JPH0684370B2

JPH0684370B2 - ムスカリンレセプター拮抗薬

Info

Publication number: JPH0684370B2
Application number: JP2515785A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレクサンダー・ロデリック; クロス，ピーター・エドワード
Original assignee: PFIZER
Current assignee: PFIZER
Priority date: 1989-12-12
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1994-10-26
Anticipated expiration: 2009-10-26
Also published as: PT96143B; US5281601A; FI922344A0; GR3019036T3; FI104719B; DE69024663T2; EP0505377B1; CA2067816A1; ATE132488T1; WO1991009015A1; IE904462A1; CA2067816C; GB8928041D0; PT96143A; ES2082013T3; JPH05501555A; FI922344L; IE70733B1; DE69024663D1; DK0505377T3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は特定の３−置換ピロリジン誘導体に関する。本
発明化合物は、平滑筋ムスカリン部位に対し心臓ムスカ
リン部位よりも選択的であり、何らの著しい抗ヒスタミ
ン活性をも有しないムスカリン様レセプター拮抗薬であ
る。したがってこの化合物は、たとえば消化管、気管お
よび膀胱に見られる平滑筋の変化した運動性および／ま
たは緊張を伴なう疾患の治療に有効である。このような
疾患には過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道無弛
緩および慢性閉塞性気道疾患が含まれる。

本発明によれば、次式：（式中、Ｙは直接結合、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−CH₂O−または
−CH₂S−を表わし； R¹は次式：またはHet （式中、 R²およびR³は各々独立して水素原子、C₁〜C₄のアルキル
基、C₁〜C₄のアルコキシ基、−(CH₂)_nOH、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基、−CH₂)_nNR⁴R⁵、
−CO（C₁〜C₄のアルキル）、−OCO（C₁〜C₄のアルキ
ル）、−CH（OH）（C₁〜C₄のアルキル）、−Ｃ（OH）
（C₁〜C₄のアルキル）₂、−SO₂NH₂、−(CH₂)_nCONR⁴R⁵ま
たは−(CH₂)_n−COO（C₁〜C₄のアルキル）を表わし； R⁴およびR⁵は各々独立して水素原子またはC₁〜C₄のアル
キル基を表わし；ｎは0,1または２を表わし；ＸおよびX¹は各々独立してＯまたはCH₂を表わし；ｍは1,2または３を表わし、そして “Het"はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を表わ
す）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物およびその薬剤上許容されうる塩が
提供される。

“ハロゲン原子”は、Ｆ、Cl、BrまたはＩを意味する。
炭素原子数３または４のアルキルおよびアルコキシ基は
直鎖または枝分れ鎖でよい。好ましいアルキルおよびア
ルコキシ基はメチル、エチル、メトキシおよびエトキシ
基である。

ｍは１が好ましい。

R¹は好ましくは次式：（式中、R²およびR³は各々独立して水素原子、ハロゲン
原子および水酸基から選択され、ＸおよびX¹は前記で定
義されたものである）で表わされる基である。

R¹は最も好ましくは、次式：で表わされるものである。

Ｙは好ましくは直接結合、−CH₂−または−(CH₂)₂−で
ある。

Ｙは最も好ましくは−CH₂−である。

式（Ｉ）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる塩に
は、酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩も
しくは重硫酸塩、リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸
塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、コハク酸塩お
よび酒石酸塩が含まれる。薬剤上許容されうる塩のさら
に包括的リストについては、たとえばThe Journal of P
harmaceutical Sciences,Vo.66,No.1、1977年１月、p1
−19を参照せよ。これらの塩は、常法によりたとえば、
適当な溶媒たとえばエタノール中で遊離塩基と酸の溶液
を混合し、酸付加塩を沈でん物としてまたは溶液の蒸発
のいずれかにより回収する等により調製されうる。

式（Ｉ）で表わされる化合物はたとえば以下のような幾
つかの経路で調製される：経路Ａこれは以下のように示される：ＹおよびR¹は式（Ｉ）で定義したものであり、Ｑは脱離
基たとえばBr、Cl、Ｉ、C₁〜C₄のアルカンスルホニルオ
キシ基（たとえばメタンスルホニルオキシ基）、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基
（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）またはト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましく
はＱはCl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオキシ基であ
る。

反応は好ましくは酸受容体たとえば重炭酸ナトリウム、
炭酸ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミンま
たはピリジンの存在下、および適当な有機溶媒たとえば
ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル中、還流
温度までで実施される。60〜120°の反応温度が一般に
好ましく、還流下に反応を行なうのが最も都合が良い。
過剰の塩基が存在するのであれば化合物（II）を酸付加
塩の形（たとえば臭化水素酸塩またはギ酸塩）で使用す
ることができる。ヨウ素原子がしばしば特に好ましい脱
離基であるが、しかし時によると出発物質（III）が塩
化物として最も簡単に入手されうることがあるので塩化
物としての化合物（III）を用いて、しかしながらヨウ
化物たとえばヨウ化ナトリウムまたはカリウムの存在下
に反応を実施することもできる。生成物（Ｉ）は常法に
より単離しそして精製することができる。

所望の立体化学を有する最終生成物を得るには３−およ
び３′−位に適当な立体化学を有する出発物質を用いる
とよい。

式（II）で表わされる出発物質は、たとえば以下の調製
例の項で記載するような通常の手法により得ることがで
きる。式（III）で表わされる出発物質は、概して常法
により調製されうる公知化合物である。しかしながら、
実施例で用いた式（III）の出発物質のうち、新規なも
のはいずれの調製も以下の調製例の項で記載する。

経路Ｂこれには、式（IV）で表わされる中間体を、濃鉱酸好ま
しくは濃塩酸とともに、そして還流下に加熱することに
より式（IV）で表わされる中間体を閉環させることが含
まれる；出発物質（IV）は常法によりそして以下の調製例の項で
示されたようにして得られうる。

経路Ｃこの経路には、式中Ｙが−CH₂−であり、R¹が２−もし
くは４−ピリジルまたはピラジニル基を表わす化合物の
調製に有用であり、そして式（II）で表わされる化合物
（経路Ａ参照）を２−もしくは４−ビニルピリジンまた
は２−ビニルピラジンと反応させることを含む。

反応は一般に、たとえば約60〜110℃好ましくは還流下
にて適当な有機溶媒たとえばジオキサン中にて加熱する
ことにより行なわれる。ある場合には、塩基性（好まし
くは有機溶媒たとえば水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルア
ンモニウム〔“トリトン（Triton）B"〕に溶解する強塩
基）触媒または酸性（好ましくはC₁〜C₄アルカン酸）触
媒の使用が有利である。

