステレオマー(2b)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジノール〕が37％であっ
た。各ジアステレオマーの同定データを下記した。
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマーの単離収率は、ジアス
テレオマー(2a)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(4S)-ピペリジノール〕が56％であり、ジ
アステレオマー(2b)〔N-〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジノール〕が37％であっ
た。各ジアステレオマーの同定データを下記した。
【００５７】（ジアステレオマー(2a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.37 (3H,d,JH,H =6.59Hz), 1.6-1.7 (1H,s), 1.
7-1.8 (4H,m), 2.76 (1H,dtt, JH,H =0.97,2.69,13.18
Hz), 2.88 (1H,dt, JH,H =3.41,13.43Hz), 3.29 (1H,
m), 3.9-4.0 (1H,m), 5.95 (ddd, JH,H =3.91Hz, J
H,F =55.67,56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.80 (s), 32.63 (d,J=7.1Hz), 39.52 (s), 4
2.24 (s), 59.39 (s),65.71 (t,J=5.3Hz), 121.46
(t,J=234.0Hz), 127.07 (s), 128.25 (s), 128.48
(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：37.97 (ddd,JH,H =21.36Hz,JF,H =56.46Hz,JF,F =2
83.82Hz), 40.97 (ddd,JH,H =10.68Hz,JF,H =54.93Hz,
JF,F =283.82Hz) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 20；＋12.62 °(c=0.436 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(2b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.41 (3H,d,JH,H =6.84Hz), 1.6-1.7 (1H,s), 1.
7-1.8 (4H,m), 2.45 (1H,ddd, JH,H =4.15,5.37,12.94
Hz), 2.958 (1H,m), 3.06 (1H,ddd, JH,H =3.18,9.2
8,12.70Hz), 3.9-4.0 (1H,m), 4.13 (1H,quin,JH,H =
7.08Hz) 6.32 (1H,ddd,JH,H =5.61,55.18Hz, JH,F =5
7.62Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.73 (ddd,JF,H =9.16,54.93Hz, JF,F =283.82H
z), 41.40 (ddd, JF,H =10.68,57.99Hz,JF,F =283.82H
z) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 22；−2.61°(c=0.324 g/100mL; CHCl3) 実施例４：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチル-(4S又は4R)-ピペリジノール(2c),(2d)
7-1.8 (4H,m), 2.76 (1H,dtt, JH,H =0.97,2.69,13.18
Hz), 2.88 (1H,dt, JH,H =3.41,13.43Hz), 3.29 (1H,
m), 3.9-4.0 (1H,m), 5.95 (ddd, JH,H =3.91Hz, J
H,F =55.67,56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.80 (s), 32.63 (d,J=7.1Hz), 39.52 (s), 4
2.24 (s), 59.39 (s),65.71 (t,J=5.3Hz), 121.46
(t,J=234.0Hz), 127.07 (s), 128.25 (s), 128.48
(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：37.97 (ddd,JH,H =21.36Hz,JF,H =56.46Hz,JF,F =2
83.82Hz), 40.97 (ddd,JH,H =10.68Hz,JF,H =54.93Hz,
JF,F =283.82Hz) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 20；＋12.62 °(c=0.436 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(2b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.41 (3H,d,JH,H =6.84Hz), 1.6-1.7 (1H,s), 1.
