JPH0688965B2 - 局所的薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、要約すれば、次の通りである：式Ｉの化合物
は、しわ、弾力線維症および早発の老化を包含する、光
線障害により生成した皮膚の疾患を防除するための局所
的薬剤として使用ことができる。式Ｉの化合物は、 式中、Ｒはモノ−またジ−（低級アルキル）カルバモイ
ルであり、そしてｎは１または２である、 である。

皮膚、とくにヒトにおける皮膚は、その弾性を維持する
働きをするエラスチン線維の精巧な網様構造を含有す
る。太陽光線に過度に露出すると、弾性系は増殖性とな
り、解体し、そして究極的に崩壊する。これは化学線弾
力線維症として知られており、そしてしわ、変色および
弛緩の主な原因である。皮膚はそれ自体ある程度修復す
ることができるが、それにもかかわらずこの早発の老化
した皮膚の修復を促進することができる薬剤を有するこ
とは望ましい。

UVB照射した無毛マウスは、皮膚における化学線弾力線
維症の便利なモデルであることが分かった［クリグマン
（Kligman）ら、ジャーナル・オブ・インベスゲイティ
ブ・ダーマトロジー（J.Invest.Dermatol.）、78、（19
82）］。ジョンストン（Johnston）ら、ジャーナル・オ
ブ・インベスゲイティブ・ダーマトロジー（J.Invest.D
ermatol.）、82、587（1984）により、実際の太陽光線
への露出を模擬するUVBの低いレベルを使用する照射
は、デスモシン含量により測定したとき、皮膚のエラス
チンの有意の増加に導くことが示された。エラスチンの
加水分解から分離される、このアミノ酸の量は、皮膚中
に存在するエラスチンに比例する［ウイット（Uitto）
ら、ラボラトリー・インベスチゲイション（Lab.Inves
t.）、49、1216（1673）］。局所的レチン酸を使用する
照射したマスクの処置は、皮膚の組織学的特徴を正常に
することが示され、ここで前に弾力線維症の真皮は照射
しない組織の外観を有する［クリグマン（Kligman）
ら、結合組織（Conn.Tissue）、12、139（1984）、クリ
グマン（Kligman）、米国特許第4,603,146号、1986年７
月］。したがって、このモデルは太陽光線障害の皮膚の
修復における化合物の効能を決定するために使用するこ
とができる。

本発明によれば、式 式中、Ｒはモノ−またジ−（低級アルキル）カルバモイ
ルであり、そしてｎは１または２である、 の化合物は、患者の皮膚に局所的に適用すると，光線障
害に関連する状態を逆転する。それゆえ、太陽光線への
露出により損傷した患者に式Ｉの化合物を適用すること
によって、しわ、弾力線繊症および早発の老化の作用を
逆転して、皮膚の外観の改良に導くことができる。

式Ｉの化合物の化合物の局所的投与により、皮膚の損傷
の修復を促進して、皮膚を滑らかにかつ若くすることが
できる。

ここで使用する用語「低級」は、好ましくは１〜４個の
炭素原子を含有する基を意味する。アルキル基は直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。好ましくは、低級アル
キルはメチル、エチルおよびイソプロピルである。

１つの面における、本発明は製剤として使用するため
の、上に定義した式Ｉの化合物に関する。

ことに好ましい式Ｉの化合物は、Ｓ−［ｐ−［２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）プロペニル］フェニル］ジメチルチオカルバメ
ートである。

式Ｉの化合物は、式 の化合物を、式 式中、Ｒはモノ−またはジ−低級アルキルである、 の化合物と反応させることによって調製することができ
る。

本発明は、上に定義した式Ｉの化合物を活性成分として
含有する製剤学的組成物、およびこのような組成物の調
製に関する。本発明は、また、光線障害により生成した
皮膚の状態の局所的処置のための製剤学的組成物の調製
における上に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。

式Ｉの化合物は、皮膚に局所的に適用したとき、光線障
害に関連する状態を逆転して、太陽光線への露出により
生成した皮膚の損傷を緩和および遅延する。太陽光線へ
の露出により生成する損傷は、早発の老化、弾力線維症
およびしわを包含する。式Ｉの化合物を光線障害に関連
する状態を逆転するために有効な量で皮膚に局所的に適
用することによって、皮膚の修復が促進されて、なめら
かなかつ若い外観をもつ皮膚を増強する。式Ｉの化合物
は、光線障害により影響を受けた、あるいは処理を望
む、皮膚の部分または区域に適用すべきである。本発明
による式Ｉの化合物の使用は、抗老化および抗しわの作
用を提供し、ならびに光線障害された皮膚の修復を増強
することができる。

