JPH0688979B2 - 化合物 - Google Patents

化合物

Info

Publication number
JPH0688979B2
JPH0688979B2 JP61144688A JP14468886A JPH0688979B2 JP H0688979 B2 JPH0688979 B2 JP H0688979B2 JP 61144688 A JP61144688 A JP 61144688A JP 14468886 A JP14468886 A JP 14468886A JP H0688979 B2 JPH0688979 B2 JP H0688979B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxo
group
imidazolidinone
dimethyl
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61144688A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6230763A (ja
Inventor
ピンザ マリオ
プファイファー ウゴ
ファリナ カルロ
バンフィ シルヴァノ
Original Assignee
アイ・エス・エフ エス・ピ−・エイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アイ・エス・エフ エス・ピ−・エイ filed Critical アイ・エス・エフ エス・ピ−・エイ
Publication of JPS6230763A publication Critical patent/JPS6230763A/ja
Publication of JPH0688979B2 publication Critical patent/JPH0688979B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は有用な薬剤活性をもつ化学物質、それを製造す
る方法及び中間物質、ならびにそれを含有する薬剤組成
物に関するものである。
本発明により次の構造式（１）をもつ化合物、 ここに、 R1はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、または
フェニル基であり： Ｗは単結合、-NHCHR6CO-または-NHCHR6CONHCHR7CO-で、
R6とR7は同じでも異っていてもよく、ＨまたはC1-5のア
ルキル基（直鎖または分枝）であり： R2はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、アリー
ルまたはベンジル基ならびにそれらをC1-5のアルキル基
（直鎖または分枝）、C1-4のアルコキシル基（直鎖また
は分枝）あるいはヒドロキシル基であり： R3とR4は同じでも異っていてもよく、Ｈ、C1-5のアルキ
ル基（直鎖または分枝）あるいはフェニル基であるか、
あるいはR3とR4が両者で1,4−ブチレンまたは1,5−ペン
チレン基を形成してもよく、 R5はＨ、または-CHR8CONR9R10で、R8，R9とR10は同じで
も異っていてもよく、ＨあるいはC1-5のアルキル基（直
鎖または分枝）であり、 R11とR12は同じでも異っていてもよく、Ｈ、C1-5のアル
キル基（直鎖または分枝）、またはアシル基、あるいは
式中の窒素原子とともになって２−オキソピロリジノ基
またはその４位をヒドロキシル基またはC1-5アルコキシ
ル基（直鎖または分枝）で置換されたものを形成しても
よく、あるいは５−オキソ−１−イミダゾリジン基また
はその２位を１〜２個のC1-5アルキル基（直鎖または分
枝）または１個の1,4−ブチレンまたは1,5−ペンチレン
基で置換されたものあるいは４位をC1-5のアルキル基で
置換されたものを形成しているもの、 ならびにそれらの塩であって薬剤として許容されるもの
が提供される。
R1は望ましくはＨ、メチル又はイソプロピルであり、特
にＨが望ましい。R2はＨまたはメチルであるのが望まし
い、R2のアリール基の例はフェニルおよびナフチル基で
それらはC1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、C1-4の
アルコキシル基（直鎖または分枝）あるいはヒドロキシ
ル基で置換されたものであってもよい。アリール基はフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル及び４−メトキシフェ
ニルが望ましい。
R11とR12のアシル基の例はC1-5のアルカノイル（直鎖ま
たは分枝）基であり、特にホルミル、アセチル及びプロ
ピオニル、ならびにアロイル基であり、特にベンゾイル
基と、４−メトキシベンゾイルのような置換されたベン
ゾイル基である。
R3とR4として望ましいのは両者ともにメチル基である
か、または両者で１個の1,4−ブチレンまたは1,5−ペン
チレン基を形成するか、あるいはR3がイソプロピル基で
R4が水素の場合である。
R5はＨまたはCH2CONH2であるのが望ましい。
R8はＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピルま
たはイソブチルであるが、特にＨが望ましい。
R9はＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピルま
たはイソブチルが望ましいが、特にＨが望ましい。
R10はＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル
またはイソブチルが望ましいが特にＨが望ましい。
本発明の化合物として望ましいものは次の化合物、すな
わち、 １−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−４−イ
ミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−
イミダゾリジノン、 １−（２−アミノプロパノイル）−2,2−ジメチル−４
−イミダゾリジノン、 １−（２−ベンジルアミノアセチル）−2,2−ジメチル
−４−イミダゾリジノン、 ３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 2,2−ジメチル−１−（２−オキソ−１−ピロリジンア
セチル）−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（２−オキソ−１−
ピロリジンアセチル）−１−イミダゾリジンアセタミ
ド、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−−５−オキソ−３−（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダ
ゾリジンアセタミド、 2,2−ジメチル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イ
ミダゾリジノン、 ２−（１−メチルエチル）−１−（２−オキソ−１−ピ
ロリジンアセチル−４−イミダゾリジノン、 ４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セチル）−1,4−ジアザスピロ−〔4,5〕−デカン−２−
オン、 １−〔２−〔２−（２−アミノアセタミド）アセタミ
ド〕アセチル〕−2,2−ジメチル〕−４−イミダゾリジ
ノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−イソプロピル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−
４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−５−オキ
ソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−４−
イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−2,2,5−トリメチル−４
−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
メチル−４−イミダゾリジノン、 １−〔２−〔2S−アミノ−４−メチルペンタンアミド）
アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アセタミドアセチル）−2,2−ジメチル−４
−イミダゾリジノン、 ３−（２−アミノプロピオニル）−2,2−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−2,2,4−トリメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アセタミドアセチル）−2,2−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２−イソプロピル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
リジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノ
ン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセタミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジノ
ン、 2,2−ジメチル−１−（４−ヒドロキシル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセチル−４−イミダゾリジノン、 １−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド）
アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４−イミダゾリジノ
ン、 ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２−（２−オキ
ソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミ
ダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−４−イソ
ブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセチル〕
−４−イミダゾリジノン、及び １−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセタミド）アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４
−イミダゾリジノン と薬剤として許容されるそれらの塩である。
もしR1が水素以外であり、R3とR4が異っており、R5，
R6，R7及びR8のいずれかが水素以外のものである場合に
はカイラル中心が存在することが考えられるであろう。
本発明には構造式（１）をもつ化合物のすべての光学異
性体の分割形、部分的分割形、ラセミ混合物になったも
のが含まれる、置換基を合成する前駆動質に天然のアミ
ノ酸を使ってよい場合には置換基は天然の（Ｌ型の）配
置をもつのが望ましい。
構造（１）をもつ化合物は次の一般的方法で合成するこ
とができる。
Ａ）構造（２）をもつカルボン酸と構造（３）をもつイ
ミダゾリジノンを反応させて合成できる。
構造（２）と（３）において、R1，R2，R3，R4，R5，R
11及びR12は構造（１）に定義した通りで、ＸとＹはい
ずれも単結合、-NHCHR6CO-または-NHCHR6CONHCHR7CO-
で、R6とR7は同じでも異っていてもよくＨまたはC1-5の
アルキル基（直鎖または分枝）であるがＸとＹは結び付
いたときに単結合、１個の-NHCHR6CO-または-NHCHR6CON
HCHR7CO-となるものである。
この反応にはカルボキシル基を活性化するか、またはペ
プチドのカップリング試薬を使う必要がある。どちらの
方法を使うとしても既に存在するヒドロキシル基及び反
応に与らないアミノ基を一時的に保護することが必要と
なるであろう。
本発明は非プロトン溶媒、たとえば1,2−ジクロルエタ
ンのような塩素化炭化水素、または双極性非プロトン溶
媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど、の中で行わ
せるのが望ましい。
構造（３）の化合物中でＹが１個の結合となっている反
応においては、該アミンは第二アミンであり立体障害を
受けている。そして活性化エステルよりもペプチドカッ
プリンク試薬または酸アジドまたは混合酸無水物を用い
るのが望ましい。
Ｂ）構造（１）の化合物でR11とR12が水素またはC1-5の
アルキル基であるものについては、構造（４）の化合物
（W,R1，R2，R3，R4及びR5は構造（１）で定義した通り
でＺは離脱しうる基で１個のアミンで置き換えうる）と
アミンNHR11R12（R11とR12は構造（１）で定義した通
り）との反応により合成できる。
アミンと置き換わり離脱する基の例は、塩素、臭素、ア
ルキルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキ
シ）またはアリールスルホニルオキシ（例えばｐ−トル
エンスルホニルオキシ）である。構造（４）の化合物は
構造（３）の化合物とZCHR1COXの構造をもつ化合物の反
応で合成しうる。ここにＺとR1は構造（４）について記
した通りでＸは離脱基、例えばクロルアセチル＝クロリ
ドまたはブロムアセチル＝ブロミドである。
Ｃ）構造（１）をもつ化合物で、R11とR12が式中の窒素
原子ととも２−オキソピロリジン基あるいはそれを４−
ヒドロキシル基で置換した基を形成する化合物の合成に
ついては、構造（５）をもつ化合物を４−クロルブチリ
ル＝クロリドまたは3,4−エポキシブタン酸エステルと
反応させて合成できる。上述の２−オキシピロリジン基
が置換されていないときは４−クロルブチリルクロリド
を使用し、その反応とその後の環生成をナトリウムエト
キシドのような塩基またはイオン交換樹脂の存在のもと
に行なうのが望ましい。２−オキシピロリジン基が４−
ヒドロキシル置換されている場合には3,4−エポキシブ
タン酸エステルを使い、構造（５）中のアミノ基は保護
する必要がある。もしアミン保護基、例えばベンジル
基、が使われるときはその後の加熱環生成を行なう前に
除いておかねばならない。如何なる保護法及び除保護法
を使うべきかはこの技術に熟練した人には明らかであろ
う。
構造式（３）をもつ中間体でＹが結合標以外のものを合
成するには、Ｙが結合標になっている構造式（３）の化
合物をアミノ基は保護したアミノ酸またはジペプチドと
反応させ次いでアミノ保護基を除去すればよい。この操
作にはカルボキシル基の活性化またはペプチドカップリ
ング試薬を使うことが必要である。構造式（３）の中間
体でHYがNH2-CH2CO-であるものを合成するには、Ｙが結
合標になっている構造式（３）の化合物を繰返しクロル
アセチル＝クロリドまたはブロムアセチル＝ブロミド及
びアンモニアと反応させればよい。構造式（３）の中間
体でＹが結合標でR5がCHR8CONR9R10のものはカルボン酸
（Panetta et al.;J.Org.Chem.,37,302,1972に記載）を
チオニルクロリドとアルカノールと反応させ次にアミン
で処理するか、またはPanettaらと類似の方法を使って
合成できる。構造式（３）の化合物でＹが結合標でR5が
Ｈのものは次の文献に従って合成できる（例えばA.C.Da
vis et al.,J.Chem.Soc.,1951,3479;U.Zehavi et al.,
J.Org.Chem.,26,1097,1961;P.G.Wiering et al.,Rec.Tr
av.Chim.Pays-Bas,111,284,1971;T.Toda et al.,Bull.C
hem.Soc.Jap.,44,3445,1971;T.Polonski,Tetrabedron,4
1,611,1985を見よ）。
Ｄ）構造式（１）の化合物でR11とR12が窒素原子ととも
に５−オキソ−１−イミダゾリジン基またはその置換さ
れた基を形成しているものの合成には、構造（６）をも
つ化合物をアルデヒドまたはケトンと反応させればよ
い。
式中、R1，R2，R3，R4，R5及びＷは構造（１）に定義し
た通りである。このカルボニル化合物がアルデヒドの場
合には等モルないし２倍モルのアルデヒドを使用する。
カルボニル化合物がケトンの場合にはアルデヒドの場合
よりも更に多量のケトンをもつと高い温度で、及び／ま
たは、もっと長い時間をかけるのが望ましい。アルデヒ
ド及びケトンとして適しているのは、例えば、R2COの構
造をもつ化合物であって、各Ｒは水素かC1-5のアルキル
基であるか、または２つのＲが集って1,4−ブチレンあ
るいは1,5−ペンチレン基を形成するものである。
カルボキシル基を活性化するに適した方法や適当なペプ
チドカップリング試薬と保護基はすべて当該技術として
公知であり、例えば「ペプチド合成」M.Bodansky,Y.Kla
usner,M.Ondetti著（Wiley出版、1976）及び「有機合成
における保護基」T.W.Greene著（Wiley出版、1981）に
記されている。カルボキシル基の活性化された誘導体と
してはアシルクロリド、アシルアジド、混合無水物（例
えばクロルギ酸アルキルやピバロイルクロリドから生成
したもの）や活性化エステル（例えばトリクロルフェニ
ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル）などがある。ペプチドカッ
プリング試薬にはカルボジイミドやウッドワード試薬Ｋ
（Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３′−
スルホン酸塩）などがある。窒素保護基の例としてはベ
ンジルオキシカルボニルやｔ−ブチルオキシカルボニル
である。
ペプチド側鎖にキラル中心がある（すなわちR6とR7が水
素以外のものであるとき）ときは合成順序と試薬を選ん
で反応条件下でのラセミ化の程度を確実に下げるように
する。
構造式（１）の化合物には有用な中枢神経機能（nootro
pic）活性がある。すなわち加令やアルツハイマ病など
の病変に伴って起る学習・記憶機能の低下を回復させる
働きがある。この活性を評価するために、実験的に大脳
に損傷を与えて中断された認識過程に良い効果を生ずる
のを見出すよう企画された薬学的試験をこの化合物につ
いて行った。特に強い電撃ショック（ECS）で惹起され
る記憶喪失を防ぐ作用の有無に注目した。バンフィらの
記載（J.Pharmacol.Methods,８,255-264,1982）する実
験法に従って行った。
色素欠乏症のオスCDスイスマウス（イタリア、カルコの
Charles Riverより）を使用、年令は35日であった。装
置の主要部分はエスマン記載のもの（Phaim.Res.Commu
n.,５,295-302,1973〕と同じである。明箱（10×10×12
cm）から暗箱（23×16×12cm）へ行こうとすると必ず足
にショック（0.3mA、50Hz、５秒）が加えられた。その
後直ちに強いECS（30mA、150ミリ秒、50Hz）が角膜電極
によってマウスに加えられ、新しく記憶に書き込まれた
情報を消すことにした。ECS後24時経過したときに再試
験を行った。60秒経過後も明箱から暗箱へ行こうとしな
かったマウスはECSの逆行記憶喪失効果を受けなかった
ものと判断した。対照動物の群には偽のECSを与えてECS
の記憶喪失作用を験証した。試験を行う１時間前に１群
20匹以上のマウスの各群に食塩水または試験化合物を腹
膜内に注射した。処理された群のマウス全数中の記憶保
持マウス数をカイ・テストを使って対照群と比較した。
試験化合物は0.3,1,10及び30mg/kgの投薬量でテストさ
れた。食塩水後ECSを行った対照マウスと偽のECSを行っ
たマウスの間の記憶保持パーセントに差があるのでECS
の記憶喪失作用は明らかである。化合物の保護活性の程
度を評価するために化合物プラスECS処理の群と食塩水
プラスECS処理の群を比較した。その結果保護作用の有
意な結果が、３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメ
チル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−アセタミド塩