7-1.8 (4H,m), 2.45 (1H,ddd, JH,H =4.15,5.37,12.94
Hz), 2.958 (1H,m), 3.06 (1H,ddd, JH,H =3.18,9.2
8,12.70Hz), 3.9-4.0 (1H,m), 4.13 (1H,quin,JH,H =
7.08Hz) 6.32 (1H,ddd,JH,H =5.61,55.18Hz, JH,F =5
7.62Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.73 (ddd,JF,H =9.16,54.93Hz, JF,F =283.82H
z), 41.40 (ddd, JF,H =10.68,57.99Hz,JF,F =283.82H
z) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 22；−2.61°(c=0.324 g/100mL; CHCl3) 実施例４：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチル-(4S又は4R)-ピペリジノール(2c),(2d)
【００５８】
【化１７】
【００５９】実施例１で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3b)
0.45 ｇ(1.8ミリモル）をエタノール５mLに溶解し、温
度を０℃に保った。そこに水素化ホウ素ナトリウム0.13
ｇ(3.6ミリモル, 8eq)をゆっくり加え、室温にして５時
間攪拌した。そして、エタノールをエバポレーターで除
去した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレ
ーターで溶媒を除去した。すると、N-〔(R)-メチルベン
ジル〕-(2S)-ジフルオロメチル-4- ピペリジノールが収
率72％で得られ、このとき２つのジアステレオマーの生
成比は〔ジアステレオマー(2c)〕：〔ジアステレオマー
(2d)〕＝１：1.5 であった。
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドン(3b)
0.45 ｇ(1.8ミリモル）をエタノール５mLに溶解し、温
度を０℃に保った。そこに水素化ホウ素ナトリウム0.13
ｇ(3.6ミリモル, 8eq)をゆっくり加え、室温にして５時
間攪拌した。そして、エタノールをエバポレーターで除
去した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレ
ーターで溶媒を除去した。すると、N-〔(R)-メチルベン
ジル〕-(2S)-ジフルオロメチル-4- ピペリジノールが収
率72％で得られ、このとき２つのジアステレオマーの生
成比は〔ジアステレオマー(2c)〕：〔ジアステレオマー
(2d)〕＝１：1.5 であった。
【００６０】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマーの単離収率は、ジアス
テレオマー(2c)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフ
ルオロメチル-(4R)-ピペリジノール〕が43％であり、ジ
アステレオマー(2d)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-
ジフルオロメチル-(4S)-ピペリジノール〕が29％であっ
た。各ジアステレオマーの同定データを下記した。
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマーの単離収率は、ジアス
テレオマー(2c)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフ
ルオロメチル-(4R)-ピペリジノール〕が43％であり、ジ
アステレオマー(2d)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-
ジフルオロメチル-(4S)-ピペリジノール〕が29％であっ
た。各ジアステレオマーの同定データを下記した。
【００６１】（ジアステレオマー(2c)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.36 (3H,d,JH,H =6.59Hz), 1.7 (4H,m), 2.64
(2H,m), 2.89 (1H,dt, JH,H =4.39,13.68Hz), 3.32
(1H,m), 4.0 (1H,m), 4.01 (1H,q,JH,H =6.59Hz),
5.91 (1H,ddd, JH,H =3.91Hz, JF,H =55.42,56.40Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：20.07 (s), 30.88 (s), 32.14 (s), 42.09 (d,J
=1.1Hz), 53.92 (t,J=21.0Hz), 59.42 (s), 65.64
(d,J=2.1Hz), 121.83 (t,J=95.9Hz), 127.07 (s), 1
28.51 (s), 140.70 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：39.73 (ddd,JH,H =19.84Hz,JF,H =56.46,285.34H
z), 42.44 (ddd, JH,H =10.68Hz,JF,H =56.46,285.34H
z) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 20；＋12.62 °(c=0.436 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(2d)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.34 (3H,d,JH,H =13.41Hz), 1.5 (1H,s), 1.7
(2H,m), 1.8 (2H,m), 2.37 (1H,dq,JH,H =3.67,12.70
