JPH0687829A - ベンジリデンピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 脳機能改善作用を有する、低毒性化合物を提
供する。 【構成】 次式 〔式中Ｒ^１乃至Ｒ^６は水素原子またはＣ_１〜３アルキル
基であり；Ｘ，Ｙは何れか一方が−Ｎ（Ｒ^７）−を、他
方は−Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−を示す。ここにＲ^７，
Ｒ^１１，Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル基、を意味している〕
で表わされるベンジリデンピペリジン誘導体またはその
生理学的に許容しうる塩および当該ベンジリデンピペリ
ジン誘導体またはその生理学的に許容しうる塩を有効成
分とする脳機能改善剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脳機能改善作用を有する
新規化合物であるベンジリデンピペリジン誘導体および
その生理学的に許容しうる塩、ならびにそれらを有効成
分とする脳機能改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】社会
の高齢化にともない、痴呆が老人医療において大きなウ
エイトを占めつつあり、記憶障害などの種々の痴呆症を
改善すべく多くの薬剤が開発されてきているが、その効
力、持続性、副作用の面で必ずしも充分でない。

【０００３】たとえば、アルツハイマー病患者の脳では
海馬、扁桃体、大脳皮質におけるアセチルコリン神経系
の機能が低下しており（ポウプ（Pope）ら、トランスア
クション オブ ジ アメリカン ニューロロジカル
アソシエーション（Trans.Am.Neurol.Assoc.）、89、15
（1964）、ボウエン（Bowen)ら、ブレイン（Brain)、26
6,558(1976）およびディビス（Davies）ら、ランセット
（Lancet）、ii、1043（1976））、そのことがアルツハ
イマー病の主症状である記銘・記憶障害の病因に強く関
与していると考えられている（ホワイトハウス（Whiteh
ouse）ら、サイエンス（Science)、215,1237（198
2））。したがってアセチルコリン神経系の賦活により
これらの障害が改善される可能性がある。しかしながら
これまで用いられてきたムスカリン性アセチルコリン受
容体賦活薬は、効果が認められるものの毒性が強く、実
用に供せなかった（ウェットセイン（Wettsein）ら、サ
イコファーマコロジー（Psychopharmacology）84,572
（1984）およびホーランダー（Hollander)ら、バイオロ
ジカル サイカイアトリー（Biol.Psychiatry)、22,106
7 （1987））。

【０００４】したがって、これらの疾病に対し、より有
効でかつ安全な薬剤が必要とされている。

【０００５】本発明者らは上記の実用に鑑み鋭意研究を
重ねた結果、新規なベンジリデンピペリジン誘導体およ
びそれらの塩が実験的健忘マウスなどを用いた動物実験
において経口投与で抗健忘作用を示し、また、抗健忘作
用の一つの特徴としてムスカリン性アセチルコリン受容
体に作用して中枢性アセチルコリン神経機能を賦活し、
かつ毒性も低くしたがって脳機能改善剤として有用であ
ることを見出し、本発明を完成するにいたった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）：

【０００７】

【化１２】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ は同一または相異なり、水素原子または炭素数
１〜３のアルキル基、Ｘは

【０００９】

【化１３】

【００１０】（Ｒ⁷ は水素原子、炭素数１〜５のアルキ
ル基、

【００１１】

【化１４】

【００１２】（ｎは０〜２の整数を示す）で表わされる
アラルキル基、または

【００１３】

【化１５】

【００１４】（Ｒ⁸ は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、無置換もしくは−ＯＲ⁹ （Ｒ⁹は水素原子または
炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされる基で置
換されたフェニル基または−ＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は炭素数１〜
５のアルキル基を示す）を示す）で表わされる基を示
す）で表わされる基または

【００１５】

【化１６】

【００１６】（Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または相異なり、
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表
わされる基、Ｙは

【００１７】

【化１７】

【００１８】（Ｒ¹³は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基または炭素数１〜３のアシル基を示す）で表わされ
る基または

【００１９】

【化１８】

【００２０】（Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一または相異なり、
水素原子あるいは炭素数１〜３のアルキル基を示す）で
表わされる基を表わし、ただし、Ｘが

