JPH0692380B2 - ロイコトリエン拮抗物質製造用エポキシド中間体 - Google Patents
ロイコトリエン拮抗物質製造用エポキシド中間体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はロイコトリエン拮抗物質
の製造におけるエポキシド中間体に関する。
の製造におけるエポキシド中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】「アナフィラキシーの遅反応
性物質」（ＳＲＳ−Ａ）は抗原攻撃に際し主として肥満
細胞および好塩基球から放出される、高い気管支収縮作
用能を持つ物質であることが示されている。ＳＲＳ−Ａ
はヒトの喘息における主たる伝達物質として提案されて
きた。肺組織に対するその顕著な効果に加え、ＳＲＳ−
Ａは皮膚における浸透性の変性もひき起こし、急性皮膚
アレルギー性反応に関与しうるとされている。さらに、
ＳＲＳ−Ａは心室収縮の抑制およびヒスタミンの心血管
効果の増強に影響することが示されている。
性物質」（ＳＲＳ−Ａ）は抗原攻撃に際し主として肥満
細胞および好塩基球から放出される、高い気管支収縮作
用能を持つ物質であることが示されている。ＳＲＳ−Ａ
はヒトの喘息における主たる伝達物質として提案されて
きた。肺組織に対するその顕著な効果に加え、ＳＲＳ−
Ａは皮膚における浸透性の変性もひき起こし、急性皮膚
アレルギー性反応に関与しうるとされている。さらに、
ＳＲＳ−Ａは心室収縮の抑制およびヒスタミンの心血管
効果の増強に影響することが示されている。
【０００３】自然界で生じるロイコトリエンの発見およ
びそのＳＲＳ−Ａに対する関係は、ＳＲＳ−Ａおよび他
のアラキドネート代謝産物についての興味を増大させて
いる。マウス、ラット、モルモットおよびヒト由来のＳ
ＲＳ−Ａは、いずれも次に示す構造のロイコトリエン−
Ｃ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエン−Ｄ４（ＬＴＤ４）
およびロイコトリエン−Ｅ４の混合物として特徴づけら
れている。
びそのＳＲＳ−Ａに対する関係は、ＳＲＳ−Ａおよび他
のアラキドネート代謝産物についての興味を増大させて
いる。マウス、ラット、モルモットおよびヒト由来のＳ
ＲＳ−Ａは、いずれも次に示す構造のロイコトリエン−
Ｃ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエン−Ｄ４（ＬＴＤ４）
およびロイコトリエン−Ｅ４の混合物として特徴づけら
れている。
【０００４】
【化２】
【０００５】感作されたヒトおよび動物の肺組織の抗原
性刺激に際して放出されると、ロイコトリエンＣ４、Ｄ
４およびＥ４は強い気管支収縮をひき起こし、毛細血管
の浸透性を増大させ、粘液の産生および輸送を変化させ
る。その結果、一般に、これらのロイコトリエンはアレ
ルギー性喘息および他の直接過敏症疾患の病理生理学に
おいて重要な役割を演じていると考えられている。
性刺激に際して放出されると、ロイコトリエンＣ４、Ｄ
４およびＥ４は強い気管支収縮をひき起こし、毛細血管
の浸透性を増大させ、粘液の産生および輸送を変化させ
る。その結果、一般に、これらのロイコトリエンはアレ
ルギー性喘息および他の直接過敏症疾患の病理生理学に
おいて重要な役割を演じていると考えられている。
【０００６】終末器官、例えば気道平滑筋において、Ｌ
ＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４または他の薬理学的に
活性な伝達物質の作用に拮抗することにより、本発明の
化合物および医薬組成物は、喘息のようなロイコトリエ
ンが要因である疾患の治療に価値がある。
ＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４または他の薬理学的に
活性な伝達物質の作用に拮抗することにより、本発明の
化合物および医薬組成物は、喘息のようなロイコトリエ
ンが要因である疾患の治療に価値がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ロイコトリエ
ン拮抗物質として有用な、一般式（Ｉ）：
ン拮抗物質として有用な、一般式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１３アルキルまたはフェニル−
Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｒ２は水素、Ｙは
Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｒ２は水素、Ｙは
【化４】 で示される基、Ｒ３はヒドロキシまたはアミノ；Ｒ４は
水素、メチル、メトキシまたはヒドロキシ；ｍは０また
は１、Ｒは
水素、メチル、メトキシまたはヒドロキシ；ｍは０また
は１、Ｒは
【化５】 または
【化６】 ｎは０、１または２；Ｒ５は水素、アミノまたはＮＨＣ
ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ；Ｒ６はヒドロ
キシ、アミノまたはＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＺはＳＯ３
Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＮ；Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルまたはＣ３〜Ｃ４アルケニル；Ｒ８は水素、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミ
ド、またはＲ７およびＲ９が水素またはＣ１〜Ｃ４アル
キルの場合ｐが１または２である（ＣＨ２）ｐＣＯ２
Ｈ；およびＲ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＨ
２ＣＯ２Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はＲ５は水
素であり、さらにＲ７、Ｒ８およびＲ９は全てが水素と
はならない］で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の製造中間体を提供するものである。
ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ；Ｒ６はヒドロ
キシ、アミノまたはＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＺはＳＯ３
Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＮ；Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルまたはＣ３〜Ｃ４アルケニル；Ｒ８は水素、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミ
ド、またはＲ７およびＲ９が水素またはＣ１〜Ｃ４アル
キルの場合ｐが１または２である（ＣＨ２）ｐＣＯ２
Ｈ；およびＲ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＨ
２ＣＯ２Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はＲ５は水
素であり、さらにＲ７、Ｒ８およびＲ９は全てが水素と
はならない］で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の製造中間体を提供するものである。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、式（Ｉ
Ｉ）：
Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ、特に、Ｒ1はフェ
ニルアルキルである］で示される、式（Ｉ）のヒドロキ
シ置換アルカン酸同族体である。
ニルアルキルである］で示される、式（Ｉ）のヒドロキ
シ置換アルカン酸同族体である。
【０００９】該エポキシ中間体は、一般式（ＩＩＩ）：
【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは前記と同じ、およびＲ１
１はメチルまたはエチルのような低級アルキルを意味す
る］で示される化合物である。式（ＩＩ）の化合物を不
活性溶媒中でトリエチルアミンおよび選択した置換チオ
ールと反応させ、エステル保護基を除いた後、式（Ｉ）
の生成物を得る。
１はメチルまたはエチルのような低級アルキルを意味す
る］で示される化合物である。式（ＩＩ）の化合物を不
活性溶媒中でトリエチルアミンおよび選択した置換チオ
ールと反応させ、エステル保護基を除いた後、式（Ｉ）
の生成物を得る。
【００１０】式（Ｉ）の化合物のいくつかは、Ｒ４がメ
チル、メトキシまたはヒドロキシ、またはＲがＣＨ（Ｃ
Ｏ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈであるような場合には２つの不
整中心を含有する。同様に、本発明の中間体である式
（ＩＩＩ）の化合物も２つの不整中心を含有する。これ
より、各化合物について、４つの立体異性体がある可能
性があることになる。実際には、これらの化合物は２つ
の立体異性体の混合物として調製される。例えば光学活
性アミンを用いる分割方法により、分離された２Ｓ、３
Ｒおよび２Ｒ、３Ｓジアステレオマーが得られる。
チル、メトキシまたはヒドロキシ、またはＲがＣＨ（Ｃ
Ｏ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈであるような場合には２つの不
整中心を含有する。同様に、本発明の中間体である式
（ＩＩＩ）の化合物も２つの不整中心を含有する。これ
より、各化合物について、４つの立体異性体がある可能
性があることになる。実際には、これらの化合物は２つ
の立体異性体の混合物として調製される。例えば光学活
性アミンを用いる分割方法により、分離された２Ｓ、３
Ｒおよび２Ｒ、３Ｓジアステレオマーが得られる。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は、その構造に応じて、
当業者によく知られた方法に従って医学上許容される酸
または塩基と塩を形成できる。かかる許容される酸に
は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸のような無機酸
または有機酸が包含される。かかる許容される塩基に
は、アンモニア、アルギニン、有機アミンおよびアルカ
リ金属塩基のような無機塩基または有機塩基が包含され
る。特に有用なものは、式（Ｉ）の二酸化合物の二カリ
ウム塩または二ナトリウム塩である。
当業者によく知られた方法に従って医学上許容される酸
または塩基と塩を形成できる。かかる許容される酸に
は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸のような無機酸
または有機酸が包含される。かかる許容される塩基に
は、アンモニア、アルギニン、有機アミンおよびアルカ
リ金属塩基のような無機塩基または有機塩基が包含され
る。特に有用なものは、式（Ｉ）の二酸化合物の二カリ
ウム塩または二ナトリウム塩である。
【００１２】ｍが０の式（ＩＩＩ）のエポキシド中間体
は式（ＩＶ）：
は式（ＩＶ）：
【化９】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ］で示されるアル
デヒドと低級アルキルクロロアセテートおよびナトリウ
ムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドとの反
応により調製される。
デヒドと低級アルキルクロロアセテートおよびナトリウ
ムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドとの反
応により調製される。
【００１３】式（ＩＶ）のアルデヒドは公知であるかま
たは以下に記載する方法を利用して容易に調製できる。
Ｒ１が、例えば、８〜１３個の炭素原子を含有するアル
キル基である式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒドは適
当な２−メトキシフェニル−４，４−ジメチルオキサゾ
リンから調製される［マイヤーズら（Ｍｅｙｅｒｓ ｅ
ｔ ａｌ．），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４３，１３７２
（１９７８）参照］。
たは以下に記載する方法を利用して容易に調製できる。
Ｒ１が、例えば、８〜１３個の炭素原子を含有するアル
キル基である式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒドは適
当な２−メトキシフェニル−４，４−ジメチルオキサゾ
リンから調製される［マイヤーズら（Ｍｅｙｅｒｓ ｅ
ｔ ａｌ．），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４３，１３７２
（１９７８）参照］。
【００１４】式（Ｉ）のＲ−複素環誘導体を調製するの
に必要な２−チオイミダゾール前駆体は、公知化合物で
あるかまたは、標準的な化学反応を用いて都合よく調製
される。好ましくは、Ｒ８およびＲ９において前記した
如くカルボキシル置換基またはカルボキシメチル置換基
を有する反応体は、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子
を含有する、対応するカルボアルコキシ誘導体として使
用される。存在する場合は、該アルコキシ置換基は続い