Hz), 2.72 (1H,dq,JH,H =3.42,11.96Hz), 3.11(1H,d
q,JH,H =4.88,15.48Hz), 3.89 (1H,dq,JH,F =10.50Hz,
JH,H =3.91Hz), 4.14 (1H,q, JH,H =6.60Hz), 6.26
(1H,ddd, JH,H =5.37Hz, JH,F =55.17,56.88Hz), 7.2-
7.5 (5H,m)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：15.45 (s), 32.14 (dd,J=2.2,6.0Hz), 32.76
(s), 56.33 (t,J=21.6Hz),57.98 (d,J=1.2Hz), 66.72
(s), 116.43 (dd,J=242.6,245.2Hz), 126.81 (s),
127.29 (s), 128.25 (s), 144.89 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.33 (ddd,JH,H =10.68Hz,JF,H =54.93Hz,JF,F =2
85.34Hz), 38.60 (ddd,JH,H =10.68Hz,JF,H =57.98Hz,
JF,F =285.34Hz) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 19；−16.48 °(c=0.951 g/100mL; MeOH) 実施例５： (2S)-ジフルオロメチル-(4R又は4S)-ピペリ
ジノール(1a),(1b) パラジウムカーボン (Pd-C) 0.13ｇをTHF ５mLに懸濁
し、これに実施例４で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジノール(2c)
を0.050 ｇ(0.18 ミリモル）加えた。室温で水素気流
下、24時間攪拌した。その後、パラジウムカーボンを濾
過によって除き、エバポレーターで溶媒を除去した。シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸
エチル）により精製すると、下記同定データを示す(2S)
- ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジノール(1a)が0.024
ｇ(0.15 ミリモル）得られた。収率は83％であった。
(2H,m), 2.89 (1H,dt, JH,H =4.39,13.68Hz), 3.32
(1H,m), 4.0 (1H,m), 4.01 (1H,q,JH,H =6.59Hz),
5.91 (1H,ddd, JH,H =3.91Hz, JF,H =55.42,56.40Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：20.07 (s), 30.88 (s), 32.14 (s), 42.09 (d,J
=1.1Hz), 53.92 (t,J=21.0Hz), 59.42 (s), 65.64
(d,J=2.1Hz), 121.83 (t,J=95.9Hz), 127.07 (s), 1
28.51 (s), 140.70 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：39.73 (ddd,JH,H =19.84Hz,JF,H =56.46,285.34H
z), 42.44 (ddd, JH,H =10.68Hz,JF,H =56.46,285.34H
z) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 20；＋12.62 °(c=0.436 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(2d)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.34 (3H,d,JH,H =13.41Hz), 1.5 (1H,s), 1.7
(2H,m), 1.8 (2H,m), 2.37 (1H,dq,JH,H =3.67,12.70
Hz), 2.72 (1H,dq,JH,H =3.42,11.96Hz), 3.11(1H,d
q,JH,H =4.88,15.48Hz), 3.89 (1H,dq,JH,F =10.50Hz,
JH,H =3.91Hz), 4.14 (1H,q, JH,H =6.60Hz), 6.26
(1H,ddd, JH,H =5.37Hz, JH,F =55.17,56.88Hz), 7.2-
7.5 (5H,m)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：15.45 (s), 32.14 (dd,J=2.2,6.0Hz), 32.76
(s), 56.33 (t,J=21.6Hz),57.98 (d,J=1.2Hz), 66.72
(s), 116.43 (dd,J=242.6,245.2Hz), 126.81 (s),
127.29 (s), 128.25 (s), 144.89 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.33 (ddd,JH,H =10.68Hz,JF,H =54.93Hz,JF,F =2
85.34Hz), 38.60 (ddd,JH,H =10.68Hz,JF,H =57.98Hz,
JF,F =285.34Hz) IR (cm-1) ； 3400 (OH) 〔α〕D 19；−16.48 °(c=0.951 g/100mL; MeOH) 実施例５： (2S)-ジフルオロメチル-(4R又は4S)-ピペリ
ジノール(1a),(1b) パラジウムカーボン (Pd-C) 0.13ｇをTHF ５mLに懸濁
し、これに実施例４で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジノール(2c)
を0.050 ｇ(0.18 ミリモル）加えた。室温で水素気流
下、24時間攪拌した。その後、パラジウムカーボンを濾