【００２１】

【化１９】

【００２２】で表わされる基のばあい、Ｙは

【００２３】

【化２０】

【００２４】で表わされる基であり、Ｘが

【００２５】

【化２１】

【００２６】で表わされる基のばあい、Ｙは

【００２７】

【化２２】

【００２８】で表わされる基である）で表わされるベン
ジリデンピペリジン誘導体またはその生理学的に許容し
うる塩および、（２）前記ベンジリデンピペリジン誘導
体またはその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする
脳機能改善剤に関する。

【００２９】

【実施例】本発明の化合物はつぎのような方法で合成す
ることができる。

【００３０】たとえば（１）一般式（II）：

【００３１】

【化２３】

【００３２】（式中、Ｒ¹⁶は炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）で示される化合物または一般式(III) ：

【００３３】

【化２４】

【００３４】（式中、Ａｒはアリール基、Ｚはハロゲン
原子を示す）で表わされる化合物と一般式（IV）：

【００３５】

【化２５】

【００３６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる化合物と
を塩基性触媒、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラ
ート、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金
属アミド、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ピペリジンな
どの有機塩基などの存在下で反応させることによりうる
ことができる。

【００３７】（２）一般式（Ｖ）：

【００３８】

【化２６】

【００３９】で表わされるアルデヒドと一般式（VI）：

【００４０】

【化２７】

【００４１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＺは前記と同じ）で表わされ
る化合物とを塩基性触媒、たとえば水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金
属アルコラート、リチウムジイソプロピルアミドなどの
アルカリ金属アミド、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ピ
ペリジンなどの有機塩基、などの存在下で反応させるこ
とによりうることができる。

【００４２】上記（１）および（２）の合成法はいわゆ
るウィッティヒ反応（Wittig reaction ）を用いるもの
である。

【００４３】（３）一般式(VII) ：

【００４４】

【化２８】

【００４５】（式中、Ｚは前記と同じ）で表わされる化
合物と一般式（IV）：

【００４６】

【化２９】

【００４７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる化合物と
を反応させて一般式(VIII)：

【００４８】

【化３０】

【００４９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされるアルコー
ル化合物をえたのち、一般的なアルコールの脱水反応に
よりうることができる。

【００５０】脱水反応の触媒としては硫酸、ホウ酸、ハ
ロゲン化水素酸、有機スルホン酸、シュウ酸などの有機
酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、アルミナ、二酸化
トリウム、塩化チオニル−ピリジンなどのほか、種々の
脱水剤が用いられる。また、ハロゲン化試剤、スルホン
化試剤、エステル化試剤などにより、アルコール性水酸
基をハロゲン化、スルホン化、エステル化したのち、脱
離反応を行なうことによりうることもできる。

【００５１】（４）一般式（Ｖ）：

【００５２】

【化３１】

【００５３】で示されるアルデヒドと一般式（IX）：

【００５４】

【化３２】

【００５５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ）で表わされる化合
物とを反応させ、一般式（Ｘ）：

【００５６】

【化３３】

【００５７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、ＸおよびＹは前記と同じ）で示されるアルコール
化合物をえたのち、一般的なアルコールの脱水反応によ
りうることができる。

【００５８】脱水反応の触媒としては硫酸、ホウ酸、ハ
ロゲン化水素酸、有機スルホン酸、シュウ酸などの有機
酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、アルミナ、二酸化
トリウム、塩化チオニル−ピリジンなどのほか、種々の
脱水剤が用いられる。また、ハロゲン化試剤、スルホン
化試剤、エステル化試剤などにより、アルコール性水酸
基をハロゲン化、スルホン化、エステル化したのち、脱
離反応を行なうことによりうることもできる。

【００５９】（５）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ちＲ⁵ 、Ｒ⁶ が水素原子であり、Ｘが

【００６０】

【化３４】

【００６１】（Ｒ¹¹、Ｒ¹²は前記と同じ）で表わされ、
Ｙが

【００６２】

【化３５】

【００６３】（Ｒ¹³は前記と同じ）である一般式（Ｉ
ａ）：

【００６４】

【化３６】

【００６５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²およびＲ¹³は前記と同じ）で表わされる化合物は、
一般式（Ｖ）：