式中R¹が置換されたフェニル基である式（Ｉ）で表わさ
れる化合物の幾つかは、以下のように式（Ｉ）で表わさ
れる他の化合物へ転化することができる：（ａ）フェニル基における−CO₂（C₁〜C₄アルキル）置
換基を−CH₂OHへ選択的に還元することができる。水素
化アルミニウムリチウムは最も適当な還元剤である。反
応は一般に適当な有機溶媒たとえばエーテル中におい
て、０°〜室温の間で実施される。メチルエステルの形
で出発物質を使用することが一般に最も便利である。

（ｂ）フェニル基におけるヒドロキシ置換基を、C₁〜C₄
アルカノイルクロリドもしくはブロミドまたは式：（C₁
〜C₄アルキル・CO）₂Oで表わされるアルカン酸無水物を
用いてアシル化することにより、−OCO（C₁〜C₄アルキ
ル）へ転化することができる。酸受容体の存在が好まし
い。反応は一般に適当な有機溶媒たとえばジオキサン中
ほぼ室温にて実施される。

（ｃ）フェニル基における−CO（C₁〜C₄アルキル）置換
基を、式：−CH（OH）（C₁〜C₄アルキル）で表わされる
置換基へ還元することができる。適当な還元剤は水素化
ホウ素ナトリウムである。反応は一般に適当な有機溶媒
たとえばメタノール中０°〜室温にて実施される。

（ｄ）−(CH₂)_nCOO（C₁〜C₄アルキル）置換基であって
好ましくはアルキル基がメチル基である基を、アンモニ
アまたは適当なアミンR⁴R⁵NHを用いた反応により、−(C
H₂)_nCONR⁴R⁵へ転化することができる。R⁴およびR⁵が両
方ともＨである場合、有機溶媒たとえばメタノールもし
くはエタノール中のアンモニアまたはボンベ中の純粋ア
ンモニアを用いた反応を実施することもできるが一般に
はアンモニア（0.880）水を使用することが最も便利で
ある。メチルアミンとの反応をエタノール中で行なうの
が最も便利である。室温で反応が満足な速さで進行する
場合もあるが、一般には120℃まで好ましくは60〜100℃
まで加熱することが必要である。揮発性アミンについて
はベンベ中で反応を実施するのが最も良い。

（ｅ）ヒドロキシ置換基を最初に塩基たとえば炭酸カリ
ウムと反応させ、次いでC₁〜C₄アルキルエージドまたは
ブロミドと反応させることにより、C₁〜C₄アルコキシ基
へ転化することができる。反応は一般に溶媒たとえばジ
オキサンまたはアセトン中、好ましくは還流下に実施さ
れる。

（ｆ）フェニル基におけるヒドロキシメチルまたはヒド
ロキシエチル置換基を、最初に塩化チオニルと反応さ
せ、二番目にアンモニアまたは適当なアミンR⁴R⁵NHと反
応させることにより、−CH₂NR⁴R⁵または−（CH₂)₂NR⁴R⁵
へ転化することができる。塩化チオニルとの反応は一般
に、たとえば塩化メチレンのような溶媒中、好ましくは
還流下に、加熱しながら実施される。アンモニアまたは
アミンとの反応は一般に、たとえば塩化メチレンのよう
な溶媒中好ましくは還流下に加熱しながら実施される。
アンモニアまたはアミンとの反応は一般に、溶媒たとえ
ばエタノール中で実施され、そして例えば還流下での加
熱が必要なこともある。

（ｇ）−CO（C₁〜C₄アルキル）置換基を、C₁〜C₄アルキ
ルリチウムまたはC₁〜C₄アルキルマグネシウムブロミ
ド、クロリドもしくはヨージド（たとえばメチルリチウ
ム、メチルマグネシウム、ブロミド、メチルマグネシウ
ムヨージドまたはメチルマグネシウムクロリド）と反応
させることにより、−（OH）（C₁〜C₄アルキル）₂へ転
化することができる。反応は一般に溶媒たとえばエーテ
ル中０℃〜室温までの温度で行なわれる。

（ｈ）ヨウ素置換基を、塩基（たとえば炭酸カリウム）
およびパラジウム（II）触媒〔たとえばビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド〕を含むC₁
〜C₄アルカノール中の一酸化炭素と、一般に約室温にて
反応させることにより、C₁〜C₄アルコキシカルボニル基
へ転化することができる。

ムスカリンレセプター拮抗薬としての化合物の選択性を
以下に測定することができる。

オスのモルモットを犠牲にし、回腸、気管、膀胱および
右心房を摘出し、95％O₂および５％CO₂で通気された生
理食塩水中に32℃で1gの静止張力下に吊した。回腸、膀
胱および気管の収縮を、等張（回張）または等尺（膀胱
および気管）変換器を用いて記録する。自発的に拍動す
る右心房の収縮頻度は等尺的に記録された収縮から求め
る。

アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱および右心房）のいずれかに対する投与反応曲線を、
最大反応が得られるまで作動薬の各投与量に対する１〜
５分間の接触時間を用いて測定する。器管浴を排水し、
試験化合物の最少投与量を含む生理食塩水で再び満た
す。試験化合物を20分間組織と平衡化させ、作動薬投与
量−反応曲線の作成を最大反応が得られるまで繰り返
す。器官浴を排水し、試験化合物の二番目の濃度を含む
生理食塩水で再度満たし、上記手法を繰り返す。一般に
４つの試験化合物濃度を各々の組織において評価する。

元と同じ反応を生ずる作動薬濃度を二倍にする試験化合
物の濃度を測定する（pA₂値−アルンラクシャナ（Arunl
akshana）およびシールド（Schild）（1959）、Brit.J.
Pharmacol.,14,48−58）。上記分析技術を用いて、ムス
カリンレセプター拮抗薬に対する組織選択性を測定す
る。

心拍数の変化と比較した作動薬誘因気管支狭窄または胃
腸もしくは膀胱収縮に対向する活性を、麻酔をかけた犬
において測定する。経口活性は、たとえば意識のある犬
において心拍数、瞳孔径および胃腸の動きに対する化合
物の効果を測定することにより評価される。

他のコリン作動性部位に対する化合物の親和性は、静脈
内または腹腔内投与後のいずれかのマウスにおいて評価
される。すなわち、瞳孔径を二倍にする投与量ならびに
静脈内オキソトレモリンに対応する流涎症および振戦を
50％まで阻止する投与量を測定する。