過によって除き、エバポレーターで溶媒を除去した。シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸
エチル）により精製すると、下記同定データを示す(2S)
- ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジノール(1a)が0.024
ｇ(0.15 ミリモル）得られた。収率は83％であった。
【００６２】また、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジ
フルオロメチル-(4R)-ピペリジノール(2c)に代えてN-
〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(4S)-
ピペリジノール(2d)を用いて上記と同様の反応を行う
と、下記同定データを示す(2S)-ジフルオロメチル-(4S)
-ピペリジノール(1b)が得られた。
フルオロメチル-(4R)-ピペリジノール(2c)に代えてN-
〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(4S)-
ピペリジノール(2d)を用いて上記と同様の反応を行う
と、下記同定データを示す(2S)-ジフルオロメチル-(4S)
-ピペリジノール(1b)が得られた。
【００６３】(ジアステレオマー(1a)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.25 (1H,q,JH,H =11.2Hz), 1.40 (1H,ddt, JH,H
=4.40,12.5Hz), 1.75 (OH,s), 1.97 (1H,dddd, JH,H
=2.44,4.88,4.88,12.2Hz), 2.08 (1H,ddt, J H, H =2.1
9,4.15,12.0Hz), 2.66 (1H,dt,JH,H =2.69,12.5Hz),
2.90 (1H,ddddd,JH,H =2.68,4.88,10.5,11.0,11.0Hz),
3.17 (1H,dt, J H,H =3.42,12.2Hz), 3.70 (1H,tt, J
H,H =4.39,11.0Hz), 5.63 (1H,dt, JH,H =4.81Hz, J
H,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：34.62 (t,J=2.8Hz), 35.3 (s), 39.76 (s), 56.
96 (t,J=22.6Hz), 67.98 (s), 117.53 (t,J=243Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.73 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.83 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 20；−16.49 °(c=0.320 g/100mL; CHCl3) (ジアステレオマー(1b)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.56 (1H,ddd,JH,H =2.68,11.5,13.7Hz), 1.68 (1
H,m), 1.73 (1H,ddd, JH,H =2.93,4.63,13.9Hz), 1.8
1 (1H,ddd, JH,H =3.42,4.89,13.4Hz), 2.89 (1H,dt,J
H,H =3.66,12.2Hz), 3.08 (1H,dt, JH,H =3.90,11.7H
z), 3.31 (1H,ddddd,JH,H =2.93,4.63,11.2,11.2,11.2
Hz), 4.25 (1H,dt,JH,H =2.93,2.93Hz),5.59 (1H,dt,
JH,H =4.88Hz, JH,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：33.26 (dd,J=2.9,4.1Hz), 34.62 (s), 43.81
(s), 42.50 (t,J=21.9Hz),63.39 (d,J=4.1Hz), 116.8
2 (t,J=242Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.59 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.32 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 20；−13.14 °(c=0.283 g/100mL; CHCl3) さらに、上記と同様の方法により、(2R)- ジフルオロメ
チル-(4R)-ピペリジノールが実施例３で調製したN-
〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(4R)-
ピペリジノールから得られ、また(2R)- ジフルオロメチ
ル-(4S)-ピペリジノールが実施例３で調製したN-〔(S)-
メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(4S)-ピペリ
ジノールから得られた。同定データを下記した。
=4.40,12.5Hz), 1.75 (OH,s), 1.97 (1H,dddd, JH,H
=2.44,4.88,4.88,12.2Hz), 2.08 (1H,ddt, J H, H =2.1
9,4.15,12.0Hz), 2.66 (1H,dt,JH,H =2.69,12.5Hz),
2.90 (1H,ddddd,JH,H =2.68,4.88,10.5,11.0,11.0Hz),
3.17 (1H,dt, J H,H =3.42,12.2Hz), 3.70 (1H,tt, J
H,H =4.39,11.0Hz), 5.63 (1H,dt, JH,H =4.81Hz, J
H,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：34.62 (t,J=2.8Hz), 35.3 (s), 39.76 (s), 56.
