JPH0692376B2 - ムスカリン性受容体拮抗剤 - Google Patents

ムスカリン性受容体拮抗剤

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JPH0692376B2
JPH0692376B2 JP3501208A JP50120890A JPH0692376B2 JP H0692376 B2 JPH0692376 B2 JP H0692376B2 JP 3501208 A JP3501208 A JP 3501208A JP 50120890 A JP50120890 A JP 50120890A JP H0692376 B2 JPH0692376 B2 JP H0692376B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定のベンゾジアゼピノン誘導体に関する。
本発明の化合物は、心臓のムスカリン性部位よりも平滑
筋のムスカリン性部位に対して選択的であり、しかも有
意の抗ヒスタミン活性は全く有していないムスカリン性
受容体拮抗物質である。従って、本化合物は、例えば
腸、気管および膀胱においてみることができる平滑筋の
変化した運動性および／または緊張と関連する病気の治
療に有用である。このような病気としては、過敏性腸症
候群、憩室病、尿失禁、食道無弛緩症および慢性閉塞性
気道疾患がある。
本発明に従えば、式： 〔式中、ＸはＮまたは （ここでR4はＨ、ハロゲンまたはC1−C4アルキル基であ
る）であり； R1は、ＨまたはC1−C4アルキル基であり； R2は、ＨまたはC1−C4アルキル基であり； Ｙは、直接結合、ＯまたはＳであり； ｍは、１から４までの整数であり； ｎは、２または３であり；そして R3は、１−または２−ナフチル基、または式：− またはHet ｛式中、R5およびR6は各々別個にＨ、C1−C4アルキル
基、C1−C4アルコキシ基、−(CH2)qOH、ハロゲン、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、−(CH2)qNR7R8、−OCO
（C1−C4アルキル）、−SO2NH2または−CONR9R10（ここ
でR7およびR8は各々別個にＨまたはC1−C4アルキル基で
あるかまたは、R7がＨであってR8が−SO2（C1−C4アル
キル）、−CONR9R10、−CO（C1−C4アルキル）または−
SO2NH2であり； R9およびR10は、各々別個にＨまたはC1−C4アルキル基
であり； ｑは0,1または２である）であり； ＺおよびZ1は各々別個にＯまたはCH2であり； ｐは1,2または３であり；そして “Het"は、ピリジル基、ピラジニル基またはチエニル基
である｝ の基である〕 の化合物およびその薬学的に受容できる塩が提供され
る。
好ましくは、R1はＨである。Ｘは好ましくは、Ｎまたは
CHである。ｍは好ましくは1,2または３である。ｎは好
ましくは２である。R2は好ましくはメチル基である。Ｙ
は好ましくは直接結合またはＯである。
R3は好ましくは２−ナフチル基、ピリジル基または式： 〔式中、R5およびR6は各々別個にＨ、C1−C4アルキル
基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン（好ましくは塩
素）、トリフルオロメチル基、シアノ基またはC1−C4ア
ルカンスルホンアミド基であり、そしてZ1はＯまたはCH
2である〕 の基である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベシレート（besylat
e）、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メシレート（mesylate）、こはく酸
塩および酒石酸塩のような酸付加塩がある。薬学的に受
容できる塩の抱括的リストについては、例えば、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシ
ーズ（The Journal of Pharmaceutical Sciences）、第
66巻、第１号、1977年１月、第１−19ページを参照され
たい。これらの塩は、常法により、例えば適当な溶媒、
例えばエタノール中の遊離塩基および酸の溶液を混合
し、酸付加塩を沈殿としてかまたはこの溶液の蒸発によ
って回収することにより製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、下記の経路によって製造すること
ができる。
経路Ａ この経路には、下記のような式（II）のベンゾジアゼピ
ノンと式（III）のアルキル化剤との反応が含まれる： 上記式中、X,Y,R1，R2，R3,mおよびｎは、式（Ｉ）につ
いて定義した通りであり、そしてＱは脱離基、例えばB
r,Cl,I,C1−C4アルカンスルホニルオキシ基（例えばメ
タンスルホニルオキシ基）、ベンセンスルホニルオキシ
基、トルエンスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエン
スルホニルオキシ基）またはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基である。好ましくは、ＱはCl,Br,Iまたは
メタンスルホニルオキシ基である。最も好ましくは、Ｑ
はBrである。
この反応は好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウムまたはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジ
ンのような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、
例えばアセトニトリル中で、還流温度までの温度で実施
する。反応温度60−120℃が一般に望ましく、還流させ
て反応を実施するのが最も便利である。沃素がしばしば
特に適する脱離基であるが、出発物質（III）は時には
塩化物あるいは臭化物として最も都合よく得ることがで
きるので、この反応は塩化物または臭化物としての化合
物（III）を用いて、沃化ナトリウムまたはカリウムの
ような沃化物の存在において実施することもできる。
式（II）の出発物質は、公知化合物であるかまたは通常
の手順によって製造することができる。例えば、J.Med.
