JPH041747B2 - - Google Patents
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- JPH041747B2 JPH041747B2 JP61265436A JP26543686A JPH041747B2 JP H041747 B2 JPH041747 B2 JP H041747B2 JP 61265436 A JP61265436 A JP 61265436A JP 26543686 A JP26543686 A JP 26543686A JP H041747 B2 JPH041747 B2 JP H041747B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は糖尿病性白内障，膜網症および神経症
のような糖尿病から生ずる慢性併発症の治療に有
効な新規の複素環式オキソフタラジニル酢酸，こ
の化合物を含む医薬用組成物およびこれら化合物
の使用方法に関する。 従来、より有効な経口抗糖尿病薬を合成する
種々の試みがなされている。一般にこれらの努力
としては新規の有機化合物（特にスルホニル尿
素）の合成および経口投与した場合に血糖値を実
質的に低下させる能力の決定といつたものがあ
る。しかし糖尿病性白内障，網膜症，神経症のよ
うな糖尿病の慢性併発症の防止や軽減への有機化
合物の効果については、あまり明らかにされてい
ない。米国特許第3821383号は、これらの症状の
治療に有用な１，３−ジオキソ−1H−ベンズ
〔ｄ，ｅ〕−イソキノリン−２−（3H）−酢酸およ
びその誘導体といつたアルドース還元酵素阻害剤
を開示している。米国特許第4226875号はアルド
ース還元酵素阻害剤として糖尿病併発症の治療へ
のスピロ−オキサゾリジンジオンの使用を教示し
ている。このアルドース還元酵素阻害剤はヒトや
他の動物におけるブドウ糖やガラクトースのよう
なアルドースのソルビトールやガラクチトールの
ような担当するポリオールへの還元の調整に主と
して関与している酵素アルドース還元酵素の活性
を阻害することにより作用する。この方法ではガ
ラクトース血症患者の水晶体中へのガラクチトー
ルの好ましくない蓄積および種々の糖尿病患者の
水晶体，末梢神経軸や腎臓中へのソルビトールの
好ましくない蓄積を防止したり軽減する。目の水
晶体内のポリオールの存在は水晶体の透明度の損
失をない白内障の形成を導くことが知られている
ので、このような化合物は視覚性のものを含めた
慢性の糖尿病併症を制御するためのアルドース還
元酵素阻害剤として治療上の価値がある。 米国特許第4251528号はアアルドースリダクタ
ーゼ阻害性を持つ芳香族炭素環式オキソフタラジ
ニル酢酸を開示している。その特許では２−（２
−ピリド−２−イルエチル）−３，４−ジヒドロ
−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸はアルド
−スリダクターゼを阻害しないと言及している。
ケミカルアブストラクツ（Chemical Abstracts）
73，77173y（1970）には複素環式オキソフタラジ
ニル酢酸およびそのエチルエステルが血液凝固系
への効果を持つことが開示されている。 本発明では、式 〔式中 Ｚは共有結合またはＳであり； R1はヒドロキシまたは（C1−C4）アルコキシ
であり； R2は、１個の窒素および１個の酸素または硫黄
を含むか、２個の窒素および１個の酸素または硫
黄を含む複素環式５員環であつて、該環は１個の
（C1−C4）アルキル，ピリジルまたはフエニルで
置換され、あるいはベンゾと縮合しており、該フ
エニルまたはベンゾには随意に１または２個のフ
ルオル，クロルまたはブロム，あるいは１個の
（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシ，（C1
−C4）アルキルチオ，（C1−C4）アルキルスルフ
イニル，（C1−C4）アルキルスルホニルまたはト
リフルオロメチルが置換したもの；クロロベンゾ
チオフエン；キノリン；キナゾリン；ピリジンと
縮合したオキサゾール，チアゾールまたは７−ク
ロル−イミダゾールであり； R3およびR4は同一または異なり、水素，フル
オロ，クロル，ブロム，トリフルオロメチル，
（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシまた
はニトロであり； R5は水素またはメチルである〕の化合物、ま
たは R1がヒドロキシである式の化合物の医薬と
して適当な塩基付加塩、またはR1がジ（C1−C4）
アルキルアミノあるいはＮ−モルホリノまたはジ
（C1−C4）アルキルアミノが置換した（C1−C4）
アルコキシである式の化合物の酸付加塩 本発
明の特定の化合物はR2が随意に置換したベンゾ
チアゾリル，ベンズオキサゾリル，ベンゾチオフ
エニル，ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリ
ルや置換オキサジアゾリルまたはインドリルであ
るものである。 本発明の好適な化合物はＺが共有結合であり、
R1がヒドロキシであり；R2が随意に置換したベ
ンゾチアゾル−２−イル，ベンゾチアゾル−５−
イル，ベンゾイソチアゾル−３−イル，ヘンズオ
キサゾル−２−イル，２−キノリル，オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル，ベンゾチオ
フエン−２−イル，ベンゾフラン−２−イルまた
はチアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イルや
置換１，２，４−オキサジアゾル−３−イル，
１，２，４−オキサジアゾル−Ｓ−イル，イソチ
アゾル−５−イル，イソチアゾル−４−イル，
１，３，４−オキサジアゾル−５−イル，１，
２，５−チアジアゾル−３−イル，オキサゾル−
