JPH0692402B2 - 複素環式オキソフタラジニル酢酸類 - Google Patents
複素環式オキソフタラジニル酢酸類Info
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- JPH0692402B2 JPH0692402B2 JP63323225A JP32322588A JPH0692402B2 JP H0692402 B2 JPH0692402 B2 JP H0692402B2 JP 63323225 A JP63323225 A JP 63323225A JP 32322588 A JP32322588 A JP 32322588A JP H0692402 B2 JPH0692402 B2 JP H0692402B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、糖尿病性の白内障、網膜症および神経障害の
ような糖尿病に起因する一定の慢性合併症の治療に有用
な新規な複素環式オキソフタラジニル酢酸類、およびこ
のような化合物を含有する薬剤組成物に関する。
ような糖尿病に起因する一定の慢性合併症の治療に有用
な新規な複素環式オキソフタラジニル酢酸類、およびこ
のような化合物を含有する薬剤組成物に関する。
従来の技術 本発明は、少なくとも１個の複素環基を含有するアルド
ース還元酵素を阻害するオキソフタラジニル酢酸を目的
とするヨーロッパ特許公開公報第222576号をさらに発展
させたものである。
ース還元酵素を阻害するオキソフタラジニル酢酸を目的
とするヨーロッパ特許公開公報第222576号をさらに発展
させたものである。
発明の解決しようとする問題点 本発明に従えば、式 〔式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｚは共有結合,O,S,NHまたはCH2であるか、またはCHR5Z
はビニレン基であり； R1はヒドロキシ基、またはプロドラッグ基であり； R2は、１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（その
１つは酸素または硫黄により置き換えられていてもよ
い）、または３個の窒素（その１つは酸素または硫黄に
より置き換えられていてもよい）を有し、１または２個
のフェニル基により置換されているかまたはベンゾ基と
結合している複素環式５−員環（上記フェニル基または
ベンゾ基は、シアノ基、，ニトロ基，ペルフルオロエチ
ル基，トリフルオロアセチル基または（C1−C4）アルカ
ノイル基のうちの１つ、ヒドロキシ基またはトリフルオ
ロメトキシ基のうちの１つまたは２つ、１または２個の
トリフルオロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個
の（C1−C4）アルコキシ基，または３個のフッ素によっ
て置換されている）； 場合により複素環式５員環がフッ素，塩素、臭素，メト
キシ基またはトリフルオロメチル基の１つによって置換
されている上記のベンゾ−縮合した複素環式５員環； トリフルオロメチル基，トリフルオロメチルチオ基，臭
素または（C1−C4）アルコキシ基の１つ、またはフッ素
または塩素のうちの２つによって置換されたイミダゾロ
ピリジン； 場合によりトリフルオロメチル基，トリフルオロメチル
チオ基，臭素，または（C1−C4）アルコキシ基のうちの
１つ、またはフッ素または塩素の２つにより置換された
トリアゾロピリジン； 場合によりフッ素，塩素またはトリフルオロメチル基の
１つにより置換されたチエノチオフエンまたはチエノフ
ラン； 場合により塩素またはトリフルオロメチル基のうちの１
つにより置換されたチエノトリアゾール；チエノピリジ
ル基；またはチエノイソチアゾールであり； R3およびR4は同一であるかまたは異なっていて、水素，
フッ素，塩素，臭素，トリフルオロメチル基，（C1−
C4）アルキル基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1−C4）
アルキルチオ基，（C1−C4）アルキルスルフィニル基，
（C1−C4）アルキルスルホニル基，またはニトロ基であ
るか、またはR3およびR4は一緒になって（C1−C4）アル
キレンジオキシ基であり；そして R5は水素，メチル基またはトリフルオロメチル基であ
る〕 を有する化合物、または R1がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の薬学的に受容で
きる塩基付加塩、または、R1がジ（C1−C4）アルキルア
ミノ基または、Ｎ−モルホリノ基またはジ（C1−C4）ア
ルキルアミノ基により置換された（C1−C4）アルコキシ
基である式Ｉの化合物の酸付加塩が提供されるが、但
し、CHR5Zがビニレン基であるとき、R2は１個の窒素、
酸素または硫黄、２個の窒素（このうちの１つは酸素ま
たは硫黄により置き換えられていてもよい）、または３
個の窒素（このうちの１つは酸素または硫黄によって置
き換えられていてもよい）を有し、１または２個のフッ
素，塩素，（C1−C4）アルキル基またはフェニル基によ
って置換されているか、またはベンゾ基と縮合している
か、またはピリジル基，フリル基またはチエニル基の１
つにより置換されている複素環式５−員環（上記フェニ
ル基またはベンゾ基は場合により沃素，シアノ基，ニト
ロ基，ペルフルオロエチル基，トリフルオロアセチル
基，または（C1−C4）アルカノイル基のうちの１つ、フ
ッ素，塩素，臭素，ヒドロキシ基，（C1−C4）アルキル
基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1−C4）アルキルチオ
基，トリフルオロメトキシ基，トリフルオロメチルチオ
基，（C1−C4）アルキルスルフィニル基，（C1−C4）ア
ルキルスルホニル基，またはトリフルオロメチル基のう
ちの１つまたは２つ、または２個のフッ素または２個の
トリフルオロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個
の（C1−C4）アルコキシ基，または３個のフッ素により
置換されており；上記ピリジル基，フリル基またはチエ
ニル基は場合により３位がフッ素，塩素，臭素，（C1−
C4）アルキル基または（C1−C4）アルコキシ基により置
換されている）； １ないし３個の窒素原子、または１または２個の窒素原
子および１個の酸素または硫黄を有し、１または２個の
（C1−C4）アルキル基またはフェニル基により置換され
ているかまたはベンゾ基と縮合しているか、またはピリ
ジル基，フリル基またはチエニル基のうちの１つにより
置換されている複素環式６−員環（上記フェニル基また
はベンゾ基は場合により、沃素またはトリフルオロメチ
ルチオ基のうちの１つ、またはフッ素、塩素，臭素，
（C1−C4）アルキル基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1
−C4）アルキルチオ基，（C1−C4）アルキルスルフィニ
ル基，（C1−C4）アルキルスルホニル基またはトリフル
オロメチル基のうちの１つまたは２つにより置換されて
おり、そして上記ピリジル基，フリル基またはチエニル
基は場合により、３位がフッ素，塩素，（C1−C4）アル
キル基または（C1−C4）アルコキシ基により置換されて
いる）； 場合により、複素環式５−員または６−員環が、フッ
素，塩素，臭素，メトキシ基，またはトリフルオロメチ
ル基の１つにより置換されている上記ベンゾ縮合した複
素環式５−員または６−員環； 各々場合によりフッ素，塩素，臭素，トリフルオロメチ
ル基，メチルチオ基またはメチルスルフィニル基の１つ
により置換されている、１または２個の窒素原子を含有
する６員芳香族基，チオフェン基またはフラン基と縮合
しているオキサゾールまたはチアゾール； 場合により、トリフルオロメチル基，トリフルオロメチ
ルチオ基，臭素，または（C1−C4）アルコキシ基のうち
の１つ、またはフッ素または塩素の２つにより置換され
ているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； 場合により、フッ素，塩素またはトリフルオロメチル基
のうちの１つにより置換されているチエノチオフェンま
たはチエノフラン； 場合により、塩素またはトリフルオロメチル基の１つに
より置換されているチエノトリアゾール； ナフトチアゾール，ナフトキサゾール；チエノピリジル
基；またはチエノイソチアゾール；である。
はビニレン基であり； R1はヒドロキシ基、またはプロドラッグ基であり； R2は、１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（その
１つは酸素または硫黄により置き換えられていてもよ
い）、または３個の窒素（その１つは酸素または硫黄に
より置き換えられていてもよい）を有し、１または２個
のフェニル基により置換されているかまたはベンゾ基と
結合している複素環式５−員環（上記フェニル基または
ベンゾ基は、シアノ基、，ニトロ基，ペルフルオロエチ
ル基，トリフルオロアセチル基または（C1−C4）アルカ
ノイル基のうちの１つ、ヒドロキシ基またはトリフルオ
ロメトキシ基のうちの１つまたは２つ、１または２個の
トリフルオロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個
の（C1−C4）アルコキシ基，または３個のフッ素によっ
て置換されている）； 場合により複素環式５員環がフッ素，塩素、臭素，メト
キシ基またはトリフルオロメチル基の１つによって置換
されている上記のベンゾ−縮合した複素環式５員環； トリフルオロメチル基，トリフルオロメチルチオ基，臭
素または（C1−C4）アルコキシ基の１つ、またはフッ素
または塩素のうちの２つによって置換されたイミダゾロ
ピリジン； 場合によりトリフルオロメチル基，トリフルオロメチル
チオ基，臭素，または（C1−C4）アルコキシ基のうちの
１つ、またはフッ素または塩素の２つにより置換された
トリアゾロピリジン； 場合によりフッ素，塩素またはトリフルオロメチル基の
１つにより置換されたチエノチオフエンまたはチエノフ
ラン； 場合により塩素またはトリフルオロメチル基のうちの１
つにより置換されたチエノトリアゾール；チエノピリジ
ル基；またはチエノイソチアゾールであり； R3およびR4は同一であるかまたは異なっていて、水素，
フッ素，塩素，臭素，トリフルオロメチル基，（C1−
C4）アルキル基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1−C4）
アルキルチオ基，（C1−C4）アルキルスルフィニル基，
（C1−C4）アルキルスルホニル基，またはニトロ基であ
るか、またはR3およびR4は一緒になって（C1−C4）アル
キレンジオキシ基であり；そして R5は水素，メチル基またはトリフルオロメチル基であ
る〕 を有する化合物、または R1がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の薬学的に受容で
きる塩基付加塩、または、R1がジ（C1−C4）アルキルア
ミノ基または、Ｎ−モルホリノ基またはジ（C1−C4）ア
ルキルアミノ基により置換された（C1−C4）アルコキシ
基である式Ｉの化合物の酸付加塩が提供されるが、但
し、CHR5Zがビニレン基であるとき、R2は１個の窒素、
酸素または硫黄、２個の窒素（このうちの１つは酸素ま
たは硫黄により置き換えられていてもよい）、または３
個の窒素（このうちの１つは酸素または硫黄によって置
き換えられていてもよい）を有し、１または２個のフッ
素，塩素，（C1−C4）アルキル基またはフェニル基によ
って置換されているか、またはベンゾ基と縮合している
か、またはピリジル基，フリル基またはチエニル基の１
つにより置換されている複素環式５−員環（上記フェニ
ル基またはベンゾ基は場合により沃素，シアノ基，ニト
ロ基，ペルフルオロエチル基，トリフルオロアセチル
基，または（C1−C4）アルカノイル基のうちの１つ、フ
ッ素，塩素，臭素，ヒドロキシ基，（C1−C4）アルキル
基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1−C4）アルキルチオ