Chem.,1963,６,255;ドイツ国特許明細書第1,936,670号
および英国特許第1,581,500号を参照されたい。
式（III）の出発物質もやはり公知化合物であるかまた
は通常の方法で製造することができる：実施例で使用す
るすべての式（III）の新規化合物の製法は、以下の製
造例の項に記載されている。
経路Ｂ この経路は反応工程図として次のように表わすことがで
きる： R1，R2，R3,X,Y,mおよびｎは式（Ｉ）について定義した
通りであり、そしてＱは経路Ａで記載したような脱離基
である。この反応は、経路Ａと同様にして実施すること
ができる。化合物（Ｖ）を使用すると、ｍが２である化
合物（Ｉ）が生成されることは明らかであろう。
ｍが２であるとき、11−（３−クロロプロピオニル）お
よび11−アクリロイル化合物の混合物を使用することが
でき：このような混合物は製造例１で製造される。これ
らの化合物を分離するためにクロマトグラフィー技術を
使用することができることはもちろんである。
化合物（IV）および（Ｖ）は、公知であるか（例えばGB
1,581,500およびDT-PS1,936,670参照）または以下の製
造例１ないし３に記載するような常法によって製造する
ことができる。
化合物（VI）は、公知化合物であるかまたは以下の製造
例で具体的に説明するようにして常法により製造するこ
とができる。
ムスカリン性受容体拮抗物質としての本化合物の選択性
は、次のようにして測定することができる。
雄のモルモットを犠牲にし、そして回腸、気管、膀胱お
よび右心房を切除して、静止張力1gで、95％O2および５
％CO2で通気した32℃の生理的食塩水中につり下げる。
回腸、膀胱および気管の収縮を、等張性（回腸）または
同長性（膀胱および気管）変換器（transducer）を用い
て記録する。自発的に拍動する右心房の収縮の頻度を同
長的に記録した収縮から導き出す。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱および右心房）のいずれかに対する用量−反応曲線
を、最大反応が達成されるまで、作用薬の各々の用量に
ついて１−５分の接触時間を用いて決定する。器官浴を
排液して、最低量の試験化合物を含有する生理的食塩水
で再び満たす。試験化合物を20分間組織と平衡させ、作
用薬の用量−反応曲線の作成を最大反応が得られるまで
くり返す。器官浴を排液して、第２の濃度の試験化合物
を含有する生理的食塩水で再び満たし、上記の手順をく
え返す。典型的には４種の濃度の試験化合物を各組織に
関して評価する。
もとの反応を生ずるのに必要とされる作用薬の濃度を２
倍にする試験化合物の濃度を決定する〔pA2値−アルン
ラクシャナ（Arunlakshana）およびシルド（Schild）
（1959）、Brit.J.Pharmacol.,14，48-58〕。上記の分
析方法を用いてムスカリン性受容体拮抗物質に対する組
織選択性を決定する。
心拍数の変化と比較した、作用薬に誘発される気管支収
縮または腸あるいは膀胱の収縮性に対する活性は、麻酔
をかけた犬で測定する。経口活性は、例えば心拍数、瞳
孔直径および腸の運動性に関する化合物の効果を測定し
て、意識のある犬において評価する。
その他のコリン作用性部位に対する化合物の親和性は、
静脈内または腹腔内投与後のマウスにおいて評価され
る。すなわち、瞳孔の大きさを２倍にする用量並びに静
脈内オキソトレモリン（oxotremorine）に対する唾液分
泌過多および振せん反応を50％抑制する用量を測定す
る。
過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食堂無弛緩症および
慢性閉塞性気道疾患のような、変化した平滑筋の運動性
および／または緊張と関連する病気の治療または予防の
目的でヒトに投与するためには、本化合物の経口用量
は、一般に平均的な成人患者（70kg）に対して１日に3.