【００６６】

【化３７】

【００６７】で表わされるアルデヒドと一般式（XI）：

【００６８】

【化３８】

【００６９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²およびＲ¹³は前記と同じ）で表わされる化合物とを
無触媒下、または酸触媒として硫酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸類、三フ
ッ化ホウ素などのルイス酸など、もしくは塩基触媒とし
て、モノエタノールアミン、ピリジンなどの有機塩基、
酢酸ナトリウムなどの有機酸塩、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、リチウムジイソプロピルアミド
などのアルカリ金属アミド、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属
水素化物などを利用し、結合させることにより一般式(X
II) ：

【００７０】

【化３９】

【００７１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²およびＲ¹³は前記と同じ）で示される化合物をえた
のち、水素化アルミニウムリチウムなどを使用するな
ど、カルボン酸アミドのカルボニル基の一般的な還元に
よりうることもできる。

【００７２】（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち一般式（Ｉａ）で表わされる化合物は前記一般式
（Ｖ）で表わされるアルデヒドと一般式(XIII)：

【００７３】

【化４０】

【００７４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²およびＲ¹³は前記と同じ）で表わされる３−カルボ
キシ−２−ピペリドン誘導体とを塩基性触媒、たとえば
ピロリジン、ピペリジンなどの有機塩基、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
などの存在下で反応させることにより一般式(XII) で表
わされる化合物をえたのち、前記と同様、還元すること
によりうることもできる。

【００７５】以上のような方法でえられた本発明の化合
物は脳機能改善剤として用いることができる。

【００７６】本発明の化合物の代表例を表１にあげる。

【００７７】

【表１】

【００７８】

【表２】

【００７９】本発明のベンジリデンピペリジン誘導体の
うち、ＸがＮ−Ｒ⁷ であり、Ｒ⁷ は

【００８０】

【化４１】

【００８１】でＲ⁸ がＯＨ基で置換されたフェニル基の
ばあい、塩基と塩を形成しうる。

【００８２】また、本発明のベンジリデンピペリジン誘
導体は酸と塩を形成しうる。

【００８３】本発明のベンジリデンピペリジン誘導体の
塩としては、たとえばつぎのような塩がある：（１）ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムなどの金
属との塩；（２）アンモニウム塩；（３）メチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチ
レンイミン、アニリン、ピリジンなどの有機塩基との
塩；（４）ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マ
レイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；（５）
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；
（６）アルギニン、グルタミン酸、オルニチンなどのア
ミノ酸との塩。

【００８４】これらの塩を脳機能改善剤として使用する
ばあいには、薬理学的に許容される塩が選択される。

【００８５】つぎに本発明の化合物の生理試験について
のべる。

【００８６】本発明化合物の脳機能改善剤としての効果
は抗健忘効果およびＭＩ受容体への結合能として試験し
た。

【００８７】これらの効果および急性毒性は下記の試験
により確認した。

【００８８】なお、実験動物としてウィスター（Wista
r）系雄性ラットおよびディディワイ（ｄｄｙ）系雄性
マウスを12時間ずつの明暗周期、室温24〜26℃の条件下
で１週間飼育し実験に供した。

【００８９】（１）抗健忘効果：マウスのシクロヘキシ
ミド誘発による実験的記憶障害に対する効果を試験し
た。

【００９０】［試験法］実験は、明暗の二部屋に仕切っ
た箱よりなるマウス用受動回避試験実験装置（小原医科
産業（株）製）を用いて行なった。すなわち暗室［断面
が逆台形（高さ８cm、底辺５cm、斜辺9.5cm ）、長さが
14cmの箱］は黒色プラスチック製の外箱により遮光され
ており、床には電気刺激を与えるためのステンレス製グ
リッドが施され、暗室内に設置されているフォトビーム
が遮られると一定時間後に通電される。暗室に接して透
明プラスチック製の明室（暗室と同じ形の長さ16cmの箱
であって、25cm上方より60Ｗの電球で照らされている）
が設けられ、両室の間にギロチンドアで開閉可能な直径
３cmの円形出入り口が設けられている。このような明暗
箱を用いて、以下の順序で実験を行なった。