平滑筋の変化した運動性および／または緊張性の変調を
伴なう疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失
禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の予防また
は治療的処置においてヒトへ投与するために、化合物の
経口投与量は一般に平均的成人患者（70kg）に対し一日
3.5〜350mgの範囲である。すなわち代表的成人患者に対
し、個々の錠剤またはカプセル剤は、一般に、一日一回
または数回の投与回数で単一量または複数量を投与する
ために、適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたは担体
とともに活性化合物１〜250mgを含む。静脈内投与に対
する投与量は、一般に必要に応じて単一投与量当たり0.
35〜35mgの範囲内である。実際に、医師は個々の患者に
対し最適な実施的投与量を決定し、そしてこれは特定患
者の年齢、体重および反応で変化するであろう。上記投
与量は平均的場合の例示であり、勿論これより高いかま
たは低い投与量範囲が有利である個々の場合もあり、そ
のようなものも本発明の範囲内である。

ヒトに対する使用には、式（Ｉ）で表わされる化合物を
単独で投与してもよいが、しかし一般的には意図する投
与経路および標準的薬剤実務に関連して選択される薬剤
担体と混合して投与される。たとえばこれらはたとえば
デンプンまたは乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形また
はカプセル剤もしくは小卵剤中の単独もしくは賦形剤と
の混合した形、または香料もしくは着色剤を含むエリキ
シル剤または懸濁剤の形で経口投与されうる。これらは
非経口投与、たとえば静注、筋注または皮下注射しても
よい。非経口投与のためには、これらを滅菌水溶液の形
で使用するのが最も良く、これはまた他の物質たとえば
溶液を血液と等張にするための十分な塩またはグルコー
スを含んでもよい。

別の見地において本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその薬剤上許容されうる塩を薬剤上許容されうる
希釈剤または担体と一緒に含むことからなる薬剤組成物
を提供するものである。

本発明はまた医薬品としての使用特に過敏性腸症候群の
治療に使用するための式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその薬剤上許容されうる塩を含む。

本発明はさらに、平滑筋の変化する運動性および／また
は調子を伴なう疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾
患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の
治療のための医薬品の製造に対し式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその薬剤上許容されうる塩を使用すること
を含む。

本発明はさらに、平滑筋の変化する運動性および／また
は緊張性を伴なう疾患、たとえば過敏性腸症候群の治療
または予防するためのヒトの治療方法を含み、該方法は
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容され
うる塩もしくはその組成物の有効量を用いてヒトを処置
することからなる。

本発明はまた式（II）で表わされる新規中間体をも含
む。

以下の実施例および調製例において、グルタルイミド環
の３位における立体化学がＲ、Ｓでない場合、化合物が
3Rまたは3S形であるかどうかの決定は実施しなかった。
したがってこのような化合物は簡単に“３−（Ｒまたは
Ｓ）”として言及されるか、または異性体が前記のもの
と明らかに反対の場合“３−（ＳまたはＲ）−として言
及される。

実施例は式（Ｉ）で表わされる化合物の調製を説明し、
調製例は前記実施例で使用される特定の出発物質の調製
を説明する。

実施例1. （Ａ）３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニ
ル−３−〔１−｛２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル｝ピロリジン−３−イル〕グルタルイミド３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩（0.4g−調製例11参照）、４−フルオロフェネチル
ブロミド（0.17g）、重炭酸ナトリウム（0.4g）および
ジメチルホルムアミド（8ml）を含む混合物を30分間100
℃で加熱した。室温まで冷却したとき、混合物を減圧下
に濃縮し、残渣をジクロロメタン（50ml）と水（50ml）
の間に分配した。層を分離し、水層をさらにジクロロメ
タン（３×50ml）で抽出した。集めたジクロロメタン抽
出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると泡状体が
得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけメ
タノール（４％）含有ジクロロメタンで溶出することに
より精製した。生成物含有フラクションを集め減圧下に
濃縮すると標題化合物が泡状体として得られた：収量0.
03g、▲〔α〕²⁵ _D▼＋148°（c,0.55,DMF）。

分析％：− 実測値:C,70.88; H,6.92; N,6.31; 計算値 C₂₃H₂₅FN₂O₂・3/4MeOH: C,70.52; H,6.98; N,6.92.¹ Ｈ−N.M.R.（d⁶DMSO)δ=7.50-7.25(m,5H);7.25-7.15
(m,2H);7.15-6.95(m,2H);2.80-2.00(m,13H);1.80-1.60
(m,2H)ppm。

（Ｂ）３−（ＳまたはＲ）−３′−（Ｓ）−フェニル−
３−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素
酸塩（0.8g、調製例12）を用いて出発し同様な方法を行
なうと、３−（ＳまたはＲ）−３′−（Ｓ）−３−〔１
−｛２−（４−フルオロフェニル）エチル｝ピロリジン
−３−イル〕グルタルイミドが得られた，収量0.05g、
m.p.152℃。

分析％：− 実測値:C,72.49; H,6.88; N,7.49; 計算値 C₂₃H₂₅FN₂O₂：C,72.60； H,6.62； N,7.36．¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ＝7.95-7.85(brs,1H)；7.50-7.25
(m,5H)；7.20-7.10(m,2H)；7.05-6.90(m,2H)；3.10-2.9
5(m,1H)；2.80-2.25(m,12H)；1.75-1.55(m,2H)ppm．（Ｃ）３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｒ）−フェニル−
３−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素
酸塩（0.4g、調製例10参照）を用いて出発し同様な方法
を行なうと、３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｒ）−３−
〔１−｛２−（４−フルオロフェニル）エチル｝ピロリ
ジン−３−イル〕グルタルイミドが得られた、収量0.09
g、▲〔α〕²⁵ _D▼−129°（ｃ 0.5,DMF）。

分析％：− 実測値:C,68.56; H,6.42; N,6.71; 計算値 C₂₃H₂₅FN₂O₂・H₂O．1/20CH₂Cl₂: C,68.74; H,6.77; N,6.96.¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=8.10-7.85(brs,1H);7.50-7.25(m,5
H);7.20-7.10(m,2H);7.10-6.90(m,2H);3.10-2.90(m,1
H);2.90-2.15(m,12H);2.05-1.70(m,2H)ppm．（Ｄ）３−（ＳまたはＲ）−３′−（Ｒ）−フェニル−
３−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素
酸塩（0.4g、調製例９参照）を用いて同様の手法を開始
すると、３−（ＳまたはＲ）−３′−（Ｒ）−３−〔１
−｛２−（４−フルオロフェニル）エチル｝ピロリジン
−３−イル〕グルタルイミドが得られた、収量0.11g、
▲〔α〕²⁵ _D▼＋152°（ｃ＝0.5,DMF）。