5ないし350mgの範囲内であろう。従って、典型的な成人
患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は典型的に
は、１日に１回または数回、単一または複数用量で投与
するために、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキ
ャリヤー中に１ないし250mgの活性化合物を含有するで
あろう。静脈内投与のための用量は典型的には、必要に
応じて１回の投与あたり0.35ないし35mgの範囲内であろ
う。実際には、医師が個々の患者に最適と思われる具体
的な用量を決定するであろうし、その量はその特定の患
者の年令、体重および反応によって変わるであろう。上
記の用量は、平均的な場合の一例であるが、もちろんこ
れよりも高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の
例もあり、このような場合も本発明の範囲内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、単独で
投与することができるが、一般には意図される投与経路
および標準的な製剤法に関連して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。例えば、これら
は、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の
形で、あるいは単独かまたは賦形剤と混合したカプセル
剤または小卵状態で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤
を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的に
投与することができる。これらは非経口的に、例えば静
脈内、筋肉内または皮下に、注射することもできる。非
経口投与用には、これらを無菌水溶液の形で使用するの
が最も良く、この無菌水溶液は他の物質、例えば溶液を
血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含
有していてもよい。
別の観点においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容で
きる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提供
する。
本発明はまた、薬剤として使用するため、特に過敏性腸
症候群の治療に使用するため、の式（Ｉ）の化合物また
は薬学的に受容できる塩をも包含する。
本発明はさらに、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食
堂無弛緩症および慢性閉塞性気道疾患のような変化した
平滑筋の運動性および／または緊張に関連する病気の治
療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に受容できる塩の使用法を包含する。
本発明はさらにまた、過敏性腸症候群のような変化した
平滑筋の運動性および／または緊張に関連する病気を治
療または予防するためのヒトの治療法をも包含し、この
方法は、上記のヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に受容できる塩あるいは組成物を用いて治療
することより成る。
実施例は、式（Ｉ）の化合物の製法を具体的に示し、そ
して製造例は若干の先の実施例で使用した出発物質の製
法を説明している。
実施例１ ５−｛３−〔Ｎ−（４−メチルフェネチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕プロピオニル｝−10,11−ジヒドロジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン アセトニトリル（20ml）中の５−（３−メチルアミノプ
ロピオニル｝−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ〔b,e〕〔1,
4〕ジアゼピン−11−オン（0.20g）（J.Med.Chem.,196
3,６,255）、臭化４−メチルフェネチル（0.14g）およ
び炭酸水素ナトリウム（60mg）の混合物を、16時間加熱
して還流させ、蒸発させた。残留物を水とジクロロメタ
ンとの間に分配させ、そして有機層をブラインで洗浄し
て、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶出
剤としてジクロロメタンに０−20％メタノールを加えた
ものを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによって精
製した。適当な分画を合わせて蒸発させ、そして残留物
をエーテルから結晶させて、標題化合物を無色の固体と
して得た、60mg（21％）。
分析％： 実測値： C,75.1;H,6.5;N,10.0; C26H27N3O2の必要値： C,75.5;H,6.6;N,10.2. 実施例２−４ 溶媒としてアセトニトリルを使用し、炭酸水素ナトリウ
ムの存在において、５−（３−メチルアミノプロピオニ
ル）−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−11−オンをやや過剰の適当な臭化２−アリールエ
チルと反応させることによって、実施例１について記載
したようにして、下の表に示す一般式： の実施例化合物を製造した。
実施例５ 5,11−ジヒドロ−11｛２−〔Ｎ−（４−メトキシフェネ
チル）−Ｎ−メチルアミノ〕アセチル｝−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン アセトニリル（25ml）中の11−クロロアセチル−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン（288mg）（ドイツ国特許1,936,670）、