２−イル，チアゾル−２−イルまたはチアゾル−
４−イルであり、R3，R4およびR5が水素である
ものである。 他の好適な化合物はオキソフタラジニル基と
R2とを接続するメチレン架橋が、例えば上述の
ベンズオキサゾル−２−イルまたは１，２，４−
オキサジアゾル−３−イルのようなR2中の窒素
原子のアルフア位に位置するものである。 本発明の他の特定な化合物はR2が１個のトリ
フルオロメチルチオまたは１または２個のクロ
ル，ブロム，メチル，メトキシ，トリフルオロメ
チルまたは６，７−ベンゾによりそのベンゾ部位
が置換された２−ベンゾチアゾリルであるもの、
およびR3が水素，５−フルオロ，５−クロル，
５−ブロムまたは５−メチルであり、R4が水
素；６−または７−置換クロル，ブロム，メチ
ル，イソプロピル，メトキシ，ニトロまたはトリ
フルオロメチル；４，５−ジフルオロまたは４，
７−ジクロルであるもの、およびR2が随意に置
換されたベンゾチアゾル−２−イルでありR3お
よびR4がそれぞれクロルであるものである。 式の特定の好適な化合物は３−（５−ブロム
−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−
3H−フタラジン−１−イル−酢酸，３−（５−フ
ルオロ−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オ
キソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸，３−（５
−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル
酢酸，３−（５−クロル−２−ベンゾチアゾリル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸，３−（４，５−ジフルオロ−２−ベンゾ
チアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸，３−（５，７−ジクロル−２
−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸および３−（４，７−
ジクロル−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸である。 本発明はアルドース還元酵素活性の阻害有効量
の式の化合物を医薬として適当な担体と混合し
たアルドース還元酵素活性阻害用の組成物にも関
連する。特定の好適な組成物は上述のような特定
の好適な式の化合物を含む。 本発明は有効量の式の化合物を投与して、糖
尿病に関連した併発症を伴なう動物や人間の糖尿
病患者の治療方法を含む。特定の好適な方法は上
述の特定の好適な式の化合物を投与することか
らなる。 本発明は不活性気体中、式 の化合物を式 の化合物〔式中R1は（C1−C4）アルコキシであ
り、Ｘ，Ｚ，R2，R4およびR5は特許請求の範囲
第１項で定義されたものであり、R6は（C1−C4）
アルキル，トリフルオロメチルまたはメチル，ク
ロル，ブロムまたはニトロで随意に置換されたフ
エニルである〕と反応させることによつて上で定
義された式の化合物を合成する方法をも含む。 式の化合物の位置番号は以下の通りである。 R1〜R4の定義に用いられる「（C1−C4）アルキ
ル」なる用語はメチル，エチル，プロピル，ブチ
ル，ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４の飽和の１価
の直鎖または分枝脂肪族炭化水素基を表わす。 「プロドラツグ」なる用語は生体内でR1かヒ
ドロキシである式の活性化合物に変化する基を
表わす。このような基は一般に知られており、ベ
ンジルオキシ，ジ（C1−C4）アルキルアミノエ
チルオキシ，アセトキシメチル，ピバロイルオキ
シメチル，フタリドイル，エトキシカルボニルオ
キシエチル，５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソル−４−イルメチル，およびＮ−モルホ
リノで随意に置換された（C1−C4）アルコキシ
のようなエステルブロドラツグを形成するための
エステル形成基およびジ（C1−C4）アルキルア
ミノのようなアミド形成基が含まれる。 複素環式５員環としてはイミダゾリル，オキサ
ゾリル，チアゾリル，ピラゾリル，オキサジアゾ
リル，チアジアゾリルが挙げられる。 複素環はベンゾと縮合して、隣接した炭素原子
で結合してフエニル基を形成し得る。このベンゾ
複素環は複素環基を通じてまたはベンゾ複素環の
ベンゾ基を通じてＺと結合し得る。Ｚがベンゾ基
に結合した化合物の合成を以下の反応機構Ｂに領
証する。該複素環がベンゾと縮合した特定の例と
してはベンズオキサゾリル，キナゾリン−２−イ
ル，２−ベンズイミダゾリル，キナゾリン−４−
イルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。 本発明の化合物は反応機構Ａに概略したように
して合成する。 式のフタール酸およびその誘導体は市販のも
のを購入するかまたは標準的な手順に従つて合成
し得る。R′がエチルまたはメチルである式の
化合物は化合物（）を米国特許第4251528号お
よびテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters），1965，2357のような従来技術に記述さ
れたウイツテイツヒ（Wittig）によつて、それぞ
れ（カルベトキシメチレン）トリフエニルホスホ
ランまたは（カルボメトキシメチレン）トリフエ
ニルホスホランと反応させて合成し得る。 R′がメチルまたはエチルである式の化合物
は米国特許第4251528号に記述されたように、化
合物（）をヒドラジンと反応させて合成し得
る。反応は水性エタノール，ジオキサンまたはジ
メチルホルムアミドのような水溶液中、40゜〜120
