JP5247817B2

JP5247817B2 - ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5247817B2
Application number: JP2010538572A
Authority: JP
Inventors: アブレヒト，シュテファン; アダン，ジャン−ミシェル; フェテス，アレック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2013-07-24
Anticipated expiration: 2028-12-09
Also published as: US20090163718A1; EP2234997B1; JP2011506526A; US20120035368A1; CA2708314A1; EP2234997A1; WO2009080500A1; CN101896479B; CN101896479A; ES2392782T3; US8420818B2; CA2708314C

Description

本発明は、ＤＰＰ IVに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルよりなる群によって置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。

本発明は詳しくは、式（９）：

で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法に関する。

式（Ｉ）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＰＣＴ国際特許出願WO 2005/000848に開示されている。

式（Ｉ）の化合物の合成における主要な課題は、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン残基のキラル中心の導入であるが、これは、ＰＣＴ国際出願WO 2005/000848の合成法では、キラルＨＰＬＣによる後の段階のエナンチオマー分離を伴う。しかしこのような製造法は、技術的スケールでは扱いにくい。よって解決すべき問題は、製造法のもっと早い段階で目的の光学異性体が得られ、もっと高い収率を与え、そして技術的スケールで実施できる、適切な代替製造法を見い出すことであった。

以下に略述されるような本発明の製造法により、この問題は解決できることが分かった。

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法は、下記工程の１つ以上を含む：
ａ）式（１）：

で示される（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの開環、及びこれに続くエステル化により、式（２）：

［式中、Ｒ^１ａは、低級アルキルである］で示される（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルを得る工程；
ｂ）式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルをＮ−保護グリシンアルキルエステルにより、式（３）：

［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、低級アルキルであり、そしてＰｒｏｔは、アミノ保護基である］で示されるＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルに変換する工程；
ｃ）式（３）のＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルの脱保護、及びこれに続く閉環により、式（４）：

［式中、Ｒ^１ｂは、低級アルキルである］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルを形成する工程；
ｄ）式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルを、式（5a）：

［式中、Ｒ^１ｃは、保護基である］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステル又はその塩に変換する工程；
ｅ）式（5a）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステルを、式（5b）：

で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸又はその塩に変化させる工程；
ｆ）式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸を、式（６）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］で示されるイソキノリン誘導体、又はその塩とカップリングさせることにより、式（7a）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］で示される化合物、又はその塩を形成し、続いて式（7a）の化合物をホルムアルデヒドで閉環することにより、式（7b）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］で示される（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体又はその塩を形成する工程；
ｇ）式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体を、式（８）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４並びにＰｒｏｔは、上記のとおりである］で示される（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン又はその塩に変化させる工程；
ｈ）式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン中の保護基Ｐｒｏｔを脱離する工程。

特に断りない限り、下記の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例証及び規定するために述べられる。

本明細書において「低級」という用語は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。

「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。

「低級アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価のアルキルラジカルのことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのようなラジカルを典型例とする。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。

「ハロゲン化低級アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがある。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ１個又は２個のオレフィン性二重結合、好ましくは１個のオレフィン性二重結合を有する、非置換又は置換炭化水素鎖ラジカルを意味する。例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。

「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、上記と同義の低級アルキル基である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。

「低級アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、Ｒ’は、上記と同義の低級アルキル基である）のことをいう。

「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルのような、芳香族の一価の単環式又は多環式炭素環ラジカルのことをいい、そしてこれらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより独立に単置換、二置換又は三置換されていてもよい。

「シクロアルキル」という用語は、３〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価の炭素環ラジカルのことをいう。この用語は更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを典型例とし、シクロプロピル及びシクロブチルが好ましい。このようなシクロアルキル残基は、場合により、低級アルキル又はハロゲンにより独立に単置換、二置換又は三置換されていてもよい。

「ヘテロシクリル」という用語は、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ、好ましくはピリジル、チアゾリル又はモルホリノのような、場合により更に別の窒素又は酸素原子を含有してもよい、５員又は６員の芳香族又は飽和のＮ−複素環残基のことをいう。このような複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより独立に単置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。

「塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（好ましくは塩酸）、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と共に形成される塩のことをいう。

更に、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジンのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含する。