酸塩または2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−
１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾ
リジノンを0.3〜30mg/kgの投与量で腹膜内に投与した後
に観察された。
本化合物の特殊な作用機構はF.Pedataその他が記載（Ch
inical Neurophamacology,７（Suppl,1）、772-3（198
4）したようにラットの皮質、海鳥状隆起組織からのシ
ナプシス細胞製剤を用いてコリンを高親和性取込みをす
る決定により特徴付けられる。この試験での活性は、こ
の化合物がシナプシス以前に用いるコリン量を増加して
コリン源の神経伝達を盛にし、その結果脳中のアセチル
コリン濃度を高めることになり、コリン及びアセチルコ
リン濃度が異常に低い脳の働きを改良することを示して
いる。
構造式（１）の化合物の選択作用を調べるもう一つの方
法は、ラットに投与して、僅かに残っている記憶の痕跡
や海鳥状隆起中のアセチルコリン濃度の減小に対抗する
該化合物の活性をテストすることである。
構造式（１）の化合物は人及び動物の治療に用いるため
に薬剤組成物として標準的な薬剤取扱い法に従って普通
に調剤される。それゆえ他の面において本発明は構造
（１）の化合物と薬剤として許容されるキャリアを含む
薬剤組成物を提供するものである。
構造式（１）の化合物は指定された病気の処置に標準的
な方法で投与できる。例えば経口的、非経口的、坐薬、
皮膚塗布または粘膜を通して（例えば舌下、口、吹込み
など）投与できる。
構造式（１）の化合物で経口的にまたは舌下または口内
投与で作用を発するものはシロップ、錠剤、カプセル及
び糖衣錠として処方することができる。シロップとして
の処方はこの化合物またはその塩を香料や着色剤ととも
にエタノール、グリセリンまたは水などの液体キャリア
ーに入れてつくった懸濁液や溶液とするのがふつうであ
る。組成物を錠剤の形にするときには固形薬剤を製造す
るのに一般に使われる薬剤キャリアーであれば使用して
よい。そのキャリアーの例としてステアリン酸マグネシ
ウム、デンプン、乳糖、蔗糖などがある。組成物がカプ
セルの場合には、ふつうのカプセル化の方法でよいが、
例えば上述のキャリアを硬いゼラチンカプセルの殻にし
て用いる。組成物が軟いゼラチン殻のカプセルにすると
きは、ふつう分散液や懸濁液をつくるのに用いる薬剤キ
ャリアーであれば用いられる。例えば水性ガム、セルロ
ース、ケイ酸塩、油などであり、軟ゼラチンカプセル殻
に入れて用いる。
非経口的組成物は構造式（１）の化合物を無菌の水性ま
たは非水性キャリアー溶液あるいは懸濁液にしたもの
で、キャリアーには非経口投与に許容される油、例えば
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシ
チン、ピーナッツ油、ごま油など、を加えてもよい。
典型的坐薬処方は、坐薬として投与されて活性を発揮す
る構造（１）の化合物と結合剤及び／または潤滑剤、例
えば重合グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他
の低融点植物蝋または脂、から形成される。
典型的皮膚塗布処方では通常の水性または非水性賦形
剤、例えばクリーム、軟膏、ローション、ペーストが含
まれていて、膏薬、絆創膏、膜の形にすることができ
る。
組成物は投与量単位の形になっているのが望ましい。例
えば錠剤とかカプセルの形で、患者は自分で１回の量を
用いることができることになる。
ピラセタムという化合物は老人性痴呆や類似の病状に用
いられる。構造（１）の化合物の投与法はピラセタムに
ついて確立している投与法と類似でよく、投与量や投与
回数を適当に調節して構造（１）の化合物のより大きい
活性と薬剤としてのより良い側面を発揮させる。
経口投与の毎回の量は0.5〜50mg/kgがよく、望ましくは
１〜8mg/kgである。非経口投与では毎回0.1〜10mg/kgの
構造（１）の化合物を含むのがよい。
経口投与の１日の投与量は構造（１）の化合物を約0.5
〜100mg/kgがよく、約１〜25mg/kgがさらによい（遊離
塩基として計算して）活性成分を１日１〜６回投与す
る。構造（１）の化合物は他の薬剤的に活性ある化合物
とともに投与することができ、例えば、特に老令患者の
処置に用いる鎮静剤、利尿剤、血圧降下剤、血管拡張
剤、筋肉変力剤などの化合物と併用して、同時にまたは
引続いて、投与してよい。
本発明による化合物は毒性試験の結果中枢神経機能活性
薬として安全に使用し得ることが明らかとなった。また
以下の実施例に示す化合物以外の本発明の化合物も同様
の薬効を有するものである。
〔実施例〕
本発明を次に掲げる実施例によって説明する。
実施例１ A.1）2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン（7g）と炭
酸カリウム（12.8g）を水（80ml）に溶かした溶液を氷
冷し攪拌しながらブロムアセチル（5.4ml）を滴々加え
た。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌、その後室温に
して２時間攪拌した。得られた懸濁液から酢酸エチルで
３度抽出を行い、有機相を３％塩酸で洗い、乾燥し減圧
下に蒸発して得た残渣をキシレンから再結晶して１−
（２−ブロムアセチル）−2,2−ジメチル−４−イミダ
ゾリジノンを白色結晶性粉末として得た。融点は137-13
8℃ 同じ操作でクロルアセチルクロリドから１−（２−クロ
ルアセチル）−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン
の白色粉末を得た。融点は151-153℃（ジエチルエーテ
ル）。
２）１−（２−ブロムアセチル）−2,2−ジメチル−４
−イミダゾリジノン（2g）を33％アンモニア水（80ml）
に溶かした溶液を室温で１夜攪拌した。減圧下に蒸発し
て得た残渣を繰返し乾燥エタノールに溶解し蒸発して１
−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−４−イミ
ダゾリジノン塩酸塩を白色潮解性粉末として得た（ｎ−
ブタノール−水−酢酸の6:2:2混合溶液によるRfは0.3
3）。この最後の化合物はクロルアセチル誘導体からで
も同じ操作で合成することができる。
B.1）１−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ア
セチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（9g）と2,
2−ジメチル−４−イミダゾリジノン（5g）をテトラヒ
ドロフラン（THF）（150ml）に溶かし氷冷した溶液にTH
F（50ml）に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）（9g）を滴々加えた。20℃で３時間攪拌後沈殿
をしわけ、液を蒸発乾固し、残渣を２−プロパノー
ルから結晶して融点135-136℃の表記の化合物12gを得
た。
２）１−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−４
−イミダゾリジノン 前記の化合物（12g）のメタノール（300ml）溶液にチャ
ーコール（2.4g）上に付けた５％パラジウムを加え20
℃、常圧の下に水素を通じた。触媒を除去し溶媒を蒸発
して得られた残渣を酢酸エチル中でつき砕くと融点145-
148℃の表記の化合物5.3gが得られた。
実施例２ １）１−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセ
チル〕−２−イソプロピル−４−イミダゾリジノン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（26g）と
２−イソプロピル−４−イミダゾリジノン（16g）をTHF
（260ml）に溶かした溶液を氷冷し、これにDCC（25.4
g）のTHF（100ml）溶液を滴々加えた。20℃で２時間攪
拌後沈殿をし去り液を蒸発乾固した。残渣を２−プ
ロパノールから結晶させると表記の化合物33.5gが得ら
れた。融点137-139℃。
２）１−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−
４−イミダゾリジノン 前記の化合物（33g）をメタノール（500ml）に溶かした
液中にチャーコール（6g）上に５％パラジウムを含むも
のに20℃、常圧で２時間水素を通じた。触媒を除き溶媒
を蒸発して得られた残渣を２−プロパノールから結晶さ
せると融点141-143℃の表記の化合物15gが得られた。
実施例３ １）１−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プ
ロパノール〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン（6.7g）と
2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン（3.42g）をTHF1
00mlに溶かした溶液を氷冷攪拌してDCC（6.2g）をTHF50
mlに溶かしたものを15分間で滴々加えた。懸濁液を０℃
で２時間攪拌後室温でさらに２時間攪拌した。不溶物を
し去り、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をイソプロパ
ノールから結晶させて融点170-171℃の表記の化合物を
白色粉末として得た。
２）１−（２−アミノプロパノイル）−2,2−ジメチル
−４−イミダゾリジノン １−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパ
ノイル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジン（4.9
g）のエタノール溶液でチャーコール上に付けた５％パ
ラジウム1gを含むものを室温で攪拌しながら水素を１時
間通じた。触媒を除去し溶媒を蒸発、残渣を酢酸エチル
でつき砕して表記の化合物を白色粉末として得た。融点
156°（分解）。
実施例４ １−（２−ベンジルアミノアセチル）−2,2−ジメチル