【００９１】あらかじめ明暗箱で馴化したマウス（５週
齢）を明室内に入れてギロチンドアを開けた。マウスが
暗室内に移行してフォトビームを横切ってから３秒後
に、四肢に床グリッドより0.3mA の電気ショックを３秒
間流した（獲得試行）。マウスが明室へとび出してきた
直後にドアを閉めて明室より取り出しホームケージに戻
した。24時間後、マウスを再び明室内に入れギロチンド
アを開けてから完全に暗室内に入るまでの時間を反応潜
時として最大300 秒まで測定した（保持試行）。

【００９２】健忘は生理食塩水に溶解したシクロヘキシ
ミドを獲得試行の10分前に120 mg／kg宛皮下投与して誘
発した。対照には生理食塩水のみを同量投与した。被検
化合物はすべて2.5 ％アラビアゴムと0.2 ％ツイーン80
を含んだ蒸留水に懸濁し、獲得試行１時間前に３mg／kg
あるいは１mg／kgずつ経口投与した。

【００９３】なお、対照薬として塩酸インデロキサジン
を用いた。

【００９４】また便宜的に１群中の反応潜時が100 秒よ
り長いマウスの個体数の割合を記憶率とした。

【００９５】［試験結果］表２にシクロヘキシミド誘発
健忘に対する効果を示した。

【００９６】表２中の反応潜時は、各群のマウスの平均
反応潜時の値である。

【００９７】この結果から本発明による一般式（Ｉ）で
示される化合物は強い抗健忘効果を有することがわか
る。なお化合物番号は表１の化合物番号に対応するもの
である。

【００９８】

【表３】

【００９９】（２）受容体結合に対する作用：被検化合
物のＭ１への結合能はワトソン（Watson）らの方法（ラ
イフサイエンス(Life Sci.)32,3001(1983)) を一部改変
して測定した。具体的には、小脳を除くラットの脳をホ
モジネートし、被検化合物１μＭと１ｎＭの［３Ｈ］ピ
レンゼピン（Ｍ１特異的アンタゴニスト）を添加してイ
ンキュベートし、１時間後の［３Ｈ］ピレンゼピンの結
合阻害率（％）を求めた。結果を表３に示すが、結合阻
害率が高いほど被検化合物のＭ１受容体結合能が高いこ
とを意味する。

【０１００】

【表４】

【０１０１】また、Ｍ２への結合能をバックレイ（Buck
ley)らの方法（モレキュラー ファーマコロジー（Mol.
Pharmacol.)35.469(1989))を一部改変して測定した。具
体的には、ラット心筋の膜分画に被検化合物10μＭと0.
2 ｎＭの［３Ｈ］Ｎ−メチルスコポラミンを添加し結合
阻害率を調べた。その結果、いずれも50％以下であり、
本発明化合物のＭ２結合能は弱いと考えられる。

【０１０２】ムスカリン性アセチルコリン受容体は現在
３種類のサブタイプ（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）に分類されて
おり、主としてＭ１は中枢神経、Ｍ２は心臓、Ｍ３は神
経節に分布している。このためＭ２やＭ３を刺激する薬
物は心抑制、振せんなどの末梢性の副作用を発現しやす
く、中枢アセチルコリン系ニューロンを賦活する目的に
はＭ１選択的であることが望ましい。

【０１０３】すなわち、Ｍ１受容体選択性を持つムスカ
リニックアゴニストは老年痴呆における記憶・認知障害
を改善できる可能性があると考えられる。

【０１０４】本発明化合物は上記結果のごとく、Ｍ１受
容体に対して選択的な親和性を有するものであり、中枢
神経系の変性に起因する病気、特にアセチルコリン機能
低下による疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツハ
イマー型老年痴呆、ハンチントン舞踊病、ピック病、晩
発生運動障害などの疾病の治療に利用しうることがわか
った。

【０１０５】（３）急性毒性試験 表１に示す化合物１〜13を被検化合物とし、ｄｄｙ系マ
ウスを用いてつぎの方法により急性毒性を調べた。

【０１０６】ｄｄｙ系雄性マウス（体重27〜30ｇ）を用
い、１群６匹とした。化合物１〜13を0.5 ％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁したものを0.
1 ml／10ｇ体重の割合で経口投与した。投与後２週間に
わたり一般症状を観察して死亡マウス数／供試マウス数
を求め、50％致死量（ＬＤ₅₀）（mg／kg）を推定した。
その結果、本発明の化合物１〜13は500mg ／kgの割合で
投与したばあいにも死亡例が観察されなかった。このこ
とから化合物１〜13のＬＤ₅₀は500mg ／kg以上であると
推定される。