「薬学的に許容しうる塩」という用語は、生物に対して非毒性である、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。

工程ａ）
工程ａ）は、式（１）の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの開環、及びこれに続くエステル化を必要として、式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルが得られる。

開環反応は、通常、臭化水素酸により、適切には臭化水素酸の酢酸溶液により、２０℃〜１００℃の、好ましくは４０℃〜８０℃の反応温度で行われる。

続くエステル化には、低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール、更に好ましくはメタノールを反応混合物に加える。反応温度は、決定的に重要ではないが、通常４０℃未満に保持される。

あるいは、開環及びエステル化は、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを低級アルコール中の臭化水素酸溶液と上に略述された条件で反応させることにより直接達成できる。

反応が終了したら、式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルは、当業者には知られている水性処理法を適用して単離することができる。生成物の更なる精製は、蒸留により達成することができる。

工程ｂ）
工程ｂ）は、式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルをＮ−保護グリシンアルキルエステルにより式（３）のＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルに変換することを必要とする。

好ましい式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルは、対応するメチルエステルである。

適切なＮ−保護グリシンアルキルエステルは、Ｎ−保護グリシン低級アルキルエステル、好ましくはメチル−又はエチルエステルである。

Ｎ−保護基「Ｐｒｏｔ」は、アミノ基の反応性を妨げるのに従来から使用されている任意の置換基のことであってよい。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。ベンジル基は、好ましいＮ−保護基「Ｐｒｏｔ」であることが分かった。

よって最も好ましいＮ−保護グリシンアルキルエステルは、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルである。

本反応は、通常、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン又はトリエチルアミンのような適切な極性非プロトン性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で、６０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で、通常溶媒の還流温度で実行される。

工程ｂ）の生成物、好ましくは（Ｓ）−４−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸メチルエステルは、当業者には知られている方法を適用して、例えば、溶媒の除去により単離することができる。精製は、シリカゲル上の残渣を適切な有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えば、酢酸エチルとヘプタンとの混合物を溶離液として用いて濾過することにより達成できる。

工程ｃ）
工程ｃ）は、式（３）のＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルの脱保護、及びこれに続く閉環を必要として、式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルが形成される。

最初の工程において、Ｎ−保護基「Ｐｒｏｔ」は、当業者には知られている条件を適用した水素化分解を介して脱離される（例えば、"Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen, Nitrogen, or Sulfur." Org. React. (N.Y.) 7:263を参照のこと）。

好ましい脱ベンジル化には、水素化分解は、通例１bar〜１０barの水素雰囲気下で、炭のような不活性支持体上のパラジウム又は白金のような一般的水素化触媒の存在下で、そして溶媒として低級アルコール、好ましくはエタノール中で実行することができる。

反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の間で目的に適うように選択される。

閉環は、水素化分解の過程で既に観測することができる。閉環の完了は、反応温度を、好ましくは溶媒の還流温度まで上昇させることにより達成できる。触媒は、温度上昇に先立ち濾別することができる。

工程ｃ）の生成物、好ましくは（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルは、溶媒の除去により、及び必要に応じてこれに続く残渣の蒸留により、反応混合物から単離することができる。

式（４）：

［式中、Ｒ^１ｂは、低級アルキルである］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステル、詳しくは（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルは、新規であり、よって本発明の更に別の実施態様に相当する。

工程ｄ）
工程ｄ）は、式（5a）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステルへの、式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルの変換を必要とする。

最初に下記式：

［式中、Ｒ^１ｃは、保護基である］で示される酢酸エステルを、非求核性有機強塩基の存在下で、例えば、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンリチウム、ＫＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンカリウム、ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンナトリウム又はＬｉＴＭＰ＝リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドにより、０℃〜−１００℃、好ましくは０℃〜−４０℃の温度で、適切な不活性有機溶媒の存在下で、例えば、テトラヒドロフラン中で脱プロトン化する。

適切な保護基Ｒ^１ｃは、ベンジル又は１−フェニルエチル、好ましくはベンジルである。好ましくは酢酸ベンジルが使用される。

次にその場で形成されたエノラートに、式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルを、−５０℃〜−１００℃、好ましくは−６０℃〜−８０℃の温度で、エノラートの形成に使用されたものと同じ溶媒の存在下で加えることができる。