分析％：− 実測値:C,70.20; H,6.49; N,7.05; 計算値 C₂₃H₂₅FN₂O₂・1/5CH₂Cl₂: C,70.10; H,6.39; N,7.05.¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=8.20-8.00(brs,1H);7.60-7.25(m,5
H);7.20-7.10(m,2H);7.00-6.90(m,2H);3.10-2.95(m,1
H);2.85-2.25(m,12H);1.85-1.60(m,2H)ppm．実施例２３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−フェニル−３−
〔１−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル｝ピ
ロリジン−３−イル〕グルタルイミドの調製３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−フェニル−３−
（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸塩
（0.3g、調製例11参照）、１−ブロモ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロパン（0.15g,Acta.Pharm.Suec.,1
974,11,33参照）、重炭酸ナトリウム（0.5g）およびジ
メチルホルムアミド（3ml）を含む混合物を100℃で20分
間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（20ml）を加
え、混合物をジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。
集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧
下に濃縮すると油状物が得られ、これをジイソプロピル
エーテルとともに磨砕することにより精製すると標題化
合物が無色の微結晶性固体として得られた：収量0.05g,
m.p.89℃。

分析％：− 実測値:C,70.36; H,7.48; N,6.28; 計算値 C₂₄H₂₈N₂O₃・H₂O:C,70.22; H,7.37; N,6.82．¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=9.10(s,1H);7.50-7.25(m,5H);6.9
5-6.90(d,2H);6.70-6.60(d,2H);2.85-2.70(m,1H);2.55-
2.30(m,4H);2.35-2.05(m,8H);1.75-1.50(m,4H)ppm．実施例３３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−〔１−｛２−（４−クロロフェニル）エチル｝ピロリ
ジン−３−イル〕グルタルイミドの調製３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩（0.4g、調製例11参照）、４−クロロフェネチルブロ
ミド（0.21g）、重炭酸ナトリウム（1g）およびジメチ
ルホルムアミド（4ml）を含む混合物を100℃にて30分間
加熱し、次いで室温まで冷却した。水（30ml）を加え、
混合物をジエチルエーテル（３×30ml）で抽出した。集
めたエーテル性抽出物を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃
縮すると泡状体が得られ、これをジエチルエーテル（40
ml）とともに磨砕することにより精製すると、標題化合
物が無色の微結晶性固体として得られた、収量0.105g,
m.p.205〜208℃。

分析％：− 実測値:C,69.34; H,6.54; N,7.01; 計算値 C₂₃H₂₅ClN₂O₂:C,69.59; H,6.35; N,7.06．¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=7.45-7.25(m,7H);7.25-7.15(d,2
H);2.80-2.70(m,1H);2.70-2.30(m,9H);2.25-2.10(m,3
H);1.75-1.60(m,2H)ppm．実施例４３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−〔１−｛３−（４−フルオロフェニル）プロピル｝ピ
ロリジン−３−イル〕グルタルイミドの調製３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩（0.4g、調製例11参照）、１−クロロ−３−（４−フ
ルオロフェニル）プロパン（0.18g、米国特許第4051190
号参照）、重炭酸ナトリウム（1.2g）およびジメチルホ
ルムアミド（3ml）を含む混合物を100℃にて20分間加熱
し、次いで室温まで冷却した。水（20ml）を加え、混合
物をジエチルエーテル（３×30ml）で抽出した。集めた
エーテル性抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮す
ると泡状体が得られ、これをジエチルエーテルとともに
磨砕することにより精製すると標題化合物が無色の微結
晶性固体として得られた：収量0.074g,m.p.197℃。

分析％：− 実測値:C,72.33; H,7.12; N.6.98; 計算値 C₂₄H₂₇FN₂O₂・1/4H₂O: C,72.24; H,6.88; N,7.02.¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=7.45-7.25(m,5H);7.20-7.10(m,2
H);7.10-7.00(m,2H);2.85-2.70(m,1H);2.60-2.35(m,7
H);2.35-2.05(m,6H);1.75-1.50(m,3H)ppm．実施例５３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−｛１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イ
ル｝グルタルイミドの調製３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩（0.5g、調製例11参照）、重炭酸ナトリウム（0.5
g）、１−フェニル−３−ブロモプロパン（0.232g）お
よびジメチルホルムアミド（5ml）を含む混合物を100℃
にて20分間加熱した。室温まで冷却して、水（50ml）を
加えそして混合物をジエチルエーテル（３×30ml）で抽
出した。集めたエーテル性抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し、
減圧下に濃縮すると固体が得られ、これをジエチルエー
テルとともに磨砕することにより精製すると標題化合物
が無色の微結晶性固体として得られた：収量0.12g,m.p.
189℃。

分析％：− 実測値:C,76.21; H,7.61; N,7.61; 計算値 C₂₄H₂₈N₂O₂: C,76.56; H,7.49; N,7.44．¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=7.45-7.10(m,10H);2.85-2.70(m,1
H);2.60-2.35(m,7H);2.40-2.05(m,6H);1.75-1.55(m,3H)
ppm．実施例６３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−〔１−｛２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）エチル｝ピロリジン−３−イル〕グルタルイミドの
調製３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩（0.5g、調製例11を参照）、５−（２−ブロモエチ
ル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン（0.25g,調製例17参
照）、重炭酸ナトリウム（0.5g）およびジメチルホルム
アミド（5ml）を含む混合物を100℃にて20分間加熱し、
次いで室温まで冷却した。水（30ml）を加え、混合物を
ジエチルエーテル（３×30ml）で抽出した。集めたエー
テル性抽出物を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると
泡状体が得られ、これをジエチルエーテル（20ml）とと
もに磨砕することにより精製すると標題化合物が無色の
微結晶性固体として得られた：収量0.043g,m.p.193℃。

分析％：− 実測値:C,70.81; H,6.78; N,6.29; 計算値 C₂₅H₂₈N₂O₃・H₂O:C,71.06; H,7.16; N,6.63．¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=7.45-7.25((m,5H);7.05(s,1H);6.
90-6.85(d,1H);6.65-6.60(d,1H);4.50-4.40(m,2H);3.15
-3.05(m,2H);2.85-2.70(m,1H);2.65-2.30(m,9H);2.30-
2.10(m,3H);1.75-1.60(m,2H)ppm．実施例７３−（R,S）−３′−（R,S）−３−フェニル−３−（Ｎ
−ベンジルピロリジン−３−イル）グルタルイミドの調
製３−（R,S）−１′−（R,S）−３−（1,3−ジシアノ−
１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−ベンジルピロリ
ジン（2.9g、調製例14参照）が濃塩酸（10ml）に溶解し
ている液を２時間還流加熱した。室温まで冷却してか
ら、炭酸カリウム水溶液を添加することにより混合物を
塩基性化（pH11）し、ジクロロメタン（２×30ml）で抽
出した。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（MgSO₄）
し、減圧下に濃縮すると標題化合物が無色泡状体として
得られた、収量2.9g。