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）メチルアミン（182m
g）および炭酸水素ナトリウム（92mg）の混合物を、16
時間加熱して還流させ、蒸発させた。残留物を、2M炭酸
水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配さ
せ、そして有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥
させ、蒸発させた。残留物を、溶出剤としてジクロロメ
タンに０−10％メタノールを加えたものを用いるシリカ
上のクロマトグラフィーによって精製した。適当な分画
を合わせて蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから結
晶させて、標題化合物を無色の固体として得た、216mg
（52％）。
分析％： 実測値： C,69.2;H,5.8;N,13.5; C24H24N4O3の必要値： C,69.2;H,5.8;N,13.4. 溶媒としてアセトニトリルを用い、２当量の炭酸水素ナ
トリウムの存在において、適当な５−クロロアシル−1
0,11−ジヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕−ジアゼピン−
６−オンを１当量の適当なアリールアルキルメチルアミ
ンと反応させることにより、実施例５に記載したように
して、下の表に示す一般式： の実施例化合物を製造した。実施例10の生成物は、0.10
当量のジクロロメタン（クロマトグラフィーから導入さ
れた）を含有するものとして特性決定され、一方実施例
８の生成物は水和物として特性決定された。実施例６−
８の出発物質の製法は製造例２に記載され、一方実施例
９の出発物質の製法は製造例３に記載されている。実施
例10の出発物質は、ドイツ国特許第1,936,670号に従っ
て製造された。
実施例11 5,11−ジヒドロ−11−〔３−〔Ｎ−（４−メトキシフェ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオニル−6H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン ジオキサン（15ml）中の11−アクリロイル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド−〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン（185mg）（製造例１参照）およびＮ−
（４−メトキシフェネチル）メチルアミン（127mg）の
混合物を、４時間加熱して還流させ、蒸発させた。残留
物を水とジクロロメタンとの間に分配させて、有機層を
MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶出剤と
してジクロロメタンに０−２％メタノールを加えたもの
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製し
た。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を淡
黄色の固体として得た、182mg（60％）、融点、163−16
4℃。このものは半水和物として特性決定された。
分析％ 実測値： C,68.0;H,6.2;N,12.6; C25H26N4O3・0.5H2Oとしての必要値： C,68.3;H,6.2;N,12.7. 実施例12−21 溶媒としてアセトニトリルを用い、過剰の炭酸水素ナト
リウムの存在において、11−アクリロイル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン（製造例１参照）をやや過剰の適当なアリー
ルアルキルメチルアミンと反応させることにより、実施
例11に記載したようにして、下の表に示す、一般式： の実施例化合物を製造した。実施例12,13,16,18および1
9の生成物は、半水和物として特性決定した。
実施例22−30 溶媒としてアセトニトリルを用い、過剰の炭酸水素ナト
リウムの存在において、11−アクリロイル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンおよび11−（３−クロロプロピオニル）−5,
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−６−オンの混合物（製造例１参照）をやや過
剰の適当なアリールアルキルメチルアミンと反応させる
ことによって、実施例11で記載したようにして下の表に
示す一般式： の実施例化合物を製造した。実施例23−28の生成物は半
水和物として特性決定された。実施例30で使用したＮ−
（４−メタンスルホンアミドフェネチル）メチルアミン
は、EP−Ａ−245,997に記載されたようにして製造し
た。
以下の製造例は、前記実施例で使用した出発物質のいく
つかの製法を説明するものである。
製造例１ 11−アクリロイル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよびその
相当する11−（３−クロロプロピオニル）化合物との混
合物 還流しているジオキサン（300ml）中の5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン（9.45g−DT-PS1179943参照）の懸濁液に、ジオ
キサン（60ml）中の塩化３−クロロプロピオニル（6.3
g）およびジオキサン（60ml）中のトリエチルアミン
（8.4g）の両溶液を同時に加え、混合物を６時間加熱し
て還流させ、蒸発させて、アクリロイル化合物が優勢で
ある２つの標題化合物の混合物を得た。この手順を用い
て製造した11−アクリロイルおよび11−（３−クロロプ
ロピオニル）化合物の粗製混合物を、実施例22−30で使
用した。残留物を溶出剤としてジクロロメタンに０−２