【０１０７】以上のことより本発明の化合物は低毒性で
あることがわかった。

【０１０８】本発明による脳機能改善剤の製剤として
は、経口、経腸または非経口的投与による製剤のいずれ
をも選ぶことができる。具体的製剤としては、錠剤、カ
プセル剤、細粒剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤
などがあげられる。

【０１０９】本発明による脳機能改善剤の製剤の担体と
しては、経口、経腸、その他非経口的に投与するために
適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、たとえ
ば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪お
よび油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発
明の化合物は製剤中に0.2 〜100 ％を含ませることがで
きる。また、本発明による脳機能改善剤の製剤は、これ
と両立性の他の脳機能改善剤その他の医薬を含むことが
できる。このばあい、前記脳機能改善剤は必ずしもその
製剤中の主成分でなくてもよい。

【０１１０】本発明の脳機能改善剤は、一般に所望の作
用が副作用を伴なうことなく達成される投与量で投与さ
れる。その具体的な値は医師の判断で決定されるべきで
あるが、一般に有効成分として成人１日当り0.01mg〜10
ｇ、好ましくは0.1mg 〜５ｇ程度で投与される。なお、
本発明の脳機能改善剤は有効成分として0.001mg 〜５
ｇ、好ましくは0.1mg 〜１ｇの単位投与量の薬学的製剤
として投与することができる。

【０１１１】つぎに本発明化合物の実施例をあげて本発
明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制
限するものではない。

【０１１２】実施例１ 化合物１の合成 60％水素化ナトリウム（油性）2.0 ｇを１，２−ジメト
キシエタン（ＤＭＥ）100ml に懸濁し、これにＮ−ター
シャリーブトキシカルボニル−４−ピペリドン10.0ｇお
よびジエチルｍ−フェノキシベンジルホスホネート16.0
ｇのＤＭＥ 100mlの溶液を室温で加えた。この懸濁液を
油浴上75℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、過剰の水で
希釈し、酢酸エチル100ml で３回抽出を行なった。抽出
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを担体とするカラム
クロマトグラフィーにて精製すると（溶離液：クロロホ
ルム）、目的とする化合物１のＮ−ターシャリーブトキ
シカルボニル化合物10を13.0ｇ（収率71.0％）えた。

【０１１３】化合物10の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，
ＣＤＣｌ₃ ）；1.47(s,9H)、2.30(t,J=5.5Hz,2H)、2.43
(t,J=5.5Hz,2H)、3.39(t,J=5.5Hz,2H) 、3.49(t,J=5.5H
z,2H)、6.31(s,1H)、6.81〜7.37(m,9H) 上記でえられた化合物10の12ｇを塩化水素ガスを飽和し
たメタノール50mlに溶解し、室温で16時間撹拌後、溶媒
を減圧除去した。残渣に酢酸エチルを加え晶析を行な
い、目的とする化合物１を7.2 ｇ（収率72.7％）えた。

【０１１４】化合物１の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，
ＣＤＣｌ₃ ）；2.70(t,J=5.5Hz,2H)、2.80(t,J=5.5Hz,2
H)、3.15(brs,2H)、3.29(brs,2H)、6.14(s,1H)、6.75〜
7.40(m,9H) 実施例２ 化合物２の合成 60％水素化ナトリウム（油性）0.2 ｇを１，２−ジメト
キシエタン（ＤＭＥ）10mlに懸濁し、これにＮ−メチル
−４−ピペリドン0.57ｇおよびジエチルｍ−フェノキシ
ベンジルホスホネート1.6 ｇのＤＭＥ10mlの溶液を室温
で加えた。この懸濁液を油浴上75℃で３時間加熱撹拌し
た。冷却後、過剰の水で希釈し、酢酸エチル20mlで３回
抽出を行なった。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーにて精製する
と（溶離液：クロロホルム）、目的とする化合物２を0.
93ｇ（収率66.4％）えた。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；2.16〜2.68(m,8H)、2.29(s,3H)、6.29(s,1H)、
6.80〜7.57(m,9H) 実施例３ 化合物３の合成 実施例２でＮ−メチル−４−ピペリドンに代えてＮ−エ
チル−４−ピペリドン0.64ｇを用いる以外は、同様に操
作を行なうことにより、目的とする化合物３を1.0 ｇ
（収率68.0％）えた。