分析％：− 実測値:C,73.71; H,6.86; N,7.56; 計算値 C₂₂H₂₄N₂O₂・1/16CH₂Cl₂: C,73.43; H,6.76; N,7,72.¹ H-N.M.R.(CDCl₃δ=8.00-7.85(brs),7.45-7.20(m),3.70
-3.50(m),3.10-2.90(m),2.70-2.20(m),1.95-1.85(m),1.
85-1.70(m),1.70-1.60(m)ppm．実施例８３−（R,S）−３′−（R,S）−３−フェニル−３−｛１
−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル｝グル
タルイミドの調製３−（R,S）−３′−（R,S）−３−フェニル−３−（ピ
ロリジン−３−イル）グルタルイミドホルメート（1.75
g、調製例15参照）、フェネチルブロミド（1.4g）、重
炭酸ナトリウム（4g）およびアセトニトリル（20ml）を
含む混合物を５時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾
液を減圧下に濃縮するとガム状物が得られ、これをシリ
カカラムクロマトグラフィにかけ、メタノール（25％）
含有ジクロロメタンで溶出することにより精製した。生
成物含有フラクションを集め、減圧下に濃縮すると標題
化合物がガム状物として得られた：収量 0.6g。

分析％：− 実測値:C,75.22; H,7.04; N,7.67; 計算値 C₂₃H₂₆N₂O₂・1/10CH₂Cl₂: C,74.44; H,7.09; N,7.51.¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=8.05-7.90(brs),7.45-7.10(m),3.1
0-2.90(m),2.85-2.20(m),2.00-1.85(m),1.80-1.55(m)pp
m 調製例１３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の調
製〔Chemistry Letters,1986,893参照〕（2S,4R）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジン
カルボン酸（40g,市販）、無水シクロヘキサノール（20
0ml）および２−シクロヘキセン−１−オン（2ml）を15
4℃にて4.5時間一緒に加熱し、この時点で混合物が均質
になった。室温まで冷却して、飽和エタノール性塩化水
素（150ml）を加え、得られた結晶性固体を濾取し、酢
酸エチル（２×50ml）で洗浄した。固体をイソプロパノ
ールから再結晶すると標記化合物が無色結晶として得ら
れた、収量19.15g、m.p.104〜108℃，▲〔α〕²⁵ _D▼-8.
0゜(c3.45,CH₃OH)。¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=10.00-8.60(brs,2H);5.55-5.20(b
rs,1H);4.40-4.25(brs,1H);3.25-2.90(m,4H);1.95-1.75
(m,2H)ppm．調製例２１−トシル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジ
ンの調製０℃にて無水ピリジン（10ml）中に３−（Ｒ）−（−）
−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（1g、調製例１参
照）が溶解している液へ、パラ−トルエンスルホニルク
ロリド（1.54g）を少しずつ加えた。混合物を室温まで
暖め、16時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を
ジクロロメタン（20ml）と水（10ml）の間に分配した。
層を分離し、水層をジクロロメタン（２×15ml）で抽出
した。集めたジクロロメタン抽出液を2M塩酸（２×15m
l）および10％水酸化ナトリウム水溶液（２×15ml）で
洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し減圧下に濃縮すると固
体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標題化
合物が無色粉末として得られた、収量 0.5g,m.p.108−
112℃，▲〔α〕²⁵ _D▼-6.7゜(c1.0,CH₂Cl₂）。

分析％：− 実測値:C,54.69; H,6.23; N,5.78; 計算値 C₁₁H₁₅NO₃S:C.54.77; H,6.27; N,5.80．¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.80-7.70(d,2H);7.40-7.30(d,2
H);4.45-4.35(m,1H);3.50-3.35(m,3H);3.30-3.25(m,1
H);2.45(s,3H);2.05-1.80(m,2H);1.75-1.70(m,1H)ppm．調製例３１−トシル−３−（Ｓ）−（−）−トシルオキシピロリ
ジンの調製０℃にで無水テトラヒドロフラン（700ml）中に１−ト
シル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジン（49
g、調製例２参照）およびトリフェニルホスフィン（76
g）が溶解している液へ、メチルパラ−トルエンスルホ
ネート（54g）を少しずつ加えた。混合物を−20℃まで
冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（58g,“DEA
D"）を30分間かけて滴加した。この時間の間、混合物の
温度を−10℃以上に上げないようにした。添加完了時、
混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。混合物を減圧
下に濃縮すると固体が得られ、これをシリカカラムク
ロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン（50％）含有ヘ
キサンで溶出することにより精製した。生成物含有フラ
クションを集め、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、
これを１−プロパノールから結晶化すると標題化合物が
無色固体として得られた、収量56g,m.p.110℃，▲
〔α〕²⁵ _D▼−5.2°(c 1.0,CH₂Cl₂) 分析％：− 実測値:C,54.62; H,5.46; N,3.14; 計算値 C₁₈H₂₁NO₅S₂:C,54.66; H,5.35; N,3.54．¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.75-7.65(m,4H);7.40-7.30(m,4
H);5.00-4.90(m,1H);3.55-3.35(m,3H);3.30-3.20(m,1
H);2.50(s,3H);2.45(s,3H);2.10-1.90(m,2H)ppm．調製例４１−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−トシルオキシピロリ
ジンの調製０℃にて無水ピリジン（200ml）に３−（Ｒ）−（−）
−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（19g、調製例１参
照）が溶解している液へ、パラ−トルエンスルホニルク
ロリド（61.5g）を少しずつ加えた。混合物を室温まで
温め、16時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、得られ
た固体をジクロロメタン（300ml）と水（200ml）の間に
分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×10
0ml）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出液を2M塩
酸（２×100ml）および10％水酸化ナトリウム水溶液
（２×100ml）で洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し減圧下
に濃縮すると油状物が得られた。エタノールとともに磨
砕すると固体が得られ、これを１−プロパノールから再
結晶すると標題化合物が無色固体として得られた、収量
33.5g,m.p.111−112℃，▲〔α〕²⁵ _D▼＋5.3°(c 1.
0,CH₂Cl₂)。