℃（好適なのは還流温度）で実施するのが好まし
い。 式の化合物はR′が水素，メチルまたはエチ
ルである化合物（）をＬが該２試薬の反応で化
合物LHを形成できる脱離基である と反応させて合成する。Ｌは例えばクロル，ブロ
ム，またはR6が（C1−C4）アルキル，トリフル
オロメチル，フエニルまたはメチル，クロル，ブ
ロムまたはニトロで置換されたフエニルである
OSO2R6である。 R′がメチルまたはエチルである化合物（）
を反応させる場合、その方法は塩基の存在下、メ
タノールやエタノールのような炭素数１〜４のア
ルカノール，ジオキサン，ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中
で一般に実施される。好適な塩基は水素化ナトリ
ウムまたはカリウム，メトキシドまたはエトキシ
ドのような水素化アルカリ金属または炭素数１〜
４のアルコキシドである。水素化物を使用する場
合は、ジメチルホルムアミドのような非水溶媒が
必要である。R′がメチルまたはエチルである化
合物（）の加水分解で得られるR′が水素であ
る化合物（）を反応する場合は、塩基がまずモ
ル当量このよう化合物のカルポン酸基と反応する
ので、少なくとも２モル当量の塩基を存在させる
ことが必要である。更に、このような化合物を反
応する場合は、相当するエステルの生成を最少限
にするため水酸性溶媒を用いるのが好ましい。 R5がアルキルである化合物（）を合成する
反応はＬがOSO2R6（式中R6は上で定義されたも
のである）である式 の化合物とから、うまく合成される。この反応は
一般に窒素のような不活性気体下，ジメチルホル
ムアミドのような非プロトン性極性溶媒中，20〜
50℃の温度で行なわれる。 化合物（）をを合成する反応は室温で、また
は進行を促進するためにはより高い温度で行なわ
れる。 R′がメチルまたはエチルである式の化合物
からR1が水素である式の化合物を得るために
加水分解する。加水分解は常温で、塩酸のような
鉱酸またはナトリウムやカリウムの水酸化物や炭
酸塩のようなアルカリ金属水酸化物や炭酸塩の存
在下に進める。反応は水およびメタノールのよう
な炭素数１〜４のアルカノールまたはジオキサン
のような溶媒中で行なわれる。 R1が水酸基である式の化合物を相当する酸
塩化物，臭化物または無水物とR1Hとの反応の
ような通常の方法によつてエステル化するとR1
が（C1−C4）アルコキシ基である化合物（）
が得られる。更にR1が（C1−C4）アルコキシ基
である式の化合物はR1がヒドロキシである化
合物（）のナトリウム塩の溶液をアルキル化す
ることによつて合成され得る。アルキル化剤は塩
化物である。 上記のナトリウム塩は一般にR1がヒドロキシ
である化合物（）を重炭酸ナトリウム，水素化
ナトリウムまたはｔ−ブチルアンモニウム硫酸ナ
トリウムのようなナトリウム塩形成化合物とジメ
チルホルムアミドまたはメチルピロリドンのよう
な非水溶媒中で反応させて合成する。 式
のような糖尿病から生ずる慢性併発症の治療に有
効な新規の複素環式オキソフタラジニル酢酸，こ
の化合物を含む医薬用組成物およびこれら化合物
の使用方法に関する。 従来、より有効な経口抗糖尿病薬を合成する
種々の試みがなされている。一般にこれらの努力
としては新規の有機化合物（特にスルホニル尿
素）の合成および経口投与した場合に血糖値を実
質的に低下させる能力の決定といつたものがあ
る。しかし糖尿病性白内障，網膜症，神経症のよ
うな糖尿病の慢性併発症の防止や軽減への有機化
合物の効果については、あまり明らかにされてい
ない。米国特許第3821383号は、これらの症状の
治療に有用な１，３−ジオキソ−1H−ベンズ
〔ｄ，ｅ〕−イソキノリン−２−（3H）−酢酸およ
びその誘導体といつたアルドース還元酵素阻害剤
を開示している。米国特許第4226875号はアルド
ース還元酵素阻害剤として糖尿病併発症の治療へ
のスピロ−オキサゾリジンジオンの使用を教示し
ている。このアルドース還元酵素阻害剤はヒトや
他の動物におけるブドウ糖やガラクトースのよう
なアルドースのソルビトールやガラクチトールの
ような担当するポリオールへの還元の調整に主と
して関与している酵素アルドース還元酵素の活性
を阻害することにより作用する。この方法ではガ
ラクトース血症患者の水晶体中へのガラクチトー
ルの好ましくない蓄積および種々の糖尿病患者の
水晶体，末梢神経軸や腎臓中へのソルビトールの
好ましくない蓄積を防止したり軽減する。目の水
晶体内のポリオールの存在は水晶体の透明度の損
失をない白内障の形成を導くことが知られている
ので、このような化合物は視覚性のものを含めた
慢性の糖尿病併症を制御するためのアルドース還
元酵素阻害剤として治療上の価値がある。 米国特許第4251528号はアアルドースリダクタ
ーゼ阻害性を持つ芳香族炭素環式オキソフタラジ
ニル酢酸を開示している。その特許では２−（２
−ピリド−２−イルエチル）−３，４−ジヒドロ
−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸はアルド
−スリダクターゼを阻害しないと言及している。
ケミカルアブストラクツ（Chemical Abstracts）
73，77173y（1970）には複素環式オキソフタラジ
ニル酢酸およびそのエチルエステルが血液凝固系
への効果を持つことが開示されている。 本発明では、式 〔式中 Ｚは共有結合またはＳであり； R1はヒドロキシまたは（C1−C4）アルコキシ
であり； R2は、１個の窒素および１個の酸素または硫黄
を含むか、２個の窒素および１個の酸素または硫
黄を含む複素環式５員環であつて、該環は１個の
（C1−C4）アルキル，ピリジルまたはフエニルで
置換され、あるいはベンゾと縮合しており、該フ
エニルまたはベンゾには随意に１または２個のフ
ルオル，クロルまたはブロム，あるいは１個の
（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシ，（C1