て加水分解されて遊離のカルボキシルまたはカルボキシ
メチル置換生成物を与える。
に必要な２−チオイミダゾール前駆体は、公知化合物で
あるかまたは、標準的な化学反応を用いて都合よく調製
される。好ましくは、Ｒ８およびＲ９において前記した
如くカルボキシル置換基またはカルボキシメチル置換基
を有する反応体は、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子
を含有する、対応するカルボアルコキシ誘導体として使
用される。存在する場合は、該アルコキシ置換基は続い
て加水分解されて遊離のカルボキシルまたはカルボキシ
メチル置換生成物を与える。
【００１５】式（Ｉ）の化合物のロイコトリエン拮抗活
性は、ロイコトリエンにより誘発されたモルモットの気
管組織の収縮をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて抑制する化合
物の能力およびロイコトリエンにより誘発されたモルモ
ットにおける気管支収縮をｉｎ ｖｉｖｏにおいて抑制
する化合物の能力により測定する。以下の方法を用い
る。
性は、ロイコトリエンにより誘発されたモルモットの気
管組織の収縮をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて抑制する化合
物の能力およびロイコトリエンにより誘発されたモルモ
ットにおける気管支収縮をｉｎ ｖｉｖｏにおいて抑制
する化合物の能力により測定する。以下の方法を用い
る。
【００１６】ｉｎ ｖｉｔｒｏ 概略の大きさが断面幅２〜３ｍｍ、長さ３．５ｃｍであ
るモルモット（成長した雄のアルビノ・ハートレイ系
統）の気管のらせん状ストリップをジャケット付きの１
０ｍｌの組織浴中の修飾クレブス緩衝液に浸漬し、９５
％Ｏ２／５％ＣＯ２で継続して通気する。該組織を絹製
の縫合糸を介して、力−変換トランスデューサーに接続
し、等尺性張力を記載する。該組織を１時間平衡にし、
メクロフナミン酸（１μＭ）で１５分間前処理して固有
プロスタグランジン応答を除去し、次いでテスト化合物
またはビヒクル・コントロールのいずれかでさらに３０
分間前処理する。３つの同じ組織についてのＬＴＤ４に
対する累積濃度−応答曲線を、ＬＴＤ４の浴濃度を連続
的に増加させることにより作成する。組織間の変動を最
小にするために、ＬＴＤ４によって誘起される収縮を、
対照作用物質、カルバコール（１０μＭ）に対する得ら
れた最大応答の百分率として標準化する。
るモルモット（成長した雄のアルビノ・ハートレイ系
統）の気管のらせん状ストリップをジャケット付きの１
０ｍｌの組織浴中の修飾クレブス緩衝液に浸漬し、９５
％Ｏ２／５％ＣＯ２で継続して通気する。該組織を絹製
の縫合糸を介して、力−変換トランスデューサーに接続
し、等尺性張力を記載する。該組織を１時間平衡にし、
メクロフナミン酸（１μＭ）で１５分間前処理して固有
プロスタグランジン応答を除去し、次いでテスト化合物
またはビヒクル・コントロールのいずれかでさらに３０
分間前処理する。３つの同じ組織についてのＬＴＤ４に
対する累積濃度−応答曲線を、ＬＴＤ４の浴濃度を連続
的に増加させることにより作成する。組織間の変動を最
小にするために、ＬＴＤ４によって誘起される収縮を、
対照作用物質、カルバコール（１０μＭ）に対する得ら
れた最大応答の百分率として標準化する。
【００１７】計算 テスト化合物が存在する場合および存在しない場合の両
方について、３つの同じＬＴＤ４濃度−応答曲線の平均
を対数グラフ用紙上にプロットする。カルバコールによ
り誘起される濃度の３０％を誘起するのに必要なＬＴＤ
４の濃度を測定し、ＥＣ３０と定義する。テスト化合物
に対する−ｌｏｇＫＢ値を次式により決定する。
方について、３つの同じＬＴＤ４濃度−応答曲線の平均
を対数グラフ用紙上にプロットする。カルバコールによ
り誘起される濃度の３０％を誘起するのに必要なＬＴＤ
４の濃度を測定し、ＥＣ３０と定義する。テスト化合物
に対する−ｌｏｇＫＢ値を次式により決定する。
【００１８】１．
【数１】 ２．ＫＢ＝テスト化合物の濃度／（Ｘ−１）
【００１９】ｉｎ ｖｉｖｏ 麻酔した、自然に呼吸しているモルモット（成長した雄
のアルビノ・ハートレイ系統）をバクスコ肺機構コンピ
ューター（Ｂｕｘｃｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｅｃｈａ
ｎｉｃｓ ｃｏｍｐｕｔｅｒ）でモニターする。微分圧
力トランスデューサーを用いて気流および経肺圧力を測
定する信号から、等体積点にて、気道抵抗（ＲＬ）の変
化を一呼吸一呼吸に基づいてコンピューターで計算す
る。動物をプロプラノロール１ｍｇ／ｋｇの静脈投与で
前処理し、続いてモナグハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）噴霧
器からのエアロゾルにより、テスト化合物またはビヒク
ル・コントロールの水性溶液の１００吹きによって処理
する。次いでＬＴＤ４をエアロゾル化して気道に入れ
る。ひき起こされた気管支収縮は、テスト化合物または
ビヒクル・コントロールの注射前に得たベースライン値
に対する気道抵抗の％変化に反映する。各モルモットは
ビヒクル・コントロールまたはテスト化合物を受ける。
のアルビノ・ハートレイ系統）をバクスコ肺機構コンピ
ューター（Ｂｕｘｃｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｅｃｈａ
ｎｉｃｓ ｃｏｍｐｕｔｅｒ）でモニターする。微分圧
力トランスデューサーを用いて気流および経肺圧力を測
定する信号から、等体積点にて、気道抵抗（ＲＬ）の変
化を一呼吸一呼吸に基づいてコンピューターで計算す
る。動物をプロプラノロール１ｍｇ／ｋｇの静脈投与で
前処理し、続いてモナグハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）噴霧
器からのエアロゾルにより、テスト化合物またはビヒク
ル・コントロールの水性溶液の１００吹きによって処理
する。次いでＬＴＤ４をエアロゾル化して気道に入れ
る。ひき起こされた気管支収縮は、テスト化合物または
ビヒクル・コントロールの注射前に得たベースライン値
に対する気道抵抗の％変化に反映する。各モルモットは
ビヒクル・コントロールまたはテスト化合物を受ける。
【００２０】計算 コントロールおよびテスト化合物で処理した動物につい
ての肺のパラメーターにおける％変化を用いて処理あた
り３〜６匹の動物の平均値を計算する。テスト化合物に
よる平均％抑制は次式から計算する。
ての肺のパラメーターにおける％変化を用いて処理あた
り３〜６匹の動物の平均値を計算する。テスト化合物に
よる平均％抑制は次式から計算する。
【数２】
【００２１】式（Ｉ）の化合物はロイコトリエン、主と
してロイコトリエンＤ４に対して生物学的に重要な拮抗
活性を持つ。本発明の代表的な化合物の拮抗活性を以下
の表に示す（他のデータは実施例に示す）。−ｌｏｇＫ
Ｂ値およびＲＬ値は前記のテスト方法から計算した。化
合物を２回以上テストした場合は、−ｌｏｇＫＢ値は平
均データである。
してロイコトリエンＤ４に対して生物学的に重要な拮抗
活性を持つ。本発明の代表的な化合物の拮抗活性を以下
の表に示す（他のデータは実施例に示す）。−ｌｏｇＫ
Ｂ値およびＲＬ値は前記のテスト方法から計算した。化
合物を２回以上テストした場合は、−ｌｏｇＫＢ値は平
均データである。
【００２２】
【表１】
【００２３】式（Ｉ）の化合物の拮抗物質活性特異性
は、塩化カリウム、カルバコール、ヒスタミンおよびＰ
ＧＦ２のような作用物質に対する拮抗作用の比較的低レ
ベルによって証明される。式（Ｉ）の化合物は、その喘
息および他の過敏症疾患の徴候のようなロイコトリエン
効果の抑制を生じるのに充分な量を医薬担体または希釈
剤と合して医薬組成物として用いられる。
は、塩化カリウム、カルバコール、ヒスタミンおよびＰ
ＧＦ２のような作用物質に対する拮抗作用の比較的低レ
ベルによって証明される。式（Ｉ）の化合物は、その喘
息および他の過敏症疾患の徴候のようなロイコトリエン
効果の抑制を生じるのに充分な量を医薬担体または希釈
剤と合して医薬組成物として用いられる。
【００２４】該医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で
用いる場合、適当な医薬担体または希釈剤の例には、水
性系として水；非水系としてエタノール、グリセリン、
プロピレングリコール、コーン油、綿実油、ピーナツ
油、胡麻油、流動パラフィンおよびそれらと水との混合
物；固体系としては、ラクトース、カオリンおよびマン
ニトール；およびエアロゾル系としてはジクロロジフル
オロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸
化炭素が包含される。また、医薬担体または希釈剤に加
えて、本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、保存剤、
潤滑剤、懸濁剤、粘度調節剤のような他の成分を含有し
てもよいが、但し他の成分は本発明の組成物の治療作用
について有害な効果を持たないものとする。
用いる場合、適当な医薬担体または希釈剤の例には、水
性系として水；非水系としてエタノール、グリセリン、
プロピレングリコール、コーン油、綿実油、ピーナツ
油、胡麻油、流動パラフィンおよびそれらと水との混合
物；固体系としては、ラクトース、カオリンおよびマン
ニトール；およびエアロゾル系としてはジクロロジフル
オロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸
化炭素が包含される。また、医薬担体または希釈剤に加
えて、本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、保存剤、
潤滑剤、懸濁剤、粘度調節剤のような他の成分を含有し
てもよいが、但し他の成分は本発明の組成物の治療作用
について有害な効果を持たないものとする。
【００２５】該組成物および医薬担体または希釈剤の性
質は、もちろん、意図する投与経路、すなわち非経口投
与、局所投与または吸入に依存する。
質は、もちろん、意図する投与経路、すなわち非経口投
与、局所投与または吸入に依存する。
【００２６】一般には、特に喘息の予防処置に対しては
該組成物は吸入による投与用に適した形態とされる。す
なわち、通常の噴霧器による投与については、該組成物
は水中の活性成分の溶液または懸濁液から成る。また、
該組成物は加圧エアロゾル容器から投与されるべき通常
の液化プロペラントまたは圧縮ガス中の活性成分の懸濁
液または溶液から成る。粉末吸入装置からの投与に対し
ては、該組成物は固体希釈剤入の固体活性成分から成っ
てもよい。前記の組成物では担体または希釈剤の量は変
化するが、好ましくは活性成分の懸濁液または溶液の大
部分とする。該希釈剤が固体の場合は、それは固体活性
成分より少量、と同量またはより多量で存在してよい。
該組成物は吸入による投与用に適した形態とされる。す
なわち、通常の噴霧器による投与については、該組成物
は水中の活性成分の溶液または懸濁液から成る。また、
該組成物は加圧エアロゾル容器から投与されるべき通常
の液化プロペラントまたは圧縮ガス中の活性成分の懸濁
液または溶液から成る。粉末吸入装置からの投与に対し
ては、該組成物は固体希釈剤入の固体活性成分から成っ
てもよい。前記の組成物では担体または希釈剤の量は変
化するが、好ましくは活性成分の懸濁液または溶液の大
部分とする。該希釈剤が固体の場合は、それは固体活性
成分より少量、と同量またはより多量で存在してよい。
【００２７】非経口投与用には、医薬組成物はアンプル
または水性または非水性の液体懸濁液のような滅菌した
注射可能な液体の形態とする。
または水性または非水性の液体懸濁液のような滅菌した
注射可能な液体の形態とする。
【００２８】局所投与用には、医薬組成物はクリームま
たは軟膏の形態とする。通常、式(Ｉ)の化合物はヒトを
含む動物に対し、アレルギー応答の徴候の抑制を生じる
に充分な非毒性量より成る組成物で投与される。この様
にして使用する場合、組成物の用量は各投与について活
性成分３５０mg〜７００mgの範囲から選択される。都合
よくは、一日の投与量が約３５０mg〜約２８００mgから
選択された範囲で、１日１〜４回等用量を投与する。か
くして、前記の医薬調製物は所望する最終製品に適した
製剤化の通常技術に従って製造される。
たは軟膏の形態とする。通常、式(Ｉ)の化合物はヒトを
含む動物に対し、アレルギー応答の徴候の抑制を生じる
に充分な非毒性量より成る組成物で投与される。この様
にして使用する場合、組成物の用量は各投与について活
性成分３５０mg〜７００mgの範囲から選択される。都合
よくは、一日の投与量が約３５０mg〜約２８００mgから
選択された範囲で、１日１〜４回等用量を投与する。か
くして、前記の医薬調製物は所望する最終製品に適した
製剤化の通常技術に従って製造される。
【００２９】該医薬組成物は、動物に投与することよ
り、伝達物質の放出に起因するアレルギー性応答の徴候
を抑制する。適当な間隔で投与単位をもって、または必
要に応じて一回分として投与を行ってもよい。通常、ア
レルギー性徴候の軽減が特に要求される場合に実施され
る。しかし、継続処置または予防処置としても有効に行
われる。治療中のアレルギー症状の激しさの程度などの
ような要因を考慮して、日常の実験によって前記の用量
範囲から実際に投与すべき有効用量を決定する。
り、伝達物質の放出に起因するアレルギー性応答の徴候
を抑制する。適当な間隔で投与単位をもって、または必
要に応じて一回分として投与を行ってもよい。通常、ア
レルギー性徴候の軽減が特に要求される場合に実施され
る。しかし、継続処置または予防処置としても有効に行