反応が終了したら、式（5a）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステル、好ましくは（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸ベンジルエステルは、当業者には知られている水性処理法を適用して単離することができる。本生成物の精製は、適切な有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えば、酢酸エチルとヘプタンとの混合物を溶離液として使用したシリカゲルでの濾過により達成できる。

式（5a）：

［式中、Ｒ^１ｃは、保護基である］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステル、詳しくは（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸ベンジルエステル、又はその塩は、新規化合物であり、よって本発明の更に別の実施態様に相当する。

β−ケトエステル類は、ケト−エノール互変異性を示すため、（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステルはまた、式（5a'）：

で示されるそのエノール型で存在することができる。

工程ｅ）
工程ｅ）は、式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸への、式（5a）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステルの変化を必要とする。

酸の形成は、通例、当業者には知られている方法を適用して実行することができる、水素化分解よりなる（例えば、W.H. Hartung, R. Smirnoff (1953). "Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen, Nitrogen, or Sulfur." Org. React. (N.Y.) 7:263を参照のこと）。

通常、本反応は、１bar〜１０barの水素雰囲気下で、炭のような不活性支持体上のパラジウム又は白金のような一般的水素化触媒の存在下で、そして溶媒として低級アルコール、好ましくはエタノール中で実行される。

反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃の間で目的に適うように選択される。

生じる式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸は、触媒を濾別することにより、そして溶媒の除去後に反応混合物から単離することができる。

しかし、式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸は単離せずに、濾液（触媒の除去後）を次の工程ｆ）に使用するのが好ましい。

式（5b）：

で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸又はその塩は、新規化合物であり、よって本発明の更に別の実施態様に相当する。

工程ｆ）
工程ｆ）は、式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸と式（６）のイソキノリン誘導体、又はその塩とのカップリングを必要として、式（7a）の化合物又はその塩が形成され、そして続くホルムアルデヒドでの式（7a）の化合物の閉環により、式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体が形成される。

工程ｅ）の下に略述されたように、工程ｅ）から得られ、式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸を含有する濾液は、式（６）のイソキノリン誘導体に加えることにより、式（7a）の化合物又はその塩（反応条件及び単離手順に応じて）を得ることができる。

式（６）の適切なイソキノリン誘導体は、式（6a.ＨＣｌ）：

で示されるジヒドロイソキノリンである。

この場合に、好ましい条件は、式（5b）の（Ｓ）−（４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸と式（6a.ＨＣｌ）の化合物との、水、低級アルコール又は好ましくはこれらの混合物のような適切な溶媒中での反応を伴う。塩基の添加は、反応を進行させるのに必要である。適切な塩基としては、カルボン酸塩が好ましく、更に好ましくは酢酸ナトリウム又はカリウム、更になお好ましくは酢酸ナトリウムがある。好ましい条件は、共溶媒としてのエタノール、水及び場合によりヘプタンの混合物中の、０．０５〜１当量、好ましくは０．０５〜０．５当量、更に好ましくは０．１〜０．２当量の酢酸ナトリウムの使用を含む。式（7a）の生成物は、便利には次の工程に導入することができるか、又は（その塩酸塩の）直接結晶化により単離することができるか、又は抽出処理により単離することができる。

反応温度は、通例０℃〜４０℃の間、好ましくは２０℃〜３０℃の間で選択される。最適温度範囲は、基質ごとに変化させることができる。

続く閉環は、水性ホルムアルデヒドにより２０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の温度で達成される。最適温度範囲は、基質ごとに変化させることができる。本反応は、５〜７の間、好ましくは６〜７の間のｐＨで実行される。

ジアステレオマーの分離及び特定のジアステレオマーである式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体の、好ましくは（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンの単離は、酢酸エチルとエタノールとの、又はｔ−ブチル−メチルエーテルとエタノールとの混合物のような適切な有機溶媒を溶離液として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより行うことができる。適切な有機溶媒中、例えば、ジクロロメタン／エタノール中での結晶化を行えば、更に純粋な生成物が得られる。

式（7a）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示される化合物又はその塩、及び式（7b）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示される化合物又はその塩は、共に新規化合物であり、よって本発明の更に別の実施態様に相当する。