分析％：− 実測値:C,54.29; H,5.39; N,3.59; 計算値 C₁₈H₂₁NO₅S₂;C,54.64, H,5.35; N,3.54．¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.75-7.65(m,4H);7.40-7.30(m,4
H);5.00-4.90(m,1H);3.55-3.35(m,3H);3.30-3.20(m,1
H);2.50(s,3H);2.45(s,3H);2.10-1.90(m,2H)ppm．調製例５３−（Ｒ）−１′−（R,S）−３−（１−シアノ−１−
フェニルメチル）−Ｎ−トシルピロリジンの調製無水テトラヒドロフラン（200ml）中にベンジルシアニ
ド（11.1g）が溶解している液へ、水素化ナトリウム
（鉱油中80％分散液2.7g）を少しずつ加え、混合物を20
分間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。（Ｒ）−Ｎ
−トシル−３−トシルオキシピロリジン（25g、調製例
４参照）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。水
（20ml）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留油状
物をジクロロメタン（150ml）と水（150ml）の間に分配
し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（３×10
0ml）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出物を乾燥
（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、こ
れをシリカカラムクロマトグラフィにかけ、ジエチルエ
ーテル（20％）含有ヘキサンで溶出することにより精製
した。生成物含有フラクションを集め、減圧下に濃縮す
ると標題化合物が無色結晶として得られた、収量 1.5
g、m.p.111.5℃。¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.75-7.65(d,2H);7.45-7.20(m,7
H);3.70-3.65(d,1H);3.55-3.45(m,1H);3.30-3.20(m,2
H);3.05-2.95(m,1H);2.65-2.55(m,1H);2.45(s,3H);2.20
-2.10(m,1H);2.00-1.85(n,1H)ppm．調製例６３−（Ｓ）−１′−（R,S）−３−（１−シアノ−１−
フェニルメチル）−Ｎ−トシルピロリジンの調製 −74℃にて無水テトラヒドロフラン（50ml）中にリチウ
ムジイソプロピルアミド（1.5Mヘキサン溶液66ml）が溶
解している液へ、ベンジルシアニド（12.3ml）を滴加し
た。添加完了時、無水テトラヒドロフラン（150ml）中
に（Ｓ）−Ｎ−トシル−３−トシルオキシピロリジン
（26g、調製例３参照）が溶解している液を滴加した。
混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残渣をジエチルエーテル（100ml）と水（100
ml）の間に分配した。層を分離し、水層をさらにジエチ
ルエーテル（３×50ml）で抽出した。集めたエーテル性
抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると黄色油
状物が得られ、これをジイソプロピルエーテル（４×10
0ml）とともに磨砕すると標題化合物が油状物として得
られた、収率 21.2g。¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.75-7.65(m);7.50-7.25(m);3.70-
3.60(m);3.55-3.20(m);3.05-2.95(m);2.75-2.50(m);2.5
0(s);2.20-2.10(m);1.95-1.80(m)ppm．調製例７３−（Ｒ）−１′−（ＲまたはＳ）−３−（1,3−ジシ
アノ−１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピ
ロリジン（ジアステレオマーＡ）および３−（Ｒ）−
１′−（ＳまたはＲ）−３−（1,3−ジシアノ−１−フ
ェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（ジ
アステレオマーＢ）の調製水素化ナトリウム（80％鉱油分散液20mg）を２−プロパ
ノール（5ml）へ加え、混合物を室温で５分間攪拌し
た。得られた溶液の一部（1ml）を、無水ジオキサン（5
ml）中に３−（Ｒ）−１′−（R,S）−３−（１−シア
ノ−１−フェニルメチル）−Ｎ−トシルピロリジン（1.
25g、調製例５参照）およびアクリロニトリル（0.24g）
が溶解している液へ加えた。混合物を窒素雰囲気下に16
時間室温にて攪拌した。水（2ml）を加え、ジオキサン
を減圧下に蒸発した。残渣を水（20ml）で希釈し、ジク
ロロメタン（３×30ml）で抽出した。集めたジクロロメ
タン抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮するとガ
ム状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィ
にかけ、ジエチルエーテル（15％）含有ジイソプロピル
エーテルで溶出することにより精製した。各々分離され
たジアステレオマーを含むフラクションを集め、減圧下
に濃縮すると標題化合物がガム状物として得られた、収
量、ジアステレオマーＡ 0.4g、▲〔α〕²⁵ _D▼＋25.6
°(c_0.5,CH₂Cl₂)、ジアステレオマーＢ 0.45g、▲
〔α〕²⁵ _D▼−52.6°(c 0.5,CH₂Cl₂)．ジアステレオマーＡ（高い方のRf）¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.80-7.75(d,2H);7.50-7.20(m,7
H);3.85-3.75(m,1H);3.35-3.15(m,3H);2.75-2.60(m,1
H);2.55-2.30(m,3H);2.50(s,3H);2.10-1.95(m,1H);1.65
-1.50(m,2H)ppm．ジアステレオマーＢ（低い方のRf）¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.70-7.60(d,2H);7.55-7.40(m,3
H);7.40-7.30(m,4H);3.45-3.35(m,2H);3.10-3.05(m,1
H);2.85-2.75(m,1H);2.70-2.60(m,1H);2.45(s,3H);2.45
-2.30(m,2H);2.40-2.00(m,2H);2.05-1.85(m,2H)ppm．調製例８３−（Ｓ）−１′−（ＲまたはＳ）−３−（1,3−ジシ
アノ−１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピ
ロリジン（ジアステレオマーＣ）および３−（Ｓ）−
１′−（ＳまたはＲ）−３−（1,3−ジシアノ−１−フ
ェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（ジ
アステレオマーＤ）カリウム第三ブトキシド（1g）を、無水ジオキサン（80
ml）中にアクリロニトリル（3.1g）および３−（Ｓ）−
１′−（R,S）−３−（１−シアノ−１−フェニルメチ
ル）−Ｎ−トシルピロリジン（21g、調製例６参照）が
溶解した液へ添加した。混合物を窒素雰囲気下に16時間
室温にて攪拌した。水（5ml）を添加し、ジオキサンを
減圧下に蒸発した。残渣を水（500ml）で希釈し、ジク
ロロメタン（３×200ml）で抽出した。集めたジクロロ
メタン抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると
油状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィにか
け、ジエチルエーテル（10％）を含むトルエンで溶出し
た。各々分離したジアステレオマーを含むフラクション
を集め、減圧下に濃縮すると標題化合物がガム状物とし
て得られた、収量，ジアステレオマーＣ 9.55g、▲
〔α〕²⁵ _D▼−24.4°(c 0.5 CH₂Cl₂)、収量，ジアステ
レオマーＤ 5.50g,▲〔α〕²⁵ _D▼＋47.8°(c 0.5 CH₂C
l₂)．ジアステレオマーＣ（高い方のRf）¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.80-7.75(d,2H);7.60-7.20(m,7
H);3.85-3.75(m,1H);3.35-3.15(m,3H);2.70-2.60(m,1
H);2.50(s,3H);2.50-2.30(m,3H);2.10-1.95(m,1H);1.65
-1.50(m,2H)ppm．ジアステレオマーＤ（低い方のRf）¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.70-7.60(m,2H);7.50-7.15(m,7
H);3.50-3.35(m,2H);3.15-3.05(m,1H);2.85-2.75(m,1
H);2.75-2.60(m,1H);2.50-2.30(m,2H);2.45(s,3H);2.30
-2.20(m,2H);2.10-1.85(m,2H)ppm．調製例９３−（ＳまたはＲ）−３′−（Ｒ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩の調製 48％無水臭化水素酸（20ml）中に３−（Ｒ）−１′−
（ＳまたはＲ）−３−（1,3−ジシアノ−１−フェニル
プロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（0.96g、
調製例７参照、ジアステレオマーＢ）およびフェノール
（1g）が溶解した液を30分間還流加熱した。室温まで冷
却して、水（50ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×
30ml）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮すると標
題化合物が得られた、収量 1.1g,m.p.135℃で軟化、▲
〔α〕²⁵ _D▼＋96°(c 0.5,H₂O)。¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=8.80-8.50(brs);7.50-7.30(m,5
H);3.25-3.00(m,3H);3.00-2.80(m,2H);2.60-2.40(m,2
H);2.40-2.25(m,1H);2.10-1.95(m,1H);1.90-1.75(m,1
H);1.75-1.60(m,1H)ppm．調製例10 ３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｒ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩の調製 48％無水臭化水素酸中に３−（Ｒ）−１′−（Ｒまたは
Ｓ）−３−（1,3−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１
−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（0.97g、調製例７参
照、ジアステレオマーＡ）およびフェノール（1g）が溶
解している液を30分間還流加熱した。室温まで冷却し
て、水（50ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×30m
l）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮すると標題
化合物が得られた、収量 1.4g,m.p.135℃で軟化、▲
〔α〕²⁵ _D▼−106°(c 0.5,H₂O)。¹ H-N.M.R.(D₂O)δ=7.50-7.35(m,5H);3.60-3.50(m,1H);
3.35-3.30(m,1H);3.20-3.10(m,1H);3.05-2.95(m,2H);2.
70-2.55(m,2H);2.40-2.30(m,2H);2.05-1.90(m,2H)ppm．調製例11 ３−（ＲまたはＳ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩の調製 48％水性臭化水素酸（200ml）中に３−（Ｓ）−１′−
（ＲまたはＳ）−３−（1,3−ジシアノ−１−フェニル
プロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（9.5g、調
製例８参照、ジアステレオマーＣ）およびフェノール
（9.5g）が溶解した液を30分間還流加熱した。室温まで
冷却して、水（50ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３
×50ml）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮すると
標題化合物が得られた、収量 5.8g,▲〔α〕²⁵ _D▼＋7
8.4°(c 0.5,H₂O)。¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=8.70-8.50(brs);7.50-7.30(m,5
H);3.65-3.45(brm,2H);3.30-3.20(brm,1H);3.15-2.95(b
rm,2H);2.85-2.65(m,2H);2.60-2.45(m,1H);2.35-2.20
(m,1H);2.15-2.00(m,1H);1.80-1.70(m,2H)ppm．調製例12 ３−（ＳまたはＲ）−３′−（Ｓ）−３−フェニル−３
−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸
塩の調製 48％水性臭化水素酸（110ml）中に３−（Ｓ）−１′−
（ＳまたはＲ）−３−（1,3−ジシアノ−１−フェニル
プロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（5.5g、調
製例８参照、ジアステレオマーＤ）およびフェノール
（5.5g）が溶解している液を30分間還流加熱した。室温
まで冷却して、水（50ml）を加え混合物を酢酸エチル
（３×50ml）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮す
ると標題化合物が得られた、収量 5.0g,▲〔α〕²⁵ _D▼
−58.2°(c 0.5,H₂O)。¹ H-N.M.R.(d⁶DMSO)δ=8.95-8.65(brs);7.55-7.30(m,5
H);5.40-5.10(brs);3.30-3.00(m,3H);2.95-2.80(m,2H);
2.55-2.40(m,2H);2.40-2.25(m,1H);2.10-1.90(m,1H);1.
90-1.75(m,1H);1.75-1.60(m,1H)ppm．調製例13 ３−（R,S）−１′−（R,S）−３−（１−シアノ−１−
フェニルメチル）−Ｎ−ベンジルピロリジンの調製無水テトラヒドロフラン（350ml）中にベンジルシアニ
ド（48g）が溶解している液へ、水素化ナトリウム（80
％鉱油分散液11.5g）を少しずつ加えた。混合物を15分
間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。無水テトラヒ
ドロフラン（50ml）中に３−クロロ−Ｎ−ベンジルピロ
リジン（50g、J.Pharm.Sci.,56,192（1967）参照）が溶
解している液を加え、混合物を４時間還流加熱した。室
温まで冷却して、水（100ml）およびジエチルエーテル
（200ml）を添加し、層を分離し、そして水層をジエチ
ルエーテル（100ml）で抽出した。集めたエーテル性抽
出液を水（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして
減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラ
ムクロマトグラフィにかけ、ジエチルエーテル（10％）
含有ジクロロメタンで溶出することにより精製した。生
成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標題化
合物がガム状物として得られた、収量 23.7g。