基，トリフルオロメトキシ基，トリフルオロメチルチオ
基，（C1−C4）アルキルスルフィニル基，（C1−C4）ア
ルキルスルホニル基，またはトリフルオロメチル基のう
ちの１つまたは２つ、または２個のフッ素または２個の
トリフルオロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個
の（C1−C4）アルコキシ基，または３個のフッ素により
置換されており；上記ピリジル基，フリル基またはチエ
ニル基は場合により３位がフッ素，塩素，臭素，（C1−
C4）アルキル基または（C1−C4）アルコキシ基により置
換されている）； １ないし３個の窒素原子、または１または２個の窒素原
子および１個の酸素または硫黄を有し、１または２個の
（C1−C4）アルキル基またはフェニル基により置換され
ているかまたはベンゾ基と縮合しているか、またはピリ
ジル基，フリル基またはチエニル基のうちの１つにより
置換されている複素環式６−員環（上記フェニル基また
はベンゾ基は場合により、沃素またはトリフルオロメチ
ルチオ基のうちの１つ、またはフッ素、塩素，臭素，
（C1−C4）アルキル基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1
−C4）アルキルチオ基，（C1−C4）アルキルスルフィニ
ル基，（C1−C4）アルキルスルホニル基またはトリフル
オロメチル基のうちの１つまたは２つにより置換されて
おり、そして上記ピリジル基，フリル基またはチエニル
基は場合により、３位がフッ素，塩素，（C1−C4）アル
キル基または（C1−C4）アルコキシ基により置換されて
いる）； 場合により、複素環式５−員または６−員環が、フッ
素，塩素，臭素，メトキシ基，またはトリフルオロメチ
ル基の１つにより置換されている上記ベンゾ縮合した複
素環式５−員または６−員環； 各々場合によりフッ素，塩素，臭素，トリフルオロメチ
ル基，メチルチオ基またはメチルスルフィニル基の１つ
により置換されている、１または２個の窒素原子を含有
する６員芳香族基，チオフェン基またはフラン基と縮合
しているオキサゾールまたはチアゾール； 場合により、トリフルオロメチル基，トリフルオロメチ
ルチオ基，臭素，または（C1−C4）アルコキシ基のうち
の１つ、またはフッ素または塩素の２つにより置換され
ているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； 場合により、フッ素，塩素またはトリフルオロメチル基
のうちの１つにより置換されているチエノチオフェンま
たはチエノフラン； 場合により、塩素またはトリフルオロメチル基の１つに
より置換されているチエノトリアゾール； ナフトチアゾール，ナフトキサゾール；チエノピリジル
基；またはチエノイソチアゾール；である。
本発明のより特定的な化合物は、Ｘは酸素である式Ｉの
化合物、およびR2が置換されたベンゾチアゾリル基，ベ
ンゾキサゾリル基，イソキノリル基，ベンゾチオフェニ
ル基，ベンゾフラニル基またはベンズイミダゾリル基，
またはオキサジアゾリル基またはインドリル基である化
合物である。その他のより特定的な化合物は、R5がトリ
フルオロメチル基であり、Ｘが酸素であり、Ｚが共有結
合またはCH2であり、R1がヒドロキシ基であり、そしてR
3およびR4が水素である化合物である。
化合物、およびR2が置換されたベンゾチアゾリル基，ベ
ンゾキサゾリル基，イソキノリル基，ベンゾチオフェニ
ル基，ベンゾフラニル基またはベンズイミダゾリル基，
またはオキサジアゾリル基またはインドリル基である化
合物である。その他のより特定的な化合物は、R5がトリ
フルオロメチル基であり、Ｘが酸素であり、Ｚが共有結
合またはCH2であり、R1がヒドロキシ基であり、そしてR
3およびR4が水素である化合物である。
本発明の好ましい化合物は、Ｘが酸素であり、Ｚが共有
結合であり、そしてR1がヒドロキシ基である式Ｉの化合
物、R2が置換されたベンゾチアゾール−２−イル基，ベ
ンゾチアゾール−５−イル基，ベンゾイソチアゾール−
３−イル基，ベンゾキサゾール−２−イル基，ベンゾチ
オフェン−２−イル基，ベンゾフラン−２−イル基，チ
エノ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−イル基，イミダゾ〔1,5
−ａ〕−ピリジン−２−イル基，インドール−２−イル
基,1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基,1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イル基，イソチアゾール−５−イル
基，イソチアゾール−４−イル基,1,3,4−オキサジアゾ
ール−５−イル基,1,2,5−チアジアゾール−３−イル
基，オキサゾール−２−イル基，チアゾール−２−イル
基，またはチアゾール−４−イル基である化合物、およ
びR3，R4およびR5が水素である化合物である。
結合であり、そしてR1がヒドロキシ基である式Ｉの化合
物、R2が置換されたベンゾチアゾール−２−イル基，ベ
ンゾチアゾール−５−イル基，ベンゾイソチアゾール−
３−イル基，ベンゾキサゾール−２−イル基，ベンゾチ
オフェン−２−イル基，ベンゾフラン−２−イル基，チ
エノ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−イル基，イミダゾ〔1,5
−ａ〕−ピリジン−２−イル基，インドール−２−イル
基,1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基,1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イル基，イソチアゾール−５−イル
基，イソチアゾール−４−イル基,1,3,4−オキサジアゾ
ール−５−イル基,1,2,5−チアジアゾール−３−イル
基，オキサゾール−２−イル基，チアゾール−２−イル
基，またはチアゾール−４−イル基である化合物、およ
びR3，R4およびR5が水素である化合物である。
他の好ましい化合物は、オキソフタラジニル基をR2と結
合しているメチレン橋が、例えばR2が上述のベンゾキサ
ゾール−２−イル基または1,2,4−オキサジアゾール−
３−イル基である場合のR2中の窒素原子に関してアルフ
ァの位置にある化合物である。
合しているメチレン橋が、例えばR2が上述のベンゾキサ
ゾール−２−イル基または1,2,4−オキサジアゾール−
３−イル基である場合のR2中の窒素原子に関してアルフ
ァの位置にある化合物である。
その他の、本発明のより特定的な化合物は、Ｘが酸素で
あり、Ｚが共有結合であり、R1がヒドロキシ基であり、
R2が4,5,6または７ベンゾ−置換されたベンゾチアゾリ
ル基，ベンゾキサゾリル基，ベンズイミダゾリル基，ベ
ンゾチオフェニル基，ベンゾフラニル基，またはインド
リル基であるか、またはR2が、１個のトリフルオロアセ
チル基、または、ヒドロキシ基またはトリフルオロメト
キシ基の１つまたは２つ、または２個のフッ素または２
個のトリフルオロメチル基と１個のメトキシ基，または
３個のフッ素によってベンゾ基が置換されている２−ベ
ンゾチアゾリル基である化合物；およびR3が水素,5−フ
ッ素,5−塩素,5−臭素または５−メチル基であり、R4が
水素、６−または７−置換塩素，臭素，メチル基，イソ
プロピル基，メトキシ基，ニトロ基またはトリフルオロ
メチル基であるか；またはR3およびR4が4,5−ジフッ素
である化合物；およびR2が置換されたベンゾチアゾール
−２−イル基、またはトリアゾロピリジン−２−イル基
であってR3およびR4が各々塩素である化合物；である。
あり、Ｚが共有結合であり、R1がヒドロキシ基であり、
R2が4,5,6または７ベンゾ−置換されたベンゾチアゾリ
ル基，ベンゾキサゾリル基，ベンズイミダゾリル基，ベ
ンゾチオフェニル基，ベンゾフラニル基，またはインド
リル基であるか、またはR2が、１個のトリフルオロアセ
チル基、または、ヒドロキシ基またはトリフルオロメト
キシ基の１つまたは２つ、または２個のフッ素または２
個のトリフルオロメチル基と１個のメトキシ基，または
３個のフッ素によってベンゾ基が置換されている２−ベ
ンゾチアゾリル基である化合物；およびR3が水素,5−フ
ッ素,5−塩素,5−臭素または５−メチル基であり、R4が
水素、６−または７−置換塩素，臭素，メチル基，イソ
プロピル基，メトキシ基，ニトロ基またはトリフルオロ
メチル基であるか；またはR3およびR4が4,5−ジフッ素
である化合物；およびR2が置換されたベンゾチアゾール
−２−イル基、またはトリアゾロピリジン−２−イル基
であってR3およびR4が各々塩素である化合物；である。
別のより特定的な化合物は、Ｘが酸素であり、ＺがCH2
であり、R1がヒドロキシ基であり、R2が置換されたベン
ゾチアゾール−２−イル基，ベンゾチアゾール−５−イ
ル基，ベンゾイソチアゾール−３−イル基，ベンゾキサ
ゾール−２−イル基,1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル基,1,2,4−オキサジアゾール−５−イル基，イソチア
ゾール−５−イル基，イソチアゾール−４−イル基,1,
3,4−オキサジアゾール−５−イル基,1,2,5−チアジア
ゾール−３−イル基，オキサゾール−２−イル基，チア
ゾール−２−イル基またはチアゾール−４−イル基であ
り、そしてR3，R4およびR5が水素である化合物である。
であり、R1がヒドロキシ基であり、R2が置換されたベン
ゾチアゾール−２−イル基，ベンゾチアゾール−５−イ
ル基，ベンゾイソチアゾール−３−イル基，ベンゾキサ
ゾール−２−イル基,1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル基,1,2,4−オキサジアゾール−５−イル基，イソチア
ゾール−５−イル基，イソチアゾール−４−イル基,1,
3,4−オキサジアゾール−５−イル基,1,2,5−チアジア
ゾール−３−イル基，オキサゾール−２−イル基，チア
ゾール−２−イル基またはチアゾール−４−イル基であ
り、そしてR3，R4およびR5が水素である化合物である。
特定的な好ましい式Ｉの化合物は、３−（６−ヒドロキ
シ−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル−酢酸，および３−（５−トリフ
ルオロメチル−６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
である。
シ−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル−酢酸，および３−（５−トリフ
ルオロメチル−６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
である。
本発明はまたは薬学的に受容できるキャリヤーと混合し
た、アルドース還元酵素活性の阻害に有効を量の式Ｉの
化合物より成る、アルドース還元酵素活性の阻害のため
の薬剤組成物に関する。特定的で好ましい組成物は、上
述のような特定的で好ましい式Ｉの化合物を含有する。
た、アルドース還元酵素活性の阻害に有効を量の式Ｉの
化合物より成る、アルドース還元酵素活性の阻害のため
の薬剤組成物に関する。特定的で好ましい組成物は、上
述のような特定的で好ましい式Ｉの化合物を含有する。
本発明はさらに、宿主に有効量の式Ｉの化合物を投与す
ることにより成る、糖尿病に関連する合併症に対し、動
物またはヒトのような糖尿病宿主を治療する方法を包含
する。
ることにより成る、糖尿病に関連する合併症に対し、動
物またはヒトのような糖尿病宿主を治療する方法を包含
する。
“（C1−C4）アルキル基”は、R1ないしR4の定義で用い
られるときはいつでも、メチル基，エチル基，プロピル
基，ブチル基,t−ブチル基などのような１ないし４個の
炭素原子を有する飽和の１価直鎖または分枝鎖の脂肪族
炭化水素基を意味する。
られるときはいつでも、メチル基，エチル基，プロピル
基，ブチル基,t−ブチル基などのような１ないし４個の
炭素原子を有する飽和の１価直鎖または分枝鎖の脂肪族
炭化水素基を意味する。
“プロドラッグ”は、生体内でR1がヒドロキシ基である