式（7a）及び（7b）の化合物の好ましい代表例は、Ｒ^２及びＲ^３が、メトキシであり、そしてＲ^４が、水素である化合物である。式（7a）及び（7b）の化合物の好ましい塩は、塩酸塩である。

工程ｇ）
工程ｇ）は、式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンへの、式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体の変化を必要とする。

本明細書に以降式（８）の化合物について使用されるＮ−保護基「Ｐｒｏｔ」は、アミノ基の反応性を妨げるのに従来から使用されている任意の置換基のことであってよい。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。ベンジル基は、好ましいＮ−保護基「Ｐｒｏｔ」であることが分かった。

Ｎ−保護アミノ基によるオキソ基の交換は、通常、還元的アミノ化の原理にしたがう（例えば、E.W. Baxter, A.B. Reitz (2002). "Reductive aminations of carbonyl compounds with borohydride and borane reducing agents." Org. React. (N.Y.) 59:1-714を参照のこと）。

式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体は、Ｎ−保護アミンと、好ましくはベンジルアミンと、チタンテトライソプロポキシドのようなＴｉ−有機化合物の存在下でテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中で０℃〜４０℃の温度で反応させ、次に水素化ホウ素ナトリウムのような一般的な還元剤で０℃〜−５０℃の温度で前に形成されたイミンを還元する。

式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの、好ましくは（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの単離は、適切な有機溶媒、例えば、ジクロロメタンとメタノールとの混合物を溶離液として用いる、シリカゲルでの濾過により行うことができる。溶媒の留去及び適切な有機溶媒中、例えば、ジクロロメタン／エタノール中での結晶化を行えば、更に純粋な生成物が得られる。

工程ｈ）
最後に工程ｈ）は、式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン中の保護基Ｐｒｏｔの脱離、及び式（Ｉ）の目標化合物の形成を必要とする。

Ｎ−保護基の、好ましくはベンジル基の脱離は、通例、当業者には知られている条件を適用した水素化分解を介して達成することができる（例えば、W.H. Hartung, R. Smirnoff (1953). "Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen, Nitrogen, or Sulfur." Org. React. (N.Y.) 7:263を参照のこと）。

好ましい脱ベンジル化には、水素化分解は、通例、１bar〜１０barの水素雰囲気下で、炭のような不活性支持体上のパラジウム又は白金のような一般的水素化触媒の存在下で、そして溶媒として低級アルコール、好ましくはエタノール中で実行することができる。

反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の間で目的に適うように選択される。

反応が終了したら、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮することにより、脱保護生成物を得る。

続いての式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の形成は、当業者の技能の範囲内である。

二塩酸塩の好ましい形成は、式（Ｉ）の脱保護生成物を、塩化アセチルのような適切な塩化アルカノイルと、メタノール中のような適切な溶媒中で０℃〜３０℃の間の反応温度で、又はＨＣｌと、イソプロパノール若しくはジオキサン中のような適切な溶媒中で、反応させることにより達成できる。

最も好ましい式（Ｉ）の生成物は、式（９）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩である。

下記の実施例は、本発明を限定することなく例証するものである。

実施例
実施例１
（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸メチルエステルの合成（２）

機械式撹拌機、還流冷却器、Ｐｔ−１００温度計、及びアルゴン入口／出口を備えた２．５−Ｌの４口フラスコ中で、臭化水素酸（４００ml、２．２８mol、酢酸中５．７M）をラクトン（１）（８０ｇ、６７７mmol）に加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌して、清澄な黄色の溶液を得た。温度を３０℃未満に保持しながら、メタノール（８００ml）を、氷冷却下で１０分間かけて加えた。得られた混合物を、周囲温度で１９時間撹拌し、次に減圧下で４０℃にて濃縮した。残留物をトルエン（４００ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ml）を、ＣＯ_２発生下でゆっくりと加えた。相を分離し、有機層を水（２００ml）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃にて濃縮して、粗生成物１３９ｇを、黄色の油状物として得た。粗生成物を真空蒸留（６２〜６５℃、０．９mbar）により精製して、エステル（２）（１１１．３ｇ、収率７７％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２
（Ｓ）−４−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸メチルエステルの合成（３）