−４−イミダゾリジノン １−（２−ブロムアセチル）−2,2−ジメチル−４−イ
ミダゾリジノン（1.9g）をベンジルアミン8.8mlに溶か
した溶液を室温で４時間攪拌した。ベンジルアミンの過
剰を減圧（約5mmHg）下80℃で除去した。残渣を酢酸エ
チルで溶かし沈殿は別した。液を蒸発し、残渣はシ
リカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、ジクロルメタ
ン／メタノール7:3の混合溶媒で溶離した。特定の部分
を集めて蒸発した、残渣をエーテルでつき砕いて表記の
化合物1gを白色粉末として得た。融点131-132℃。
実施例５ Ａ）１）塩化チオニル（5ml）を乾いたエタノール（50m
l）に溶かした溶液を氷冷し、これに2,2−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジン酢酸塩（4g）を乾燥エタ
ノール（50ml）に溶かしたものを滴々加えた。混合物を
０℃で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。減圧下
に蒸発して残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理
し、100mlのジクロルメタンで抽出する操作を３度繰返
した。有機層を乾かし蒸発したところ2,2−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジン酢酸エチル（2.57g）
を無色油状物質として得た（シリカゲル板上メタノール
／アセトン1:1で展開したときRf値は0.49）。シュウ酸
塩の融点109-113℃（エタノール／ジエチルエーテ
ル）。
２）2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
酢酸エチル（2g）をエタノール（150ml）に溶かした溶
液を氷冷し気体アンモニアを飽和した。この溶液を室温
で36時間攪拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムで
クロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／メタノールの
6:4の液での液で溶離した。特定の部分を集め、蒸発
し、その残渣をエタノールから結晶させて2,2−ジメチ
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド（1g）
を白色粉末として得た。融点144-146℃。
Ｂ）１）グリシルグリシンアミド塩酸塩（10g）をメタ
ノール（250ml）とアセトン（125ml）に溶かした溶液に
アンバーライトIRA-68樹脂（20g）を加えた。アンバー
ライトは登録商品名でIRA-68は弱塩基性樹脂である。そ
の懸濁液を室温で１時間攪拌し、樹脂を分け、溶液を
減圧下に蒸発した。還流しているアセトン（250ml）中
に残渣を入れ、メタノールを加えて清澄にし、還流を２
時間続ける。蒸発し残渣をアセトン中で処理すると2,2
−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミ
ド（6.85g）が得られた。
２）炭酸水素ナトリウムの飽和溶液20mlに2,2−ジメチ
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド（1g）
を溶かして氷冷したものに、さらに2gの炭酸水素ナトリ
ウムを加え塩化クロルアセチル（3ml）を滴々加えた。3
0分間攪拌した後、沈殿を集めてメタノールから結晶さ
せ、３−（２−クロルアセチル）−2,2−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド（0.53g）を
白色粉末として得た。融点214-216℃。
３）３−（２−クロルアセチル）−2,2−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド（0.48g）を3
3％アンモニア水（6ml）に懸濁させ、室温で90分間攪拌
した。得られた澄明な液を乾いたエタノール（80ml）で
薄め、減圧下に蒸発した。残渣を水／アセトンから結晶
させて３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド塩酸塩の白
色粉末を得た。融点292℃（分解）。
実施例６ 2,2−ジメチル−（２−オキソ−１−ピロリジンアセチ
ル）−４−イミダゾリジノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（2.2g）とトリエチル
アミン（2.15ml）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶
かした液を氷冷し、攪拌下にクロルギ酸ブチル（1.95m
l）と１滴ずつ加えた。０℃で30分間攪拌した後、2,2−
ジメチル−４−イミダゾリジノン（1.75g）を１度に加
え室温で終夜攪拌を続けた。減圧下で蒸発し残渣をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ジクロルメタ
ン／メタノールの1:1溶液で溶離した。特定の部分を集
めて蒸発すると油状物が得られ、これを酢酸エチルで２
度洗浄した。残を酢酸エチルから結晶させると、表記の
化合物の白色粉末（融点214-217℃、分解）を得た。
実施例７ 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（２−オキソ−１−
ピロリジンアセチル）−１−イミダゾリジンアセタミド ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（1.45g）とトリエチ
ルアミン（1.45ml）をジメチルホルムアミド（7ml）に
溶かし氷冷した中へクロルギ酸ブチル（1.3ml）と攪拌
下に１滴ずつ加えた。０℃で45分間攪拌したのち、2,2
−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトミ
ド（1.75g）を１度に加え、さらに攪拌を室温で一夜続
けた。減圧下に蒸発して残渣をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／メタノールの1:
1の液で溶離した。特定の部分を集めて蒸発し、残渣を
酢酸エチルで処理し、残った固体をエタノールから再結
晶すると表記の化合物の白色粉末として得た。融点225-
227℃（分解）。
実施例８ 2,2−ジメチル−１−〔２−（１−（２−オキソ−１−
ピロリジンアセトアミド）アセチル）−４−イミダゾリ
ジノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（1.03g）とトリエチ
ルアミン（1.01ml）をジクロルメタン（20ml）に溶かし
氷冷した中にクロルギ酸ブチルを滴加した。０℃で30分
間攪拌した後、１−（２−アミノアセチル）−2,2−ジ
メチル−４−イミダゾリジノン臭化水素酸塩（1.82g）
とトリエチルアミン（1.01ml）をジクロルメタン（20m
l）に懸濁したものを加え、温度を次第に上げて室温に
までした。室温で１日攪拌した後懸濁液を減圧下に蒸発
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにか
けてメタノール／ジクロルメタンの1:1液で溶離した。
特定の部分を集めて蒸発し、残渣を酢酸エチルで洗いエ
タノールから結晶させると表記の化合物を白色固体とし
て得た。融点は229-231℃。
実施例９ １）４−〔（Ｎ−ベンジル）−〔Ｎ−（2,2−ジメチル
−４−オキソ−１−イミダゾリジン）カルボニルメチ
ル〕アミノ〕−３−ヒドロキシブタン酸イソブチル １−（２−ベンジルアミノアセチル）−2,2−ジメチル
−４−イミダゾリジノン（950mg）を過剰の3,4−エポキ
シブタン酸イソブチル（2.3ml）中に80℃で３時間攪拌
しながら溶解した。この混合物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／メタノールの
9:1の液で溶離して粗製の油状物3gを得た。これを軽油
で３度洗い真空乾燥して表記の化合物1.5gを無色油状物
として得た。シリカゲル板上ジクロルメタン／メタノー
ル9:1でRf値は0.48、質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5m
A）でm/z＝404(M-CH)+,279。
２）４−〔（Ｎ−（2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
イミダゾリジン）−カルボニルメチル〕アミノ〕−３−
ヒドロキシブタン酸イソブチル チャーコール上に５％パラジウムを付けた触媒200mgを
含む４−〔（Ｎ−ベンジル）−〔Ｎ−（2,2−ジメチル
−４−オキソ−１−イミダゾリジン）カルボニルメチ
ル〕アミノ〕−３−ヒドロキシブタン酸イソブチル（1.
3g）のエタノール溶液を室温で30p.s.i.（207×103Pa）
の水素雰囲気中１時間攪拌した。触媒を除去し、溶媒を
蒸発すると表記の化合物の油状物1gを得た。シリカゲル
板上ジクロルメタン／メタノールの8:2液で得たRf値は
0.44であった。質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5mA）,m/
z＝188（M+，-C6H9N2O4）,114。
３）2,2−ジメチル−１−（ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン ４−〔Ｎ−（2,2−ジメチル−４−オキソ−１−イミダ
ゾリジン）カルボニルメチル〕アミノ〕−３−ヒドロキ
シブタン酸イソブチル（1g）をｎ−アミルアルコール
（10ml）に溶かし窒素中で８時間還流した。室温まで冷
却し沈降物を集めイソプロパノールから結晶させると表
記の化合物の白色粉末（融点253℃、分解）が得られ
た。
実施例10 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾ
リジンアセトアミド ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（3.