われる。治療中のアレルギー症状の激しさの程度などの
ような要因を考慮して、日常の実験によって前記の用量
範囲から実際に投与すべき有効用量を決定する。
【００３０】式（Ｉ）の化合物は、単独でおよびヒスタ
ミンＨ1−受容体拮抗物質と組合せて、摘出した感作モ
ルモットの気管の抗原誘発収縮を抑制する(呼吸アナフ
ィラキーのモデル)。式（Ｉ）の化合物の例は２(Ｓ)−
ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチルチオ)−３
−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]−プロパン酸
(化合物Ａ)またはそのラセミ体である。ヒスタミンＨ1
−受容体拮抗物質の例は、メピラミンおよび２−[４−
(５−ブロモ−３−メチル−ピリド−２−イル)ブチルア
ミノ]−５−[(６−メチル−ピリド−３−イル)メチル]
−４−ピリミドン(化合物Ｂ)である。用いる方法および
得られた結果は次のとおりである。
ミンＨ1−受容体拮抗物質と組合せて、摘出した感作モ
ルモットの気管の抗原誘発収縮を抑制する(呼吸アナフ
ィラキーのモデル)。式（Ｉ）の化合物の例は２(Ｓ)−
ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチルチオ)−３
−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]−プロパン酸
(化合物Ａ)またはそのラセミ体である。ヒスタミンＨ1
−受容体拮抗物質の例は、メピラミンおよび２−[４−
(５−ブロモ−３−メチル−ピリド−２−イル)ブチルア
ミノ]−５−[(６−メチル−ピリド−３−イル)メチル]
−４−ピリミドン(化合物Ｂ)である。用いる方法および
得られた結果は次のとおりである。
【００３１】Ａ．Ｉn Ｖitro 研究 １.モルモットの摘出した気管 雄の成長した(４００〜６００g)アルビノ・ハートレイ
系統モルモットを、５％オバルブミン(ＯＡ)溶液０.７m
lを筋肉内注射してＯＡに対して自動感作する。２週間
後に抗原性エアロゾル刺激に対して陽性応答する動物
を、さらに２週間待った後、以後の使用のため選択す
る。正常な非感作モルモットを化合物Ｂおよびメピラミ
ンのＫBを測定する研究で用いる。気管を摘出し、余分
な組織を切り取り、らせん状ストリップに切り、３７℃
に維持した、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を継続的に通気する
修飾クレブス・ヘンセライト溶液を満たした水−ジャケ
ット付きの１０ml組織浴中に入れる。気管片を２.０gの
受動張力下に置き、６０分間平衡させ、その後全ての組
織を１μＭメクロフナミン酸、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤で処理してプロスタノイドの形成を排除する。
系統モルモットを、５％オバルブミン(ＯＡ)溶液０.７m
lを筋肉内注射してＯＡに対して自動感作する。２週間
後に抗原性エアロゾル刺激に対して陽性応答する動物
を、さらに２週間待った後、以後の使用のため選択す
る。正常な非感作モルモットを化合物Ｂおよびメピラミ
ンのＫBを測定する研究で用いる。気管を摘出し、余分
な組織を切り取り、らせん状ストリップに切り、３７℃
に維持した、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を継続的に通気する
修飾クレブス・ヘンセライト溶液を満たした水−ジャケ
ット付きの１０ml組織浴中に入れる。気管片を２.０gの
受動張力下に置き、６０分間平衡させ、その後全ての組
織を１μＭメクロフナミン酸、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤で処理してプロスタノイドの形成を排除する。
【００３２】累積ヒスタミン濃度−応答実験を開始する
前に、ビヒクルまたは１、１０または１００nＭの化合
物Ｂで組織を３０分間インキュベートすることによっ
て、ヒスタミンの誘起による収縮を抑制する化合物Ｂの
能力を測定する。メピラミンを用いる対応する実験につ
いては、ビヒクルまたは１０、１００または１０００n
Ｍのメピラミンで組織をインキュベートする。その前の
濃度に対する最大応答に達した後、ヒスタミン濃度を１
０倍づつ継続的に増加させて、累積濃度−応答曲線を作
成する。実験の最後に浴に１０μＭカルバコールを加え
ることによりヒスタミンに対する全応答を標準化する。
化合物Ｂおよびメピラミンの解離定数(ＫB)をアルンラ
ークスハーナおよびシールト(Ａrunlakshana and Ｓchi
ld)(ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロ
ジー(Ｂrit.Ｊ.Ｐharmacol.),１４,４８(１９５９)の方
法によってこれらのデータから測定する。
前に、ビヒクルまたは１、１０または１００nＭの化合
物Ｂで組織を３０分間インキュベートすることによっ
て、ヒスタミンの誘起による収縮を抑制する化合物Ｂの
能力を測定する。メピラミンを用いる対応する実験につ
いては、ビヒクルまたは１０、１００または１０００n
Ｍのメピラミンで組織をインキュベートする。その前の
濃度に対する最大応答に達した後、ヒスタミン濃度を１
０倍づつ継続的に増加させて、累積濃度−応答曲線を作
成する。実験の最後に浴に１０μＭカルバコールを加え
ることによりヒスタミンに対する全応答を標準化する。
化合物Ｂおよびメピラミンの解離定数(ＫB)をアルンラ
ークスハーナおよびシールト(Ａrunlakshana and Ｓchi
ld)(ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロ
ジー(Ｂrit.Ｊ.Ｐharmacol.),１４,４８(１９５９)の方
法によってこれらのデータから測定する。
【００３３】抗原(ＯＡ)攻撃に対する収縮性応答を測定
する１組の実験において、組織は、ＯＡ０.０１μg／ml
の添加前に処理しないかまたは１μＭの化合物Ｂおよび
１μＭの化合物Ａ(単独でまたは組合せて)で３０分間処
理する。もう１組の実験において、化合物Ｂの代りにメ
ピラミン(１０μＭ)を用い、化合物Ａの代りに化合物Ａ
のラセミ体(１μＭ)を用いる。ＯＡに対する収縮性応答
を１５分間記録し、その後ムスカリン性作用物質である
カルバコール(１０μＭ)を加え、最大収縮を起こさせ
る。標準カルバコール攻撃に対する応答の百分率とし
て、ＯＡに対する収縮性応答を計算する。
する１組の実験において、組織は、ＯＡ０.０１μg／ml
の添加前に処理しないかまたは１μＭの化合物Ｂおよび
１μＭの化合物Ａ(単独でまたは組合せて)で３０分間処
理する。もう１組の実験において、化合物Ｂの代りにメ
ピラミン(１０μＭ)を用い、化合物Ａの代りに化合物Ａ
のラセミ体(１μＭ)を用いる。ＯＡに対する収縮性応答
を１５分間記録し、その後ムスカリン性作用物質である
カルバコール(１０μＭ)を加え、最大収縮を起こさせ
る。標準カルバコール攻撃に対する応答の百分率とし
て、ＯＡに対する収縮性応答を計算する。
【００３４】ヒトの摘出した気管支 ヒトの片肺の試料を外傷を負った犠牲者から取り出し、
同時に移植用の供給者の器官を取り出す。第２〜第７代
から気道セクションを取り出す前に、外肺気道から実質
組織を慎重に切り離す。気管支から余分な組織を切り取
り、縦に切開してストリップを形成し、ついで組織浴中
につるす。ヒトのＩgＥ血清(２.８μg／ml)で３０分間
処理することによって、ヒトの気管支を受動感作する。
次いで組織を十分に洗浄し、ヒツジの抗ヒトＩgＥで攻
撃する前に３０分間ビヒクルまたは適当な拮抗物質にさ
らす。これらの実験において、化合物Ａのラセミ体(１
０μＭ)をロイコトリエン拮抗物質として用い、メピラ
ミン(１０μＭ)をＨ1−受容体拮抗物質として用いる。
モルモットの摘出した気管について前記したように、抗
原攻撃に対する応答を測定する。
同時に移植用の供給者の器官を取り出す。第２〜第７代
から気道セクションを取り出す前に、外肺気道から実質
組織を慎重に切り離す。気管支から余分な組織を切り取
り、縦に切開してストリップを形成し、ついで組織浴中
につるす。ヒトのＩgＥ血清(２.８μg／ml)で３０分間
処理することによって、ヒトの気管支を受動感作する。
次いで組織を十分に洗浄し、ヒツジの抗ヒトＩgＥで攻
撃する前に３０分間ビヒクルまたは適当な拮抗物質にさ
らす。これらの実験において、化合物Ａのラセミ体(１
０μＭ)をロイコトリエン拮抗物質として用い、メピラ
ミン(１０μＭ)をＨ1−受容体拮抗物質として用いる。
モルモットの摘出した気管について前記したように、抗
原攻撃に対する応答を測定する。
【００３５】Ｂ．Ｉn Ｖivo での実験 １.意識のあるモルモット 意識のある、ＯＡで感作したモルモットにおいて化合物
Ｂ、化合物Ａラセミ体またはメピラミンをテストするの
に用いるモデルは、エアロゾル・チャンバーを有する倒
立した９リットル・ガラス・ベル・ジャー中に動物を入
れるヘルヒハイマー(Ｈerxheimer)の技法の変法であ
る。該チャンバーにデビルビス(Ｄevilbiss)Ｎo.４０ガ
ラス噴霧器を取りつけ、５psiの推進圧下で３４０μl／
minに定めた速度でエアロゾルを投与する。種々の拮抗
物質の効果をテストするために、ＯＡ感作モルモットを
エアロゾル・チャンバーに入れ、エアロゾル化した選択
した薬剤の１％溶液に１分間さらす。次いで動物を５９
分間(実験１)または４分間(実験２)のいずれかの間チャ
ンバーから外へ出し、次いで元に戻して０.１％ＯＡエ
アロゾルで攻撃する。喘息状の気管支収縮の徴候および
症候(すなわち、せきをすること、および呼吸困難)を示
すまで、または６分間が経過して該実験を終了するま
で、モルモットは抗原エアロゾルを受ける。呼吸困難の
開始までの時間(秒)を、保護物質による前処理の前およ
び後で記録する。呼吸困難の開始までの時間の延長を拮
抗物質の効果の指標として用いる。実験の終了時に動物
を速かにチャンバーから出し、要すれば、蘇生させる。
Ｂ、化合物Ａラセミ体またはメピラミンをテストするの
に用いるモデルは、エアロゾル・チャンバーを有する倒
立した９リットル・ガラス・ベル・ジャー中に動物を入
れるヘルヒハイマー(Ｈerxheimer)の技法の変法であ
る。該チャンバーにデビルビス(Ｄevilbiss)Ｎo.４０ガ
ラス噴霧器を取りつけ、５psiの推進圧下で３４０μl／
minに定めた速度でエアロゾルを投与する。種々の拮抗
物質の効果をテストするために、ＯＡ感作モルモットを
エアロゾル・チャンバーに入れ、エアロゾル化した選択
した薬剤の１％溶液に１分間さらす。次いで動物を５９
分間(実験１)または４分間(実験２)のいずれかの間チャ
ンバーから外へ出し、次いで元に戻して０.１％ＯＡエ
アロゾルで攻撃する。喘息状の気管支収縮の徴候および
症候(すなわち、せきをすること、および呼吸困難)を示
すまで、または６分間が経過して該実験を終了するま
で、モルモットは抗原エアロゾルを受ける。呼吸困難の
開始までの時間(秒)を、保護物質による前処理の前およ
び後で記録する。呼吸困難の開始までの時間の延長を拮
抗物質の効果の指標として用いる。実験の終了時に動物
を速かにチャンバーから出し、要すれば、蘇生させる。
【００３６】モルモットの摘出気管における前記のin v
itro実験により、化合物Ｂ(１μＭ)およびメピラミン
(１０μＭ)は共にＯＡ誘起収縮の開始を遅らすが、最終
的な最高応答についての効果を持たないことが示され
た。これに対し、化合物Ａ(１μＭ)もそのラセミ体(１
μＭ)もＯＡ誘起収縮の初期段階(０〜５分)について効
力を持たないが、両化合物は後期段階(５〜１５分)の間
で発生する力の大きさをカルバコールにより生じた力の
５０〜６０％から３０〜３５％に減少させる。組織を次
の２つの組合せ:化合物Ａ(１μＭ)と化合物Ｂ(１μＭ)
または化合物Ａのラセミ体(１μＭ)とメピラミン(１０
μＭ)のいずれかで前処理をすると、ＯＡに対する応答
はほとんど消失する(カルバコールの誘起による応答の
１０％のみが残存する)。同様に、ヒトの摘出した気管
支では、メピラミン(１０μＭ)と化合物Ａのラセミ体
(１０μＭ)の組合せによって、抗ＩgＥに対する応答は
ほとんど消失する(カルバコールの誘起による応答の１
５％のみが残存する)。
itro実験により、化合物Ｂ(１μＭ)およびメピラミン
(１０μＭ)は共にＯＡ誘起収縮の開始を遅らすが、最終
的な最高応答についての効果を持たないことが示され
た。これに対し、化合物Ａ(１μＭ)もそのラセミ体(１
μＭ)もＯＡ誘起収縮の初期段階(０〜５分)について効
力を持たないが、両化合物は後期段階(５〜１５分)の間
で発生する力の大きさをカルバコールにより生じた力の
５０〜６０％から３０〜３５％に減少させる。組織を次
の２つの組合せ:化合物Ａ(１μＭ)と化合物Ｂ(１μＭ)
または化合物Ａのラセミ体(１μＭ)とメピラミン(１０
μＭ)のいずれかで前処理をすると、ＯＡに対する応答
はほとんど消失する(カルバコールの誘起による応答の
１０％のみが残存する)。同様に、ヒトの摘出した気管
支では、メピラミン(１０μＭ)と化合物Ａのラセミ体
(１０μＭ)の組合せによって、抗ＩgＥに対する応答は
ほとんど消失する(カルバコールの誘起による応答の１
５％のみが残存する)。
【００３７】前記のin vivo 実験において、１つの実験
では、エアロゾル化したＯＡ(０.１％)での攻撃の５９
分前に与えられたエアロゾル化した化合物Ｂのラセミ体
(０.１％溶液を１分間与えた)によって、ＯＡで誘発さ
れる呼吸困難の開始時間は６５秒(コントロール)から１
８０秒(処理)に増大する。エアロゾル化したＯＡでの攻
撃６０分前に与えられたエアロゾル化した化合物Ｂ(０.