機械式撹拌機、還流冷却器、Ｐｔ−１００温度計、及びアルゴン入口／出口を備えた２．５−Ｌの４口フラスコ中で、ブロミド（２）（１１０ｇ、５１９mmol）をアセトニトリル（８８０ml）に溶解した。この溶液に、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（２５６ｇ、１．３０mol）を加え、反応混合物を７１時間還流し、この間にゆっくりと暗赤色に変わった。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。暗赤色の油状物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：９を使用するシリカゲル（８００ｇ）で濾過し、粗標記化合物（３）（１６９ｇ）を黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。
ＭＳ：ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３
（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成（４）

５−Ｌの反応器中で、エステル（３）（１４８ｇ、４５５mmol）をエタノール（５００ml）に溶解し、エタノール（４０ml）中のパラジウム担持炭（１３．８ｇ、１０wt％Ｐｄ）の懸濁液を一度に加えた。混合物を水素雰囲気（１．１bar）下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で４０℃にて約５００mlの容積に濃縮し、得られた溶液を還流温度で６時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶媒を減圧下で４０℃にて除去した。粗生成物（９２．０ｇ）を、減圧下（０．７５mbar、１３４〜１３９℃）で部分的に蒸留して、エステル（５）（７５．５ｇ、収率８１％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１３０、１５８。

実施例４
４−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸ベンジルエステルの合成（５）

機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、添加漏斗、及びアルゴン入口／出口を備えた２．５−Ｌの４口フラスコ中で、ジイソプロピルアミン（１１２ml、７９２mmol）をＴＨＦ９６０mlに溶解し、混合物を−３０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（５０７ml、７８７mmol、ヘキサン類中１．５５M）を３５分間かけて滴下し、添加が終了した後で、清澄な溶液を−２５℃で３０分間撹拌した。−７０℃に更に冷却した後、酢酸ベンジル（１１４ml、７９４mmol）を３５分間かけて滴下し、黄色の溶液を更に１．５、時間撹拌した。ＴＨＦ（４０ml）中のエチルエステル（４）（８０．０ｇ、３９４mmol）の溶液を、−７０℃で１時間かけて加え、添加が終了した後で、混合物を９０分間かけて−２５℃に温まるにまかせた。

反応混合物を１．０M 塩酸水溶液（２０００ml）に加えることにより、反応をクエンチした。有機溶媒を減圧下で４０℃にて蒸発により除去し、残留水層をジクロロメタン（３×９７０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃にて濃縮して、橙色の油状物（１７６．５ｇ）を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１．７５kg）により精製した。エステル（５）（１０９ｇ、収率９０％）を、黄色を帯びた油状物として単離した。
ＭＳ：ｍ／ｅ３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３２５、３３０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例５
４−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸ベンジル酸の合成（５ｂ）

磁気式撹拌棒を備えた１０−mLの２口フラスコ中で、ベンジルエステル（５）（１５０mg、０．４８８mmol）をメタノール（１．５ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１０．０mg、１０wt％Ｐｄ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１bar）で２時間撹拌し、次に濾過し、フィルターケーキをエタノール（１．６ml）で洗浄した。揮発物を減圧下で周囲温度にて除去し、粗ケトエステル（５ｂ）（１０５mg、収率９９％）を、清澄な無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６
（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンの合成（７）

ガス−注入撹拌機及びＰｔ−１００温度計を備えた、３５０−mLの４口フラスコ中で、ベンジルエステル（５）（１６．１９ｇ、５２．７mmol）をエタノール（１３４ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１．０７ｇ、１０wt％Ｐｄ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１bar）で８０分間撹拌し、次に濾過し、フィルターケーキをエタノール（２０ml）で洗浄した。

温度を、冷却浴を使用して２０℃〜２３℃の間に維持しながら、黄色を帯びた濾液を、エタノール（５６ml）中のジヒドロイソキノリン（６）（１２．０ｇ、５２．７mmol）、酢酸ナトリウム（４３２mg、５．２４mmol）、及び水（３．７ml）の混合物に、ＣＯ_２の発生下で１０分間かけて加えた。添加が終了した後で、撹拌を４時間保持して、オフホワイトの懸濁液を得た。