分析％：− 実測値:C,80.04; N,7.14; N,10.38; 計算値 C₁₉H₂₀N₂・1/8CH₂Cl₂: C,80.04; N,7.11; N,9.76.¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.45-7.20(m,10H);3.85-3.75(m,1
H);3.70-3.55(m,2H);2.90-2.60(m,4H);2.60-2.50(m,1/2
H);2.35-2.30(m,1/2H);2.25-2.10(m,1/2H);1.95-1.85
(m,1H);1.70-1.55(m,1/2H)ppm．調製例14 ３−（R,S）−１′−（R,S）−３−（1,3−ジシアノ−
１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−ベンジルピロリ
ジンの調製水素化ナトリウム（80％鉱油分散液20mg）を２−プロパ
ノール（5ml）へ加え、混合物を室温で５分間攪拌し
た。得られた溶液の一部（1ml）を、無水ジオキサン（5
0ml）中に３−（R,S）−１′−（R,S）−３−（１−シ
アノ−１−フェニルメチル）−Ｎ−ベンジルピロリジン
（20g、調製例13参照）およびアクリロニトリル（5g）
が溶解している液へ加えた。得られた溶液を室温で16時
間攪拌し次いで減圧下に濃縮した。水（50ml）を加え、
混合物をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。
集めたエーテル性抽出液を乾燥（MgSO₄)し、減圧下に濃
縮するとガム状物が得られ、これをシリカカラムクロマ
トグラフィにかけ、ジエチルエーテル（50％〜100％）
含有ヘキサンで溶出することにより精製した。生成物含
有フラクションを集め、減圧下に濃縮すると標題化合物
がガム状物として得られた、収量 8.1g。¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.50-7.20(m);3.70(s);3.70-3.45
(Abg);3.15-3.10(m);2.95-2.75(m);2.60-1.90(m);1.75-
1.45(m)．調製例15 ３−（R,S）−３′−（R,S）−３−フェニル−３−（ピ
ロリジン−３−イル）グルタルイミドホルメートの調製 10％パラジウム担持炭（1.5g）を、３−（R,S）−３′
−（R,S）−３−フェニル−３−（Ｎ−ベンジルピロリ
ジン−３−イル）グルタルイミド（2.8g、調製例７参
照）の氷冷溶液へ少しずつ加えた。混合物を室温まで温
め、24時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮すると標題化合物が泡状体として得られた、収量1.8
g。