18g）と2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミド（3.5g）を室温でジメチルホルムアミド
100mlに溶かし攪拌しつつ、DCC4.12gを１度に加えた。
５時間後溶媒を真空中で蒸発し残渣を攪拌した水50mlに
懸濁した。10分後固形物を分け減圧下に水を蒸発し
た。残渣をイソプロパノールで処理して集めると表記の
化合物の白色粉末を得た。融点248-250℃（分解）。
実施例11 2,2−ジメチル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセトアミド〕アセチル〕−４−
イミダゾリジノン ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（0.
95g）と１−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−
４−イミダゾリジノン（1g）をジメチルスルホキシド
（30ml）に溶かした溶液を冷却し、この中にDCC（1.22
g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を１滴ずつ加え
た。室温で一夜攪拌したのち50℃に４時間加熱した。冷
却後水で希釈し、生じた沈殿をし分ける液を真空中
で蒸発乾固し残渣を水に溶解してアンバーライトIR120H
（20ml）カラム上で溶離した。溶離液をアンバーライト
IRA68（10ml）で処理、過し、真空中で蒸発した。残
渣をイソプロパノールで処理して、融点が227-229℃の
表記の化合物0.4gを得た。
実施例12 ２−（１−メチルエチル）−１−（２−オキソ−１−ピ
ロリジンアセトアミド）−４−イミダゾリジノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と２−（１−メチルエ
チル）−４−イミダゾリジノンから出発して、実施例10
と同じ操作を行って、融点188-190℃（２−プロパノー
ルより）の白色粉末として表記の化合物を得た。
実施例13 ４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セチル）1,4−ジアザスピロ−〔4,5〕−デカン−２−オ
ン ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と1,
4−ジアザスピロ−〔4,5〕−デカン−２−オンから出発
して、実施例10と同じ操作を行い、表記の化合物を白色
粉末として得た。融点285-286℃（水より）。
実施例14 １−〔２−〔２−（２−アミノアセトアミド）アセトア
ミド〕アセチル〕−2,2−ジメチル〕−４−イミダゾリ
ジノン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グリシルグリシン
（6.6g）と１−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチ
ル−４−イミダゾリジノン（4g）をテトラヒドロフラン
（150ml）に懸濁した液を氷冷し、その中へDCC（5.3g）
のアセトニトリル（50ml）溶液を１滴ずつ加えた。20℃
で攪拌を２日間続け、揮発性溶媒を真空中で蒸発した。
残渣を水で希釈し、沈殿をし去り、液を真空中で濃
縮して体積を小さくした。残渣は塩水で希釈しｎ−ペン
タノールで抽出した。有機溶液を蒸発乾固して残渣をメ
タノール（300ml）に溶解した。
５％パラジウムを付けたチャーコール（2g）を溶液に加
え、20℃で２時間、常圧下に、水素を通じた。触媒を除
き溶媒を蒸発し、残渣を２−プロパノールから結晶させ
ると表記の化合物2.5gを得た。融点164-166℃。
実施例15 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−イソプロピル−５−
オキソ−イミダゾリジンアセトアミド）アセチル〕−４
−イミダゾリジノン １−〔２−〔２−（２−アミノアセトアミド）アセトア
ミド〕アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジ
ノン（0.5g）とイソブチルアセトアルデヒド（0.18ml）
のメタノール（5ml）溶液を0.5時間還流加熱した。
溶媒を蒸発して表記の化合物を蝋状の固体として得た。
Rf値は0.33（シリカゲル板上でジクロルメタン／メタノ
ールの8:2溶液を用いて）シュウ酸塩（２−プロパノー
ルから）は95℃で融解（半融）し112℃で分解する。
実施例16 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−５−オキ
ソ−１−イミダゾリジンアセトアミド）アセチル〕−４
−イミダゾリジノン １−〔２−〔２−（２−アミノアセトアミド）アセトミ
ド〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン（0.5g）
をメタノール（3ml）とアセトン（7ml）の混合溶媒に溶
かした溶液を３時間還流した。溶媒を蒸発しジイソプロ
ピルエーテルで処理すると表記の化合物0.3gが蝋状の固
体として得られた。Rf値は0.23（シリカゲル板上でジク
ロルメタン／メタノールの8:2で処理）。過塩素塩酸は
融点95℃（分解）。
実施例17 １−（２−アミノアセチル）−2,2,5−トリメチル−４
−イミダゾリジノン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンと2,2,5−トリ
メチル−４−イミダゾリジノン（DL−アラニンアミドと
アセトンから得られたもので融点74-75℃）から出発し
て実施例２と同じ操作によって、１−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル）−2,2,5−トリメチル
−４−イミダゾリジノン（融点170-171℃）を得、次い
で表記の化合物（融点161-163℃、分解）を得た。質量
スペクトル（C.I.,i-C4H10,70eV,1.5mA）、m/z＝186（M
H+）。
実施例18 １）２−イソプロピル−５−メチル−４−イミダゾリジ
ノン DL−アラニンアミドとイソ酪酸アルデヒドから２−イソ
プロピル−５−メチル−４−イミダゾリジノンが得られ
た。融点は67-69℃。Rf値は0.35（シリカゲル板上でジ
クロルメタン／メタノール9:1で）。質量スペクトル
（E.I.,70eV,1.5mA）、m/z＝99（M+-C3H7）。
２）１−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−
５−メチル−４−イミダゾリジノン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンと２−イソプロ
ピル−５−メチル−４−イミダゾリジノンから出発して
実施例２と同じ操作により１−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセチル）−２−イソプロピル−５−メ
チル−４−イミダゾリジノンをジアステレオ異性体混合
物、そのRf値は0.52及び0.57（シリカゲル板上ジクロル
メタン／メタノール9:1で処理）、を得、次いで油状の
表記化合物のジアステレオ異性体混合物、そのRf値は0.