式Ｉの活性化合物に変えられる基を意味する。このよう
な基は一般に、当技術分野では公知であって、それに
は、ベンジルオキシ基、ジ（C1−C4）アルキルアミノエ
チルオキシ基，アセトキシメチル基，ピバロイルオキシ
メチル基，フタリドイル基，エトキシカルボニルオキシ
エチル基,5−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ−４
−イルメチル基，および場合により、Ｎ−モルホリノ基
およびジ（C1−C4）アルキルアミノ基のようなアミド形
成基によって置換されている（C1−C4）アルコキシ基の
ようなエステルプロドラッグを形成するためのエステル
形成基が包含される。
式Ｉの活性化合物に変えられる基を意味する。このよう
な基は一般に、当技術分野では公知であって、それに
は、ベンジルオキシ基、ジ（C1−C4）アルキルアミノエ
チルオキシ基，アセトキシメチル基，ピバロイルオキシ
メチル基，フタリドイル基，エトキシカルボニルオキシ
エチル基,5−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ−４
−イルメチル基，および場合により、Ｎ−モルホリノ基
およびジ（C1−C4）アルキルアミノ基のようなアミド形
成基によって置換されている（C1−C4）アルコキシ基の
ようなエステルプロドラッグを形成するためのエステル
形成基が包含される。
１ないし３個の窒素原子を有し、そのうちの１つが酸素
または硫黄によって置き換えられていてもよい複素環式
５−員環には、イミダゾリル基，オキサゾリル基，チア
ゾリル基，ピラゾリル基，オキサジアゾリル基，チアジ
アゾリル基，およびトリアゾリル基がある。
または硫黄によって置き換えられていてもよい複素環式
５−員環には、イミダゾリル基，オキサゾリル基，チア
ゾリル基，ピラゾリル基，オキサジアゾリル基，チアジ
アゾリル基，およびトリアゾリル基がある。
１ないし３個の窒素原子、または１または２個の窒素原
子と１個の酸素または硫黄とを有する複素環式６−員環
には、トリアジニル基，ピリミジル基，ピリダジニル
基，オキサジニル基およびトリアジニル基がある。
子と１個の酸素または硫黄とを有する複素環式６−員環
には、トリアジニル基，ピリミジル基，ピリダジニル
基，オキサジニル基およびトリアジニル基がある。
ベンゾ基と縮合しているときの複素環は２つの隣接する
炭素原子でベンゾ基と結合してフェニル基を形成する。
このようなベンゾ複素環は、この複素環を通すかまたは
ベンゾ複素環のベンゾ基を通してＺに結合することがで
きる。Ｚがベンゾ基に結合しているこれらの化合物の製
法は、下記の反応工程Ｂに具体的に示される。上記の複
素環がベンゾ基と縮合している特定の例としては、ベン
ゾキサゾリル基，キナゾリン−２−イル基,2−ベンズイ
ミダゾリル基，キナゾリン−４−イル基およびベンゾチ
アゾリルがある。
炭素原子でベンゾ基と結合してフェニル基を形成する。
このようなベンゾ複素環は、この複素環を通すかまたは
ベンゾ複素環のベンゾ基を通してＺに結合することがで
きる。Ｚがベンゾ基に結合しているこれらの化合物の製
法は、下記の反応工程Ｂに具体的に示される。上記の複
素環がベンゾ基と縮合している特定の例としては、ベン
ゾキサゾリル基，キナゾリン−２−イル基,2−ベンズイ
ミダゾリル基，キナゾリン−４−イル基およびベンゾチ
アゾリルがある。
問題を解決するための手段 本発明の化合物は、反応工程Ａに関して下に概説したよ
うにして製造される。
うにして製造される。
式IIの無水フタル酸およびその誘導体は、商業的に得る
ことができるか、または標準的な方法に従って製造する
ことができる。Ｒ′がエチル基またはメチル基である式
IIIおよびIVの化合物は、上記のヨーロッパ特許公開公
報に記載されたようにして製造することができる。
ことができるか、または標準的な方法に従って製造する
ことができる。Ｒ′がエチル基またはメチル基である式
IIIおよびIVの化合物は、上記のヨーロッパ特許公開公
報に記載されたようにして製造することができる。
式Ｖの化合物は、Ｒ′が水素，メチル基またはエチル基
である化合物（IV）をＬが、２つの試薬の反応により化
合物LHを形成することができる脱離基である、 と反応させると形成される。Ｌは例えば、塩素，臭素，
またはOSO2R6であり、ここでR6は、（C1−C4）アルキル
基、トリフルオロメチル基，フェニル基またはメチル
基，塩素，臭素またはニトロ基によって置換されたフェ
ニル基である。
である化合物（IV）をＬが、２つの試薬の反応により化
合物LHを形成することができる脱離基である、 と反応させると形成される。Ｌは例えば、塩素，臭素，
またはOSO2R6であり、ここでR6は、（C1−C4）アルキル
基、トリフルオロメチル基，フェニル基またはメチル
基，塩素，臭素またはニトロ基によって置換されたフェ
ニル基である。
Ｒ′がメチル基またはエチル基である化合物（IV）を反
応させるとき、この工程は一般に、１ないし４個の炭素
原子を有するアルカノール、例えばメタノールまたはエ
タノール，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，または
ジメチルスルホキシドのような極性溶媒中で、塩基の存
在において実施される。適当な塩基はナトリウムまたは
カリウム水素化物、メトキシドまたはエトキシドのよう
なアルカリ金属水素化物または１ない４個の炭素原子の
アルコキシドである。水素化物を使用するときは、ジメ
チルホルムアミドのような非水溶媒が必要である。Ｒ′
がメチル基またはエチル基である化合物（IV）の加水分
解により得られるＲ′が水素である化合物（IV）を反応
させるときは、少なくとも２モル当量の塩基が存在する
ことが必要である。なぜなら、最初のモル当量はそのよ
うな化合物のカルボン酸基と反応するからである。さら
に、そのような化合物を反応させるときは、相当するエ
ステルの生成を最小にするために、ヒドロキシル基を有
する溶媒を使用することが好ましい。
応させるとき、この工程は一般に、１ないし４個の炭素
原子を有するアルカノール、例えばメタノールまたはエ
タノール，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，または
ジメチルスルホキシドのような極性溶媒中で、塩基の存
在において実施される。適当な塩基はナトリウムまたは
カリウム水素化物、メトキシドまたはエトキシドのよう
なアルカリ金属水素化物または１ない４個の炭素原子の
アルコキシドである。水素化物を使用するときは、ジメ
チルホルムアミドのような非水溶媒が必要である。Ｒ′
がメチル基またはエチル基である化合物（IV）の加水分
解により得られるＲ′が水素である化合物（IV）を反応
させるときは、少なくとも２モル当量の塩基が存在する
ことが必要である。なぜなら、最初のモル当量はそのよ
うな化合物のカルボン酸基と反応するからである。さら
に、そのような化合物を反応させるときは、相当するエ
ステルの生成を最小にするために、ヒドロキシル基を有
する溶媒を使用することが好ましい。
R5がメチル基またはトリフルオロメチル基である化合物
（Ｖ）を形成させるための反応は、好ましくは、R5がメ
チル基またはトリフルオロメチル基であり、ＬがOSO2R6
（ここでR6は上に定義した通りである）である式 の化合物を用いて行なわれる。この反応は一般に、ジメ
チルホルムアミドのようなプロトン非供与性極性溶媒
中、窒素のような不活性雰囲気中で、温度20ないし50℃
で実施される。
（Ｖ）を形成させるための反応は、好ましくは、R5がメ
チル基またはトリフルオロメチル基であり、ＬがOSO2R6
（ここでR6は上に定義した通りである）である式 の化合物を用いて行なわれる。この反応は一般に、ジメ
チルホルムアミドのようなプロトン非供与性極性溶媒
中、窒素のような不活性雰囲気中で、温度20ないし50℃
で実施される。
化合物（Ｖ）を形成するための反応は、室温でまたはこ
の工程を加速するためにより高い温度で実施することが
できる。
の工程を加速するためにより高い温度で実施することが
できる。
Ｒ′がメチル基またはエチル基である式Ｖの化合物は、
加水分解して、R1が水素である式Ｉの化合物を得ること
ができる。この加水分解は、通常の温度で、しかも鉱
酸、例えば塩酸、または水酸化または炭酸−ナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭
酸塩のような酸または塩基の存在において、進行する。
この反応は、水および溶媒、例えばメタノールのような
炭素原子１ないし４個のアルカノール、またはジオキサ
ンの存在において実施される。
加水分解して、R1が水素である式Ｉの化合物を得ること
ができる。この加水分解は、通常の温度で、しかも鉱
酸、例えば塩酸、または水酸化または炭酸−ナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭
酸塩のような酸または塩基の存在において、進行する。
この反応は、水および溶媒、例えばメタノールのような
炭素原子１ないし４個のアルカノール、またはジオキサ
ンの存在において実施される。
R1がヒドロキシル基である式Ｉの化合物は、相当する酸
塩化物、臭化物または無水物のR1Hとの反応のような常
法によってエステル化して、R1がエステルプロドラッグ
基である化合物（Ｉ）を得ることができる。別法とし
て、R1がエステルプロドラッグ基である式Ｉの化合物
は、R1がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）のナトリウム
塩の溶液をアルキル化することによって製造することが
できる。アルキル化剤は塩化物でよい。例えば、R1がベ
ンジルオキシ基，アセトキシメチル基，またはピバロイ
ルオキシメチル基であるとき、アルキル化剤は各々、塩
化ベンジル、酢酸クロロメチルまたはピバル酸クロロメ
チルである。上記のナトリウム塩は、一般にR1がヒドロ
キシ基である化合物（Ｉ）を、ジメチルホルムアミドま
たはメチルピロリドンのような非水溶媒中で、重炭酸ナ
トリウム、水素化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムｔ−
ブチルアンモニウムのようなナトリウム塩形成化合物と
反応させることによりその場で製造される。
塩化物、臭化物または無水物のR1Hとの反応のような常
法によってエステル化して、R1がエステルプロドラッグ
基である化合物（Ｉ）を得ることができる。別法とし
て、R1がエステルプロドラッグ基である式Ｉの化合物
は、R1がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）のナトリウム
塩の溶液をアルキル化することによって製造することが
できる。アルキル化剤は塩化物でよい。例えば、R1がベ
ンジルオキシ基，アセトキシメチル基，またはピバロイ
ルオキシメチル基であるとき、アルキル化剤は各々、塩
化ベンジル、酢酸クロロメチルまたはピバル酸クロロメ
チルである。上記のナトリウム塩は、一般にR1がヒドロ
キシ基である化合物（Ｉ）を、ジメチルホルムアミドま
たはメチルピロリドンのような非水溶媒中で、重炭酸ナ
トリウム、水素化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムｔ−
ブチルアンモニウムのようなナトリウム塩形成化合物と
反応させることによりその場で製造される。
式（Ｉ）の化合物中のR1がジ（C1−C4）アルキルアミノ
基のようなアミドプロドラッグ基であるとき、R1が（C1
−C4）アルコキシ基である化合物（Ｉ）は、アミン、例
えばジ（C1−C4）アルキルアミンとの反応によって相当
するアミドに変えられる。
基のようなアミドプロドラッグ基であるとき、R1が（C1
−C4）アルコキシ基である化合物（Ｉ）は、アミン、例
えばジ（C1−C4）アルキルアミンとの反応によって相当
するアミドに変えられる。
Ｘが硫黄である式Ｉの化合物は、Ｘが酸素である相当す
る化合物（Ｉ）を公知方法、例えば、五硫化リンとの反
応によってチア化することによって製造される。
る化合物（Ｉ）を公知方法、例えば、五硫化リンとの反
応によってチア化することによって製造される。
トリアゾロピリジル−またはベンゾチアゾリル−置換さ