式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の組み合わせは、本発
明により、普通の局所的組成物でヒトの皮膚に適用する
ことができる。これらの組成物を利用して、式Ｉの化合
物の化合物を体の皮膚、とくに顔、足、腕および手に適
用することができる。最良の効果を生成するために式Ｉ
の化合物を局所的に適用する好ましい方法は、患者が30
〜55才である場合、弾力線維症が現れ始めかつより顕著
になるとき、開始すべきである。その後、この組成物を
連続的に患者に適用して、太陽光線への露出に関連する
影響および障害を減少することができる。一般に、処置
は患者がほぼ30才に到達したとき開始し、そして彼の生
涯にわたって続けて、弾力線維症を減少し、そして光線
障害のそれ以上の進行をもつ防止することが好ましい。

式Ｉの化合物は、本発明に従い、任意の適当な局所的調
製物で、すなわち、局所的投与に有用な任意の適当な普
通の担体と組み合わせて投与することができる。したが
って、式Ｉの化合物は、本発明に従い、任意の適当な局
所的組成物、例えば、クリーム、軟膏、石鹸、溶液、ロ
ーション、乳濁液、シャンプーなどの形態で投与するこ
とができる。一般に、最も効能ある結果を得るために
は、これらの組成物は合計の組成物の約0.00001〜約1.0
重量％の式Ｉの化合物を含有し、組成物の約0.001〜約
0.1重量％の量は好ましい。必要に応じて、より高い濃
度を弾力線維症の性質および程度に依存して利用するこ
とができる。

これらの組成物の配合において、式Ｉの化合物がその中
で安定である、任意の普通の無毒の皮膚科学的に許容さ
れ得る基剤または担体を利用することができる。本発明
における使用に好ましい組成物は、普通の化粧的組成物
であり、ヒトの皮膚に局所的に投与して化粧作用を提供
する、化粧的に活性な成分を含有することができる。こ
の組成物において利用することができる、普通の化粧的
に活性な物質は、次のものを包含する：日焼け止め、浸
透増強剤、モイスチャーライザー、界面活性剤、殺菌
剤、アストリンゼント、洗浄剤など。

本発明の局所的組成物は、必要に応じて、適当な日焼け
止め剤を含有することができる。任意の普通の日焼け止
め剤を利用して、本発明に従い利用できる式Ｉの化合物
を含有する配合物を配合することができる。

式Ｉの化合物を含有するこれらの局所的組成物は、局所
的組成物の調製において通常使用する、任意の増量剤お
よび添加剤を含有することができる。本発明に従いこれ
らの化粧組成物の調製において利用できる、普通の添加
剤および増量剤の例は、防腐剤、増粘剤、香料などであ
る。さらに、普通の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒド
ロキシアニソール（BHA）、アスコルビンパルミテー
ト、プロピルガレート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシ
トルエン（BHT）、トキシクイン、トコフェロールなど
をこれらの組成物に混入することができる。これらの組
成物は、これらの組成物において一般に利用されている
局所的適用のための、普通の許容され得る担体を含有す
ることができる。これらの組成物は、増粘剤、湿潤剤、
乳化剤および粘度安定剤、例えば、一般に利用されてい
るものを含有することができる。さらに、これらの組成
物は香味剤、着色剤、および化粧組成物の調製において
普通である香料を含有することができる。

式Ｉの化合物を含有する局所的組成物は、皮膚に適用す
ることができ、そして少なくとも週２または３回につき
少なくとも１日１回皮膚に適用することが好ましい。弾
力線維症を逆転して皮膚になめらかなかつ若い外観を付
与するために、局所的組成物は、好ましくは、少なくと
も５月間適用する。その後、式Ｉの化合物を含有する組
成物は、若いおよびなめらかな皮膚を維持するために連
続的に適用すべきである。これらの調製物は、処方する
医師により決定された、患者の必要性に従い適用するこ
とができる。いずれにしても、患者へのこの組成物の適
用の養生法は、典型的には、個人の年令、体重および皮
膚の状態に依存するであろう。