【０１１６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；1.10(t,J=7Hz,3H)、2.41(m,6H)、2.52(t,J=5.5
Hz,4H)、6.23(s,1H)、6.80〜7.37(m,9H) 実施例４ 化合物４の合成 実施例１でえた化合物１の1.5 ｇをエーテル100ml に懸
濁し、これにトリエチルアミン1.0 ｇおよび塩化ｎ−ブ
チリル0.53ｇを加え、室温で６時間反応させた。この反
応混合物に水を加え、酢酸エチル30mlで３回抽出し、溶
媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液：クロロホル
ム）、目的とする化合物４のＮ−ｎ−ブチリル化合物８
を1.6 ｇ（収率95.2％）えた。

【０１１７】化合物８の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，
ＣＤＣｌ₃ ）；0.94〜1.02(m,3H)、1.62〜1.79(m,2H)、
2.23〜2.41(m,4H)、2.41〜2.56(m,2H) 、3.41(t,J=6Hz,
1H)、3.52(t,J=6Hz,1H)、3.57(t,J=6Hz,1H)、3.68(t,J=
6Hz,1H) 、6.30〜6.38(m,1H)、6.78〜7.41(m,9H) 上記でえられた化合物８の1.2 ｇを乾燥エーテル100ml
に溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.7 ｇを加え、
この懸濁液を油浴上で加熱撹拌して、６時間還流した。
冷却後、2.8ml の水を加え、生じた沈澱を濾過で除き、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去すると、目的
とする化合物４を1.1 ｇ（収率94.8％）えた。

【０１１８】化合物４の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，
ＣＤＣｌ₃ ）；0.92(t,J=7Hz,3H)、1.22〜1.38(m,2H)、
1.41〜1.54(m,2H)、2.30〜2.42(m,6H) 、2.50(t,J=5.5H
z,4H)、6.22(s,1H)、6.82〜7.35(m,9H) 実施例５ 化合物５の合成 実施例２でＮ−メチル−４−ピペリドンに代えてＮ−ベ
ンジル−４−ピペリドン0.95ｇを用いる以外は、同様に
操作を行なうことにより目的とする化合物５を1.0 ｇ
（収率56.3％）えた。

【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；2.36(t,J=5Hz,2H)、2.42(t,J=5Hz,2H)、2.50
(t,J=5Hz,2H)、2.51(t,J=5Hz,2H) 、3.52(s,2H)、6.22
(s,1H)、6.80〜7.37(m,14H) 実施例６ 化合物６の合成 60％水素化ナトリウム（油性）0.6 ｇを１，２−ジメト
キシエタン（ＤＭＥ）30mlに懸濁し、これに２，２，
６，６−テトラメチル−４−ピペリドン2.3 ｇおよびジ
エチルｍ−フェノキシベンジルホスホネート4.8 ｇのＤ
ＭＥ30mlの溶液を室温で加えた。この懸濁液を油浴上85
℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、過剰の水で希釈し、
酢酸エチル60mlで３回抽出を行なった。抽出液を減圧濃
縮し、残渣をアルミナ（中性）を担体とするカラムクロ
マトグラフィーに付し（溶離液：クロロホルム）、目的
物を含む画分を集め、溶媒を除去した。残渣に塩化水素
を含む酢酸エチルを加え、生じる沈澱を濾過で集めると
目的とする化合物６を2.4 ｇ（収率45.0％）えた。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；1.50(s,6H)、1.63(s,6H)、2.47(s,2H)、2.55
(s,2H)、6.48(s,1H)、6.67〜7.38(m,9H) 実施例７ 化合物７の合成 実施例６でえた化合物６の1.8 ｇを無水酢酸50mlに溶解
し、ピリジン0.5ml を加え、油浴上85℃で24時間加熱撹
拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製すると
（溶離液：クロロホルム）、目的とする化合物７のＮ−
アセチル化合物12を0.9 ｇ（収率45.0％）えた。