−C4）アルキルチオ，（C1−C4）アルキルスルフ
イニル，（C1−C4）アルキルスルホニルまたはト
リフルオロメチルが置換したもの；クロロベンゾ
チオフエン；キノリン；キナゾリン；ピリジンと
縮合したオキサゾール，チアゾールまたは７−ク
ロル−イミダゾールであり； R3およびR4は同一または異なり、水素，フル
オロ，クロル，ブロム，トリフルオロメチル，
（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシまた
はニトロであり； R5は水素またはメチルである〕の化合物、ま
たは R1がヒドロキシである式の化合物の医薬と
して適当な塩基付加塩、またはR1がジ（C1−C4）
アルキルアミノあるいはＮ−モルホリノまたはジ
（C1−C4）アルキルアミノが置換した（C1−C4）
アルコキシである式の化合物の酸付加塩 本発
明の特定の化合物はR2が随意に置換したベンゾ
チアゾリル，ベンズオキサゾリル，ベンゾチオフ
エニル，ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリ
ルや置換オキサジアゾリルまたはインドリルであ
るものである。 本発明の好適な化合物はＺが共有結合であり、
R1がヒドロキシであり；R2が随意に置換したベ
ンゾチアゾル−２−イル，ベンゾチアゾル−５−
イル，ベンゾイソチアゾル−３−イル，ヘンズオ
キサゾル−２−イル，２−キノリル，オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル，ベンゾチオ
フエン−２−イル，ベンゾフラン−２−イルまた
はチアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イルや
置換１，２，４−オキサジアゾル−３−イル，
１，２，４−オキサジアゾル−Ｓ−イル，イソチ
アゾル−５−イル，イソチアゾル−４−イル，
１，３，４−オキサジアゾル−５−イル，１，
２，５−チアジアゾル−３−イル，オキサゾル−
２−イル，チアゾル−２−イルまたはチアゾル−
４−イルであり、R3，R4およびR5が水素である
ものである。 他の好適な化合物はオキソフタラジニル基と
R2とを接続するメチレン架橋が、例えば上述の
ベンズオキサゾル−２−イルまたは１，２，４−
オキサジアゾル−３−イルのようなR2中の窒素
原子のアルフア位に位置するものである。 本発明の他の特定な化合物はR2が１個のトリ
フルオロメチルチオまたは１または２個のクロ
ル，ブロム，メチル，メトキシ，トリフルオロメ
チルまたは６，７−ベンゾによりそのベンゾ部位
が置換された２−ベンゾチアゾリルであるもの、
およびR3が水素，５−フルオロ，５−クロル，
５−ブロムまたは５−メチルであり、R4が水
素；６−または７−置換クロル，ブロム，メチ
ル，イソプロピル，メトキシ，ニトロまたはトリ
フルオロメチル；４，５−ジフルオロまたは４，
７−ジクロルであるもの、およびR2が随意に置
換されたベンゾチアゾル−２−イルでありR3お
よびR4がそれぞれクロルであるものである。 式の特定の好適な化合物は３−（５−ブロム
−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−
3H−フタラジン−１−イル−酢酸，３−（５−フ
ルオロ−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オ
キソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸，３−（５
−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル
酢酸，３−（５−クロル−２−ベンゾチアゾリル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸，３−（４，５−ジフルオロ−２−ベンゾ
チアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸，３−（５，７−ジクロル−２
−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸および３−（４，７−
ジクロル−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸である。 本発明はアルドース還元酵素活性の阻害有効量
の式の化合物を医薬として適当な担体と混合し
たアルドース還元酵素活性阻害用の組成物にも関
連する。特定の好適な組成物は上述のような特定
の好適な式の化合物を含む。 本発明は有効量の式の化合物を投与して、糖
尿病に関連した併発症を伴なう動物や人間の糖尿
病患者の治療方法を含む。特定の好適な方法は上
述の特定の好適な式の化合物を投与することか
らなる。 本発明は不活性気体中、式 の化合物を式 の化合物〔式中R1は（C1−C4）アルコキシであ
り、Ｘ，Ｚ，R2，R4およびR5は特許請求の範囲
第１項で定義されたものであり、R6は（C1−C4）
アルキル，トリフルオロメチルまたはメチル，ク
ロル，ブロムまたはニトロで随意に置換されたフ
エニルである〕と反応させることによつて上で定
義された式の化合物を合成する方法をも含む。 式の化合物の位置番号は以下の通りである。 R1〜R4の定義に用いられる「（C1−C4）アルキ
ル」なる用語はメチル，エチル，プロピル，ブチ
ル，ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４の飽和の１価
の直鎖または分枝脂肪族炭化水素基を表わす。 「プロドラツグ」なる用語は生体内でR1かヒ
ドロキシである式の活性化合物に変化する基を
表わす。このような基は一般に知られており、ベ
ンジルオキシ，ジ（C1−C4）アルキルアミノエ
チルオキシ，アセトキシメチル，ピバロイルオキ