れた式Ｉの化合物を形成するための別法は、式 （式中、R1はヒドロキシ基またはC1−C4アルコキシ基で
あり、R3，R4およびR5は式Ｉの化合物に対して上に定義
した通りであり、そしてＺは共有結合またはCH2であ
る。）の化合物を、各々、場合により置換されているメ
タンスルホン酸Ｎ−アミノピリジニウムまたは置換２−
アミノ−チオフェノールの酸付加塩と反応させることに
よる。
れた式Ｉの化合物を形成するための別法は、式 （式中、R1はヒドロキシ基またはC1−C4アルコキシ基で
あり、R3，R4およびR5は式Ｉの化合物に対して上に定義
した通りであり、そしてＺは共有結合またはCH2であ
る。）の化合物を、各々、場合により置換されているメ
タンスルホン酸Ｎ−アミノピリジニウムまたは置換２−
アミノ−チオフェノールの酸付加塩と反応させることに
よる。
反応工程Ｂは、R2が最終化合物中の−CHR5Z−橋に結合
したベンゾ基を有するベンゾ−複素環である、本発明に
従う化合物である３−（ベンゾチアゾール−５−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル−酢酸の製
法を例示している。その他のR2が最終化合物中のＺに結
合したベンゾ基を有するベンゾ−複素環である、このよ
うな化合物は同様の方法によって製造することができ
る。反応工程Ｂでは、５−メチルベンゾチアゾールをＮ
−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤と反応させて
５−ブロモメチルベンゾチアゾールを形成させ、次にこ
のものを、化合物（IV）の化合物（Ｖ）への変換のため
の反応工程Ａに関連して上に概説したような条件下で、
４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エステルと
反応させて、３−（５−メチルベンゾチアゾリル）−４
−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチルを形成
させる。
したベンゾ基を有するベンゾ−複素環である、本発明に
従う化合物である３−（ベンゾチアゾール−５−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル−酢酸の製
法を例示している。その他のR2が最終化合物中のＺに結
合したベンゾ基を有するベンゾ−複素環である、このよ
うな化合物は同様の方法によって製造することができ
る。反応工程Ｂでは、５−メチルベンゾチアゾールをＮ
−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤と反応させて
５−ブロモメチルベンゾチアゾールを形成させ、次にこ
のものを、化合物（IV）の化合物（Ｖ）への変換のため
の反応工程Ａに関連して上に概説したような条件下で、
４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エステルと
反応させて、３−（５−メチルベンゾチアゾリル）−４
−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチルを形成
させる。
R1がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）の薬学的に受容で
きる塩基付加塩は、薬学的に受容できる陽イオンを用い
て常法により形成することができる。従って、これらの
塩は式Ｉの化合物を、所望の薬学的に受容できる陽イオ
ンの水溶液で処理し、得られる溶液を、好ましくは減圧
下で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造するこ
とができる。別法として、式Ｉの化合物の低級アルキル
アルコール溶液を所望の金属のアルコキシドと混合し、
この溶液を続いて蒸発乾燥させることができる。この目
的に適する薬学的に受容できる用イオンには、カリウム
およびナトリウムのようなアルカリ金属陽イオン、アン
モニウムまたは、Ｎ−メチルグルカミン（メダルミ
ン），低級アルカノールアンモニウムおよびその他の薬
学的に受容できる有機アミンとの塩基塩のような水溶性
アミン付加塩、およびカルシウムおよびマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属陽イオンがあるが、これらに限
定はされない。一般に、ナトリウムおよびＮ−メチル−
グルカミン塩が好ましい。
きる塩基付加塩は、薬学的に受容できる陽イオンを用い
て常法により形成することができる。従って、これらの
塩は式Ｉの化合物を、所望の薬学的に受容できる陽イオ
ンの水溶液で処理し、得られる溶液を、好ましくは減圧
下で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造するこ
とができる。別法として、式Ｉの化合物の低級アルキル
アルコール溶液を所望の金属のアルコキシドと混合し、
この溶液を続いて蒸発乾燥させることができる。この目
的に適する薬学的に受容できる用イオンには、カリウム
およびナトリウムのようなアルカリ金属陽イオン、アン
モニウムまたは、Ｎ−メチルグルカミン（メダルミ
ン），低級アルカノールアンモニウムおよびその他の薬
学的に受容できる有機アミンとの塩基塩のような水溶性
アミン付加塩、およびカルシウムおよびマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属陽イオンがあるが、これらに限
定はされない。一般に、ナトリウムおよびＮ−メチル−
グルカミン塩が好ましい。
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、遊離塩
基（Ｉ）の溶液または懸濁液を約１化学当量の薬学的に
受容できる酸で処理することにより通常の方法で製造さ
れる。塩を単離するには、通常の濃縮および再結晶法が
用いられる。適当な酸の具体例は、酢酸、乳酸、こはく
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマール酸、硫酸、リ
ン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなス
ルホン酸、および関連する酸である。
基（Ｉ）の溶液または懸濁液を約１化学当量の薬学的に
受容できる酸で処理することにより通常の方法で製造さ
れる。塩を単離するには、通常の濃縮および再結晶法が
用いられる。適当な酸の具体例は、酢酸、乳酸、こはく
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマール酸、硫酸、リ
ン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなス
ルホン酸、および関連する酸である。
式Ｉの新規化合物およびその薬学的に受容できる塩は、
糖尿病性の白内障、網膜症および神経障害のような糖尿
病の慢性合併症の治療においてアルドース還元酵素の阻
害剤として有用である。この特許請求の範囲および明細
書中で使用するとき、治療は、このような状態の予防と
軽減との両方を含む意味をもっている。本化合物は、経
口、非経口および局所を含む種々の通常の投与経路によ
って、治療の必要な被験者に投与することができる。一
般には、これらの化合物は、１日あたり約0.5ないし25m
g/kg治療される被験者の体重、好ましくは約1.0ないし1
0mg/kgの用量で、経口的または非経口的に投与されるで
あろう。しかしながら、治療されている被験者の条件に
よって用量の多少の変更は必然的に起こるであろう。投
与の責任者が、いずれにしても、個々の被験者に適当な
用量を決定するであろう。
糖尿病性の白内障、網膜症および神経障害のような糖尿
病の慢性合併症の治療においてアルドース還元酵素の阻
害剤として有用である。この特許請求の範囲および明細
書中で使用するとき、治療は、このような状態の予防と
軽減との両方を含む意味をもっている。本化合物は、経
口、非経口および局所を含む種々の通常の投与経路によ
って、治療の必要な被験者に投与することができる。一
般には、これらの化合物は、１日あたり約0.5ないし25m
g/kg治療される被験者の体重、好ましくは約1.0ないし1
0mg/kgの用量で、経口的または非経口的に投与されるで
あろう。しかしながら、治療されている被験者の条件に
よって用量の多少の変更は必然的に起こるであろう。投
与の責任者が、いずれにしても、個々の被験者に適当な
用量を決定するであろう。
本発明の新規化合物は単一または複数用量で、単独であ
るいは薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせて、
投与することができる。適当な製剤用キャリヤーには、
不活性固体希釈剤または賦形薬、無菌水溶液および種々
の有機溶媒がある。式Ｉの新規化合物および薬学的に受
容できるキャリヤーを組み合わせることにより形成され
た薬剤組成物は次に、錠剤、粉末、ロゼンジ剤、シロッ
プ剤、注射用溶液およびこれに類するもののような種々
の剤形で容易に投与される。これらの薬剤組成物は、所
望ならば、香味剤、結合剤、賦形剤およびこれに類する
もののような付加成分を含有することができる。従っ
て、経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含
有する錠剤を、でん粉、アルギン酸および特定の複合珪
酸塩のような種々の崩解剤ならびにポリビニルピロリド
ン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合
剤、とともに使用することができる。さらにステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石の
ような潤滑剤がしばしば錠剤化のために有用である。同
じような型の固体組成物はまた、軟性および硬性の充て
んされたゼラチンカプセル中の充てん剤として使用する
こともできる。これに好ましい物質としては、乳糖およ
び高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液
またはエリキシル剤が経口投与用に望まれるときは、そ
の中の必須活性成分は、種々の甘味または香味料、着色
剤または染料および所望ならば、乳化または懸濁剤、な
らびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リンおよびそれらの組み合わせ物のような希釈剤と組み
合わせることができる。
るいは薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせて、
投与することができる。適当な製剤用キャリヤーには、
不活性固体希釈剤または賦形薬、無菌水溶液および種々
の有機溶媒がある。式Ｉの新規化合物および薬学的に受
容できるキャリヤーを組み合わせることにより形成され
た薬剤組成物は次に、錠剤、粉末、ロゼンジ剤、シロッ
プ剤、注射用溶液およびこれに類するもののような種々
の剤形で容易に投与される。これらの薬剤組成物は、所
望ならば、香味剤、結合剤、賦形剤およびこれに類する
もののような付加成分を含有することができる。従っ
て、経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含
有する錠剤を、でん粉、アルギン酸および特定の複合珪
酸塩のような種々の崩解剤ならびにポリビニルピロリド
ン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合
剤、とともに使用することができる。さらにステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石の
ような潤滑剤がしばしば錠剤化のために有用である。同
じような型の固体組成物はまた、軟性および硬性の充て
んされたゼラチンカプセル中の充てん剤として使用する
こともできる。これに好ましい物質としては、乳糖およ
び高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液
またはエリキシル剤が経口投与用に望まれるときは、そ
の中の必須活性成分は、種々の甘味または香味料、着色
剤または染料および所望ならば、乳化または懸濁剤、な
らびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リンおよびそれらの組み合わせ物のような希釈剤と組み
合わせることができる。
非経口投与用には、ごま油または落花生油、水性プロピ
レングリコール中、または無菌水溶液中、の式Ｉの新規
化合物の溶液を使用することができる。このような水溶
液は必要ならば適当に緩衝化されなくてはならず、液体
希釈剤は十分な塩またはグルコースで最初に等張にされ
なくてはならない。これらの特定水溶液は、静脈内、筋
肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。この点につ
いては、使用される無菌水性媒質はすべて、当技術分野
に習熟した人々には公知の標準的技術によって容易に得
ることができる。
レングリコール中、または無菌水溶液中、の式Ｉの新規
化合物の溶液を使用することができる。このような水溶
液は必要ならば適当に緩衝化されなくてはならず、液体
希釈剤は十分な塩またはグルコースで最初に等張にされ
なくてはならない。これらの特定水溶液は、静脈内、筋
肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。この点につ
いては、使用される無菌水性媒質はすべて、当技術分野
に習熟した人々には公知の標準的技術によって容易に得
ることができる。
式Ｉの化合物は、特に眼薬溶液の製造に使用することが
できる。このような眼薬溶液は、局所投与による糖尿病
性白内障の治療のために主として有用である。糖尿病性
白内障の治療用には、本発明の化合物は通常の製剤法に
従って製造された眼薬製剤の形で眼に投与される。この
眼薬製剤は、薬学的に受容できる溶液、懸濁液または軟
膏中に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩
を、約0.01ないし約１重量％、好ましくは約0.05ないし
約0.5％の濃度で含有するであろう。
できる。このような眼薬溶液は、局所投与による糖尿病
性白内障の治療のために主として有用である。糖尿病性
白内障の治療用には、本発明の化合物は通常の製剤法に
従って製造された眼薬製剤の形で眼に投与される。この
眼薬製剤は、薬学的に受容できる溶液、懸濁液または軟
膏中に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩
を、約0.01ないし約１重量％、好ましくは約0.05ないし
約0.5％の濃度で含有するであろう。
本発明の化合物の、慢性糖尿病合併症の制御用薬剤とし
ての活性は、多くの標準的な生物学的または薬理学的試
験によって決定することができる。適当な試験として
は、（１）それらの、単離されたアルドース還元酵素の
酵素活性を阻害する能力を測定すること；（２）それら
の、急激にストレプトゾトシン処理された、すなわち糖
尿病のラットの坐骨神経および水晶体におけるソルビト
ール集積を減少させあるいは阻止する能力を測定するこ
と；（３）それらの、慢性のストレプトゾトシンに誘発
された糖尿病のラットの坐骨神経および水晶体中のすで
に高められているソルビトール水準を逆転させる能力を
測定すること；（４）それらの、急性ガラクトース血症
ラット水晶体中のガラクティトールの形成を予防または
阻止する能力を測定すること；（５）それらの、慢性ガ
ラクトース血症ラットにおいて白内障の形成を遅らせ、
そして水晶体の混濁度を低下させる能力を測定するこ
と；（６）それらの、グルコースで培養された単離され
たラットの水晶体におけるソルビトールの集積および白
内障の形成を予防する能力を測定すること；および
（７）それらの、グルコースで培養された単離されたラ
ットの水晶体におけるすでに高められたソルビトール水
準を低下させる能力を測定すること；がある。
ての活性は、多くの標準的な生物学的または薬理学的試
験によって決定することができる。適当な試験として
は、（１）それらの、単離されたアルドース還元酵素の
酵素活性を阻害する能力を測定すること；（２）それら
の、急激にストレプトゾトシン処理された、すなわち糖
尿病のラットの坐骨神経および水晶体におけるソルビト
ール集積を減少させあるいは阻止する能力を測定するこ
と；（３）それらの、慢性のストレプトゾトシンに誘発
された糖尿病のラットの坐骨神経および水晶体中のすで
に高められているソルビトール水準を逆転させる能力を
測定すること；（４）それらの、急性ガラクトース血症
ラット水晶体中のガラクティトールの形成を予防または
阻止する能力を測定すること；（５）それらの、慢性ガ
ラクトース血症ラットにおいて白内障の形成を遅らせ、
そして水晶体の混濁度を低下させる能力を測定するこ
と；（６）それらの、グルコースで培養された単離され
たラットの水晶体におけるソルビトールの集積および白
内障の形成を予防する能力を測定すること；および
（７）それらの、グルコースで培養された単離されたラ
ットの水晶体におけるすでに高められたソルビトール水
準を低下させる能力を測定すること；がある。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（1HNMR）は、デューテ
ロクロロホルム（CDCl3）中の溶液について測定され、
ピークの位置は、テトラメチルシラン（TMS）から低磁
場側へのパーツ・パー・ミリオン（ppm）で表わされ
る。ピークの形は次のように表わされる:s,単一線;d,二
重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,巾広． 実施例 実施例１ A.2−クロロメチル−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール エタノール（20ml）中の２−アミノ−5,7−ジメトキシ
ベンゾチアゾール、塩酸塩（2.21g）の溶液に、２−ク
ロロ−1,1,1−トリエトキシエタン（1.96g）を加えた。
混合物を一晩還流させた。この溶液を濃縮して過剰のエ
タノールを除去し、残留物を、溶離剤として塩化メチレ
ンおよびヘキサンの9:1混合物を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製した（1.65g;融点105
℃）。
ロクロロホルム（CDCl3）中の溶液について測定され、
ピークの位置は、テトラメチルシラン（TMS）から低磁
場側へのパーツ・パー・ミリオン（ppm）で表わされ
る。ピークの形は次のように表わされる:s,単一線;d,二
重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,巾広． 実施例 実施例１ A.2−クロロメチル−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール エタノール（20ml）中の２−アミノ−5,7−ジメトキシ
ベンゾチアゾール、塩酸塩（2.21g）の溶液に、２−ク
ロロ−1,1,1−トリエトキシエタン（1.96g）を加えた。
混合物を一晩還流させた。この溶液を濃縮して過剰のエ
タノールを除去し、残留物を、溶離剤として塩化メチレ
ンおよびヘキサンの9:1混合物を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製した（1.65g;融点105
℃）。
B.3−（5,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エ
チル ジメチルホルムアミド（10ml）中の４−オキソ−3H−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（1.17g）の溶液に、乾
燥粉末化したカリウムｔ−ブトキシド（0.62g）を加え
た。この溶液を15分間かくはんした後、２−クロロメチ
ル−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール（1.34g）を加え
て、室温で一晩かくはんした。次にこの溶液を、pHを約
４に保持するのに十分な希塩酸を含有する氷−水（20m
l）上に注いだ。沈澱した固体を集めて空気乾燥させ
て、標題化合物を得た（1.47g;融点154−155℃） C.3−（5,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸 2:1テトラヒドロフラン−エタノール50ml中の３−（5,7
−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４
−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチル（1.47
g）の溶液に、KOH水溶液（10％溶液、5ml）を加え、室
温で４時間かくはんした。次にこれを真空濃縮し、十分
な6NHClの添加によってpH2まで酸性化した。沈澱した固
体を集めて空気乾燥させ、数滴のメタノールを含有する
塩化メチレン（100ml）から結晶させた（1.2g;融点219
−220℃）． D.3−（5,7−ジヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸 ３−（5,7−ジメトキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸（0.
5g）および臭化水素酸水溶液（10ml、48％）の混合物
を、４時間還流させた。熱溶液を室温まで冷却した後、
氷−水（50ml）上に注いだ。得られるピンク色の固体を
濾過し、水（20ml）で洗浄し、乾燥させて、この乾燥固
体をメタノールから結晶させて、生成物を得た（0.31g;
融点184℃） 実施例２ 実施例1Dに従って、下記の化合物を製造した： 実施例３ A.2−トリフルオロメチル−５−メチルベンゾチアゾー
ル ２−アミノ−４−メチル−ベンゾンチオール塩酸塩〔1
0.0g、JACS53,209（1931）に従って製造した〕、無水ト
リフルオロ酢酸（10ml）および塩化メチレン（100ml）
の混合物を４時間還流させた。この反応混合物を真空濃
縮し、残留物を、ヘキサンおよび塩化メチレンの1:1混
合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製した（6.2g;融点49−50℃）。
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エ
チル ジメチルホルムアミド（10ml）中の４−オキソ−3H−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（1.17g）の溶液に、乾
燥粉末化したカリウムｔ−ブトキシド（0.62g）を加え
た。この溶液を15分間かくはんした後、２−クロロメチ
ル−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール（1.34g）を加え
て、室温で一晩かくはんした。次にこの溶液を、pHを約
４に保持するのに十分な希塩酸を含有する氷−水（20m
l）上に注いだ。沈澱した固体を集めて空気乾燥させ
て、標題化合物を得た（1.47g;融点154−155℃） C.3−（5,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸 2:1テトラヒドロフラン−エタノール50ml中の３−（5,7
−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４
−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチル（1.47
g）の溶液に、KOH水溶液（10％溶液、5ml）を加え、室
温で４時間かくはんした。次にこれを真空濃縮し、十分
な6NHClの添加によってpH2まで酸性化した。沈澱した固
体を集めて空気乾燥させ、数滴のメタノールを含有する
塩化メチレン（100ml）から結晶させた（1.2g;融点219
−220℃）． D.3−（5,7−ジヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸 ３−（5,7−ジメトキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸（0.