１％溶液、１分間)はＯＡ誘発呼吸困難を６５秒(コント
ロール)から２３０秒(処理)に増大する。メピラミン
(０.１％)は開始時間を１０５秒に増大させる。もう１
つのシリーズの実験において、ＯＡ感作モルモットに２
つの組合せ:化合物Ａのラセミ体(０.１％)とメピラミン
(０.１％)または化合物Ａのラセミ体(０.１％)と化合物
Ｂ(０.１％)のうち１つについて、１分間エアロゾル暴
露を与える。前処理の４分後に動物はエアロゾル化ＯＡ
(０.１％)で攻撃される。これらの実験では、第１の組
合せによってＯＡで誘発される呼吸困難の開始時間が６
０秒(コントロール)から１９０秒(処理)に増大する。第
２の組合せはもっとより効果的であり、開始時間を３４
０秒に増大させる。
では、エアロゾル化したＯＡ(０.１％)での攻撃の５９
分前に与えられたエアロゾル化した化合物Ｂのラセミ体
(０.１％溶液を１分間与えた)によって、ＯＡで誘発さ
れる呼吸困難の開始時間は６５秒(コントロール)から１
８０秒(処理)に増大する。エアロゾル化したＯＡでの攻
撃６０分前に与えられたエアロゾル化した化合物Ｂ(０.
１％溶液、１分間)はＯＡ誘発呼吸困難を６５秒(コント
ロール)から２３０秒(処理)に増大する。メピラミン
(０.１％)は開始時間を１０５秒に増大させる。もう１
つのシリーズの実験において、ＯＡ感作モルモットに２
つの組合せ:化合物Ａのラセミ体(０.１％)とメピラミン
(０.１％)または化合物Ａのラセミ体(０.１％)と化合物
Ｂ(０.１％)のうち１つについて、１分間エアロゾル暴
露を与える。前処理の４分後に動物はエアロゾル化ＯＡ
(０.１％)で攻撃される。これらの実験では、第１の組
合せによってＯＡで誘発される呼吸困難の開始時間が６
０秒(コントロール)から１９０秒(処理)に増大する。第
２の組合せはもっとより効果的であり、開始時間を３４
０秒に増大させる。
【００３８】前記の如く、式（Ｉ）の化合物の医薬組成
物はまた、医薬担体または希釈剤と、式(Ｉ)の化合物ま
たはその医薬上許容される塩および抗原誘発による呼吸
アナフィラキシーを抑制するのに充分な量のヒスタミン
Ｈ1−受容体拮抗物質の組合せより成る。前記した式
(Ｉ)の化合物の用量は、この目的に都合よく用いられ、
ヒスタミンＨ1−受容体拮抗物質については公知の有効
用量が採用される。単一活性成分についての前記した投
与方法は、ヒスタミンＨ1−受容体拮抗物質との組合せ
に対しても同様に採用することができる。
物はまた、医薬担体または希釈剤と、式(Ｉ)の化合物ま
たはその医薬上許容される塩および抗原誘発による呼吸
アナフィラキシーを抑制するのに充分な量のヒスタミン
Ｈ1−受容体拮抗物質の組合せより成る。前記した式
(Ｉ)の化合物の用量は、この目的に都合よく用いられ、
ヒスタミンＨ1−受容体拮抗物質については公知の有効
用量が採用される。単一活性成分についての前記した投
与方法は、ヒスタミンＨ1−受容体拮抗物質との組合せ
に対しても同様に採用することができる。
【００３９】
【実施例】以下に実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
【００４０】実施例１ ５−(２−カルボキシエチルチオ)−５−(２−ドデシル
フェニル)−４−ヒドロキシペンタン酸の調製 (a)２−ドデシルブロモベンゼン アセトニトリル８００ml中の１−ブロモウンデカン０.
３４モルの溶液にアルゴン下でトリフェニルホスフィン
０.３７モルを加え、混合物を２４時間還流する。反応
混合物を放置して室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去
する。得られたオイルをアセトニトリル１００ml中に再
溶解し、次いでエーテル１.２リットルを加える。該エ
ーテルをデカンテーションし、該操作を４回くり返し、
その時点でエーテルから固体が析出する。該固体を集
め、エーテルで洗浄し、風乾してホスホニウム塩を得
る。後者１６.２ミリモルをアルゴン下でテトラヒドロ
フラン６６ml中に溶解し、０℃まで冷却し、n−ブチル
リチウム７.４ml(ヘキサン中２.２Ｍ,１６.２ミリモル)
を１０分間にわたって滴下する。この溶液を０℃で１５
分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン１５ml中の２−
ブロモベンズアルデヒド１３.５ミリモルの溶液を１０
分間にわたって滴下する。反応混合物を１５分間撹拌
し、次いで真空中で溶媒を除去する。残渣にエーテルを
加え、１８時間静置する。エーテル層をガム状残渣から
濾過して除き、残渣をエーテルでさらに３回処理する。
合したエーテル抽出物を濃縮し、シリカ上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶出してシスお
よびトランス２−(１−ドデセニル)ブロモベンゼンを得
る。この混合物５.５７ミリモルをトルエン７５mlおよ
びエタノール７５ml中に溶解し、次いでトリス(トリフ
ェニルホスフィン)ロジウムクロライド触媒０.７gを加
える。懸濁液をアルゴンで３０分間脱ガスし、アルゴン
下、１時間水素でパージする。混合物を５０psiで６時
間水素添加し、次いで水素圧下で６０時間放置する。反
応混合物を２時間振盪し、アルゴンを通気し、固体を濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレー
トし、濾過する。この濾液を活性炭、シリカで処理し、
濾過する。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン中に再溶解
し、シリカで処理する。濾液を濃縮して該生成物を固体
として得る。
フェニル)−４−ヒドロキシペンタン酸の調製 (a)２−ドデシルブロモベンゼン アセトニトリル８００ml中の１−ブロモウンデカン０.
３４モルの溶液にアルゴン下でトリフェニルホスフィン
０.３７モルを加え、混合物を２４時間還流する。反応
混合物を放置して室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去
する。得られたオイルをアセトニトリル１００ml中に再
溶解し、次いでエーテル１.２リットルを加える。該エ
ーテルをデカンテーションし、該操作を４回くり返し、
その時点でエーテルから固体が析出する。該固体を集
め、エーテルで洗浄し、風乾してホスホニウム塩を得
る。後者１６.２ミリモルをアルゴン下でテトラヒドロ
フラン６６ml中に溶解し、０℃まで冷却し、n−ブチル
リチウム７.４ml(ヘキサン中２.２Ｍ,１６.２ミリモル)
を１０分間にわたって滴下する。この溶液を０℃で１５
分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン１５ml中の２−
ブロモベンズアルデヒド１３.５ミリモルの溶液を１０
分間にわたって滴下する。反応混合物を１５分間撹拌
し、次いで真空中で溶媒を除去する。残渣にエーテルを
加え、１８時間静置する。エーテル層をガム状残渣から
濾過して除き、残渣をエーテルでさらに３回処理する。
合したエーテル抽出物を濃縮し、シリカ上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶出してシスお
よびトランス２−(１−ドデセニル)ブロモベンゼンを得
る。この混合物５.５７ミリモルをトルエン７５mlおよ
びエタノール７５ml中に溶解し、次いでトリス(トリフ
ェニルホスフィン)ロジウムクロライド触媒０.７gを加
える。懸濁液をアルゴンで３０分間脱ガスし、アルゴン
下、１時間水素でパージする。混合物を５０psiで６時
間水素添加し、次いで水素圧下で６０時間放置する。反
応混合物を２時間振盪し、アルゴンを通気し、固体を濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレー
トし、濾過する。この濾液を活性炭、シリカで処理し、
濾過する。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン中に再溶解
し、シリカで処理する。濾液を濃縮して該生成物を固体
として得る。
【００４１】(b)１−(２−ドデシルフェニル)−１−ヒ
ドロキシ−２−プロペン テトラヒドロフラン５ml中に溶解した実施例１(a)の化
合物６.１５ミリモルをアルゴン下でマグネシウム屑５.
６３ミリモルおよびテトラヒドロフラン２mlに滴下し、
混合物を１.５時間還流する。反応混合物を冷却し、テ
トラヒドロフラン５ml中の新たに蒸留したアクロレイン
５.１２ミリモルを滴下する。混合物を２時間還流し、
冷却し、１０％の氷冷塩酸を加える。さらに１時間撹拌
した後、層を分離し、水性層を１回抽出する。合した抽
出物を乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出して該生成物を得る。
ドロキシ−２−プロペン テトラヒドロフラン５ml中に溶解した実施例１(a)の化
合物６.１５ミリモルをアルゴン下でマグネシウム屑５.
６３ミリモルおよびテトラヒドロフラン２mlに滴下し、
混合物を１.５時間還流する。反応混合物を冷却し、テ
トラヒドロフラン５ml中の新たに蒸留したアクロレイン
５.１２ミリモルを滴下する。混合物を２時間還流し、
冷却し、１０％の氷冷塩酸を加える。さらに１時間撹拌
した後、層を分離し、水性層を１回抽出する。合した抽
出物を乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出して該生成物を得る。
【００４２】(c)５−(２−ドデシルフェニル)−Ｅ−４
−ペンテン酸エチル 実施例１(b)の化合物２.７ミリモルをオルト酢酸トリエ
チル１８.９ミリモル中に溶解し、プロピオン酸０.１６
ミリモルを加える。混合物をアルゴンでフラッシュし、
油浴(１４０℃)中で１〜１.５時間加熱して反応中に生
成したエタノールを蒸留して除く。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該生成物を
得る。
−ペンテン酸エチル 実施例１(b)の化合物２.７ミリモルをオルト酢酸トリエ
チル１８.９ミリモル中に溶解し、プロピオン酸０.１６
ミリモルを加える。混合物をアルゴンでフラッシュし、
油浴(１４０℃)中で１〜１.５時間加熱して反応中に生
成したエタノールを蒸留して除く。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該生成物を
得る。
【００４３】(d)５−(２−ドデシルフェニル)−Ｅ−４,
５−エポキシペンタン酸エチル 実施例１(c)の化合物１.２８ミリモルを塩化メチレン中
に溶解し、アルゴン下で１０℃まで冷却し、撹拌しなが
ら塩化メチレン７mlのメタークロロ過安息香酸１.５０
ミリモルを滴下する。混合物を室温で１８時間撹拌す
る。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、有機層を５
％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した有機抽出物
を真空中で濃縮して粗生成物を得、それをシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、２％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出して該生成物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＣＤＣl3);δ＝０.８〜１.０
(m,３Ｈ),１.１５〜１.７５(m,２３Ｈ),１.８５〜２.２
５(m,２Ｈ),２.４〜２.７５(m,４Ｈ),２.８〜３.０(m,
１Ｈ),３.８(d,１Ｈ),４.０〜４.３(q,２Ｈ),７.２(s,
４Ｈ)
５−エポキシペンタン酸エチル 実施例１(c)の化合物１.２８ミリモルを塩化メチレン中
に溶解し、アルゴン下で１０℃まで冷却し、撹拌しなが
ら塩化メチレン７mlのメタークロロ過安息香酸１.５０
ミリモルを滴下する。混合物を室温で１８時間撹拌す
る。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、有機層を５
％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した有機抽出物
を真空中で濃縮して粗生成物を得、それをシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、２％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出して該生成物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＣＤＣl3);δ＝０.８〜１.０
(m,３Ｈ),１.１５〜１.７５(m,２３Ｈ),１.８５〜２.２
５(m,２Ｈ),２.４〜２.７５(m,４Ｈ),２.８〜３.０(m,
１Ｈ),３.８(d,１Ｈ),４.０〜４.３(q,２Ｈ),７.２(s,
４Ｈ)
【００４４】(e)５−(２−ドデシルフェニル)−５−(２
−カルボメトキシエチルチオ)−４−ヒドロキシペンタ
ン酸エチルおよびそのラクトン メタノール１０ml中の実施例１(d)の化合物０.６９５ミ
リモルの溶液に３−メルカプトプロピオン酸メチル２.
０ミリモルを加える。１５分後、メタノール中のトリエ
チルアミン２.７５ミリモルの溶液を滴下し、混合物を
アルゴン下で暗所にて６０時間撹拌する。反応混合物を
真空中で濃縮し、塩化メチレンと共沸させる。粗生成物
をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ま
ず８％酢酸エチル／ヘキサンで、次いで１５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出してラクトンおよび直鎖状生成物の
２:１混合物を得る。
−カルボメトキシエチルチオ)−４−ヒドロキシペンタ
ン酸エチルおよびそのラクトン メタノール１０ml中の実施例１(d)の化合物０.６９５ミ
リモルの溶液に３−メルカプトプロピオン酸メチル２.