本発明を次の実施例においてさらに説明する。これらの
実施例は例示を目的とし、そして本発明を限定しない。

実施例１ 99gの［１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフチル）エチル］トルフェニルホスホ
ニウムブロミドを、25.2gのＳ−（ホルミルフェニル）
ジメチルチオカルバメートとともに、１のブチルオキ
シド中で40時間還流加熱する。この混合物を冷却し、１
のメタノール／水（6:4）中に注ぎ、そしてヘキサン
で３回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルで
濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離し、そし
て酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化する。39gのＳ−
［ｐ−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル］ジメ
チルチオカルバメートが無色結晶の形態、融点107-109
℃、で得られる。

出発物質として使用したＳ−（ホルミルフェニル）ジメ
チルチオカルバメート（融点78-80℃）は、M.S.ニュー
マン（Newmann）およびH.A.カーンス（Karnes）、ジャ
ーナル・オブ・カーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、31、3980（1966）に記載されている手順に従
い、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドからＯ−（ｐ−ホ
ルミルフェニル）ジメチルチオカルバメート（融点94-9
6℃）を経て調製することができる。

実施例２ 式Ｉの化合物による無毛マウスにおけるUVB誘発皮膚損
傷の修復 無毛マウス（HRS/J系統、Jackson Labs、実験の開始
時、生後５〜７週）を、８個のウェスチングハウス・サ
ンランプ（Westinghouse Sunlamp）（FS40）の列を使用
して３回／週で照射した。放射線量はインターナショナ
ル・ライト（International Light）IL844Aフォトセラ
ピー・エキスポウジャー・コントロール（Phototherapy
Exposure Control）および検出器により調節した。UVB
の線量のスケジュールは、個々の線量が0.06J/cm²を決
して越えず、最小の紅班を生成するが、やけどまたは瘢
痕を生成しないようなものであった。約3.5J/cm²の合計
の線量後、組織学により検出して、有意の弾力線維症が
存在した；これはデスモシンについての放射線免疫アッ
セイにより、皮膚全体におけるエラスチンの測定におい
て確証された。デスモシンはエラスチンの加水分解にお
いて見いだされ、そしてエラスチン分子の架橋から誘導
される；それは合計のエラスチンの信頼性ある指数であ
る。典型的には、3.5J/cm²のUVBの照射後、デスモシン
は約２〜３倍増加した。皮膚の損傷を修復するため、UV
B照射を中止し、そして動物を３回／週でアセトン中に
溶解した種々の濃度の式Ｉの化合物で処理した。投与量
が100μｌのアセトン中で供給されるような濃度で溶液
を毎週新しく調製し、そしてプラスチックピペットで動
物の背中の約10cm²の区域に局所的に適用した；アセト
ンで処置した対象群をまた含めた。

処置の10週後、動物を殺し、皮膚の試料を取り、そして
標準の方法で処理した。動物の各々からの６ミクロンの
区画をルナ（Luna）着色でエラスチンについて着色し、
そして修復の程度を定量的に測定した。このモデルにお
いて、修復は表皮から圧縮したエラスチンの層へ及ぶ、
正常化した皮膚の外観により定義した。修復の程度は、
このゾーンの幅により反映された。これらの研究におい
て、組織学的区画の標準の長さについてのゾーンの面積
を映像分析器により測定し、そして結果を20の顕微鏡の
場当たり合計の面積（mm²）として与える。データをス
チューデント式テストにより分析した。結果を表１に記
載する。表１および表２において、特定の濃度の式Ｉの
化合物を投与された各群は６〜10匹の動物を含有した。

表１群 修復ゾーン、mm² 対照 0.007＋／−0.003 0.1μｇの化合物Ａ 0.005＋／−0.001 0.5μｇ 0.006＋／−0.003 2.0μｇ 0.021＋／−0.003＊ 10.0μｇ 0.015＋／−0.004 50.0μｇ 0.025＋／−0.007＊ ＊Ｐ＜0.05対対照 明細書を通じて、 化合物ＡはＳ−［ｐ−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニ
ル］フェニル］ジメチルチオカルバメートである。