24及び0.27（シリカゲル板上ジクロルメタン／メタノー
ル7:3で処理）、を得た。質量スペクトル（E.I.,70eV,
1.5mA）、m/z＝156（M+・-C3H7）。
実施例19 １−〔２−〔2S−アミノ−４−メチルペンタンアミド）
アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン、 （Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシンと2,2
−ジメチル−１−（２−アミノアセチル）−４−イミダ
ゾリジノンから出発して実施例２と同じ操作により１−
〔２−〔2S−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−
メチルペンタンアミド）アセチル〕−2,2−ジメチル−
４−イミダゾリジノン、その融点は76-80℃、〔α〕D＝
−22.4°（Ｃ＝１、メタノール溶液）、を得た。次いで
融点143-145℃〔α〕D＝＋33.0°（Ｃ＝１、0.1N HCl溶
液）の表記の化合物を得た。質量スペクトル（E.I.,70e
V,1.5mA）、m/z＝284（M+・）、269（M+-15）。
実施例20 １−（２−アセトアミドアセチル）−2,2−ジメチル−
４−イミダゾリジノン １−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−４−イ
ミダゾリジノン（5g）を無水酢酸（20ml）に懸濁した液
を室温で１時間攪拌し真空下で蒸発し、残渣を２−プロ
パノールから結晶させて表記の化合物4.63gを得た。融
点214-215℃。
実施例21 ３−（２−アミノプロピオニル）−2,2−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン（6.7g）と
2,2−ジメチル−５−オキシ−１−イミダゾリジンアセ
トアミド（5.2g）をジメチルホルムアミド（DMF）100ml
に溶かした溶液を氷冷し、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）（6.2g）をDMF50mlに溶かしたものを15分か
けて１滴ずつ加えた。この懸濁液を０℃で２時間攪拌
し、さらに室温で２時間攪拌した。不溶物をし分け、
溶媒を減圧下に蒸発すると、粗製の３−〔２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル〕−2,2−ジ
メチル−５−オキシ−１−イミダゾリジンアセトアミ
ド、融点206-210℃が得られた。この化合物（3g）のメ
タノール（100ml）溶液に５％パラジウムを付けたチャ
ーコール（0.6g）を加え、20℃で1.5時間水素を通じ
た。触媒を除き溶媒を蒸発して残渣をエタノールで処理
すると表記の化合物が得られた。融点196-197℃。
実施例22 ３−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド １）塩化チオニル（2ml）の乾燥エタノール（50ml）溶
液を氷冷し、２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジン酢酸ナトリウム（2.1g）を加えた。この懸濁
液をはじめ０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に蒸発し残渣を酢酸エチルで処理し
た。不溶物をし分け溶媒を蒸発する。残渣を炭酸水素
ナトリウムの飽和溶液に溶解し、ジクロルメタン（50m
l）で抽出を３度繰返す。有機層を乾燥し蒸発すると２
−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリジン酢酸
エチル（0.9g）を淡青色油状物質として得た（シリカゲ
ル板上、酢酸エチル／ジクロルメタンの6:4混合液でRf
値は0.6）。塩酸塩は融点が148-149℃（メタノール／酢
酸エチルによる）。
２）２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ン酢酸エチル（3.8g）のメタノール（100ml）溶液を氷
冷してアンモニアの気体を飽和させた。この溶液を室温
で一夜攪拌し、残渣を減圧下に除くと２−イソプロピル
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミドを粘稠
油状物として得た（シリカゲル板上で酢酸エチル／メタ
ノールの6:4の液でのRf値は0.33）硫酸塩１水和物の融
点64℃、再び固化し最終的に114-118℃で分解する。
３）２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミドから出発して実施例５（Ｂの方法）と同
じ操作により３−（２−クロルアセチル）−２−イソプ
ロピル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミ
ド、融点163℃、を得、次いで表記の化合物の吸湿性の
塩酸塩、融点205-211℃を得た。質量スペクトル（E.I.,
70eV,1.5mA）、m/z＝199(M+・-C3H7)。
実施例23 ３−（２−アミノアセチル）−2,2,4−トリメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド １）アラニルグリシンアミド（8g）のアセトン（100m
l）溶液を室温で24時間攪拌し、次に１時間還流した。
固体残渣をし分け溶媒を蒸発した。残渣（10g）を０
℃でマレイン酸の飽和溶液（30ml）で処理して2,2,4−
トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミドのマレイン酸塩を白色固体として得た。融点145-14
8℃（分解）。
２）2,2,4−トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミドとＮ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シンから出発して実施例２と同じ操作により３−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）−2,2,4−
トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミドの油状物を得、次いで表記の化合物を得た。融点11
8℃、質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5mA）、m/z＝212
（M+・-CH4N）,184（M+・-C2H4NO） 実施例24 ３−（２−アセトアミドアセチル）−2,2−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド ３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド（2g）の無水酢
酸（10ml）溶液を80℃で５時間攪拌した。冷却後、沈殿
物を集めてアセトンで洗い、表記の化合物の白色粉末を
得た。融点は222℃（分解） 実施例25 ２−イソプロピル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
リジンアセトアミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノ
ン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸エチル（7g）と１−
（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−イミ
ダゾリジノン（4g）の混合物を110℃に８時間加熱し
た。冷却後、油状残渣をシリカゲルカラミ上でクロマト
グラフにかけた（溶離液はジクロルメタン／メタノール
9:1）。特定の部分を集めて真空中で蒸発し残渣をジイ
ソプロピルエーテルで処理すると表記の化合物2.6gが得
られた。融点104-106℃。質量スペクトル（E.I.,70eV,
1.5mA）、m/z＝310（M+・）,267（M+・-C3H7）。
実施例26 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセトアミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジ
ノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸エチルと１−（D,L−
アラニル）−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノンか
ら出発して、実施例25と同じ操作を行い、表記の化合物
を得た。融点198-200℃（２−プロパノールより）。
実施例27 2,2−ジメチル−１−（４−ヒドロキシル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と2,
2−ジメチル−４−イミダゾリジノンから出発し実施例1
0と同じ操作により表記の化合物を得た。融点250℃（分
解）。
実施例28 １−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミ
ド）アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４−イミダゾリ
ジノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と１−（２−アミノア
セチル）−2,2,5−トリメチル−４−イミダゾリジノン
から出発して実施例11と同じ操作を行って表記の化合物
を得た。融点213-215℃（分解）。
実施例29 ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２−（２−オキ
ソ−１−ピロリジンアセトアミド）アセチル〕−４−イ
ミダゾリジノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と１−（２−アミノア
セチル）−２−イソプロピル−５−メチル−１−イミダ
ゾリジノンから出発し実施例11と同じ操作により表記の
化合物のジアステレオ異性体混合物を得た。融点188-19
4℃。
実施例30 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチヲ−４−イソ
ブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセチル〕
−４−イミダゾリジノン １−〔２−〔2S−アミノ−４−メチルペンタンアミドア
セチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノンから
出発して実施例16と同じ操作により表記の化合物を泡状
の固体としてた。これは明確な融点を示さず、124℃で
分解した。Rf値は0.23（シリカゲル板上でジクロルメタ
ン−メタンの9:1混合液を用いて）。〔α〕D＝−14.1°
（Ｃ＝1,メタノール溶液）：〔α〕D＝−19.0°（Ｃ＝
1,0.1N HCl溶液）。質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5m
A）、m/z＝324（M+・）、309（M+・-15）。
実施例31 １−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセトアミド）アセチル〕−2,2,5−トリメチル−
４−イミダゾリジノン ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と１
−（２−アミノアセチル）−2,2,5−トリメチル−４−
イミダゾリジノンから出発して実施例11と同じ操作を行
い、表記の化合物のジアステレオ異性体混合物を得た。
融点218-220℃。質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5mA）、
m/z＝269(M+・-C3H7N)。
実施例32 錠剤１錠の組成 ３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド 100mg 乳糖 100mg コーンスターチ 80mg タルク（滑石粉末） 11.5mg 二酸化ケイ素 4mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg ゼラチン 2.0mg 錠剤1000錠を製造するのに活性成分100gを乳糖100g、コ
ーンスターチ70gと混ぜる。この混合物をゼラチン水溶
液で湿し、粒状にし、乾燥する。この粒をコーンスター
チ10g、タルク11.5g、二酸化ケイ素4.0g、ステアリン酸
マグネシウム2.5gと混合し、１錠300mgの錠剤に成型す
る。活性成分は１錠に100mg含まれる。錠剤の形は違っ
ていてもよく、また用量をこまかく調節できるように錠
剤に刻み目をつけてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ 5/08 5/10 ＺＮＡ (72)発明者 シルヴァノ バンフィ イタリー国 ミラノ パデルノ ドガノ ビア チェルビニ ７

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式（１）で表わされる化合物、 〔但しR1はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、
    またはフェニル基： Ｗは単結合、-NHCHR6CO-または-NHCHR6CONHCHR7CO-で、
    R6とR7は同じ基でも異なる基でもよく、ＨまたはC1-5の
    アルキル基（直鎖または分枝）を表わし： R2はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、アリー
    ル基又はベンジル基であって、ベンジル基はC1-5のアル
    キル基（直鎖又は分枝の）、C1-4のアルコキシル基（直
    鎖又は分枝の）またはヒドロキシル基で置換されたもの
    でもよい： R3とR4は同一の基でも異なる基でもよく、Ｈ、C1-5のア
    ルキル基（直鎖又は分枝の）又はフェニル基であるか、 あるいはR3とR4の両者で１つの1,4−ブチレン基又は1,5
    −ペンチレン基となってもよく： R5はＨ又は-CHR8CONR9R10であり、ここにR8，R9，R10は
    同一又は異なる基で、Ｈ又はC1-5のアルキル基（直鎖又
    は分枝の）であり： R11とR12は同一の又は異なる基で、Ｈ、C1-5のアルキル
    基（直鎖又は分枝の）またはアシル基であるか、 あるいはR11とR12の両者と構造（１）に示されているＮ
    原子とで２−オキソピロリジン基又は５−オキソ−１−
    イミダゾリジン基を構成してもよく、前者（２−オキソ
    ピロリジン）の場合には４位をヒドロキシル基又はC1-5
    のアルコキシル基（直鎖又は分枝の）で置換されていて
    もよく、後者（５−オキソ−１−イミダゾリジン）の場
    合には２位を１又は２個のC1-5のアルキル基又は１個の