シメチル，フタリドイル，エトキシカルボニルオ
キシエチル，５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソル−４−イルメチル，およびＮ−モルホ
リノで随意に置換された（C1−C4）アルコキシ
のようなエステルブロドラツグを形成するための
エステル形成基およびジ（C1−C4）アルキルア
ミノのようなアミド形成基が含まれる。 複素環式５員環としてはイミダゾリル，オキサ
ゾリル，チアゾリル，ピラゾリル，オキサジアゾ
リル，チアジアゾリルが挙げられる。 複素環はベンゾと縮合して、隣接した炭素原子
で結合してフエニル基を形成し得る。このベンゾ
複素環は複素環基を通じてまたはベンゾ複素環の
ベンゾ基を通じてＺと結合し得る。Ｚがベンゾ基
に結合した化合物の合成を以下の反応機構Ｂに領
証する。該複素環がベンゾと縮合した特定の例と
してはベンズオキサゾリル，キナゾリン−２−イ
ル，２−ベンズイミダゾリル，キナゾリン−４−
イルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。 本発明の化合物は反応機構Ａに概略したように
して合成する。 式のフタール酸およびその誘導体は市販のも
のを購入するかまたは標準的な手順に従つて合成
し得る。R′がエチルまたはメチルである式の
化合物は化合物（）を米国特許第4251528号お
よびテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters），1965，2357のような従来技術に記述さ
れたウイツテイツヒ（Wittig）によつて、それぞ
れ（カルベトキシメチレン）トリフエニルホスホ
ランまたは（カルボメトキシメチレン）トリフエ
ニルホスホランと反応させて合成し得る。 R′がメチルまたはエチルである式の化合物
は米国特許第4251528号に記述されたように、化
合物（）をヒドラジンと反応させて合成し得
る。反応は水性エタノール，ジオキサンまたはジ
メチルホルムアミドのような水溶液中、40゜〜120
℃（好適なのは還流温度）で実施するのが好まし
い。 式の化合物はR′が水素，メチルまたはエチ
ルである化合物（）をＬが該２試薬の反応で化
合物LHを形成できる脱離基である と反応させて合成する。Ｌは例えばクロル，ブロ
ム，またはR6が（C1−C4）アルキル，トリフル
オロメチル，フエニルまたはメチル，クロル，ブ
ロムまたはニトロで置換されたフエニルである
OSO2R6である。 R′がメチルまたはエチルである化合物（）
を反応させる場合、その方法は塩基の存在下、メ
タノールやエタノールのような炭素数１〜４のア
ルカノール，ジオキサン，ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中
で一般に実施される。好適な塩基は水素化ナトリ
ウムまたはカリウム，メトキシドまたはエトキシ
ドのような水素化アルカリ金属または炭素数１〜
４のアルコキシドである。水素化物を使用する場
合は、ジメチルホルムアミドのような非水溶媒が
必要である。R′がメチルまたはエチルである化
合物（）の加水分解で得られるR′が水素であ
る化合物（）を反応する場合は、塩基がまずモ
ル当量このよう化合物のカルポン酸基と反応する
ので、少なくとも２モル当量の塩基を存在させる
ことが必要である。更に、このような化合物を反
応する場合は、相当するエステルの生成を最少限
にするため水酸性溶媒を用いるのが好ましい。 R5がアルキルである化合物（）を合成する
反応はＬがOSO2R6（式中R6は上で定義されたも
のである）である式 の化合物とから、うまく合成される。この反応は
一般に窒素のような不活性気体下，ジメチルホル
ムアミドのような非プロトン性極性溶媒中，20〜
50℃の温度で行なわれる。 化合物（）をを合成する反応は室温で、また
は進行を促進するためにはより高い温度で行なわ
れる。 R′がメチルまたはエチルである式の化合物
からR1が水素である式の化合物を得るために
加水分解する。加水分解は常温で、塩酸のような
鉱酸またはナトリウムやカリウムの水酸化物や炭
酸塩のようなアルカリ金属水酸化物や炭酸塩の存
在下に進める。反応は水およびメタノールのよう
な炭素数１〜４のアルカノールまたはジオキサン
のような溶媒中で行なわれる。 R1が水酸基である式の化合物を相当する酸
塩化物，臭化物または無水物とR1Hとの反応の
ような通常の方法によつてエステル化するとR1
が（C1−C4）アルコキシ基である化合物（）
が得られる。更にR1が（C1−C4）アルコキシ基
である式の化合物はR1がヒドロキシである化
合物（）のナトリウム塩の溶液をアルキル化す
ることによつて合成され得る。アルキル化剤は塩
化物である。 上記のナトリウム塩は一般にR1がヒドロキシ
である化合物（）を重炭酸ナトリウム，水素化
ナトリウムまたはｔ−ブチルアンモニウム硫酸ナ
トリウムのようなナトリウム塩形成化合物とジメ
チルホルムアミドまたはメチルピロリドンのよう
な非水溶媒中で反応させて合成する。 式
【式】〔式中Ｌはクロルであり、
Ｚは共有結合であり、R5は水素であり、R2はそ
れぞれ随意にフルオロ，クロル，ブロム，トリフ
ルオロメチル，メチルチオやメチルスルフイニル
で置換されたチオフエンやフラン；またはR7〔式
中R7は１個のヨードやトリフルオロメチルチオ、
または１または２個のフルオロ，クロル，ブロ
ム，（C1−C4）アルキル，（C2−C4）アルコキシ，
（C1−C4）アルキルチオ，（C1−C4）アルキルス
ルフイニル，（C1−C4）アルキルスルホニルまた
トリフルオロメチルである〕に随意に置換された
１，２，４−オキサジアゾル−３−イルまたは
１，２，４−チアジアゾル−３−イルである〕の
化合物は
れぞれ随意にフルオロ，クロル，ブロム，トリフ
ルオロメチル，メチルチオやメチルスルフイニル
で置換されたチオフエンやフラン；またはR7〔式