【０１２１】化合物12の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，
ＣＤＣｌ₃ ）；1.46(s,6H)、1.49(s,6H)、2.19(s,3H)、
2.64(s,2H)、2.70(s,2H)、6.30(s,1H)、6.84〜7.39(m,9
H) 上記でえた化合物12の0.23ｇを乾燥エーテル50mlに溶解
し、水素化リチウムアルミニウム0.12ｇを加え、油浴上
で加熱撹拌して６時間還流させた。冷却後、0.5ml の水
を加え、生じた沈澱を濾過で除き、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧除去すると、目的とする化合物７を0.
15ｇ（収率68.2％）えた。

【０１２２】化合物７の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，
ＣＤＣｌ₃ ）；0.96(s,6H)、1.06(t,J=7Hz,3H)、1.07
(s,6H)、2.16(s,2H)、2.30(s,2H)、2.49(q,J=7Hz,2H)、
6.29(s,1H)、6.81〜7.35(m,9H) 実施例８ 化合物９の合成 実施例１における中間生成物10の合成において、Ｎ−タ
ーシャリーブトキシカルボニル−４−ピペリドンに代え
て、Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン8.5 ｇを
用いる以外は、同様に操作を行なうことにより、目的と
する化合物９を6.0 ｇ（収率35.4％）えた。

【０１２３】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；1.27(t,J=7Hz,3H)、2.32(m,2H)、2.44(m,2H)、
3.43(m,2H)、3.54(m,2H)、4.15(q,J=7Hz,2H)、6.32(s,1
H)、6.30〜7.38(m,9H) 実施例９ 化合物11の合成 実施例１でえられた化合物１の0.5 ｇをエーテル50mlに
加え、これにトリエチルアミン0.5ml および塩化ｐ−メ
トキシベンゾイル0.28ｇを加えて室温で６時間撹拌を行
なった。この反応混合物に水を加え、酢酸エチル50mlで
３回抽出を行なった。溶媒を減圧除去後、残渣をシリカ
ゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで精製する
と目的とする化合物11を0.6 ｇ（収率88.2％）えた。

【０１２４】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；2.20〜2.60(m,4H)、3.50〜3.82(m,4H)、3.83
(s,3H)、6.35(s,1H)、6.80〜7.43(m,13H) 実施例10 化合物13の合成 60％水素化ナトリウム（油性）1.9 ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）50mlに懸濁し、この懸濁液にｍ−フ
ェノキシベンズアルデヒド3.1 ｇおよびＮ−アセチル−
２−ピペリドン2.2 ｇの乾燥ＴＨＦ（50ml）溶液を０℃
で加えた。えられた懸濁液を徐々に室温に昇温し、16時
間撹拌を続けた。反応混合物を冷却後、メタノール５ml
を加え、この混合物を冷水50mlに注ぎ入れ、６Ｎ硫酸で
ｐＨ２に調製し、クロロホルム50mlで３回抽出した。こ
の抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを担体とする
カラムクロマトグラフィーで精製して（溶離液：クロロ
ホルム）、３−（ｍ−フェノキシベンジリデン）−２−
ピペリドンを4.0 ｇ（収率90.9％）えた。

【０１２５】つぎにこのえられた化合物4.0 ｇを乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）30mlに溶解
し、この溶液に60％水素化ナトリウム（油性）0.6 ｇを
加え、室温で30分撹拌した。この反応混合物に、ヨウ化
エチル2.3 ｇを加え、室温で16時間撹拌後、水50mlを加
えクロロホルム50mlで３回抽出を行なった。抽出液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフィーで精製すると（溶離液：クロロホルム）、
１−エチル−３−（ｍ−フェノキシベンジリデン）−２
−ピペリドンを1.3 ｇ（収率29.5％）えた。

【０１２６】このえられた化合物0.9 ｇを乾燥エーテル
50mlに溶解し、この溶液に水素化リチウムアルミニウム
0.57ｇを加え、油浴上で加熱撹拌して、６時間還流し
た。冷却後、2.0ml の水を加え、生じた沈殿を濾過で除
き、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残
渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー
にて精製し（溶離液：１％のメタノールを含むクロロホ
ルム）、目的とする化合物13を0.3 ｇ（収率34.1％）え
た。