96 (t,J=22.6Hz), 67.98 (s), 117.53 (t,J=243Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.73 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.83 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 20；−16.49 °(c=0.320 g/100mL; CHCl3) (ジアステレオマー(1b)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.56 (1H,ddd,JH,H =2.68,11.5,13.7Hz), 1.68 (1
H,m), 1.73 (1H,ddd, JH,H =2.93,4.63,13.9Hz), 1.8
1 (1H,ddd, JH,H =3.42,4.89,13.4Hz), 2.89 (1H,dt,J
H,H =3.66,12.2Hz), 3.08 (1H,dt, JH,H =3.90,11.7H
z), 3.31 (1H,ddddd,JH,H =2.93,4.63,11.2,11.2,11.2
Hz), 4.25 (1H,dt,JH,H =2.93,2.93Hz),5.59 (1H,dt,
JH,H =4.88Hz, JH,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：33.26 (dd,J=2.9,4.1Hz), 34.62 (s), 43.81
(s), 42.50 (t,J=21.9Hz),63.39 (d,J=4.1Hz), 116.8
2 (t,J=242Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.59 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.32 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 20；−13.14 °(c=0.283 g/100mL; CHCl3) さらに、上記と同様の方法により、(2R)- ジフルオロメ
チル-(4R)-ピペリジノールが実施例３で調製したN-
〔(S)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(4R)-
ピペリジノールから得られ、また(2R)- ジフルオロメチ
ル-(4S)-ピペリジノールが実施例３で調製したN-〔(S)-
メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(4S)-ピペリ
ジノールから得られた。同定データを下記した。
【００６４】( (2R)-ジフルオロメチル-(4R)-ピペリジ
ノールの同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.56 (1H,ddd,JH,H =2.68,11.5,13.7Hz), 1.68 (1
H,m), 1.73 (1H,ddd, JH,H =2.93,4.63,13.9Hz), 1.8
1 (1H,ddd, JH,H =3.42,4.89,13.4Hz), 2.89 (1H,dt,J
H,H =3.66,12.2Hz), 3.08 (1H,dt, JH,H =3.90,11.7H
z), 3.31 (1H,ddddd,JH,H =2.93,4.63,11.2,11.2,11.2
Hz), 4.25 (1H,dt,JH,H =2.93,2.93Hz),5.59 (1H,dt,
JH,H =4.88Hz, JH,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：33.26 (dd,J=2.9,4.1Hz), 34.62 (s), 43.81
(s), 42.50 (t,J=21.9Hz),63.39 (d,J=4.1Hz), 116.8
2 (t,J=242Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.59 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.32 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 22；＋14.93 °(c=0.688 g/100mL; CHCl3) ( (2R)-ジフルオロメチル-(4S)-ピペリジノールの同定
データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.25 (1H,q,JH,H =11.2Hz), 1.40 (1H,ddt, JH,H
=4.40,12.5Hz), 1.75 (OH,s), 1.97 (1H,dddd, JH,H
=2.44,4.88,4.88,12.2Hz), 2.08 (1H,ddt, J H, H =2.1
9,4.15,12.0Hz), 2.66 (1H,dt,JH,H =2.69,12.5Hz),
2.90 (1H,ddddd,JH,H =2.68,4.88,10.5,11.0,11.0Hz),
3.17 (1H,dt, J H,H =3.42,12.2Hz), 3.70 (1H,tt, J
H,H =4.39,11.0Hz), 5.63 (1H,dt, JH,H =4.81Hz, J
H,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：34.62 (t,J=2.8Hz), 35.3 (s), 39.76 (s), 56.