中R7は１個のヨードやトリフルオロメチルチオ、
または１または２個のフルオロ，クロル，ブロ
ム，（C1−C4）アルキル，（C2−C4）アルコキシ，
（C1−C4）アルキルチオ，（C1−C4）アルキルス
ルフイニル，（C1−C4）アルキルスルホニルまた
トリフルオロメチルである〕に随意に置換された
１，２，４−オキサジアゾル−３−イルまたは
１，２，４−チアジアゾル−３−イルである〕の
化合物は
【式】は上で定義
されたものである）の化合物をトリ（（C1−C4）
アルコキシ）CH2Clと反応させて合成する。この
反応は一般にエタノールのような（C1−C4）ア
ルコール，クロロホルムまたは塩化メチレンのよ
うなハロ炭素、またはジグリムのようなエーテル
溶液といつた反応不活性溶媒中で進行する。反応
温度は室温から使用溶媒の還流温度までの範囲で
ある。反応時間は約15分から約２時間あるいはそ
れ以上の範囲である。 出発物質（）は市販のものを購入するかまた
はジヤーナルオブジアメリカンケミカルソサイエ
テイ（Ｊ，Am，Chem.Soc.）53，309（1935）お
よびジヤーナルオブオーガニツクケミストリー
（J.Org.Chem.）29，2652（1964）に記載されたよ
うな従来の手法に従つて合成され得る。 トリ（C1−C4）アルコキシ）CH2Cl化合物は
既知であるか、または１，１，１−トリアルコキ
シエタンをピリジンおよび炭化水素溶媒中、Ｎ−
クロルスクシンイミドまたはクロリンとを反応さ
せることによつて合成され得る。最初のクロル化
反応は一般に溶媒（好適なのは四塩化炭素やテト
ラクロルエチレンのような非極性溶媒）中で実施
される。反応は約40℃から溶媒の還流温度の範囲
で都合良く実施される。ピリジン中塩素との反応
は塩化メチレン，クロロホルムまたはトリクロル
エタンのような１個以上の塩素原子および炭素数
１〜６のクロル炭化水素溶媒の存在下で行なわな
ければならない。 反応機構Ｂは最終化合物においてR2がメチレ
ン架橋に結合したベンゾとのベンゾ−複素環の環
である化合物である３−（ベンゾチアゾール−５
−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−
イル酢酸の合成を例示している。R2が最終化合
物においてＺに結合したベンゾとのベンゾ−複素
環の環である他の化合物も同様の方法で合成され
得る。機構Ｂでは、５−メチルベンゾチアゾール
をＮ−ブロムスクシンイミドのようなブロム化剤
と反応させると５−ブロムメチルベンゾチアゾー
ルが得られ、次に４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イルアセテートと反応機構Ａで化合物
（）の化合物（）への変換に関して上で概説
したような条件下で反応させると３−（５−メチ
ルベンゾチアゾリル）−４−オキソ−3H−フタラ
ジン−１−イルアセテートが得られる。 R1がヒドロキシである化合物（）の医薬と
して適当な塩基付加塩は通常の方法により医薬に
適当な陽イオンから形成され得る。これらの塩は
式の化合物を目的の医薬として適当な陽イオン
で処理し、生じた溶液を留去（減圧下が好まし
い）して乾燥させることにより容易に合成され得
る。もしくは式の化合物の低級アルキルアルコ
ール溶液を目的の金属のアルコキシドと混合し、
次にその溶液を留去して乾燥させる。この目的に
好適な医薬として適当な陽イオンとしては（もち
ろんこれらに限定される訳ではない）カリウムや
ナトリウムのようなアルカリ金属陽イオン，アン
モニウムやＮ−メチルグルカミン（メグルミン）
のような水溶性アミン付加塩，低級アルカノール
アンモニウムや医薬として適当な有機アミンとの
他の塩基塩，およびカルシウムやマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属陽イオンが挙げられる。 式の化合物の医薬として適当な酸付加塩は遊
離塩基（）の溶液または懸濁液を約１化学当量
の医薬として適当な酸と反応させるという通常の
方法で合成される。塩の単離には通常の濃縮およ
び再結晶技法を用いる。好適な酸の例としては酢
酸，乳酸，こはく酸，マレイン酸，酒石酸，くえ
ん酸，グルコン酸，アスコルビン酸，安息香酸，
桂皮酸，フマール酸，硫酸，リン酸，塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸，スルフアミン酸，メタン
スルホン酸，ベンゼンスルホン酸のようなスルホ
ン酸および関連した酸などが挙げられる。好適な
のは、リン酸である。 式の新規化合物および医薬として適当なその
塩は糖尿病性白内障，網膜症および神経症のよう
な糖尿病の慢性併発症の治療において酵素アルド
ースリダクターゼの阻害剤として有用である。本
特許請求の範囲および明細書において、治療とは
このような症状の防止および軽減の両方を包含す
ることを意味している。化合物は経口，非経口お
よび外用を含む従来の種々の投与経路による治療
を必要とする患者に投与され得る。一般には本化
合物は経口またな非経口により約0.5と25mg／Kg
（治療を受ける患者の体重）／日の間の投与量
（好適なのは約1.0〜10mg／Kg）で投与される。し
かし治療を受ける患者の状態により、投与量の変
化は必然的に生じ得る。投与に対して責任を持つ
者が個々の患者への適正投与量を決定する。 本発明の新規化合物は単独で、または医薬とし
て適当な担体と混合して単一または分割投与のい
ずれかによつて投与され得る。好適な医薬用担体
としては不活性個体希釈剤または充填剤，殺菌水
溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。式の
新規化合物および医薬として適当な担体を混合し
て形成した医薬用組成物は錠剤，粉末，ロゼンジ
（甘味錠剤），シロツプ，注射液などの種々の投与
形態で容易に投与される。もし必要ならばこの医