０ミリモルを加える。１５分後、メタノール中のトリエ
チルアミン２.７５ミリモルの溶液を滴下し、混合物を
アルゴン下で暗所にて６０時間撹拌する。反応混合物を
真空中で濃縮し、塩化メチレンと共沸させる。粗生成物
をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ま
ず８％酢酸エチル／ヘキサンで、次いで１５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出してラクトンおよび直鎖状生成物の
２:１混合物を得る。
【００４５】(f)５−(２−カルボキシエチルチオ)−５
−(２−ドデシルフェニル)−４−ヒドロキシペンタン酸 実施例１(e)で得た混合物０.６ミリモルをメタノール４
ml中に溶解し、水１ml中の水酸化ナトリウム３.０ミリ
モルを加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮
し、リン酸でpＨを４に調整する。生成物をエーテル中
に抽出し、乾燥した抽出物を濃縮する。残存するオイル
をエーテル中に取り、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機層を真
空中で濃縮して所望する生成物をオイルとして得る。−
logＫB値６.２(活性１回、不活性２回、平均値２.０７) 元素分析値Ｃ26Ｈ42Ｏ5Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６９.２９;Ｈ,９.３９ 実測値(％):Ｃ,６９.２５;Ｈ,９.００
−(２−ドデシルフェニル)−４−ヒドロキシペンタン酸 実施例１(e)で得た混合物０.６ミリモルをメタノール４
ml中に溶解し、水１ml中の水酸化ナトリウム３.０ミリ
モルを加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮
し、リン酸でpＨを４に調整する。生成物をエーテル中
に抽出し、乾燥した抽出物を濃縮する。残存するオイル
をエーテル中に取り、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機層を真
空中で濃縮して所望する生成物をオイルとして得る。−
logＫB値６.２(活性１回、不活性２回、平均値２.０７) 元素分析値Ｃ26Ｈ42Ｏ5Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６９.２９;Ｈ,９.３９ 実測値(％):Ｃ,６９.２５;Ｈ,９.００
【００４６】実施例２ ５−(２−ドデシルフェニル)−４−ヒドロキシ−５−
(１−メチル−５−カルボキシ−２−イミダゾリルチオ)
ペンタン酸の調製 (a)５−(２−ドデシルフェニル)−５−(１−メチル−５
−カルボメトキシ−２−イミダゾリルチオ)−４−ヒド
ロキシペンタン酸エチルおよびそのラクトントリエチル
アミン０.３２mlおよびメタノール２５ml中の１−メチ
ル−５−カルボメトキシ−２−チオイミダゾール１.７
１ミリモルの溶液を、撹拌しながら、アルゴン下で室温
にて実施例１(d)の化合物０.９ミリモルに滴下する。混
合物を６０時間撹拌し、真空中で濃縮し、塩化メチレン
と共沸させる。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２
５％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出してラクトンおよ
び直鎖状生成物の混合物を得る。
(１−メチル−５−カルボキシ−２−イミダゾリルチオ)
ペンタン酸の調製 (a)５−(２−ドデシルフェニル)−５−(１−メチル−５
−カルボメトキシ−２−イミダゾリルチオ)−４−ヒド
ロキシペンタン酸エチルおよびそのラクトントリエチル
アミン０.３２mlおよびメタノール２５ml中の１−メチ
ル−５−カルボメトキシ−２−チオイミダゾール１.７
１ミリモルの溶液を、撹拌しながら、アルゴン下で室温
にて実施例１(d)の化合物０.９ミリモルに滴下する。混
合物を６０時間撹拌し、真空中で濃縮し、塩化メチレン
と共沸させる。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２
５％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出してラクトンおよ
び直鎖状生成物の混合物を得る。
【００４７】(b)５−(２−ドデシルフェニル)−４−ヒ
ドロキシ−５−(１−メチル−５−カルボキシ−２−イ
ミダゾリルチオ)ペンタン酸 実施例２(a)の混合物０.７ミリモルをメタノール８ml中
に溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液(水１.５
ml中に０.１４３g)を滴下する。混合物を室温で１８時
間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。１０％リン酸でp
Ｈを４に調整し、生成物をエーテル／酢酸エチル中に抽
出する。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機物を真
空中で除去し、残渣をエーテルと共沸させて所望する生
成物を固体として得る。融点７９〜８２℃、−logＫB値
５.９ 元素分析値Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,６３.７３;Ｈ,８.２１;Ｎ,５.３１ 実測値(％):Ｃ,６３.６８;Ｈ,７.９５;Ｎ,５.３０
ドロキシ−５−(１−メチル−５−カルボキシ−２−イ
ミダゾリルチオ)ペンタン酸 実施例２(a)の混合物０.７ミリモルをメタノール８ml中
に溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液(水１.５
ml中に０.１４３g)を滴下する。混合物を室温で１８時
間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。１０％リン酸でp
Ｈを４に調整し、生成物をエーテル／酢酸エチル中に抽
出する。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機物を真
空中で除去し、残渣をエーテルと共沸させて所望する生
成物を固体として得る。融点７９〜８２℃、−logＫB値
５.９ 元素分析値Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,６３.７３;Ｈ,８.２１;Ｎ,５.３１ 実測値(％):Ｃ,６３.６８;Ｈ,７.９５;Ｎ,５.３０
【００４８】実施例３ ３−(２−カルボキシエチルチオ)−３−(２−ドデシル
フェニル)−２−ヒドロキシプロパン酸および３−(２−
カルボキシエチルチオ)−３−(２−ドデシルフェニル)
−２−ヒドロキシプロピオンアミドの調製 (a)２−(２−ドデシルフェニル)−４,４−ジメチルオキ
サゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン５０ml中の新たに調製した
臭化ドデシルマグネシウム(臭化ドデシル３０.１３ミリ
モルとマグネシウム２６.２０ミリモルから)に、テトラ
ヒドロフラン３０ml中の２−(２−メトキシフェニル)−
４,４−ジメチルオキサゾリン[エイ・アイ・メイヤーズ
ら(Ａ.Ｉ.Ｍeyers),ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.),４３,１３７２(１９７
８)](１７.８８ミリモル)を加える。得られた黄色溶液
をアルゴン下、室温にて２０時間撹拌する。該溶液を氷
水浴中で冷却し、水性塩化アンモニウム１００mlでクエ
ンチする。該反応生成物をジエチルエーテル１００ml中
に抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機
相を蒸発させて無色のオイルとし、溶出液としてヘキサ
ン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、所望する生成
物を淡黄色オイルとして得る。 元素分析値、Ｃ23Ｈ37ＮＯとして、 計算値(％):Ｃ,８０.４１;Ｈ,１０.８５;Ｎ,４.０８ 実測値(％):Ｃ,８０.２２;Ｈ,１０.５６;Ｎ,３.８７
フェニル)−２−ヒドロキシプロパン酸および３−(２−
カルボキシエチルチオ)−３−(２−ドデシルフェニル)
−２−ヒドロキシプロピオンアミドの調製 (a)２−(２−ドデシルフェニル)−４,４−ジメチルオキ
サゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン５０ml中の新たに調製した
臭化ドデシルマグネシウム(臭化ドデシル３０.１３ミリ
モルとマグネシウム２６.２０ミリモルから)に、テトラ
ヒドロフラン３０ml中の２−(２−メトキシフェニル)−
４,４−ジメチルオキサゾリン[エイ・アイ・メイヤーズ
ら(Ａ.Ｉ.Ｍeyers),ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.),４３,１３７２(１９７
８)](１７.８８ミリモル)を加える。得られた黄色溶液
をアルゴン下、室温にて２０時間撹拌する。該溶液を氷
水浴中で冷却し、水性塩化アンモニウム１００mlでクエ
ンチする。該反応生成物をジエチルエーテル１００ml中
に抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機
相を蒸発させて無色のオイルとし、溶出液としてヘキサ
ン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、所望する生成
物を淡黄色オイルとして得る。 元素分析値、Ｃ23Ｈ37ＮＯとして、 計算値(％):Ｃ,８０.４１;Ｈ,１０.８５;Ｎ,４.０８ 実測値(％):Ｃ,８０.２２;Ｈ,１０.５６;Ｎ,３.８７
【００４９】(b)２−(２−ドデシルフェニル)−３,４,
４−トリメチルオキサゾリニウム・ヨウ化物 ヨウ化メチル２０ml中の実施例３(a)の化合物(１７.２
ミリモル)の溶液をアルゴン下で１８時間還流する。揮
発成分を真空下で除去し、固体の残渣を酢酸エチル２５
mlでトリチュレートして所望の生成物を白色結晶(融点
７８〜８４℃)として得る。
４−トリメチルオキサゾリニウム・ヨウ化物 ヨウ化メチル２０ml中の実施例３(a)の化合物(１７.２
ミリモル)の溶液をアルゴン下で１８時間還流する。揮
発成分を真空下で除去し、固体の残渣を酢酸エチル２５
mlでトリチュレートして所望の生成物を白色結晶(融点
７８〜８４℃)として得る。
【００５０】(c)２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール(５０ml)中の実施例３(b)の化合物(１０.０
ミリモル)の氷冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１
０.０ミリモル)を少しづつ１５分にわたって加える。反
応混合物を３０分間撹拌し、次いで５％水酸化ナトリウ
ム５０mlでクエンチする。該反応混合物をジエチルエー
テル(２×５０ml)で抽出し、抽出物を食塩水５０mlで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。該抽出物を
蒸発させてオイルとし、それをアセトン５０ml中に溶解
し、３Ｎ塩酸１０mlを加える。該混合物をアルゴンでフ
ラッシュし、室温にて１６時間撹拌する。真空下で揮発
成分を除去し、残渣をジエチルエーテル５０mlと水５０
mlの間に分配する。水性相をさらにジエチルエーテル５
０mlで抽出する。合した有機相を食塩水５０mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機相を蒸発
させてオイルとし、溶出液としてヘキサン中の２％酢酸
エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して所望の生成物を無色オイルとし
て得る。 元素分析値、Ｃ19Ｈ30Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,８３.１５;Ｈ,１１.０２ 実測値(％):Ｃ,８２.５９;Ｈ,１０.６５
ミリモル)の氷冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１
０.０ミリモル)を少しづつ１５分にわたって加える。反
応混合物を３０分間撹拌し、次いで５％水酸化ナトリウ
ム５０mlでクエンチする。該反応混合物をジエチルエー
テル(２×５０ml)で抽出し、抽出物を食塩水５０mlで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。該抽出物を
蒸発させてオイルとし、それをアセトン５０ml中に溶解
し、３Ｎ塩酸１０mlを加える。該混合物をアルゴンでフ
ラッシュし、室温にて１６時間撹拌する。真空下で揮発
成分を除去し、残渣をジエチルエーテル５０mlと水５０
mlの間に分配する。水性相をさらにジエチルエーテル５
０mlで抽出する。合した有機相を食塩水５０mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機相を蒸発
させてオイルとし、溶出液としてヘキサン中の２％酢酸
エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して所望の生成物を無色オイルとし
て得る。 元素分析値、Ｃ19Ｈ30Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,８３.１５;Ｈ,１１.０２ 実測値(％):Ｃ,８２.５９;Ｈ,１０.６５
【００５１】(d)３−(２−ドデシルフェニル)プロペン
酸エチル 実施例３(c)の化合物３.３g(１２ミリモル)および(カル
ボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン４.６g(１
３.２ミリモル)をトルエン５０ml中に溶解し、アルゴン
下で撹拌し、加熱して７５分間還流する。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル２００g上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
て該生成物を清澄な無色オイルとして得る。
酸エチル 実施例３(c)の化合物３.３g(１２ミリモル)および(カル
ボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン４.６g(１
３.２ミリモル)をトルエン５０ml中に溶解し、アルゴン
下で撹拌し、加熱して７５分間還流する。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル２００g上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
て該生成物を清澄な無色オイルとして得る。
【００５２】(e)３−(２−ドデシルフェニル)プロプ−
２−エン−１−オール 実施例３(d)の化合物４.０g(１１.６ミリモル)をトルエ
ン５０ml中に溶解し、アルゴン下で撹拌する。ジイソブ
チルアルミニウムハイドライド(トルエン中の１.５Ｍ溶
液の１６.７ml、２５ミリモル)の溶液を１５分間にわた
って滴下する。最高温度は４１℃である。さらに１５分
間撹拌した後、メタノール２.９ml(７０ミリモル)、続
いて水１.３５ml(７５ミリモル)を慎重に滴下し、該反
応混合物を処理する。添加が完了した後、酢酸エチル１
００mlを加え、混合物を１５分間撹拌し、その間に沈澱
が形成される。濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を
得、シリカゲル２００g上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該
生成物を得る。
２−エン−１−オール 実施例３(d)の化合物４.０g(１１.６ミリモル)をトルエ
ン５０ml中に溶解し、アルゴン下で撹拌する。ジイソブ
チルアルミニウムハイドライド(トルエン中の１.５Ｍ溶
液の１６.７ml、２５ミリモル)の溶液を１５分間にわた
って滴下する。最高温度は４１℃である。さらに１５分
間撹拌した後、メタノール２.９ml(７０ミリモル)、続
いて水１.３５ml(７５ミリモル)を慎重に滴下し、該反
応混合物を処理する。添加が完了した後、酢酸エチル１
００mlを加え、混合物を１５分間撹拌し、その間に沈澱
が形成される。濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を
得、シリカゲル２００g上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該
生成物を得る。
【００５３】(f)３−(２−ドデシルフェニル)−２,３−
エポキシプロパン−１−オール 実施例３(e)の化合物３.３g(１０.９ミリモル)を塩化メ
チレン１００ml中に溶解し、アルゴン下で室温にて撹拌
する。炭酸水素ナトリウムの０.５Ｎ水性溶液３０mlを