    1,4−ブチレン基又は1,5−ペンチレン基で置換、あるい
    は４位をC1-5のアルキル基で置換されているもの〕 あるいは薬剤として許容されるそれらの塩。
  2. 【請求項２】R1がＨ、メチル又はイソブチルである特許
    請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素又はメチルである特許請求の範囲
    第１項及び第２項のいずれかに記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3とR4が共にメチルであるか、両者で1,4
    −ブチレン又は1,5−ペンチレン基を構成するか、又はR
    3がイソプロピルでR4が水素である特許請求の範囲第１
    項ないし第３項のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】R5がＨ又はCH2CONH2である特許請求の範囲
    第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】R8がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチ
    ルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項
    ないし第５項のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】R9がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチ
    ルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項
    ないし第６項のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】R10がＨ、メチル、イソプロピル、１−メ
    チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１
    項ないし第７項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメ
    チル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド又は
    2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）−アセチル〕−４−イミダゾリジノン
    である特許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】１−（２−アミノアセチル）−2,2−ジ
    メチル−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノプロパノイル）−2,2−ジメチル−４
    −イミダゾリジノン、 １−（２−ベンジルアミノアセチル）−2,2−ジメチル
    −４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−（２−オキソ−１−ピロリジンア
    セチル）−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（２−オキソ−１−
    ピロリジンアセチル）−１−イミダゾリジンアセタミ
    ド、 2,2−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
    １−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（４−ヒドロキシ−
    ２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダゾ
    リジンアセタミド、 2,2−ジメチル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オ
    キソ−１−ピロリジンアセタミド）−アセチル〕−４−
    イミダゾリジノン、 ２−（１−メチルエチル）−１−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジンアセチル−４−イミダゾリジノン、 ４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
    セチル）−1,4−ジアザスピロ〔4,5〕−デカン−２−オ
    ン、 １−〔２−〔２−（２−アミノアセタミド）アセタミ
    ド〕アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノ
    ン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−イソプロピル−５−
    オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−
    ４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−５−オキ
    ソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−2,2,5−トリメチル−４
    −イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    メチル−４−イミダゾリジノン、 １−〔２−〔2S−アミノ−４−メチルペンタンアミド）
    アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アセタミドアセチル）−2,2−ジメチル−４
    −イミダゾリジノン、 ３−（２−アミノプロピオニル）−2,2−ジメチル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−2,2,4−トリメチル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アセタミドアセチル）−2,2−ジメチル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２−イソプロピル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノ
    ン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジノ
    ン、 １−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド）
    アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４−イミダゾリジノ
    ン、 ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２−（２−オキ
    ソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミ
    ダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−４−イソ
    ブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセチル〕
    −４−イミダゾリジノン、及び １−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４
    −イミダゾリジノン よりなる群より選ばれる化合物である特許請求の範囲第
    １項ないし第８項のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】下記構造式（１）で示される化合物また
    はその塩と薬剤的キャリアーを含むことを特徴とする中
    枢神経機能活性化組成物。 〔但しR1はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、
    またはフェニル基： Ｗは単結合、-NHCHR6CO-または-NHCHR6CONHCHR7CO-で、
    R6とR7は同じ基でも異なる基でもよく、ＨまたはC1-5の
    アルキル基（直鎖または分枝）を表わし： R2はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、アリー
    ル基又はベンジル基であって、ベンジル基はC1-5のアル
    キル基（直鎖又は分枝の）、C1-4のアルコキシル基（直
    鎖又は分枝の）またはヒドロキシル基で置換されたもの
    でもよい： R3とR4は同一の基でも異なる基でもよく、Ｈ、C1-5のア
    ルキル基（直鎖又は分枝の）又はフェニル基であるか、 あるいはR3とR4の両者で１つの1,4−ブチレン基又は1,5
    −ペンチレン基となってもよく： R5はＨ又は-CHR8CONR9R10であり、ここにR8，R9，R10は
    同一又は異なる基で、Ｈ又はC1-5のアルキル基（直鎖又
    は分枝の）であり： R11とR12は同一の又は異なる基で、Ｈ、C1-5のアルキル
    基（直鎖又は分枝の）またはアシル基であるか、 あるいはR11とR12の両者と構造（１）に示されているＮ
    原子とで２−オキソピロリジン基又は５−オキソ−１−
    イミダゾリジン基を構成してもよく、前者（２−オキソ
    ピロリジン）の場合には４位をヒドロキシル基又はC1-5
    のアルコキシル基（直鎖又は分枝の）で置換されていて
    もよく、後者（５−オキソ−１−イミダゾリジン）の場
    合には２位を１又は２個のC1-5のアルキル基又は１個の
    1,4−ブチレン基又は1,5−ペンチレン基で置換、あるい
    は４位をC1-5のアルキル基で置換されているもの〕
  12. 【請求項１２】構造式（１）の化合物、 〔但しR1はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）あ
    るいはフェニル基であり： Ｗは単結合、-NHCHR6CO-または-NHCHR6CONHCHR7CO-で、
    R6とR7は同一または異なる基で、ＨまたはC1-5のアルキ
    ル基（直鎖または分枝）であり： R2はＨ、C1-5のアルキル基（直鎖または分枝）、アリー
    ル基またはベンジル基あるいはそのC1-5のアルキル基
    （直鎖または分枝）で置換されたもの、C1-4のアルコキ
    シル基（直鎖または分枝）あるいはヒドロキシル基であ
    り： R3とR4は同一でも異っていてもよいが、Ｈ、C1-5のアル
    キル基（直鎖または分枝）あるいはフェニル基である
    か、またはR3とR4の両方で1,4−ブチレンまたは1,5−ペ
    ンチレン基を形成する： R5はＨまたは-CHR8CONR9R10で、R8，R9及びR10は同じで
    も異っていてもよく、ＨまたはC1-5のアルキル基（直鎖
    または分枝）であり： R11とR12は同じでも異っていてもよく、ＨまたはC1-5の
    アルキル基（直鎖または分枝）、アシル基、または式中
    の窒素原子とともに２−オキソピロリジノ基またはその
    ４位をヒドロキシル基あるいはC1-5のアルコキシル基
    （直鎖または分枝）で置換された基となるか、あるいは
    ５−オキソ−１−イミダゾリジン基またはその２位を１
    〜２個のC1-5のアルキル基で置換されたもの、1,4−ブ
    チレンまたは1,5−ペンチレン基で置換されたものか、
    あるいは４位をC1-5のアルキル基で置換されたものを形
    成している〕 あるいは薬剤として許容されるそれらの塩の製造方法で
    あって、 Ａ）構造式（２）のカルボン酸を構造式（３）のイミダ
    ゾリジノン化合物と反応させる、 〔但し、R1，R2，R3，R4，R5，R11とR12は構造式（１）
    に定義した通りであり、ＸとＹはそれぞれ単結合、-NHC
    HR6CO-または-NHCHR6CO-NHCHR7CO-で、R6とR7は同じで
    も異ってもよくＨまたはC1-5のアルキル基（直鎖または
    分枝）であってＸとＹの両者が結合したときに単結合、
    １個の-NH-CHR6CO-または-NHCHR6CONHCHR7CO-結合とな
    る：〕 Ｂ）R11とR12が水素またはC1-5のアルキル基である化合
    物について、構造式（４）の化合物（R1，R2，R3，R4，
    R5及びＷは構造式（１）に定義した通りであり、Ｚはア
    ミンと置換されて離れる基である）をアミンHNR11R
    12（R11とR12は構造式（１）に記したと同じ）と反応さ
    せる： Ｃ）R11とR12が式中の窒素原子とともに２−オキソピロ
    リジン基またはその４−ヒドロキシル基で置換された基
    を形成する化合物について、構造式（５）の化合物（R1
    からR5とＷは構造式（４）に記したと同じ）を４−クロ
    ロブチリル−クロリドまたは3,4−エポキシブタン酸エ
    ステルと反応させ、次いで環生成させる： Ｄ）R11とR12が窒素原子をともになって５−オキソ一１
    −イミダゾリジン基またはその置換体を形成する化合物
    について、構造式（６）の化合物（R1，R2，R3，R4及び
    R5とＷは構造式（１）に定義された通り） とアルデヒドまたはケトンと反応させることを特徴とす
    る製造方法。
  13. 【請求項１３】R1がＨ、メチルまたはイソブチルである
    特許請求の範囲第12項の製造方法。
  14. 【請求項１４】R2が水素またはメチルである特許請求の
    範囲第12項または第13項の製造方法。
  15. 【請求項１５】R3とR4がともにメチルであるか、あるい
    は両者が１個の1,4−ブチレンまたは1,5−ペンチレン基
    を形成するか、またはR3がイソプロピルでR4が水素であ
    る特許請求の範囲第12項ないし第14項のいずれかの製造
    方法。
  16. 【請求項１６】R5がＨまたはCH2CONH2である特許請求の
    範囲第12項ないし第15項のいずれかの製造方法。
  17. 【請求項１７】R8がＨ、メチル、イソプロピル、１−メ
    チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第12
    項ないし第16項のいずれかの製造方法。
  18. 【請求項１８】R9がＨ、メチル、イソプロピル、１−メ
    チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第12
    項ないし第17項のいずれかの製造方法。
  19. 【請求項１９】R10がＨ、メチル、イソプロピル、１−
    メチルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第
    12項ないし第18項のいずれかの製造方法。