酢酸ナトリウム（３．８９ｇ、４７．２mmol）（反応混合物のｐＨ、約７）及びホルムアルデヒド水溶液（４．５ml、６０．３mmol、Ｈ_２Ｏ中３６．５％）を加え、得られた混合物を４０℃で１７時間撹拌した。オフホワイトの懸濁液をゆっくりと３時間かけて０℃に冷却し、この温度で６時間撹拌した。固体を濾別し、エタノール（８ml）で洗浄した。

固体残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ９：１を使用するシリカゲル（６５０ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させた後、精製した生成物をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、エタノール（２３ml）を加えた。ジクロロメタンを減圧下で４０℃にて蒸発させると、結晶化が起こった。懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール（６ml）で洗浄して、減圧下（１０mbar、５０℃）で２４時間乾燥させて、ケトン（７）（５．１８ｇ、収率２６％）を白色の結晶として得た。
融点（融点）＝１３４℃。
ＭＳ：ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例７
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−ベンジルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの合成（８）

機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、アルゴン入口／出口及びゴム製隔壁を備えた３５０−mLの４口フラスコ中で、ケトン（７）（１０ｇ、２６．６mmol）をＴＨＦ（１５０ml）に懸濁した。チタンテトライソプロポキシド（１５．７ml、５３．１mmol）及びベンジルアミン（５．９ml、５３．１mmol）を加えて、橙色の溶液を得て、それを室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ、３９．９mmol）を加え、混合物を−３０℃に冷却した後、エタノール（２０ml）を６分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で１５分間撹拌し、次に４５分間かけてゆっくりと０℃に温まるにまかせた。０℃で１００分後、溶媒を減圧下で蒸発により除去して、固体残留物を得て、それをジクロロメタン（１００ml）に懸濁し、室温で１５分間撹拌した。濾過の後、ジクロロメタン溶液を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１９：１を使用するシリカゲル（１５０ｇ）のプラグで濾過した。揮発物を減圧下で蒸発させて、白色の固体（１２．６ｇ）を得て、それをジクロロメタン（１００ml）に溶解した。エタノール（２００ml）を加え、ジクロロメタンを、減圧下で４０℃にて撹拌下しながら蒸発させて、結晶化させた。周囲温度で１５時間撹拌した後、結晶を濾別し、エタノール（５ml）で洗浄し、減圧下（１０mbar、５０℃）で乾燥させて、アミン（８）（８．６１ｇ、収率６９％）を白色の結晶として得た。
融点＝１９２℃（分解）
ＭＳ：ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩の合成（９）

１．５−Ｌのガラス製オートクレーブ中で、ベンジルアミン（８）（８．５ｇ、１８．２mmol）をメタノール（３００ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１．６８ｇ、１０wt％Ｐｄ）をアルゴン下で加えた。反応器を密閉し、水素でフラッシュした。混合物を４barの圧力下で４０℃にて水素化した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。

濾液を減圧下で４０℃にて濃縮して、脱ベンジル化生成物６．６５ｇ（粗収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。

温度を１７℃未満に保持しながら、アセチルクロリド（５．１ml）を、氷冷却下でメタノール（２２．７ml）に注意深く加えた。この溶液を、メタノール（５０ml）中の粗生成物の溶液に室温で４０分間かけて加えると、結晶化が起こった。添加完了後、撹拌を２時間維持した。固体を濾過により回収し、メタノール（７ml）で洗浄し、減圧下（１０mbar、５０℃）で乾燥させた。二塩酸塩（９）（７．１３ｇ、収率８７％）を、白色の結晶として単離した。
ＭＳ：ｍ／ｅ３７８（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋、４００（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｎａ）^＋。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−６アルケニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−６アルケニルは、場合により、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル及びモルホリノから選択される基により置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
ａ）式（１）：

で示される（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの開環、及びこれに続くエステル化により、式（２）：

［式中、Ｒ^１ａは、Ｃ_１−６アルキルである］で示される（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルを得る工程；
ｂ）式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルをＮ−保護グリシンアルキルエステルにより、式（３）：

［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｃ_１−６アルキルであり、そしてＰｒｏｔは、アミノ保護基である］で示されるＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルに変換する工程；
ｃ）式（３）のＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルの脱保護、及びこれに続く閉環により、式（４）：