5g）および臭化水素酸水溶液（10ml、48％）の混合物
を、４時間還流させた。熱溶液を室温まで冷却した後、
氷−水（50ml）上に注いだ。得られるピンク色の固体を
濾過し、水（20ml）で洗浄し、乾燥させて、この乾燥固
体をメタノールから結晶させて、生成物を得た（0.31g;
融点184℃） 実施例２ 実施例1Dに従って、下記の化合物を製造した： 実施例３ A.2−トリフルオロメチル−５−メチルベンゾチアゾー
ル ２−アミノ−４−メチル−ベンゾンチオール塩酸塩〔1
0.0g、JACS53,209（1931）に従って製造した〕、無水ト
リフルオロ酢酸（10ml）および塩化メチレン（100ml）
の混合物を４時間還流させた。この反応混合物を真空濃
縮し、残留物を、ヘキサンおよび塩化メチレンの1:1混
合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製した（6.2g;融点49−50℃）。
B.2−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルベンゾチ
アゾール ２−トリフルオロメチル−５−メチルベンゾチアゾール
（4.06g）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.92g）、四塩
化炭素（50ml）および触媒量（0.1g）の過酸化ベンゾイ
ルの混合物を、UVランプの下で１時間還流させた。冷却
したら混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残留物
を、塩化メチレンおよびヘキサンの95−５混合物を用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
（4.04g）、1HNMR(CDCl3,60mHz）:4.65（s,2H）、7.55
（m,1H）、７−９−８−１（m,2H）． C.3−（２−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−
５−イル−メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸エチル ジメチルホルムアミド（10ml）中に４−オキソ−3H−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（1.17g）およびカリウ
ムｔ−ブトキシド（0.61g）を含有する溶液に、２−ト
リフルオロメチル−５−ブロモベンゾチアゾール（1.86
g）を加えた。混合物を室温で２時間かくはんした後、p
Hを約2.0に保持するのに十分な希HClを含有する氷−水
（50ml）上に注ぎ、沈澱した固体を塩化メチレン（50m
l）で抽出した。塩化メチレンの蒸発後、残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフにかけて（溶離剤、塩化メチ
レン／酢酸エチル、1:19）、標題生成物を得た（1.82g;
融点129−130℃）． 実施例４ 適当な２−ブロモメチルベンゾチアゾール類を用い、実
施例4Cに従って、下記の表２の化合物を製造した。融点
は摂氏度である。
アゾール ２−トリフルオロメチル−５−メチルベンゾチアゾール
（4.06g）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.92g）、四塩
化炭素（50ml）および触媒量（0.1g）の過酸化ベンゾイ
ルの混合物を、UVランプの下で１時間還流させた。冷却
したら混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残留物
を、塩化メチレンおよびヘキサンの95−５混合物を用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
（4.04g）、1HNMR(CDCl3,60mHz）:4.65（s,2H）、7.55
（m,1H）、７−９−８−１（m,2H）． C.3−（２−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−
５−イル−メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸エチル ジメチルホルムアミド（10ml）中に４−オキソ−3H−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（1.17g）およびカリウ
ムｔ−ブトキシド（0.61g）を含有する溶液に、２−ト
リフルオロメチル−５−ブロモベンゾチアゾール（1.86
g）を加えた。混合物を室温で２時間かくはんした後、p
Hを約2.0に保持するのに十分な希HClを含有する氷−水
（50ml）上に注ぎ、沈澱した固体を塩化メチレン（50m
l）で抽出した。塩化メチレンの蒸発後、残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフにかけて（溶離剤、塩化メチ
レン／酢酸エチル、1:19）、標題生成物を得た（1.82g;
融点129−130℃）． 実施例４ 適当な２−ブロモメチルベンゾチアゾール類を用い、実
施例4Cに従って、下記の表２の化合物を製造した。融点
は摂氏度である。
実施例５ 実施例1Cに従って、下記の化合物を製造した。
実施例６ 実施例4Cに従って、下記の化合物を製造した。
実施例７ A.3−シアノメチル−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸エチル ジメチルホルムアミド（50ml）中の４−オキソ−3H−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（11.31g）および乾燥カ
リウムｔ−ブトキシド（5.9g）の溶液に、クロロアセト
ニトリル（3.78g）を加え、この溶液を30分間かくはん
した。この溶液を氷水（300ml）上に注ぎ；得られた混
合物のpHを約4.0に調整するのに十分な10％HCLを加え、
そして沈澱した固体を集めて空気乾燥させた（収量11.8
1g;融点113−114℃） B.3−（5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エ
チル ３−シアノメチル−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸エチル（1.29g）、２−アミノ−4,6−ジフルオ
ロチオフェノール塩酸塩（0.98g）およびエタノール（2
0ml）の混合物を、６時間還流させた。冷却すると、標
題化合物が淡黄色固体として沈澱してきた（収量:1.62
g;融点115−117℃） ３−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチ
ル（融点127−129℃）もまた、適当に置換されたアミノ
−チオフェノール塩酸塩から出発して上記の手順によっ
て製造された。
−イル酢酸エチル ジメチルホルムアミド（50ml）中の４−オキソ−3H−フ
タラジン−１−イル酢酸エチル（11.31g）および乾燥カ
リウムｔ−ブトキシド（5.9g）の溶液に、クロロアセト
ニトリル（3.78g）を加え、この溶液を30分間かくはん
した。この溶液を氷水（300ml）上に注ぎ；得られた混
合物のpHを約4.0に調整するのに十分な10％HCLを加え、
そして沈澱した固体を集めて空気乾燥させた（収量11.8
1g;融点113−114℃） B.3−（5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エ
チル ３−シアノメチル−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸エチル（1.29g）、２−アミノ−4,6−ジフルオ
ロチオフェノール塩酸塩（0.98g）およびエタノール（2
0ml）の混合物を、６時間還流させた。冷却すると、標
題化合物が淡黄色固体として沈澱してきた（収量:1.62
g;融点115−117℃） ３−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチ
ル（融点127−129℃）もまた、適当に置換されたアミノ
−チオフェノール塩酸塩から出発して上記の手順によっ
て製造された。
実施例８ ３−（5,7−ジヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸 ３−（5,7−ジメトキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸（0.
5g）および臭化水素酸水溶液（10ml、48％）の混合物を
４時間還流させた。熱溶液を室温まで冷却してから、氷
−水（50ml）上に注いだ。得られるピンク色の固体を濾
過し、水（20ml）で洗浄し、乾燥させた。この乾燥固体
をメタノールから結晶させて、生成物を得た（0.31g;融
点184℃）． 同様にして、３−（４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸から出発して３−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾチア
ゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸（融点154−156℃）を;3−（６−メトキシ−２−
ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−イル酢酸から３−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾチ
アゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸（融点211℃分解を伴なう）を；そして３−
（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾチア
ゾール−２−イルメチル）−イル酢酸エチルから３−
（６−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イル−メチル−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸（0.15g、融点220℃分解を伴なう）；
を製造した。
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸 ３−（5,7−ジメトキシ−２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸（0.
5g）および臭化水素酸水溶液（10ml、48％）の混合物を
４時間還流させた。熱溶液を室温まで冷却してから、氷
−水（50ml）上に注いだ。得られるピンク色の固体を濾
過し、水（20ml）で洗浄し、乾燥させた。この乾燥固体
をメタノールから結晶させて、生成物を得た（0.31g;融
点184℃）． 同様にして、３−（４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸から出発して３−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾチア
ゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸（融点154−156℃）を;3−（６−メトキシ−２−
ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−イル酢酸から３−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾチ
アゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸（融点211℃分解を伴なう）を；そして３−
（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾチア
ゾール−２−イルメチル）−イル酢酸エチルから３−
（６−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イル−メチル−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸（0.15g、融点220℃分解を伴なう）；
を製造した。
実施例９ ３−（1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリジン−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸 1.5g（4.1ミリモル）の３−（ｓ−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミジン−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸エチルエステルを180mLの20
％（重量−容積）のメタノール中の水酸化カリウムおよ
び30mLの1,4−ジオキサンと合わせた。室温で27時間か
くはんした後、反応物を真空濃縮して固体を得て、これ
を塩化メチレンと水との間に分配させた。水性層を酸性
化してpH4とし、その結果生ずる白色沈澱を濾過によっ
て除去し、水で十分に洗浄した後、シエチルエーテルで
洗浄し、室温で真空（0.01mmHg）乾燥させて、0.91g（6
5％）の生成物：融点178−181℃を得た。
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸 1.5g（4.1ミリモル）の３−（ｓ−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミジン−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸エチルエステルを180mLの20
％（重量−容積）のメタノール中の水酸化カリウムおよ
び30mLの1,4−ジオキサンと合わせた。室温で27時間か
くはんした後、反応物を真空濃縮して固体を得て、これ
を塩化メチレンと水との間に分配させた。水性層を酸性
化してpH4とし、その結果生ずる白色沈澱を濾過によっ
て除去し、水で十分に洗浄した後、シエチルエーテルで
洗浄し、室温で真空（0.01mmHg）乾燥させて、0.91g（6
5％）の生成物：融点178−181℃を得た。
３−（1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリジン−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸エチルエステル ０℃の、30mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の2.7g（9.
2ミリモル）のメタンスルホン酸Ｎ−アミノピリジニウ
ムの溶液に、2.5g（9.2ミリモル）の３−シアノメチル
−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチルエ
ステルおよび1.3g（9.2ミリモル）の無水炭酸カリウム
を加えた。反応物を室温で70時間かくはんし、得られる
暗紫色の溶液を真空濃縮して、黒色の残留物を得た。こ
れをクロロホルムに溶解させ、不溶性物質を濾過によっ
て除去した。クロロホルム溶液を真空濃縮し、溶離剤と
して酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフにかけて、淡褐色固体として生成物を得
た、1.6g（48.5％）：融点98−105℃． 実施例10 ３−（６−クロロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリ
ジン−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イル酢酸 1.1g（2.76ミリモル）の３−（６−クロロ−ｓ−トリア
ゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−イルメチル）−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチルエステル
を、120mLの20％（重量−容積）メタノール中の水酸化
カリウムおよび5mLの1,4−ジオキサンと合わせ、室温で
48時間かくはんした。反応物を真空濃縮し、残留物を水
に溶解させた。pHを３に調整し、15分かくはんした後、
得られる沈澱を濾過によって集め、水で洗浄し、次にジ
エチルエーテルで洗浄し、室温で真空（0.01mmHg）乾燥
させて、1.0g（98％）の生成物：融点201−203℃を得
た。
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸エチルエステル ０℃の、30mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の2.7g（9.