加え、続いて８５％m−クロロ過安息香酸２.２１g(１
０.９ミリモル)を４５分間にわたって少しづつ加える。
さらに３０分間撹拌した後、相を分離し、水性層を塩化
メチレンで抽出する。合した有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル
２００g上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を清澄な無
色オイルとして得る。
エポキシプロパン−１−オール 実施例３(e)の化合物３.３g(１０.９ミリモル)を塩化メ
チレン１００ml中に溶解し、アルゴン下で室温にて撹拌
する。炭酸水素ナトリウムの０.５Ｎ水性溶液３０mlを
加え、続いて８５％m−クロロ過安息香酸２.２１g(１
０.９ミリモル)を４５分間にわたって少しづつ加える。
さらに３０分間撹拌した後、相を分離し、水性層を塩化
メチレンで抽出する。合した有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル
２００g上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を清澄な無
色オイルとして得る。
【００５４】(g)３−(２−カルボメトキシエチルチオ)
−３−(２−ドデシルフェニル)プロパン−１,２−ジオ
ール 実施例３(f)の化合物２.９４g(９.２４ミリモル)を２％
トリエチルアミンを含有するメタノール１５ml中に溶解
し、アルゴン下で室温にて撹拌する。メルカプトプロピ
オン酸メチル１.７２ml(１５.２ミリモル)およびトリエ
チルアミン３.８３ml(２７.５ミリモル)をメタノール１
５ml中に溶解し、１０分間にわたって前記の溶液に滴下
する。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後溶媒を除
去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該
生成物を得る。
−３−(２−ドデシルフェニル)プロパン−１,２−ジオ
ール 実施例３(f)の化合物２.９４g(９.２４ミリモル)を２％
トリエチルアミンを含有するメタノール１５ml中に溶解
し、アルゴン下で室温にて撹拌する。メルカプトプロピ
オン酸メチル１.７２ml(１５.２ミリモル)およびトリエ
チルアミン３.８３ml(２７.５ミリモル)をメタノール１
５ml中に溶解し、１０分間にわたって前記の溶液に滴下
する。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後溶媒を除
去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該
生成物を得る。
【００５５】(h)２−(２−カルボメトキシエチルチオ)
−２−(２−ドデシルフェニル)アセトアルデヒド 実施例３(g)の化合物３g(６.８４ミリモル)をジエチル
エーテル１３ml中に溶解し、室温下、水浴中で撹拌す
る。ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸の飽和溶液１３８
mlを一度に加え、混合物を２分間撹拌する。反応混合物
を直ちにシリカゲル２５０g上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、８％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して
該生成物を得る。
−２−(２−ドデシルフェニル)アセトアルデヒド 実施例３(g)の化合物３g(６.８４ミリモル)をジエチル
エーテル１３ml中に溶解し、室温下、水浴中で撹拌す
る。ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸の飽和溶液１３８
mlを一度に加え、混合物を２分間撹拌する。反応混合物
を直ちにシリカゲル２５０g上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、８％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して
該生成物を得る。
【００５６】(i)３−(２−カルボメトキシエチルチオ)
−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプロピ
オン酸メチルおよび３−(２−カルボメトキシエチルチ
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロピオンアミド 実施例３(h)の化合物２.５g(６.１６ミリモル)を塩化メ
チレン２５ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて撹拌す
る。ヨウ化亜鉛２００mg(０.６３ミリモル)、続いてシ
アン化トリメチルシリル０.８９ml(６.４５ミリモル)を
加える。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌す
る。溶媒を除去し、メタノール２５mlを加える。混合物
を氷浴中で再び冷却し、過剰の塩化水素を該溶液中に通
気する。氷浴を取り除き、混合物を室温で１８時間撹拌
する。水を加え、混合物を２時間撹拌する。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
てエリスロ−３−(２−カルボメトキシエチルチオ)−３
−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチル;スレオ−３−(２−カルボメトキシエチルチ
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸メチル;エリスロ−３−(２−カルボメトキシ
エチルチオ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒド
ロキシプロピオンアミド;およびスレオ−３−(２−カル
ボメトキシエチルチオ)−３−(２−ドデシルフェニル)
−２−ヒドロキシプロピオンアミドを得る。
−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプロピ
オン酸メチルおよび３−(２−カルボメトキシエチルチ
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロピオンアミド 実施例３(h)の化合物２.５g(６.１６ミリモル)を塩化メ
チレン２５ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて撹拌す
る。ヨウ化亜鉛２００mg(０.６３ミリモル)、続いてシ
アン化トリメチルシリル０.８９ml(６.４５ミリモル)を
加える。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌す
る。溶媒を除去し、メタノール２５mlを加える。混合物
を氷浴中で再び冷却し、過剰の塩化水素を該溶液中に通
気する。氷浴を取り除き、混合物を室温で１８時間撹拌
する。水を加え、混合物を２時間撹拌する。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
てエリスロ−３−(２−カルボメトキシエチルチオ)−３
−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチル;スレオ−３−(２−カルボメトキシエチルチ
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸メチル;エリスロ−３−(２−カルボメトキシ
エチルチオ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒド
ロキシプロピオンアミド;およびスレオ−３−(２−カル
ボメトキシエチルチオ)−３−(２−ドデシルフェニル)
−２−ヒドロキシプロピオンアミドを得る。
【００５７】(j)スレオ−３−(２−カルボキシエチルチ
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロパン酸 実施例３(i)のスレオ・プロピオネート５５０mg(１.１
８ミリモル)をメタノール１５ml中に溶解し、アルゴン
下、０℃で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液４.
５ml(４.５ミリモル)を滴下する。氷浴を取り除き、混
合物を１８時間撹拌する。溶媒を除去し、水性残渣を０
℃にて希塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、続い
て無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて
粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
純粋な生成物を得る。融点７３.５〜７５℃、−logＫB
値６.１ 元素分析値Ｃ24Ｈ38Ｏ5Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.７２;Ｈ,８.７３ 実測値(％):Ｃ,６５.３３;Ｈ,８.６８
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロパン酸 実施例３(i)のスレオ・プロピオネート５５０mg(１.１
８ミリモル)をメタノール１５ml中に溶解し、アルゴン
下、０℃で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液４.
５ml(４.５ミリモル)を滴下する。氷浴を取り除き、混
合物を１８時間撹拌する。溶媒を除去し、水性残渣を０
℃にて希塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、続い
て無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて
粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
純粋な生成物を得る。融点７３.５〜７５℃、−logＫB
値６.１ 元素分析値Ｃ24Ｈ38Ｏ5Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.７２;Ｈ,８.７３ 実測値(％):Ｃ,６５.３３;Ｈ,８.６８
【００５８】(k)エリスロ−３−(２−カルボキシエチル
チオ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシ
プロパン酸 実施例３(i)のエリスロ・プロピオネート２０５mg(０.
４４ミリモル)をメタノール７ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴中で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
１.７５ml(１.７５ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除
き、混合物を１８時間撹拌する。メタノールを除去し、
残渣を氷浴中で冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して純粋な生成物を得る。融点６７.５〜６９℃ 元素分析値Ｃ24Ｈ38Ｏ5Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.７２;Ｈ,８.７３ 実測値(％):Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.８３
チオ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシ
プロパン酸 実施例３(i)のエリスロ・プロピオネート２０５mg(０.
４４ミリモル)をメタノール７ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴中で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
１.７５ml(１.７５ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除
き、混合物を１８時間撹拌する。メタノールを除去し、
残渣を氷浴中で冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して純粋な生成物を得る。融点６７.５〜６９℃ 元素分析値Ｃ24Ｈ38Ｏ5Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.７２;Ｈ,８.７３ 実測値(％):Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.８３
【００５９】(l)スレオ−３−(２−カルボキシエチルチ
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロピオンアミド 実施例３(i)のスレオ・プロピオンアミド２３０mg(０.
５１ミリモル)をメタノール５ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴中で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
０.６ml(０.６ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除き、混
合物を室温で１８時間撹拌する。メタノールを除去し、
残渣を０℃にて希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
て粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶して生成物を得る。融点９７.５〜１０２℃、−logＫ
B値５.３ 元素分析値Ｃ24Ｈ39ＮＯ4Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.８７;Ｈ,８.９８;Ｎ,３.２０ 実測値(％):Ｃ,６５.５５;Ｈ,８.６６;Ｎ,３.１１
オ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシプ
ロピオンアミド 実施例３(i)のスレオ・プロピオンアミド２３０mg(０.
５１ミリモル)をメタノール５ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴中で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
０.６ml(０.６ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除き、混
合物を室温で１８時間撹拌する。メタノールを除去し、
残渣を０℃にて希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
て粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶して生成物を得る。融点９７.５〜１０２℃、−logＫ
B値５.３ 元素分析値Ｃ24Ｈ39ＮＯ4Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.８７;Ｈ,８.９８;Ｎ,３.２０ 実測値(％):Ｃ,６５.５５;Ｈ,８.６６;Ｎ,３.１１
【００６０】(m)エリスロ−３−(２−カルボキシエチル
チオ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシ
プロピオンアミド 実施例３(i)のエリスロプロピオンアミド２１０mg(０.
４７ミリモル)をメタノール５ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴中で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
０.６ml(０.６ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除き、混
合物を室温で１８時間撹拌する。メタノールを除去し、
残渣を氷浴中で冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させて粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して生成物を得る。融点９９〜１００.５℃、−log
ＫB値５.５ 元素分析値Ｃ24Ｈ39ＮＯ4Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.８７;Ｈ,８.９８;Ｎ,３.２０ 実測値(％):Ｃ,６６.０１;Ｈ,９.０２;Ｎ,３.２５ この試料において、エリスロ＝２Ｓ,３Ｒおよび２Ｒ,３
Ｓラセミ体、およびスレロ＝２Ｒ,３Ｒおよび２Ｓ,３Ｓ
ラセミ体である。
チオ)−３−(２−ドデシルフェニル)−２−ヒドロキシ
プロピオンアミド 実施例３(i)のエリスロプロピオンアミド２１０mg(０.