［式中、Ｒ^１ｂは、Ｃ_１−６アルキルである］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルを形成する工程；
ｄ）式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルを、式（5a）：

［式中、Ｒ^１ｃは、保護基である］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステル又はその塩に変換する工程；
ｅ）式（5a）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステルを、式（5b）：

で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸又はその塩に変化させる工程；
ｆ）式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸を、式（６）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］で示されるイソキノリン誘導体、又はその塩とカップリングさせることにより、式（7a）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］で示される化合物、又はその塩を形成し、続いて式（7a）の化合物をホルムアルデヒドで閉環することにより、式（7b）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］で示される（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体又はその塩を形成する工程；
ｇ）式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体を、式（８）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４並びにＰｒｏｔは、上記のとおりである］で示される（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、又はその塩に変化させる工程；
ｈ）式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン中の保護基Ｐｒｏｔを脱離する工程を含む、方法。
式（Ｉ）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体が、式（９）：

で示されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
工程ａ）における式（２）の（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エステルの形成が、臭化水素酸により２０℃〜１００℃の反応温度で実行されることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
工程ａ）における続くエステル化が低級アルコール中で実行されることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
工程ｂ）における式（３）のＮ−保護−（Ｓ）−４−（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−３−フルオロメチル−酪酸エステルの形成のために使用されるＮ−保護グリシンアルキルエステルが、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルであることを特徴とする、請求項１〜４記載の方法。
工程ｂ）における変換が、極性非プロトン性溶媒中で６０℃〜溶媒の還流温度で実行されることを特徴とする、請求項１〜５記載の方法。
工程ｃ）における式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルの形成が、水素化触媒の存在下、１bar〜１０barの水素雰囲気下でＮ−保護基を脱離し、これに溶媒の還流温度での閉環反応が続く、水素化分解であることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
工程ｄ）における式（5a）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステルの形成が、下記式：

［式中、Ｒ^１ｃは、保護基である］で示される酢酸エステルの非求核性有機強塩基の存在下での脱プロトン化により、その場で形成されたエノラートと、有機溶媒中、−５０℃〜−１００℃の温度で、式（４）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステルとの縮合を介して実行されることを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
工程ｅ）における式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸の形成が、水素化触媒の存在下、１bar〜１０barの水素雰囲気下で保護基Ｒ^１ｃを脱離する、水素化分解を介して実行されることを特徴とする、請求項１〜８記載の方法。
式（5b）の（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸が、単離されることなく反応工程ｆ）に移行されることを特徴とする、請求項１〜９記載の方法。
工程ｆ）における式（7a）の化合物の形成が、式（6a.ＨＣｌ）：

で示されるイソキノリン誘導体により塩基の存在下で実行されることを特徴とする、請求項１〜１０記載の方法。
工程ｆ）における式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体の形成が、水性ホルムアルデヒドにより２０℃〜６０℃の温度で実行されることを特徴とする、請求項１〜１１記載の方法。
工程ｇ）における式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの形成が、式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体の還元的アミノ化により実行されることを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
還元的アミノ化が、式（7b）の（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体と、Ｔｉ−有機化合物の存在下でベンジルアミンと反応させ、そして形成されたイミンを還元剤で還元することにより実行されることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
工程ｈ）における、式（８）の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−Ｎ−保護アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの保護基Ｐｒｏｔの脱離、及び式（Ｉ）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の形成が、水素化触媒の存在下、１bar〜１０barの水素雰囲気下で水素化分解を介して実行されることを特徴とする、請求項１〜１４記載の方法。
式（４）：

[式中、Ｒ^１ｂは、Ｃ_１−６アルキルである]で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エステル。
式（5a）：

［式中、Ｒ^１ｃは、ベンジル及び１−フェニルエチルから選ばれる保護基である］で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸エステル、又はその塩。
式（5b）：

で示される（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−酪酸、又はその塩。
式（7a）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−６アルケニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−６アルケニルは、場合により、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル及びモルホリノから選択される基により置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示される化合物、又はその塩。
式（7b）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−６アルケニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−６アルケニルは、場合により、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）よりなる群から選択される］で示される（３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン誘導体、又はその塩。