96 (t,J=22.6Hz), 67.98 (s), 117.53 (t,J=243Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.73 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.83 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 22；＋13.68 °（ｃ＝０．３８４ ｇ／１００
ｍＬ； ＣＨＣｌ３）
ノールの同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.56 (1H,ddd,JH,H =2.68,11.5,13.7Hz), 1.68 (1
H,m), 1.73 (1H,ddd, JH,H =2.93,4.63,13.9Hz), 1.8
1 (1H,ddd, JH,H =3.42,4.89,13.4Hz), 2.89 (1H,dt,J
H,H =3.66,12.2Hz), 3.08 (1H,dt, JH,H =3.90,11.7H
z), 3.31 (1H,ddddd,JH,H =2.93,4.63,11.2,11.2,11.2
Hz), 4.25 (1H,dt,JH,H =2.93,2.93Hz),5.59 (1H,dt,
JH,H =4.88Hz, JH,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：33.26 (dd,J=2.9,4.1Hz), 34.62 (s), 43.81
(s), 42.50 (t,J=21.9Hz),63.39 (d,J=4.1Hz), 116.8
2 (t,J=242Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.59 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.32 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 22；＋14.93 °(c=0.688 g/100mL; CHCl3) ( (2R)-ジフルオロメチル-(4S)-ピペリジノールの同定
データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.25 (1H,q,JH,H =11.2Hz), 1.40 (1H,ddt, JH,H
=4.40,12.5Hz), 1.75 (OH,s), 1.97 (1H,dddd, JH,H
=2.44,4.88,4.88,12.2Hz), 2.08 (1H,ddt, J H, H =2.1
9,4.15,12.0Hz), 2.66 (1H,dt,JH,H =2.69,12.5Hz),
2.90 (1H,ddddd,JH,H =2.68,4.88,10.5,11.0,11.0Hz),
3.17 (1H,dt, J H,H =3.42,12.2Hz), 3.70 (1H,tt, J
H,H =4.39,11.0Hz), 5.63 (1H,dt, JH,H =4.81Hz, J
H,F =56.64Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：34.62 (t,J=2.8Hz), 35.3 (s), 39.76 (s), 56.
96 (t,J=22.6Hz), 67.98 (s), 117.53 (t,J=243Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.73 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz,JF,F =287Hz),
40.83 (ddd,JF,H =10.68,56.46Hz) IR (cm-1) ； 3300 (OH) 〔α〕D 22；＋13.68 °（ｃ＝０．３８４ ｇ／１００
ｍＬ； ＣＨＣｌ３）
Claims (5)
- 【請求項１】 式化１で示される2-ジフルオロメチル-4
- ピペリジノール。 【化１】 〔但し、化１において＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項２】 一般式化２で示されるN-置換-2- ジフル
オロメチル-4- ピペリジノール。 【化２】 〔但し、化２において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項３】 一般式化３で示されるN-置換-2- ジフル
オロメチル-4- ジヒドロピリドン。 【化３】 〔但し、化３において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項４】 一般式化４で示されるイミンと、式化５
で示されるシロキシジエンとをルイス酸触媒存在下で環
化付加反応させることを特徴とする請求項３記載のN-置
換-2- ジフルオロメチル-4- ジヒドロピリドンの製造方
法。 【化４】 〔但し、化４において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表す。〕 【化５】 - 【請求項５】 前記ルイス酸触媒が塩化亜鉛である請求
項４に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4239422A JPH0687828A (ja) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 環化反応を用いるジフルオロメチル化合物の合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4239422A JPH0687828A (ja) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 環化反応を用いるジフルオロメチル化合物の合成 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687828A true JPH0687828A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=17044542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4239422A Pending JPH0687828A (ja) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 環化反応を用いるジフルオロメチル化合物の合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0687828A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013241342A (ja) * | 2012-05-18 | 2013-12-05 | Tosoh F-Tech Inc | 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法 |
-
1992
- 1992-09-08 JP JP4239422A patent/JPH0687828A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013241342A (ja) * | 2012-05-18 | 2013-12-05 | Tosoh F-Tech Inc | 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法 |
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