薬用組成物に香料，結合剤，賦形剤などの成分を
更に含めることもできる。経口投与用には、くえ
ん酸ナトリウム，炭酸カルシウムおよびリン酸カ
ルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は澱
粉，アルギン酸およびある種のケイ酸複合体のよ
うな種々の崩壊剤をポリビニルピロリドン，シヨ
糖，ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤
と一緒に用いることができる。更にステアリン酸
マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクのような潤滑剤もしばしば錠剤化用に有用で
ある。同様の形態の固形組成物は硬軟充填ゼラチ
ンカプセル中の充填剤としても用いることができ
る。この方式に好適な物質としては乳糖（または
ミルクシユガー）および高分子量ポリエチレング
リコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液ま
たはエリキシルが望ましい場合には、必須の活性
成分に種々の甘味剤や香料，着色剤や色素，必要
ならば乳濁剤や懸濁剤を水，エタノール，プロピ
レングリコール，グリセリンおよびそれらの混合
液のような希釈剤と一緒に混合することができ
る。 非経口投与用には、ごま油または落花生油，プ
ロピレングリコール水溶液または殺菌水溶液中の
式の新規化合物の溶液を用い得る。この水溶液
は必要ならば適当に緩衝化させ、まず液体希釈剤
を充分な塩水またはブドウ糖で等張化させねばな
らない。この水溶液は特に静脈内，筋肉内，皮下
および腹腔内投与に好適である。ついでながら、
使用される殺菌水は当業者に既知の標準的方法に
より容易に入手できる。 式の化合物は上述のような非経口投与用の医
薬用組成物水溶液の製造に有利に使用されるだけ
ではなく、目薬液としての使用にも適した医薬用
組成物の製造にも特に好都合である。この目薬液
は外用投与による糖尿病性白内障の治療に主とし
て関連し、本方法による白内障の治療は本発明の
好適な実施態様である。糖尿病性白内障の治療に
は、本発明の化合物を、例えば「レミングトンズ
フアマシユテイカルサイエンシス
（“Remingtons Pharmaceutical Sciences”）」第
15版，ページ1488〜1501〔マツク（Mack）出版，
イーストン（Easton），Pa〕に記載されたような
従来の製剤方法に従つて製造される目薬として目
に投与する。目薬には式の化合物または医薬と
して適当なその塩が重量で約0.01から約１％の濃
度（好適なのは医薬として適当な溶液，懸濁液ま
たは軟膏中約0.05から約0.5％）で含まれている。
用いる化合物や治療を受ける患者などにより濃度
は必然的に変化し、治療責任者が個々の患者への
最も適正な濃度を決定する。目薬は殺菌水溶液の
形態が好ましく、必要ならば、更に防腐剤，緩衝
剤，弾力剤，抗酸化剤，安定剤，非イオン性湿潤
剤，清浄剤，粘度増加剤などの成分を加える。好
適な防腐剤としてはベンズアルコニウムクロリ
ド，ベンズエトニウムクロリド，クロロブタノー
ル，チメロザールなどが挙げられる。好適な緩衝
剤としてはホウ酸，重炭酸ナトリウム，重炭酸カ
リウム，ホウ酸ナトリウム，ホウ酸カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，酢酸ナトリウム，
重リン酸ナトリウムなどが挙げられ、PHを約６〜
８の間（好適なのは約７〜7.5の間）に保持する
のに充分な量を用いる。好適な弾力剤としてはデ
キストラン40，デキストラン70，デキストロー
ス，グリセリン，塩化カリウム，プロピレングリ
コール，塩化ナトリウムなどが挙げられ、目薬液
の塩化ナトリウム当量は＋0.9または−0.2％の範
囲内である。好適な抗酸化剤および安定剤として
は重亜硫酸ナトリウム，メタ重亜硫酸ナトリウ
ム，チオ亜硫酸ナトリウム，チオ尿素などが挙げ
られる。好適な湿潤剤および清浄剤としてはポリ
ソルベート80，ポリソルベート20，ポロキサマー
282およびチロキサボールが挙げられる。好適な
粘度増加剤としてはデキストラン40，デキストラ
ン70，ゼラチン，グリセリン，ヒドロキシエチル
セルロース，ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス，ラノリン，メチルセルロース，ペトロラタ
ン，ポリエチレングリコール，ポリビニルアルコ
ール，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリ
ドン，カルボキシメチルセルロースなどが挙げら
れる。目薬は、例えば滴下のような従来の方法ま
たは目薬液に目を浸して治療する必要のある患者
の目に外用投与される。 糖尿病の慢性併発症の制御剤としての本発明の
化合物の活性は多数の通常の生物学的または薬学
的試験によつて決定される。好適な試薬としては
(1)単離したアルドースリダクターゼの酵素活性の
阻害能の測定；(2)急性ストレプトゾトシン処理し
た糖尿病ラツトの座骨神経や水晶体内のソルビト
ール蓄積の減少または阻害する能力の測定；(3)慢
性ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの座骨神
経や水晶体に既に上昇しているソルビトール濃度
を低下させる能力の測定；(4)急性ストレプトゾト
シン処理した糖尿病ラツトの座骨神経や水晶体の
ガラクチトール形成の防止または阻害する能力の
測定；(5)慢性ガラクトース血症ラツトの白内障形
成を遅らせたり水晶体の不透明度を軽減する能力
の測定；(6)単離したラツト水晶体をブドウ糖と培
養した時にソルビトール蓄積や白内障形成を防止
する能力の測定；および(7)単離したラツト水晶体
をブドウ糖と培養して既に上昇したソルビトール
濃度を減少させる能力の測定、が挙げられる。 本発明の化合物の水晶体アアルドースリダクタ