４７ミリモル)をメタノール５ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴中で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
０.６ml(０.６ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除き、混
合物を室温で１８時間撹拌する。メタノールを除去し、
残渣を氷浴中で冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させて粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して生成物を得る。融点９９〜１００.５℃、−log
ＫB値５.５ 元素分析値Ｃ24Ｈ39ＮＯ4Ｓとして、 計算値(％):Ｃ,６５.８７;Ｈ,８.９８;Ｎ,３.２０ 実測値(％):Ｃ,６６.０１;Ｈ,９.０２;Ｎ,３.２５ この試料において、エリスロ＝２Ｓ,３Ｒおよび２Ｒ,３
Ｓラセミ体、およびスレロ＝２Ｒ,３Ｒおよび２Ｓ,３Ｓ
ラセミ体である。
【００６１】実施例４ ３−(２−カルボキシエチルチオ)−３−[２−(８−フェ
ニルオクチル)フェニル]−２−ヒドロキシプロパン酸の
調製 (a)２−(８−フェニルオクチル)ベンズアルデヒド 実施例３(a)、(b)および(c)の方法に従い、蒸留テトラ
ヒドロフラン４０ml中の臭化８−フェニルオクチルマグ
ネシウム(臭化８−フェニルオクチル２４.２５ミリモル
およびマグネシウム２１.２７ミリモルから)に、テトラ
ヒドロフラン２０ml中の２−(２−メトキシフェニル)−
４,４−ジメチルオキサゾリン１７.１０ミリモルを加え
る[臭化８−フェニルオクチルは、塩化メチレン中の８
−フェニルオクタノール、四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィンから調製する]。２４時間撹拌した後、反
応混合物を同様に処理してオイルとして２−[２−(８−
フェニルオクチル)フェニル]−４,４−ジメチルオキサ
ゾリンを得る。ヨウ化メチル２０ml中の該オキサゾリン
(１１.５８ミリモル)溶液をアルゴン下で１８時間還流
する。揮発成分を除去し、白色固体(融点７６.５〜７８
℃)として対応する３,４,４−トリメチルオキサゾリニ
ウム・ヨウ化物を得る。メタノール３５ml中の該ヨウ化
物(９.４６ミリモル)の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム９.２０ミリモルを少しづつ加える。実施例３(c)の
ように反応混合物を処理して、オイルとして所望する生
成物を分離する。 元素分析Ｃ21Ｈ26Ｏとして 計算値(％):Ｃ,８５.６７;Ｈ,８.９０ 実測値(％):Ｃ,８５.１２,８５.２２;Ｈ,８.９４,８.９６
ニルオクチル)フェニル]−２−ヒドロキシプロパン酸の
調製 (a)２−(８−フェニルオクチル)ベンズアルデヒド 実施例３(a)、(b)および(c)の方法に従い、蒸留テトラ
ヒドロフラン４０ml中の臭化８−フェニルオクチルマグ
ネシウム(臭化８−フェニルオクチル２４.２５ミリモル
およびマグネシウム２１.２７ミリモルから)に、テトラ
ヒドロフラン２０ml中の２−(２−メトキシフェニル)−
４,４−ジメチルオキサゾリン１７.１０ミリモルを加え
る[臭化８−フェニルオクチルは、塩化メチレン中の８
−フェニルオクタノール、四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィンから調製する]。２４時間撹拌した後、反
応混合物を同様に処理してオイルとして２−[２−(８−
フェニルオクチル)フェニル]−４,４−ジメチルオキサ
ゾリンを得る。ヨウ化メチル２０ml中の該オキサゾリン
(１１.５８ミリモル)溶液をアルゴン下で１８時間還流
する。揮発成分を除去し、白色固体(融点７６.５〜７８
℃)として対応する３,４,４−トリメチルオキサゾリニ
ウム・ヨウ化物を得る。メタノール３５ml中の該ヨウ化
物(９.４６ミリモル)の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム９.２０ミリモルを少しづつ加える。実施例３(c)の
ように反応混合物を処理して、オイルとして所望する生
成物を分離する。 元素分析Ｃ21Ｈ26Ｏとして 計算値(％):Ｃ,８５.６７;Ｈ,８.９０ 実測値(％):Ｃ,８５.１２,８５.２２;Ｈ,８.９４,８.９６
【００６２】(b)２−(８−フェニルオクチル)−ベンズ
アルデヒドの別調製法 ピリジン１５０ml中の５−ヘキシニルアルコール１０２
ミリモルの溶液をアルゴン下で０℃まで冷却し、塩化p
−トルエンスルホン酸２０４ミリモルを加える。反応混
合物を約４℃で１８時間保ち、氷−水中に注ぎ、次いで
エーテル中に取る。該エーテル抽出物を１０％の冷塩
酸、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空
中で濃縮してp−トルエンスルホン酸５−ヘキシニルを
得る。痕跡量のトリフェニルメタンを含有するテトラヒ
ドロフラン２００ml中のフェニルアセチレン(９７ミリ
モル)溶液を０℃まで冷却し、次いでn−ブチルリチウム
(ヘキサン中の２.６ミリモルの３７.３ml)を滴下する。
得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、ヘキサメチルホ
スホルアミド２１mlを滴下する。１０分間撹拌した後、
テトラヒドロフラン２００mlのp−トルエンスルホン酸
５−ヘキシニル(９７.１ミリモル)の溶液を加える。反
応混合物を室温で１８時間撹拌し、エーテルで希釈し、
有機層を水および食塩水で洗浄する。乾燥した有機溶液
を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製して１−フェニルオクタ−１,７−ジインを得る。ト
リエチルアミン１００ml中のこの化合物４３ミリモル、
２−ブロモベンズアルデヒド３５.８ミリモル、ヨウ化
第一銅０.５ミリモルおよびビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(ＩＩ)クロライド０.７ミリモルを油浴
(９５℃)中で１時間加熱する。反応混合物を０℃まで冷
却し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をエーテル中に溶
解し、１０％塩酸、水および食塩水で洗浄する。有機層
を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して２−(８−フェニル−１,７−オクタジイニ
ル)ベンズアルデヒドを得る。酢酸エチル１００ml中の
この化合物(２４.１ミリモル)の溶液および１０％パラ
ジウム−炭素１gを室温で１５分間水素添加する(４０ps
iの水素)。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して２−
(８−フェニルオクチル)ベンズアルデヒドを得る。
アルデヒドの別調製法 ピリジン１５０ml中の５−ヘキシニルアルコール１０２
ミリモルの溶液をアルゴン下で０℃まで冷却し、塩化p
−トルエンスルホン酸２０４ミリモルを加える。反応混
合物を約４℃で１８時間保ち、氷−水中に注ぎ、次いで
エーテル中に取る。該エーテル抽出物を１０％の冷塩
酸、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空
中で濃縮してp−トルエンスルホン酸５−ヘキシニルを
得る。痕跡量のトリフェニルメタンを含有するテトラヒ
ドロフラン２００ml中のフェニルアセチレン(９７ミリ
モル)溶液を０℃まで冷却し、次いでn−ブチルリチウム
(ヘキサン中の２.６ミリモルの３７.３ml)を滴下する。
得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、ヘキサメチルホ
スホルアミド２１mlを滴下する。１０分間撹拌した後、
テトラヒドロフラン２００mlのp−トルエンスルホン酸
５−ヘキシニル(９７.１ミリモル)の溶液を加える。反
応混合物を室温で１８時間撹拌し、エーテルで希釈し、
有機層を水および食塩水で洗浄する。乾燥した有機溶液
を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製して１−フェニルオクタ−１,７−ジインを得る。ト
リエチルアミン１００ml中のこの化合物４３ミリモル、
２−ブロモベンズアルデヒド３５.８ミリモル、ヨウ化
第一銅０.５ミリモルおよびビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(ＩＩ)クロライド０.７ミリモルを油浴
(９５℃)中で１時間加熱する。反応混合物を０℃まで冷
却し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をエーテル中に溶
解し、１０％塩酸、水および食塩水で洗浄する。有機層
を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して２−(８−フェニル−１,７−オクタジイニ
ル)ベンズアルデヒドを得る。酢酸エチル１００ml中の
この化合物(２４.１ミリモル)の溶液および１０％パラ
ジウム−炭素１gを室温で１５分間水素添加する(４０ps
iの水素)。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して２−
(８−フェニルオクチル)ベンズアルデヒドを得る。
【００６３】(c)３−[２−(８−フェニルオクチル)フェ
ニル]−２,３−エポキシプロピオン酸メチル 実施例４(a)の化合物２.９４g(１０ミリモル)をジエチ
ルエーテル２５ml中に溶解し、該溶液をアルゴン下、０
℃で撹拌する。クロロ酢酸メチル１.３２ml(１５ミリモ
ル)、続いてナトリウムメトキシド８１０mg(１５ミリモ
ル)を加える。混合物を氷浴温度で２.５時間撹拌する。
少量の水を加え、エーテル相を分離し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲ
ル８０gのフラッシュクロマトグラフィーに付し、５〜
３０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出して該生成物を得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＣＤＣl3):δ＝１.２〜１.５
(m,１２Ｈ),２.３〜２.５(m,４Ｈ),３.１(d,１Ｈ),３.
５(s,３Ｈ),３.９(d,１Ｈ),６.５〜６.７(m,９Ｈ)
ニル]−２,３−エポキシプロピオン酸メチル 実施例４(a)の化合物２.９４g(１０ミリモル)をジエチ
ルエーテル２５ml中に溶解し、該溶液をアルゴン下、０
℃で撹拌する。クロロ酢酸メチル１.３２ml(１５ミリモ
ル)、続いてナトリウムメトキシド８１０mg(１５ミリモ
ル)を加える。混合物を氷浴温度で２.５時間撹拌する。
少量の水を加え、エーテル相を分離し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲ
ル８０gのフラッシュクロマトグラフィーに付し、５〜
３０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出して該生成物を得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＣＤＣl3):δ＝１.２〜１.５
(m,１２Ｈ),２.３〜２.５(m,４Ｈ),３.１(d,１Ｈ),３.
５(s,３Ｈ),３.９(d,１Ｈ),６.５〜６.７(m,９Ｈ)
【００６４】(d)３−(２−カルボメトキシエチルチオ)
−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル 実施例４(c)の化合物１.２g(３.２８ミリモル)を２％ト
リエチルアミンを含有するメタノール２０ml中に溶解
し、アルゴン下、室温で撹拌する。３−メルカプトプロ
ピオン酸メチル０.６２３ml(５.４５ミリモル)およびト
リエチルアミン１.４５ml(９.８４ミリモル)をメタノー
ル１５ml中に溶解し、滴下する。混合物を１８時間撹拌
する。溶媒を除去し、残渣を２０％酢酸／ヘキサンで溶
出して所望する生成物、２−(２−カルボメトキシエチ
ルチオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]
−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル、およびその位置
異性体を得る。混合物を中性アルミナ１００g上で再度
クロマトグラフィーに付して所望する生成物を分離す
る。
−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル 実施例４(c)の化合物１.２g(３.２８ミリモル)を２％ト
リエチルアミンを含有するメタノール２０ml中に溶解
し、アルゴン下、室温で撹拌する。３−メルカプトプロ
ピオン酸メチル０.６２３ml(５.４５ミリモル)およびト
リエチルアミン１.４５ml(９.８４ミリモル)をメタノー
ル１５ml中に溶解し、滴下する。混合物を１８時間撹拌
する。溶媒を除去し、残渣を２０％酢酸／ヘキサンで溶
出して所望する生成物、２−(２−カルボメトキシエチ
ルチオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]
−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル、およびその位置
異性体を得る。混合物を中性アルミナ１００g上で再度
クロマトグラフィーに付して所望する生成物を分離す
る。
【００６５】(e)エリスロ−３−(２−カルボキシエチル
チオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]−
２−ヒドロキシプロパン酸 実施例４(d)の所望する生成物３２０mg(０.６６ミリモ
ル)をメタノール１０ml中に溶解し、アルゴン下、氷浴
温度で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液２.５ml
(２.５ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除き、混合物を
室温で２.５時間撹拌し、次いで１８時間冷却する。室
温でさらに１時間撹拌した後、メタノールを除去し、残
渣を水で希釈し、希塩酸でpＨを３.５に調整する。酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル２０g
上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、３０:７０:
０.５＝酢酸エチル:ヘキサン:ギ酸で溶出して遊離酸の
生成物を得る。
チオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]−
２−ヒドロキシプロパン酸 実施例４(d)の所望する生成物３２０mg(０.６６ミリモ
ル)をメタノール１０ml中に溶解し、アルゴン下、氷浴
温度で撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液２.５ml
(２.５ミリモル)を滴下し、氷浴を取り除き、混合物を
室温で２.５時間撹拌し、次いで１８時間冷却する。室
温でさらに１時間撹拌した後、メタノールを除去し、残
渣を水で希釈し、希塩酸でpＨを３.５に調整する。酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル２０g
上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、３０:７０:
０.５＝酢酸エチル:ヘキサン:ギ酸で溶出して遊離酸の
生成物を得る。
【００６６】氷浴中で撹拌しながらこの酸２３０mg(０.