【０１２７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；1.13(t,J=7Hz,3H)、1.45〜1.93(m,2H)、2.15〜
2.67(m,6H)、3.02(s,2H)、6.37(s,1H)、6.73〜7.53(m,9
H) 製剤例１ 化合物１100 ｇ、乳糖55ｇおよび乾燥馬鈴薯澱粉41ｇの
混合物を水20mlと練合し、16メッシュのスクリーンを通
して押し出し、40℃で乾燥して顆粒化した。ついでステ
アリン酸マグネシウム４ｇを均一に混合し、常法により
打錠して１錠200mg あたり100mg の化合物１を含む錠剤
をえた。

【０１２８】製剤例２ 製剤例１の化合物１にかえて化合物６を用いたほかは製
剤例１と同様の方法で、１錠200mg あたり100mg の化合
物６を含む錠剤をえた。

【０１２９】製剤例３ 製剤例１の化合物１にかえて化合物12を用いたほかは製
剤例１と同様の方法で１錠200mg あたり100mg の化合物
12を含む錠剤をえた。

【０１３０】製剤例４ 製剤例１と同様の方法でえられた顆粒の196 ｇをステア
リン酸マグネシウム４ｇに混合し、これを200mg ずつ２
号硬カプセルに充填し、１カプセルあたり100mg の化合
物１を含む硬カプセル剤をえた。

【０１３１】製剤例５ 製剤例４の化合物１にかえて化合物６を用いたほかは製
剤例４と同様の方法で１カプセルあたり100mg の化合物
６を含む硬カプセル剤をえた。

【０１３２】製剤例６ 製剤例４の化合物１にかえて化合物12を用いたほかは製
剤例４と同様の方法で１カプセルあたり100mg の化合物
12を含む硬カプセル剤をえた。

【０１３３】製剤例７ 化合物１ 10.0ｇ 乳 糖 85.0ｇ 結晶セルロース 4.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 前記成分をよく混合して、１ｇあたり100mg の化合物１
を含む散剤をえた。

【０１３４】製剤例８ 製剤例７の化合物１にかえて化合物６を用いるほかは製
剤例７と同様の方法で１ｇあたり100mg の化合物６を含
む散剤をえた。

【０１３５】製剤例９ 製剤例７の化合物１にかえて化合物12を用いるほかは製
剤例７と同様の方法で１ｇあたり100mg の化合物12を含
む散剤をえた。

【０１３６】

【発明の効果】本発明のベンジリデンピペリジン誘導体
は、顕著な脳機能改善活性を有し、低毒性であり、脳機
能改善剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 勝見 郁男 兵庫県神戸市垂水区千鳥ケ丘三丁目22−31 (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞二丁目21−８

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同
   一または相異なり、水素原子または炭素数１〜３のアル
   キル基、Ｘは 【化２】 （Ｒ⁷ は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、 【化３】 （ｎは０〜２の整数を示す）で表わされるアラルキル基
   または 【化４】 （Ｒ⁸ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、無置換
   もしくは−ＯＲ⁹ （Ｒ⁹は水素原子または炭素数１〜３
   のアルキル基を示す）で表わされる基で置換されたフェ
   ニル基または−ＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は炭素数１〜５のアルキル
   基を示す）を示す）で表わされる基を示す）で表わされ
   る基または 【化５】 （Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または相異なり、水素原子また
   は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされる基、
   Ｙは 【化６】 （Ｒ¹³は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭
   素数１〜３のアシル基を示す）で表わされる基または 【化７】 （Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一または相異なり、水素原子ある
   いは炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされる基
   を表わし、ただし、Ｘが 【化８】 で表わされる基のばあい、Ｙは 【化９】 で表わされる基であり、Ｘが 【化１０】 で表わされる基のばあい、Ｙは 【化１１】 で表わされる基である）で表わされるベンジリデンピペ
   リジン誘導体またはその生理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のベンジリデンピペリジン
   誘導体またはその生理学的に許容しうる塩を有効成分と
   する脳機能改善剤。