実施例３ UVB照射による無毛マウスにおける生成したしわへの式
Ｉの化合物の作用 無毛マウスにおいて皮膚の損傷を誘発するために十分な
UVBの線量は、露出した皮膚上にしわを出現させること
が分かった。動物の各々についての１つの皮膚のレプリ
カを、これらの区域から、液体デンタルインプレッショ
ン（dental impression）材料（SILFLO-Flexico Develo
pments Ltd.、英国）を使用して取った。しわはこれら
のインプレッションにおいてうねとして現れ、これらの
うねは小さい角度の光で照明するとき影を投げかけた。
しわのパターンの特性は、約2mmの間隔で規則的に離れ
た列のうねの発生であった。しわの程度をこの線のパタ
ーンを使用して視的に評価し、そして０〜４の値（しわ
指数）を割り当て、０はしわの完全な消滅を表し、そし
て４は最大の程度のしわを表す。式Ｉの化合物は投与量
依存性のしわの消滅を起こし、μｇの範囲のED₅₀値をも
つことが観察された。結果を表２に示す。

表２群 しわ指数 対照 1.9＋／−0.3 0.1μｇの化合物Ａ 1.4＋／−0.5 0.5μｇ 1.0＋／−0.3＊ 2.0μｇ 0.8＋／−0.2＊＊ 10.0μｇ 0.3＋／−0.1＊＊＊ 50.0μｇ 0.3＋／−0.1＊＊＊ ＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01、 ＊＊＊Ｐ＜0.001対対照。

下の実施例４〜８に記載する比率の範囲内の成分を含有
するクリームおよびゲルを、普通の手段により配合する
ことができる。

実施例４ クリーム w/w％ 式Ｉの化合物 0.0001-1.3 セチルアルコール 1.5 ステアリルアルコール 2.5 Span 60（ソルビタンステアレート） 2.0 鉱油 2.0 Arlacel 165（グリセリル/PEG100ステアレート）4.0 Tween 60（ポリソルベート80） 1.0 Miglyol 818（カプリリック／カプリック／リノレイッ
クトリグリセリド） 5.0 ソルビトール溶液 4.0 ジソジウムエデテート 0.1 BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール 0.05 メチルパラベン 0.18 プロピルパラベン 0.05 水 十分量 100.00 実施例５ クリーム w/w％ 式Ｉの化合物 0.00001-1.0 セチルアルコール 5.25-8.75 Ctyel 165（グリセリル/PEG100ステアレート）3.75-6.2
5 Tween60（ポリソルベートMiglyo1818（カプリリック／
カプリック／リノレイックトリグリセリド）11.25-18.7
5 ソルビトール溶液 3.75-6.25 ジソジウムエデテート 0.075-0.125 Carbopol 934P（Carbomer 934P） 0.15-0.25 BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール 0.0375-0.0625 メチルパラベン 0.135-0.225 プロピルパラベン 0.0375-0.0625 水酸化ナトリウム 0.15-0.25 蒸留水 十分量 100.00 実施例６ クリーム w/w％ 式Ｉの化合物 0.00001-1.0 Cutin MD（グリセリルステアレート） 4.5-7.5 Ceteareth-12 3.0-5.0 セチルアルコール 3.0-5.0 Generol 122E（エトキシル化大豆ステロール）2.25-3.7
5 Getiol LC（オレイン酸デシルエステル） 7.5-12.5 BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール 0.0375-0.0625 ソルビトール溶液 3.75-6.25 ジソジウムエデテート 0.075-0.125 メチルパラベン 0.135-0.225 プロピルパラベン 0.0375-0.0625 蒸留水 十分量 100.00 実施例７ クリーム w/w％ 式Ｉの化合物 0.00001-1.0 Arlatone 983（PEG30/グリセリルステアレート） 7.0 セチルアルコール 1.0 ステアリン酸 4.0 Neobee Oil（中程度の鎖長のトリグリセリド） 17.0 プロピレングリコール 5.0 ２−フェノキシエタノール 0.5 蒸留水 十分量 100.00 実施例８ ゲル w/w％ 式Ｉの化合物 0.00001-1.0 Puloronic L101（Poloxamer311） 10.0 Aerosil 200（シリカ） 8.00 PCL Liquid（脂肪酸エステル） 15.00 Cetiol V（デシルオレエート） 20.00 Neobee Oil（中程度の鎖長のトリグリセリド） 15.0 Euhanol G（オクチルドデカノール） 十分量 100.00 実施例４および６のクリームおよび実施例８のゲル中に
成分の比率を、必要に応じて、変更して、得られるクリ
ームおよびゲルの物理学的性質を変化させることができ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、Ｒはモノ−またジ−（低級アルキル）カルバモイ
   ルであり、そしてｎは１または２である、 の化合物を活性成分として含有する局所的適用のための
   製剤学的組成物。