５ミリモル)をアルゴン下で水５ml中の炭酸カリウム２
７６mg(２.０ミリモル)の溶液で処理する。混合物を０
℃で１０分間撹拌は、次いでカラムの６倍容量の水を用
いてＣ18カラム上で脱塩して塩および過剰の炭酸カリウ
ムを除去する。次いで生成物を１:１＝アセトニトリル:
水で溶出し、溶媒を蒸発させ、水性残渣を凍結乾燥して
二カリウム塩水和物を得る。 元素分析値Ｃ26Ｈ34Ｏ5Ｓ・２Ｋ・Ｈ2Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,５６.４９;Ｈ,６.２０;Ｓ,５.８０ 実測値(％):Ｃ,５６.１２;Ｈ,６.４７;Ｓ,５.５１
５ミリモル)をアルゴン下で水５ml中の炭酸カリウム２
７６mg(２.０ミリモル)の溶液で処理する。混合物を０
℃で１０分間撹拌は、次いでカラムの６倍容量の水を用
いてＣ18カラム上で脱塩して塩および過剰の炭酸カリウ
ムを除去する。次いで生成物を１:１＝アセトニトリル:
水で溶出し、溶媒を蒸発させ、水性残渣を凍結乾燥して
二カリウム塩水和物を得る。 元素分析値Ｃ26Ｈ34Ｏ5Ｓ・２Ｋ・Ｈ2Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,５６.４９;Ｈ,６.２０;Ｓ,５.８０ 実測値(％):Ｃ,５６.１２;Ｈ,６.４７;Ｓ,５.５１
【００６７】同様に、実施例４(b)の方法に従って３−
プロモベンズアルデヒドを１−フェニルオクタ−１,７
−ジインと反応させて３−(８−フェニル−１,７−オク
タジイニル)ベンズアルデヒドを得、これを３−(８−フ
ェニルオクチル)ベンズアルデヒドに還元し、後者を実
施例４(c)、(d)および(e)に記載した如く反応させて３
−(２−カルボキシエチルチオ)−３−[３−(８−フェニ
ルオクチル)フェニル]−２−ヒドロキシプロパン酸二カ
リウム塩水和物を異性体の混合物として得る。−logＫB
値６.２ 元素分析値Ｃ26Ｈ32Ｏ5Ｓ・Ｋ2・２ 1/4Ｈ2Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,５４.２８;Ｈ,６.３９ 実測値(％):Ｃ,５４.０５;Ｈ,６.１４
プロモベンズアルデヒドを１−フェニルオクタ−１,７
−ジインと反応させて３−(８−フェニル−１,７−オク
タジイニル)ベンズアルデヒドを得、これを３−(８−フ
ェニルオクチル)ベンズアルデヒドに還元し、後者を実
施例４(c)、(d)および(e)に記載した如く反応させて３
−(２−カルボキシエチルチオ)−３−[３−(８−フェニ
ルオクチル)フェニル]−２−ヒドロキシプロパン酸二カ
リウム塩水和物を異性体の混合物として得る。−logＫB
値６.２ 元素分析値Ｃ26Ｈ32Ｏ5Ｓ・Ｋ2・２ 1/4Ｈ2Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,５４.２８;Ｈ,６.３９ 実測値(％):Ｃ,５４.０５;Ｈ,６.１４
【００６８】参考例１ ３−(２−カルボキシエチルチオ)−３−[２−(８−フェ
ニルオクチル)フェニル]−２−ヒドロキシプロパン酸の
分割 方法Ｉ ピリジン５００ml中の実施例４(d)のジメチルエステル
のラセミ体２８.０g(０.０５７６ミリモル)をアルゴン
下、−５℃で１０分間にわたってピリジン５００ml中の
Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル−Ｌ−プロリンの酸
塩化物８９.０g(０.２８８ミリモル)の懸濁液で処理す
る。得られた黄色溶液を２５℃まで加温し、１２時間撹
拌する。反応混合物を濃縮し、２５:７５＝酢酸エチル:
ヘキサンを用いてシリカゲル１.５kg上のクロマトグラ
フィーに付し、プロリルジアステレオマーの１:１混合
物４３.７gを得る。１:９９＝酢酸エチル:１,２−ジク
ロロエタンを用いるシリカゲル１.５kg上のクロマトグ
ラフィーに付して所望する２Ｓ,３Ｒジアステレオマー
１９.２g(８８％)を得る。[α]D 24＝−５８.６°(Ｃ−
４,ＣＨＣl3)
ニルオクチル)フェニル]−２−ヒドロキシプロパン酸の
分割 方法Ｉ ピリジン５００ml中の実施例４(d)のジメチルエステル
のラセミ体２８.０g(０.０５７６ミリモル)をアルゴン
下、−５℃で１０分間にわたってピリジン５００ml中の
Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル−Ｌ−プロリンの酸
塩化物８９.０g(０.２８８ミリモル)の懸濁液で処理す
る。得られた黄色溶液を２５℃まで加温し、１２時間撹
拌する。反応混合物を濃縮し、２５:７５＝酢酸エチル:
ヘキサンを用いてシリカゲル１.５kg上のクロマトグラ
フィーに付し、プロリルジアステレオマーの１:１混合
物４３.７gを得る。１:９９＝酢酸エチル:１,２−ジク
ロロエタンを用いるシリカゲル１.５kg上のクロマトグ
ラフィーに付して所望する２Ｓ,３Ｒジアステレオマー
１９.２g(８８％)を得る。[α]D 24＝−５８.６°(Ｃ−
４,ＣＨＣl3)
【００６９】１,２−ジメトキシエタン６００ml中の該
２Ｓ,３Ｒプロリルエステル１９.０g(０.０２５モル)の
撹拌溶液に、０℃で１０分間にわたって０.７５Ｎ水性
水酸化リチウムを加える。０℃で４時間撹拌した後、氷
酢酸で反応混合物をpＨ６に酸性化し、濃縮して１,２−
ジメトキシエタンを除去する。水性溶液を５℃まで冷却
し、３Ｎ塩酸でpＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。乾燥した酢酸エチル溶液を濃縮し、５０:５０:１＝
酢酸エチル:ヘキサン:ギ酸を用いるシリカゲル６５０g
上のクロマトグラフィーに付し、続いてメタノール:水:
酢酸(８０:２０:１)を用いるオクタデシルシリル・シリ
カゲル３５０g上のクロマトグラフィーに付して所望す
る２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチ
ルチオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]
プロパン酸８.０g(７０％)を得る。−logＫB値８.５;
[α]D 24＝−４１.１°(Ｃ＝１,ＣＨＣl3)
２Ｓ,３Ｒプロリルエステル１９.０g(０.０２５モル)の
撹拌溶液に、０℃で１０分間にわたって０.７５Ｎ水性
水酸化リチウムを加える。０℃で４時間撹拌した後、氷
酢酸で反応混合物をpＨ６に酸性化し、濃縮して１,２−
ジメトキシエタンを除去する。水性溶液を５℃まで冷却
し、３Ｎ塩酸でpＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。乾燥した酢酸エチル溶液を濃縮し、５０:５０:１＝
酢酸エチル:ヘキサン:ギ酸を用いるシリカゲル６５０g
上のクロマトグラフィーに付し、続いてメタノール:水:
酢酸(８０:２０:１)を用いるオクタデシルシリル・シリ
カゲル３５０g上のクロマトグラフィーに付して所望す
る２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチ
ルチオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]
プロパン酸８.０g(７０％)を得る。−logＫB値８.５;
[α]D 24＝−４１.１°(Ｃ＝１,ＣＨＣl3)
【００７０】方法ＩＩ イソプロパノール７００ml中の実施例４(e)の二酸のラ
セミ体６３.５g(０.１３８モル)を、２５℃において、
イソプロパノール２００ml中の(Ｒ)−４−ブロモ−α−
フェネチルアミン５７.１g(０.２８６モル)の溶液で処
理する。得られた溶液を３時間撹拌して２Ｓ,３Ｒジア
ミン塩を結晶化させる。懸濁液を５℃まで冷却し、濾過
し、該塩をエタノールから２回再結晶して２Ｓ,３Ｒジ
アミン塩３７.７g(７２％)を得る。融点１４６〜１４７
℃;[α]D 24＝−１５.８°(Ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)
セミ体６３.５g(０.１３８モル)を、２５℃において、
イソプロパノール２００ml中の(Ｒ)−４−ブロモ−α−
フェネチルアミン５７.１g(０.２８６モル)の溶液で処
理する。得られた溶液を３時間撹拌して２Ｓ,３Ｒジア
ミン塩を結晶化させる。懸濁液を５℃まで冷却し、濾過
し、該塩をエタノールから２回再結晶して２Ｓ,３Ｒジ
アミン塩３７.７g(７２％)を得る。融点１４６〜１４７
℃;[α]D 24＝−１５.８°(Ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)
【００７１】該ジアミン塩３７.７g(０.０４９７モル)
を冷却した０.５Ｎ水性塩酸４００mlに少しづつ加え
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、該酢酸エチル溶液を
０.５Ｎ塩酸で３回洗浄する。該酢酸エチル溶液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望す
る２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチ
ルチオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)−フェニ
ル]プロパン酸１９.５g(９７％)を得る。[α]D 24＝−４
０.８°(Ｃ＝１,ＣＨＣl3)
を冷却した０.５Ｎ水性塩酸４００mlに少しづつ加え
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、該酢酸エチル溶液を
０.５Ｎ塩酸で３回洗浄する。該酢酸エチル溶液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望す
る２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチ
ルチオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)−フェニ
ル]プロパン酸１９.５g(９７％)を得る。[α]D 24＝−４
０.８°(Ｃ＝１,ＣＨＣl3)
【００７２】参考例２ ２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチル
チオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]プ
ロパン酸ジアルギニン塩 メタノール２００ml中の２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−
(２−カルボキシエチルチオ)−３−[２−(８−フェニル
オクチル)フェニル]プロパン酸０.５８g(１.２７ミリモ
ル)の溶液を無水アルギニン０.４４１g(２.５３ミリモ
ル)で処理する。混合物を溶液となるまで加熱し、溶媒
を蒸発させる。残渣をアセトンでトリチュレートする。
濾過し、真空中で乾燥してジアルギニン塩０.９８g(９
６％)を自由流動性白色固体として得る。融点１７２〜
１７６℃
チオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]プ
ロパン酸ジアルギニン塩 メタノール２００ml中の２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−
(２−カルボキシエチルチオ)−３−[２−(８−フェニル
オクチル)フェニル]プロパン酸０.５８g(１.２７ミリモ
ル)の溶液を無水アルギニン０.４４１g(２.５３ミリモ
ル)で処理する。混合物を溶液となるまで加熱し、溶媒
を蒸発させる。残渣をアセトンでトリチュレートする。
濾過し、真空中で乾燥してジアルギニン塩０.９８g(９
６％)を自由流動性白色固体として得る。融点１７２〜
１７６℃
【００７３】参考例３ ２(Ｓ)−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチル
チオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]プ
ロパン酸二ナトリウム塩 エタノール４０mlおよび水０.４mlの混合液中の２(Ｓ)
−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチルチオ)−
３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]プロパン酸
３.１８g(６.９４ミリモル)をミリポア・フィルター
(０.４５μ)に通す。濾液をエタノール２７ml中の水酸
化ナトリウム０.５５６g(１３.９ミリモル)の溶液で処
理する。沈澱した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、
真空中で２３℃にて４時間、６０℃にて３時間乾燥して
二ナトリウム塩３.１２g(８９.７％)を自由流動性白色
粉末として得る。融点＞２２０℃ 元素分析値Ｃ26Ｈ32Ｏ5Ｓ・２Ｎa・1/10Ｃ2Ｈ5ＯＨとして、 計算値(％):Ｃ,６１.５４;Ｈ,６.４８;Ｓ,６.３２ 実測値(％):Ｃ,６１.４７;Ｈ,６.５０;Ｓ,６.３３
チオ)−３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]プ
ロパン酸二ナトリウム塩 エタノール４０mlおよび水０.４mlの混合液中の２(Ｓ)
−ヒドロキシ−３(Ｒ)−(２−カルボキシエチルチオ)−
３−[２−(８−フェニルオクチル)フェニル]プロパン酸
３.１８g(６.９４ミリモル)をミリポア・フィルター
(０.４５μ)に通す。濾液をエタノール２７ml中の水酸
化ナトリウム０.５５６g(１３.９ミリモル)の溶液で処
理する。沈澱した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、
真空中で２３℃にて４時間、６０℃にて３時間乾燥して
二ナトリウム塩３.１２g(８９.７％)を自由流動性白色
粉末として得る。融点＞２２０℃ 元素分析値Ｃ26Ｈ32Ｏ5Ｓ・２Ｎa・1/10Ｃ2Ｈ5ＯＨとして、 計算値(％):Ｃ,６１.５４;Ｈ,６.４８;Ｓ,６.３２ 実測値(％):Ｃ,６１.４７;Ｈ,６.５０;Ｓ,６.３３
【００７４】参考例４ 実施例４(e)または参考例１、２または３の化合物のよ
うな活性成分を２５mＭ炭酸ナトリウム中に０.４％の濃
度で溶解し、エアロゾル化した所望量の薬剤を投与する
ように調整した気流で作動する噴霧器からエアロゾル化
して投与する。
うな活性成分を２５mＭ炭酸ナトリウム中に０.４％の濃
度で溶解し、エアロゾル化した所望量の薬剤を投与する
ように調整した気流で作動する噴霧器からエアロゾル化
して投与する。
【００７５】参考例５ 実施例４(e)または参考例１、２または３の化合物のよ
うな活性成分を１.０％の濃度でマンニトールと混合
し、所望量の薬剤を投与するように調整した粉末吸入装
置から投与する。
うな活性成分を１.０％の濃度でマンニトールと混合
し、所望量の薬剤を投与するように調整した粉末吸入装
置から投与する。
【００７６】
【発明の効果】本発明によれば、ロイコトリエン拮抗活
性を有する前記の式(Ｉ)で示される化合物を製造するの
に有用なエポキシド中間体が得られる。
性を有する前記の式(Ｉ)で示される化合物を製造するの
に有用なエポキシド中間体が得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/84 233/90 (72)発明者 トーマス・ウェン−フ・ク アメリカ合衆国ペンシルベニア州19025、 ドレシャー、サウスウインド・ウエイ1413 番 (72)発明者 カール・デイビッド・パーコノク アメリカ合衆国ペンシルベニア州19119、 フィラデルフィア、ワズワース・アベニュ ー421番 (56)参考文献 特開 昭60−64954（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式: 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣ8〜Ｃ13アルキルまたはフェニル−Ｃ4
〜Ｃ10アルキル、Ｒ２は水素、ｍは０または１、Ｒ１１
は低級アルキルを意味する］で示される化合物。
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|---|---|---|---|
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| US4937253A (en) * | 1985-04-19 | 1990-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | Ester prodrugs |
| ATE53991T1 (de) | 1985-04-19 | 1990-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Leukotrien-antagonisten. |
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| US5314918A (en) * | 1987-06-24 | 1994-05-24 | Smithkline Beecham Corporation | Leukotriene antagonists |
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| US5110959A (en) * | 1989-06-14 | 1992-05-05 | Smithkline Beckman Corp. | Process for preparation of epoxy esters and intermediates prepared thereby |
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| ES2095317T3 (es) * | 1990-04-26 | 1997-02-16 | Senju Pharma Co | Inhibidor de enfermedades hepaticas. |
| AU7769491A (en) * | 1990-05-01 | 1991-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | 3-naphthyl-3-carboxyalkylthio or oxy substituted alkanoic acid leukotriene antagonists |
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| EP0109225B1 (en) * | 1982-11-11 | 1985-08-28 | Beecham Group Plc | Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine |
| GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
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