％メタノールを加えたものを用いるシリカ上のクロマト
グラフィーによって精製した。適当な分画を合わせて蒸
発させて、標題の11−アクリロイル化合物を無色の固体
として得た、3.2g（27％）。これを実施例11−21で直接
使用した。
製造例２ ５−（４−クロロブチリル）−10,11−ジヒドロジベン
ゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン アセトン（90ml）中の塩化４−クロロブチリル（3.5g）
および10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−11−オン（4.2g）（J.Med.Chem.,1963,６,767）
の混合物を、８時間加熱して還流させ、そして蒸発させ
た。残留物を溶出剤としてヘキサンに０−100％ジクロ
ロメタンを加えたものを用いるシリカ上のクロマトグラ
フィーによって精製した。適当な分画を合わせて蒸発さ
せ、残留物をヘキサン／ジクロロメタンで研和して、標
題化合物を無色の固体として得た。1.62g（26％）、融
点、151−152℃。
分析％： 実測値： C,64.6;H,4.7;N,8.8; C17H15ClN2O2の必要値： C,64.9;H,4.8;N,8.9. 製造例３ ５−（４−クロロブチリル）−10,11−ジヒドロ−10−
メチルジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕−ジアゼピン−11−オン アセトン（25ml）中の塩化４−クロロブチリル（0.88
g）および10,11−ジヒドロ−10−メチルジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（1.12g）（J.Med.Che
m.,1963,６,767）の混合物を、４時間加熱して還流さ
せ、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、溶液
を10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶出剤としてヘキサ
ンに０−100％ジクロロメタンを加えたものを用いるシ
リカ上のクロマトグラフィーによって精製した。適当な
分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色の油とし
て得た、1.10g（67％）。
分析％： 実測値： C,65.9;H,5.4;N,8.4; C18H17ClN2O2の必要値： C,65.7;H,5.2;N,8.5. 製造例４ Ｎ−（３−メチルフェネチル）メチルアミン 臭化３−メチルフェネチル（2.22g）および33％メチル
アミンのエタノール溶液（30ml）の混合物をボンベ中で
16時間80℃に加熱し、蒸発させた。残留物を水とジクロ
ロメタンとの間に分配させ、有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、蒸発させた。残留物を、溶出剤としてジクロロメタ
ンに０−10％メタノールを加えたものを用いるシリカ上
のクロマトグラフィーによって精製した。適当な分画を
合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色の油として得
た。0.44g（27％）。これを特性決定することなく、実
施例21の製造に直接使用した。
製造例５−10 適当な臭化アリールエチルを33％メチルアミンのエタノ
ール溶液と反応させることにより、製造例４に記載した
ようにして、下の表に示す一般式：− の製造例の化合物を製造した。各々の場合に、生成物を
その1Ｈ−N.M.Rスペクトルによって特性決定した。製造
例7,10,6および８の出発物質の製法は製造例11,12,13お
よび14に記載されている。製造例10の生成物は無色の固
体として得られた。
製造例11 ５−（２−ブロモエチル）インダン 四塩化炭素（100ml）中の５−（２−ヒドロキシエチ
ル）インダン（14.0g）（FR−Ａ−2139628）の溶液に、
三臭化リン（3.5ml）を滴加した。この混合物を室温で
0.5時間かくはんしてから、２時間加熱して還流させ
た。氷（100g）を加えて、混合物をジクロロメタンと10
％炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。各層を分離
して、水性層をジクロロメタン（２×100ml）で抽出し
た。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgS
O4）、真空濃縮して、油を得た。この油をジクロロメタ
ンで溶出させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。生成物を含有する分画を合わせて、真
空濃縮し、標題化合物を無色の油として得た、収量10.5
g。1 Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.00−7.30（m,3H）;3.60
（m,2H）;3.20（m,2H）;2.85−3.00（m,4H）;2.05−2.2
0（m,2H） 製造例12−14 適当なアリールエチルアルコールを四塩化炭素溶液のト
リ臭化リンと反応させることにより、製造例11に記載し
たようにして下の表に示す一般式： の製造例化合物を製造した。各々の場合に、生成物は黄
色油として得られ、このものはその1Ｈ−N.M.R.スペク
トルによって特性決定された。製造例12および13の出発
物質の製法は、各々製造例15および16に記載されてい
る。
製造例15 ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）−酢酸（4.9g−EP−Ａ−1321
30参照）の溶液を、０℃でかくはんした無水テトラヒド
ロフラン（50ml）中の水素化アンモニウムリチウム（1.
57g）の懸濁液に10分かけて滴加した。この混合物を放
置して室温まであたため、１時間かくはんした。水（1.