分析％：− 実測値:C,64.66; H,6.79; N,9.67; 計算値 C₁₅H₁₈N₂O₂・HCO₂H: C,63.15; H,6.62; N,9.20.¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=8.55(s),7.45-7.00(m),3.75-3.55
(m),3.55-3.30(m),3.30-2.70(m),2.70-2.10(m),2.10-1.
60(m)ppm．調製例16 ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フランの調製無水テトラヒドロフラン（50ml）中に（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）酢酸（4.9g、ヨーロッパ特許
出願第132130号参照）が溶解している液を、０℃あにて
無水テトラヒドロフラン（50ml）中に水素化アルミニウ
ムリチウム（1.57g）が懸濁している攪拌液へ10分間か
けて滴加した。混合物を室温まで温め、一時間攪拌し
た。水（1.5ml）を注意深く滴加し、次いで10％水酸化
ナトリウム水（1.5ml）および最後に水（4.5ml）を加え
た。混合物を濾過し、無機塩を酢酸エチル（２×50ml）
で洗浄した。濾液と洗液を集め、減圧下に濃縮すると標
題化合物が油状物として得られた、収量3.3g。¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.10(s,1H);7.00(d,1H);6.75(m,1
H);4.65-4.55(m,2H);3.90-3.75(m,2H);3.30-3.15(m,2
H);2.90-2.80(m,2H);1.85-1.75(brs,1H)ppm．調製例17 ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ンの調製三臭化リン（0.37g）を四塩化炭素（3ml）中に５−（２
−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン
（0.612g,調製例16参照）が溶解している液へ添加し、
混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却して、混合
物を10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）とジクロロメタ
ン（20ml）の間に分配した。層を分離し、水層をジクロ
ロメタン（２×10ml）で抽出した。集めたジクロロメタ
ン抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると標題
化合物が油状物として得られ、これを放置すると結晶化
した、収量 0.584g,m.p.60〜62℃。¹ H-N.M.R.(CDCl₃)δ=7.10(s,1H);7.00-6.95(d,1H);6.80
-6.70(d,1H);4.65-4.55(t,2H);3.60-3.50(t,2H);3.25-
3.15(t,2H);3.15-3.10(t,2H)ppm．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クロス，ピーター・エドワードイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）：（式中、Ｙは直接結合、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−CH₂O−または
−CH₂S−を表わし； R¹は次式：またはHet （式中、 R²およびR³は各々独立して水素原子、C₁〜C₄アルキル
基、C₁〜C₄アルコキシ基、−(CH₂)_nOH、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、シアノ基、−(CH₂)_nNR⁴R⁵、−C
O（C₁〜C₄アルキル）、−OCO（C₁〜C₄アルキル）、−CH
（OH）（C₁〜C₄アルキル）、−Ｃ（OH）（C₁〜C₄アルキ
ル）₂、−SO₂NH₂−、−(CH₂)_nCONR⁴R⁵または−(CH₂)_n−
COO（C₁〜C₄アルキル）を表わし； R⁴およびR⁵は各々独立して水素原子またはC₁〜C₄アルキ
ル基を表わし；ｎは0,1または２を表わし；ＸおよびX¹は各々独立してＯまたはCH₂を表わし；ｍは1,2または３を表わし； “Het"はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を表わ
す）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
【請求項２】ｍが１である請求の範囲第１項に記載の化
合物。
【請求項３】式中R¹が次式：（式中、R²およびR³は各々独立して水素原子、ハロゲン
原子および水酸基から選択され、ＸおよびX¹は請求の範
囲第１項に記載のものを表わす）で表わされる請求の範
囲第１項または第２項に記載の化合物。
【請求項４】R¹が次式：で表わされる請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】Ｙが直接結合、−CH₂−または−(CH₂)₂−
を表わす請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項６】Ｙが−CH₂−である請求の範囲第５項に記
載の化合物。
【請求項７】請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）で表
わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を製造
する方法であって、次式（II）：で表わされる化合物を、次式Ｑ−CH₂−Ｙ−R¹ （式中、ＹおよびR¹は式（Ｉ）で与えられた定義のもの
であり、Ｑは脱離基を表わす）で表わされる化合物と反応させて、式（Ｉ）で表わされ
る化合物と成し、場合によりさらにその薬剤上許容され
うる塩へ転化することからなる方法。
【請求項８】請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）で表
わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を製造
する方法であって、次式（IV）：（式中、ＹおよびR¹は式（Ｉ）で与えられた定義のもの
である）で表わされる化合物を、濃鉱酸とともに加熱することに
より閉環させて、式（Ｉ）で表わされる化合物と成し、
場合によりさらにその薬剤上許容されうる塩へ転化する
ことからなる方法。
【請求項９】請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）にお
いて、ＹがCH₂であり、R¹がピラジニル基または２−も
しくは４−ピリジル基である化合物を製造する方法であ
って、次式（II）：で表わされる化合物を２−ビニルピラジンまたは２−も
しくは４−ビニルピリジンと反応させて、前記式（Ｉ）
で表わされる化合物と成し、場合によりさらにその薬剤
上許容されうる塩へ転化することからなる方法。
【請求項１０】ＱがCl,Br、Ｉまたはメタンスルホニル
オキシ基であり、そして反応を酸受容体の存在下に実施
する、請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項１１】濃鉱酸が濃塩酸である、請求の範囲第８
項に記載の方法。