2ミリモル）のメタンスルホン酸Ｎ−アミノピリジニウ
ムの溶液に、2.5g（9.2ミリモル）の３−シアノメチル
−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチルエ
ステルおよび1.3g（9.2ミリモル）の無水炭酸カリウム
を加えた。反応物を室温で70時間かくはんし、得られる
暗紫色の溶液を真空濃縮して、黒色の残留物を得た。こ
れをクロロホルムに溶解させ、不溶性物質を濾過によっ
て除去した。クロロホルム溶液を真空濃縮し、溶離剤と
して酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフにかけて、淡褐色固体として生成物を得
た、1.6g（48.5％）：融点98−105℃． 実施例10 ３−（６−クロロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリ
ジン−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イル酢酸 1.1g（2.76ミリモル）の３−（６−クロロ−ｓ−トリア
ゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−イルメチル）−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチルエステル
を、120mLの20％（重量−容積）メタノール中の水酸化
カリウムおよび5mLの1,4−ジオキサンと合わせ、室温で
48時間かくはんした。反応物を真空濃縮し、残留物を水
に溶解させた。pHを３に調整し、15分かくはんした後、
得られる沈澱を濾過によって集め、水で洗浄し、次にジ
エチルエーテルで洗浄し、室温で真空（0.01mmHg）乾燥
させて、1.0g（98％）の生成物：融点201−203℃を得
た。
３−（６−クロロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリ
ジン−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イル酢酸エチルエステル 室温で、25mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の2.4g（2
1.5ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドのスラリー
に、25mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の5g（21.5ミリ
モル）の４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エ
チルエステルのスラリーを加えた。透明な橙色の溶液が
存在した後、反応物を０℃まで冷却し、０℃の乾燥ジメ
チルホルムアミド中の4.3g（21.5ミリモル）の６−クロ
ロ−２−クロロメチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピ
リジンの溶液を滴加した。反応物は暗褐色に変わるので
これを室温まであたため、72時間かくはんした。反応物
を真空濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解させた。不
溶性物質を濾過によって除去し、クロロホルム溶液を真
空濃縮した。溶離剤として８−２酢酸エチル−ヘキサン
を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により1.1g（13％）の生成物：融点148−151℃，を得
た。
ジン−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イル酢酸エチルエステル 室温で、25mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の2.4g（2
1.5ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドのスラリー
に、25mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の5g（21.5ミリ
モル）の４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エ
チルエステルのスラリーを加えた。透明な橙色の溶液が
存在した後、反応物を０℃まで冷却し、０℃の乾燥ジメ
チルホルムアミド中の4.3g（21.5ミリモル）の６−クロ
ロ−２−クロロメチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピ
リジンの溶液を滴加した。反応物は暗褐色に変わるので
これを室温まであたため、72時間かくはんした。反応物
を真空濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解させた。不
溶性物質を濾過によって除去し、クロロホルム溶液を真
空濃縮した。溶離剤として８−２酢酸エチル−ヘキサン
を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により1.1g（13％）の生成物：融点148−151℃，を得
た。
６−クロロ−２−クロロメチル−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−ａ〕ピリジン 50mLの塩化メチレン中の5.36g（30ミリモル）の６−ク
ロロ−２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジンのスラリーに、35mLの塩化チオニルを加
えた。混合物を１時間還流温度に加熱し、室温まで冷却
し、真空濃縮して、褐色の残留物を得た。これをジエチ
ルエーテル中でスラリー化させ、濾過によって集め、エ
ーテルで洗浄し、乾燥させて、5.4g（89％）の生成物を
得た。NMR（CDCl3）:8.60（s,1H）;7.71（d,1H）;7.55
（ｄのd,1H）;4.82（s,2）． ６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ａ〕ピリジン 10g（29ミリモル）のＮ−アミノ−２−アミノ−５−ク
ロロピリジンメタンスルホン酸塩および30gのグリコー
ル酸の混合物を、180℃に１時間加熱した後、室温まで
冷却し、20％水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを12に調
整した。これを塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した有機溶液を
真空濃縮して、粗製の淡褐色固体を得た。このものを塩
化メチレンに溶解させ、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、
乾燥させた有機溶液を真空濃縮して、淡褐色固体とし
た。これを、ジエチルエーテルでくり返し研和して、1.
62g（30.6％）の生成物：融点148−149℃、を得た。
〔1,5−ａ〕ピリジン 50mLの塩化メチレン中の5.36g（30ミリモル）の６−ク
ロロ−２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジンのスラリーに、35mLの塩化チオニルを加
えた。混合物を１時間還流温度に加熱し、室温まで冷却
し、真空濃縮して、褐色の残留物を得た。これをジエチ
ルエーテル中でスラリー化させ、濾過によって集め、エ
ーテルで洗浄し、乾燥させて、5.4g（89％）の生成物を
得た。NMR（CDCl3）:8.60（s,1H）;7.71（d,1H）;7.55
（ｄのd,1H）;4.82（s,2）． ６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ａ〕ピリジン 10g（29ミリモル）のＮ−アミノ−２−アミノ−５−ク
ロロピリジンメタンスルホン酸塩および30gのグリコー
ル酸の混合物を、180℃に１時間加熱した後、室温まで
冷却し、20％水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを12に調
整した。これを塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した有機溶液を
真空濃縮して、粗製の淡褐色固体を得た。このものを塩
化メチレンに溶解させ、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、
乾燥させた有機溶液を真空濃縮して、淡褐色固体とし
た。これを、ジエチルエーテルでくり返し研和して、1.
62g（30.6％）の生成物：融点148−149℃、を得た。
実施例11 指示の通り、実施例９または10に従って、下記の化合物
を製造した。
を製造した。
実施例Ａ 他に指示がない限り実施例4Bに従って、下記の中間体を
製造した。
製造した。
実施例Ｂ ２−メチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール ２−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルチ
オアセトアニリド（7.4g）から出発して、シンセシス
（Synthesis）,1976,730に従って標題化合物を製造し
た：収量4g、融点97−98℃。
ンゾチアゾール ２−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルチ
オアセトアニリド（7.4g）から出発して、シンセシス
（Synthesis）,1976,730に従って標題化合物を製造し
た：収量4g、融点97−98℃。
実施例Ｃ ２−ヒドロキシメチル−３−クロロ−ベンゾチオフェン ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ
（J.Org.Chem.）,21,3037（1975）に従って製造した２
−カルボメトキシ−３−クロロ−ベンゾチオフェン（0.
4g）を、エーテル（15ml）に溶解させ、こうして得られ
た溶液に、水素化リチウムアルミニウム（0.09g）を加
えた。30分後に数滴の酢酸エチルをこの反応混合物に加
えた。これを氷水（20ml）上に注いでから、十分な量の
希塩酸を加えることによってpH3.0まで酸性化した。有
機層を分離し、10−１重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
有機層を集めて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
乾燥させた抽出物を蒸発させて、淡黄色固体を得た、1H
NMR(CDCl3,60MHz）:2.9−3.2（b,1H）、4.9（s,2H）、
7.0−7.8（m,4H） 実施例Ｄ ２−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾチオフェン エーテル（15ml）中の２−ヒドロキシメチル−３−クロ
ロ−ベンゾチオフェン（0.35g）の氷冷溶液に三臭化リ
ン（0.2ml）を加え、これを１時間かくはんした。次に
この反応混合物を氷−水（10ml）上に注いだ、有機層を
集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、蒸発
乾燥させて、標題生成物を得た、1HNMR(CDCl3,60MHz）:
4.6（s,2H）、7.1−7.8（m,4H）． 実施例Ｅ 下記の方法により、式ハロゲン−CH2R2の中間体を製造
した。
（J.Org.Chem.）,21,3037（1975）に従って製造した２
−カルボメトキシ−３−クロロ−ベンゾチオフェン（0.