5ml）を注意して滴加した後10％水酸化ナトリウム水溶
液（1.5ml）を加え、そして最後に水（4.5ml）を加え
た。混合物を濾過し、無機塩を酢酸エチル（２×50ml）
で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて真空濃縮して、標
題化合物を油として得た、収量3.3g。1 H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.10（s,1H）;7.00（d,J＝8Hz,
1H）;6.75（m,1H）;4.55−4.65（m,2H）;3.75−3.90
（m,2H）;3.15−3.30（m,2H）;2.80−2.90（m,2H）;1.7
5−1.85（巾広s,1H） 製造例16 ４−トリフルオロメチルフェネチルアルコール 出発物質として（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）酢酸の代りに４−トリフルオロメチルフェニル酢酸
を用いて、製造例15に記載した方法によりこのものを得
た。標題化合物は無色の油、3.75g（80％）として得ら
れ、このものをその1Ｈ−N.M.R.スペクトルによって特
性決定した。1 Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.59（d,J＝8Hz,2H）;7.38
（d,J＝8Hz,2H）;3.94（t,J＝7Hz,2H）;2.97（t,J＝7H
z,2H）;1.62（s,1H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４３ 7602−4Ｃ 405/12 ２４３ 7602−4Ｃ 409/12 ２４３ 7602−4Ｃ 471/04 １２１ 7602−4Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＸはＮまたは （ここでR4はＨ、ハロゲンまたはC1−C4アルキル基であ
    る）であり； R1はＨまたはC1−C4アルキル基であり； R2はＨまたはC1−C4アルキル基であり； Ｙは直接結合、ＯまたはＳであり； ｍは１から４までの整数であり； ｎは２または３であり；そして R3は１−または２−ナフチル基または式： またはHet ｛式中、R5およびR6は各々別個にＨ、C1−C4アルキル
    基、C1−C4アルコキシ基、−(CH2)qOH、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル基、シアノ基、−(CH2)qNR7R8、−OCO
    （C1−C4アルキル）、−SO2NH2または−CONR9R10（ここ
    で、R7およびR8は各々別個にＨまたはC1−C4アルキル基
    であるかまたはR7がＨであってR8が−SO2（C1−C4アル
    キル）、−CONR9R10、−CO（C1−C4アルキル）または−
    SO2NH2であり； R9およびR10は各々別個にＨまたはC1−C4アルキル基で
    あり； ｑは0,1または２である）であり； ＺおよびZ1は各々別個にＯまたはCH2であり； ｐは1,2または３であり；そして “Het"はピリジル基、ピラジニル基またはチエニル基で
    ある｝ の基である］ の化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  2. 【請求項２】R1がＨであり、ＸがＮまたはCHであり、ｍ
    が１、２または３であり、ｎが２であり、R2がメチル基
    であり、そしてＹが直接結合またはＯである、請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が２−ナフチル基、ピリジル基または
    式： （式中、R5およびR6は各々別個にＨ、C1−C4アルキル
    基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル基、シアノ基またはC1−C4アルカンスルホンアミド基
    であり、そしてZ1はＯまたはCH2である） の基である、請求の範囲第１または２項に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】（ａ）式： （式中、R1、R2、Ｘおよびｍは下に定義する通りであ
    る） の化合物を、式： Ｑ−(CH2)n−Ｙ−R3 （III） （式中、R3、Ｙおよびｎは下に定義する通りであり、そ
    してＱは脱離基である）の化合物と反応させるか、また
    は （ｂ）式（IV）または（Ｖ）： （式中、R1、Ｘおよびｍは下に定義する通りであり、そ
    してＱは脱離基である）の化合物を、式： R2NH−(CH2)n−Ｙ−R3 （VI） （式中、R2、R3、Ｙおよびｎは下に定義する通りであ
    る） の化合物と反応させ、 この工程（ａ）および（ｂ）に続いて、場合により生成
    物（Ｉ）を薬学的に受容できる塩に変換することを特徴
    とする、式： ［式中、ＸはＮまたは （ここでR4はＨ、ハロゲンまたはC1−C4アルキル基であ
    る）であり； R1はＨまたはC1−C4アルキル基であり； R2はＨまたはC1−C4アルキル基であり； Ｙは直接結合、ＯまたはＳであり； ｍは１から４までの整数であり； ｎは２または３であり；そして R3は１−または２−ナフチル基または式： またはHet ｛式中、R5およびR6は各々別個にＨ、C1−C4アルキル
    基、C1−C4アルコキシ基、−(CH2)qOH、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル基、シアノ基、−(CH2)qNR7R8、−OCO
    （C1−C4アルキル）、−SO2NH2または−CONR9R10であり
    （ここで、R7およびR8は各々別個にＨまたはC1−C4アル
    キル基であるかまたはR7がＨであってR8が−SO2（C1−C
    4アルキル）、−CONR9R10、−CO（C1−C4アルキル）ま
    たは−SO2NH2であり； R9およびR10は各々別個にＨまたはC1−C4アルキル基で
    あり； ｑは0,1または２である）であり； ＺおよびZ1は各々別個にＯまたはCH2であり； ｐは1,2または３であり；そして “Het"はピリジル基、ピラジニル基またはチエニル基で
    ある｝ の基である］ の化合物およびその薬学的に受容できる塩の製造方法。
  5. 【請求項５】ＱがCl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオ
    キシ基であり、そして（ａ）または（ｂ）において反応
    を酸受容体の存在下において実施することを特徴とす
    る、請求の範囲第４項に記載の方法。
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