  20. 【請求項２０】構造式（１）の化合物が、 ３−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−５−オ
    キソ−１−イミダゾリジンアセタミド又は 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）−アセチル〕−４−イミダゾリジノン である特許請求の範囲第12項ないし第19項のいずれかの
    製造方法。
  21. 【請求項２１】構造式（１）の化合物が、 １−（２−アミノアセチル）−2,2−ジメチル−４−イ
    ミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノプロパノイル）−2,2−ジメチル−４
    −イミダゾリジノン、 １−（２−ベンジルアミノアセチル）−2,2−ジメチル
    −４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−（２−オキソ−１−ピロリジンア
    セチル）−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（２−オキソ−１−
    ピロリジンアセチル）−１−イミダゾリジンアセタミ
    ド、 2,2−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
    １−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−５−オキソ−３−（４−ヒドロキシ−
    ２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダゾ
    リジンアセタミド、 2,2−ジメチル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オ
    キソ−１−ピロリジンアセタミド）−アセチル〕−４−
    イミダゾリジノン、 ２−（１−メチルエチル）−１−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジンアセチル−４−イミダゾリジノン、 ４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
    セチル）−1,4−ジアザスピロ〔4,5〕−デカン−２−オ
    ン、 １−〔２−〔２−（２−アミノアセタミド）アセタミ
    ド〕アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノ
    ン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−イソプロピル−５−
    オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−
    ４−イミダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−５−オキ
    ソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−2,2,5−トリメチル−４
    −イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    メチル−４−イミダゾリジノン、 １−〔２−〔2S−アミノ−４−メチルペンタンアミド）
    アセチル〕−2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アセタミドアセチル）−2,2−ジメチル−４
    −イミダゾリジノン、 ３−（２−アミノプロピオニル）−2,2−ジメチル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−2,2,4−トリメチル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アセタミドアセチル）−2,2−ジメチル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２−イソプロピル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノ
    ン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジノ
    ン、 １−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド）
    アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４−イミダゾリジノ
    ン、 ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２−（２−オキ
    ソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミ
    ダゾリジノン、 2,2−ジメチル−１−〔２−（2,2−ジメチル−４−イソ
    ブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセチル〕
    −４−イミダゾリジノン、又は １−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）アセチル〕−2,2,5−トリメチル−４
    −イミダゾリジノン である特許請求の範囲第12項ないし第19項のいずれかの
    製造方法。
JP61144688A 1985-06-21 1986-06-20 化合物 Expired - Lifetime JPH0688979B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21236/85A IT1222367B (it) 1985-06-21 1985-06-21 Amminoacil derivati di 4(5)-imidazolodinoni adattivita' nootropica:loro preparazione ed uso farmaceutico
IT21236A/85 1985-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6230763A JPS6230763A (ja) 1987-02-09
JPH0688979B2 true JPH0688979B2 (ja) 1994-11-09

Family

ID=11178826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61144688A Expired - Lifetime JPH0688979B2 (ja) 1985-06-21 1986-06-20 化合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4703054A (ja)
EP (1) EP0207680B1 (ja)
JP (1) JPH0688979B2 (ja)
KR (1) KR870000305A (ja)
AT (1) ATE56020T1 (ja)
AU (1) AU590283B2 (ja)
CA (1) CA1273450A (ja)
DE (1) DE3673709D1 (ja)
DK (1) DK290386A (ja)
FI (1) FI862422A7 (ja)
GR (1) GR861578B (ja)
HU (1) HUT41741A (ja)
IL (1) IL79138A (ja)
IT (1) IT1222367B (ja)
NO (1) NO166409C (ja)
NZ (1) NZ216552A (ja)
PH (2) PH23229A (ja)
ZA (1) ZA864446B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209644B (it) * 1985-06-21 1989-08-30 Isf Spa Composti farmacologicamente attivi.
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2606026B2 (ja) * 1991-07-09 1997-04-30 コクヨ株式会社 フォルダー
RU2142470C1 (ru) * 1998-12-22 1999-12-10 Анохина Ирина Петровна Тетрапептид trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2, обладающий антиалкогольной активностью
WO2001053269A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 The Regents Of The University Of California Acid addition salts of imidazolidinones as reaction catalysts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH470396A (de) * 1963-08-12 1969-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
IT1209644B (it) * 1985-06-21 1989-08-30 Isf Spa Composti farmacologicamente attivi.

Also Published As

Publication number Publication date
GR861578B (en) 1986-10-21
IT8521236A0 (it) 1985-06-21
PH23229A (en) 1989-06-06
FI862422A0 (fi) 1986-06-06
JPS6230763A (ja) 1987-02-09
AU5891786A (en) 1986-12-24
CA1273450A (en) 1990-08-28
FI862422A7 (fi) 1986-12-22
NZ216552A (en) 1989-11-28
EP0207680B1 (en) 1990-08-29
HUT41741A (en) 1987-05-28
DK290386A (da) 1987-02-11
NO166409B (no) 1991-04-08
AU590283B2 (en) 1989-11-02
NO862487D0 (no) 1986-06-20
ATE56020T1 (de) 1990-09-15
NO166409C (no) 1991-07-24
ZA864446B (en) 1987-03-25
US4703054A (en) 1987-10-27
IL79138A (en) 1991-04-15
DK290386D0 (da) 1986-06-20
EP0207680A3 (en) 1989-01-18
NO862487L (no) 1986-12-22
DE3673709D1 (de) 1990-10-04
KR870000305A (ko) 1987-02-17
EP0207680A2 (en) 1987-01-07
PH24336A (en) 1990-06-13
IT1222367B (it) 1990-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4738803A (en) Amino acid derivatives and their use as antidepressives and hypotensive agents
JP2668003B2 (ja) ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
RU2156763C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
JPH04217652A (ja) 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用
JPH06271549A (ja) ピペラジン誘導体
FR2459236A1 (fr) Derives de l'enkaphaline, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques notamment comme analgesiques
EP0217519B1 (en) 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors
WO1994015908A1 (fr) Derive de propionamide et son utilisation medicinale
CA2530310C (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
US4719222A (en) Pharmacologically active 5-oxo-1-imidazolidine acetamide compounds
HU209311B (en) Process for the preparation of novel analogs of peptidase substrates
FR2546517A1 (fr) Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
JP2650739B2 (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
JPH0688979B2 (ja) 化合物
US7342007B2 (en) Lactams and uses thereof
US6265381B1 (en) Orally-active elastase inhibitors
US4503043A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
CA2185950A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
JPWO2003082819A1 (ja) Ｎ−フェニル−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
US4853463A (en) Amino acid derivatives
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
JPS62201899A (ja) プロリン誘導体
NZ620271B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
JPWO1994015908A1 (ja) プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
DD298410A5 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term