4g）を、エーテル（15ml）に溶解させ、こうして得られ
た溶液に、水素化リチウムアルミニウム（0.09g）を加
えた。30分後に数滴の酢酸エチルをこの反応混合物に加
えた。これを氷水（20ml）上に注いでから、十分な量の
希塩酸を加えることによってpH3.0まで酸性化した。有
機層を分離し、10−１重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
有機層を集めて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
乾燥させた抽出物を蒸発させて、淡黄色固体を得た、1H
NMR(CDCl3,60MHz）:2.9−3.2（b,1H）、4.9（s,2H）、
7.0−7.8（m,4H） 実施例Ｄ ２−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾチオフェン エーテル（15ml）中の２−ヒドロキシメチル−３−クロ
ロ−ベンゾチオフェン（0.35g）の氷冷溶液に三臭化リ
ン（0.2ml）を加え、これを１時間かくはんした。次に
この反応混合物を氷−水（10ml）上に注いだ、有機層を
集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、蒸発
乾燥させて、標題生成物を得た、1HNMR(CDCl3,60MHz）:
4.6（s,2H）、7.1−7.8（m,4H）． 実施例Ｅ 下記の方法により、式ハロゲン−CH2R2の中間体を製造
した。
実施例Ｆ I.2−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル
アニリン臭化水素酸塩 ４−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（22
g）から出発し、溶媒としてメタノールを用いる標準的
な臭素化法を使用して、標題化合物を製造した：収量、
24g;1HNMR（60MHz,CDCl3）,3.8（s,3H）,6.9（s,1H）お
よび7.2（s,1H）． II.2−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル
アセトアニリド 無水酢酸を使用し、標準条件下で、２−ブロモ−４−メ
トキシ−５−トリフルオロメチルアニリン臭化水素酸塩
（18.3g）をアセチル化して、標題生成物を得た：収
量、16.3g;融点155−156℃． III.2−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルチオアセトアニリド ベンゼン（100ml）中の２−ブロモ−４−メトキシ−５
−トリフルオロメチルアセトアニリド（10.0g）の溶液
に、五硫化リン（17.8g）を加えた後、３時間還流させ
た。冷却したら、この溶液を濾過し、濾液を蒸発乾燥さ
せて、生成物を得た：収量7.6g;融点130−131℃． 実施例Ｇ ２−アミノ−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール臭化水
素酸塩 商業的に手に入れられる3,5−ジメトキシアニリンから
出発し、米国特許第4,052,379号に記載の方法に従っ
て、標題化合物を製造した（融点＞270℃）、1HNMR（30
0MHz、CDCl3）:3.8（s,3H）,7.0（s,1H），および7.1
（s,1H）． ２−アミノ−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール塩酸塩 この化合物は、２−アミノ−5,7−ジメトキシ−ベンゾ
チアゾール臭化水素酸塩から出発し、J.Chem.Soc.,
（Ｃ）2148（1969）に記載された方法に従って製造した
（融点211℃）
アニリン臭化水素酸塩 ４−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（22
g）から出発し、溶媒としてメタノールを用いる標準的
な臭素化法を使用して、標題化合物を製造した：収量、
24g;1HNMR（60MHz,CDCl3）,3.8（s,3H）,6.9（s,1H）お
よび7.2（s,1H）． II.2−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル
アセトアニリド 無水酢酸を使用し、標準条件下で、２−ブロモ−４−メ
トキシ−５−トリフルオロメチルアニリン臭化水素酸塩
（18.3g）をアセチル化して、標題生成物を得た：収
量、16.3g;融点155−156℃． III.2−ブロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルチオアセトアニリド ベンゼン（100ml）中の２−ブロモ−４−メトキシ−５
−トリフルオロメチルアセトアニリド（10.0g）の溶液
に、五硫化リン（17.8g）を加えた後、３時間還流させ
た。冷却したら、この溶液を濾過し、濾液を蒸発乾燥さ
せて、生成物を得た：収量7.6g;融点130−131℃． 実施例Ｇ ２−アミノ−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール臭化水
素酸塩 商業的に手に入れられる3,5−ジメトキシアニリンから
出発し、米国特許第4,052,379号に記載の方法に従っ
て、標題化合物を製造した（融点＞270℃）、1HNMR（30
0MHz、CDCl3）:3.8（s,3H）,7.0（s,1H），および7.1
（s,1H）． ２−アミノ−5,7−ジメトキシベンゾチアゾール塩酸塩 この化合物は、２−アミノ−5,7−ジメトキシ−ベンゾ
チアゾール臭化水素酸塩から出発し、J.Chem.Soc.,
（Ｃ）2148（1969）に記載された方法に従って製造した
（融点211℃）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＡＨ 7431−4Ｃ ＡＢＬ 7431−4Ｃ ＡＣＶ ＡＤＰ 7431−4Ｃ
Claims (8)
- 【請求項１】式 ［式中、 Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｚは共有結合,O,S,NHまたはCH2であるか、またはCHR5Z
はビニレン基であり； R1はヒドロキシ基、またはプロドラッグ基であり； R2は、１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（その
１つは酸素または硫黄により置き換えられていてもよ
い）、または３個の窒素（その１つは酸素または硫黄に
より置き換えられていてもよい）を有し、１または２個
のフェニル基により置換されているかまたはベンゾ基と
縮合している、複素環式５−員環（上記フェニル基また
はベンゾ基は、シアノ基，ニトロ基，ペルフルオロエチ
ル基，トリフルオロアセチル基または（C1−C4）アルカ
ノイル基の１つ、ヒドロキシ基またはトリフルオロメト
キシ基の１つまたは２つ、または１または２個のトリフ
ルオロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個の（C1
−C4）アルコキシ基，または３個のフッ素，により置換
されている）； 複素環式５−員環がフッ素，塩素，臭素，メトキシ基ま
たはトリフルオロメチル基の１つ、により置換されてい
てもよい上記のベンゾ−縮合した複素環式５−員環； トリフルオロメチル基，トリフルオロメチルチオ基，臭
素または（C1−C4）アルコキシ基の１つ、またはフッ素
または塩素の２つ、により置換されたイミダゾロピリジ
ン； トリフルオロメチル基，トリフルオロメチルチオ基，臭
素，または（C1−C4）アルコキシ基の１つ、またはフッ
素または塩素の２つにより置換されていてもよいトリア
ゾロピリジン； フッ素，塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより
置換されていてもよいチエノチオフェンまたはチエノフ
ラン； 塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより置換され
ていてもよいチエノトリアゾール； チエノピリジル基；またはチエノイソチアゾールであ
り； R3およびR4は同一であるかまたは異なっていて、水素，
フッ素，塩素，臭素，トリフルオロメチル基，（C1−
C4）アルキル基，（C1−C4）アルコキシ基，（C1−C4）
アルキルチオ基，（C1−C4）アルキルスルフィニル基，
（C1−C4）アルキルスルホニル基，またはニトロ基であ
るか、またはR3およびR4は一緒になって（C1−C4）アル
キレンジオキシ基であり；そして R5は水素，メチル基またはトリフルオロメチル基であ
る］ の化合物；またはR1がヒドロキシ基である式Ｉの化合物
の薬学的に受容できる塩基付加塩、または、R1がジ（C1
−C4）アルキルアミノ基，またはＮ−モルホリノ基また
はジ（C1−C4）アルキルアミノ基により置換された（C1
−C4）アルコキシ基である式Ｉの化合物の酸付加塩 ［但し、CHR5Zがビニレン基であるとき、R2は１個の窒
素、酸素または硫黄、２個の窒素（その１つは酸素また
は硫黄により置き換えられていてもよい）、または３個
の窒素（その１つは酸素または硫黄により置き換えられ
ていてもよい）を有し、１または２個のフッ素，塩素，
（C1−C4）アルキル基またはフェニル基により置換され
ているか、またはベンゾ基と縮合しているか、またはピ
リジル基，フリル基またはチエニル基の１つにより置換
されている複素環式５−員環（上記フェニル基またはベ
ンゾ基は場合により沃素，シアノ基，ニトロ基，ペルフ
ルオロエチル基，トリフルオロアセチル基，または（C1
−C4）アルカノイル基の１つ、フッ素，塩素，臭素，ヒ
ドロキシ基，（C1−C4）アルキル基，（C1−C4）アルコ
キシ基，（C1−C4）アルキルチオ基，トリフルオロメト
キシ基，トリフルオロメチルチオ基，（C1−C4）アルキ
ルスルフィニル基，（C1−C4）アルキルスルホニル基，
またはトリフルオロメチル基の１つまたは２つ、または
２個のフッ素または２個のトリフルオロメチル基と１個
のヒドロキシ基または１個の（C1−C4）アルコキシ基，
または３個のフッ素により置換されており；上記ピリジ
ル基，フリル基またはチエニル基は場合により３−位が
フッ素，塩素，臭素，（C1−C4）アルキル基または（C1
−C4）アルコキシ基により置換されている）； １ないし３個の窒素原子、または１または２個の窒素原
子と１個の酸素または硫黄を有し、１又は２個の（C1−
C4）アルキル基又はフェニル基によって置換されている
かまたはベンゾ基と縮合しているか、またはピリジル
基，フリル基またはチエニル基の１つにより置換されて
いる、複素環式６−員環（上記フェニル基またはベンゾ
基は沃素またはトリフルオロメチルチオ基の１つ、また
はフッ素，塩素，臭素，（C1−C4）アルキル基，（C1−
C4）アルコキシ基，（C1−C4）アルキルチオ基，（C1−
C4）アルキルスルフィニル基，（C1−C4）アルキルスル
ホニル基またはトリフルオロメチル基の１つまたは２つ
により置換されていてもよく、そして上記ピリジル基，
フリル基またはチエニル基は３−位がフッ素，塩素，
（C1−C4）アルキル基または（C1−C4）アルコキシ基に
より置換されていてもよい； 複素環式５−員または６−員環がフッ素，塩素，臭素，
メトキシ基，またはトリフルオロメチル基の１つにより
置換されていてもよい上記ベンゾ−縮合複素環式５−員
または６−員環； 各々が場合によりフッ素，塩素，臭素，トリフルオロメ
チル基，メチルチオ基またはメチルスルフィニル基の１
つにより置換されていてもよい、１または２個の窒素原
子を含有する６−員芳香族基，チオフェン基またはフラ
ン基と縮合したオキサゾールまたはチアゾール； トリフルオロメチル基，トリフルオロメチルチオ基，臭
素，または（C1−C4）アルコキシ基の１つ、またはフッ
素または塩素の２つにより置換されていてもよいイミダ
ゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フッ素，塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより
置換されていてもよいチエノチオフェンまたはチエノフ
ラン； 塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより置換され
ていてもよいチエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトオキサゾール；チエノピリジ
ル基；またはチエノイソチアゾール；である］ - 【請求項２】Ｘが酸素であり、Ｚが共有結合であり、R1
がヒドロキシ基であり、そしてR3，R4およびR5が各々水
素であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項３】R2が置換されたベンゾチアゾリル基，ベン
ゾオキサゾリル基，オキサジアゾリル基，イソキノリル
基，ベンゾチオフェニル基，ベンゾフラニル基，ベンズ
イミダゾリル基，インドリル基，またはベンゾ−置換さ
れたベンゾチアゾリル基，ベンゾオキサゾリル基，ベン
ズイミダゾリル基，ベンゾチオフェニル基，ベンゾフラ
ニル基，またはインドリル基であることを特徴とする、
特許請求の範囲第１または２項に記載の化合物。 - 【請求項４】R2がヒドロキシ基またはトリフルオロメチ
ル基の１つまたは２つ、または２個のフッ素または２個
のトリフルオロメチル基と１個のメトキシ基または３個
のフッ素によりベンゾ基が置換されている２−ベンゾチ
アゾリル基であることを特徴とする、特許請求の範囲第
１または２項に記載の化合物。 - 【請求項５】R3が水素,5−フッ素,5−塩素,5−臭素また
は５−メチル基であり、そしてR4が水素、６−または７
−置換塩素，臭素，メチル基，イソプロピル基，メトキ
シ基，ニトロ基またはトリフルオロメチル基であるか；
またはR3およびR4が4,5−ジフッ素であることを特徴と
する、特許請求の範囲第１ないし３項のいずれかに記載
の化合物。 - 【請求項６】R2が１個のヒドロキシ基および１個のトリ
フルオロメチル基により置換されたベンゾチアゾール−
２−イル基，またはトリアゾロピリジニル基である、特
許請求の範囲第１または２項に記載の化合物。 - 【請求項７】CHR5Zがビニレン基であり、R2は置換され
ていてもよいベンゾチアゾリル基である、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項８】R2がフッ素，塩素，臭素またはトリフルオ
ロメチル基の１つまたは２つにより置換されたベンゾチ
アゾリル基である、特許請求の範囲第７項に記載の化合
物。
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