ーゼに対する阻害作用は次のように試験された。 試験方法 ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカルケミス
トリー（The Journal of Biological
Chemistry）Vo1.240P877−882（1965）のハイマ
ンおよびキノシタ“水晶体アルドースリダクター
ゼの単離および特性”の方法を使用した。 酵素調製 アルドースリダクターゼ（以下ARと略す）
は、ラツトの水晶体によついて報告されたハイマ
ン（Hsyman）とキノシタの方法の変法としてヒ
トの胎盤から部分的に精製された。すなわち、新
しく得られた胎盤を３容量部の0.1Mリン酸カリ
ウム緩衝液（PH7.0，5mM2−メルカプトエタノ
ール含有）中でホモジナイズし、33000Gで４℃
で20分間遠心分離した。前段階からの上清をいつ
しよにしたものを30〜75％硫酸ンモニウムで分画
した。得られたペレツトをいつしよにして最小量
の緩衝液に再懸濁して一晩透析した。透析物を
DEAEセルロース上でクロマトグラフイーにか
け、ARを０−1MNaClによる直線濃度勾配で溶
出した。AR活性を有するピークフラクシヨンン
をいつしよにし、各１部分を凍結して貯蔵した。
この方法によりAR活性が30倍を越える濃縮され
た酵素調製物を得た。 検定方法 アルドースリダクターゼは、アボツト
（Abbot）VPバイ−クロマテイ−クリニカルアナ
ライザ−（bi−chromatic clinical analyzer）で
ニコチンアミドジヒドロピリジン（NADPH）
酸化速度の減少を340nmにおいて24℃で10分間測
定することによつて検定した。アルドースリダク
ターゼの単位は、基質としてのdl−グリセリンア
ルデヒドによつて１分当り25℃で酸化される１マ
イクロモルのNADPHと定義した。試験化合物
は種々の濃度で評化した。結果はNADPHの対
照速度の阻害％として示した。 検定条件 アルドースリダクターゼは、0.25mlの50mMリ
ン酸カリウム緩衝液（PH7.1，400mM硫酸アンモ
ニウム，0.067mMNADPHおよび0.5mMdl−グ
リセリンアルデヒド含有）中で測定した。10分間
に４ミリ単位に等しいNADPH酸化を生ぜしめ
るに充分なアルド−スリダクターゼを加えた。 結 果 下表に示す結果が得られた。
アルコキシ）CH2Clと反応させて合成する。この
反応は一般にエタノールのような（C1−C4）ア
ルコール，クロロホルムまたは塩化メチレンのよ
うなハロ炭素、またはジグリムのようなエーテル
溶液といつた反応不活性溶媒中で進行する。反応
温度は室温から使用溶媒の還流温度までの範囲で
ある。反応時間は約15分から約２時間あるいはそ
れ以上の範囲である。 出発物質（）は市販のものを購入するかまた
はジヤーナルオブジアメリカンケミカルソサイエ
テイ（Ｊ，Am，Chem.Soc.）53，309（1935）お
よびジヤーナルオブオーガニツクケミストリー
（J.Org.Chem.）29，2652（1964）に記載されたよ
うな従来の手法に従つて合成され得る。 トリ（C1−C4）アルコキシ）CH2Cl化合物は
既知であるか、または１，１，１−トリアルコキ
シエタンをピリジンおよび炭化水素溶媒中、Ｎ−
クロルスクシンイミドまたはクロリンとを反応さ
せることによつて合成され得る。最初のクロル化
反応は一般に溶媒（好適なのは四塩化炭素やテト
ラクロルエチレンのような非極性溶媒）中で実施
される。反応は約40℃から溶媒の還流温度の範囲
で都合良く実施される。ピリジン中塩素との反応
は塩化メチレン，クロロホルムまたはトリクロル
エタンのような１個以上の塩素原子および炭素数
１〜６のクロル炭化水素溶媒の存在下で行なわな
ければならない。 反応機構Ｂは最終化合物においてR2がメチレ
ン架橋に結合したベンゾとのベンゾ−複素環の環
である化合物である３−（ベンゾチアゾール−５
−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−
イル酢酸の合成を例示している。R2が最終化合
物においてＺに結合したベンゾとのベンゾ−複素
環の環である他の化合物も同様の方法で合成され
得る。機構Ｂでは、５−メチルベンゾチアゾール
をＮ−ブロムスクシンイミドのようなブロム化剤
と反応させると５−ブロムメチルベンゾチアゾー
ルが得られ、次に４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イルアセテートと反応機構Ａで化合物
（）の化合物（）への変換に関して上で概説
したような条件下で反応させると３−（５−メチ
ルベンゾチアゾリル）−４−オキソ−3H−フタラ
ジン−１−イルアセテートが得られる。 R1がヒドロキシである化合物（）の医薬と
して適当な塩基付加塩は通常の方法により医薬に
適当な陽イオンから形成され得る。これらの塩は
式の化合物を目的の医薬として適当な陽イオン
で処理し、生じた溶液を留去（減圧下が好まし
い）して乾燥させることにより容易に合成され得
る。もしくは式の化合物の低級アルキルアルコ
ール溶液を目的の金属のアルコキシドと混合し、
次にその溶液を留去して乾燥させる。この目的に
好適な医薬として適当な陽イオンとしては（もち
ろんこれらに限定される訳ではない）カリウムや
ナトリウムのようなアルカリ金属陽イオン，アン
モニウムやＮ−メチルグルカミン（メグルミン）
のような水溶性アミン付加塩，低級アルカノール
アンモニウムや医薬として適当な有機アミンとの
他の塩基塩，およびカルシウムやマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属陽イオンが挙げられる。 式の化合物の医薬として適当な酸付加塩は遊
離塩基（）の溶液または懸濁液を約１化学当量
の医薬として適当な酸と反応させるという通常の
方法で合成される。塩の単離には通常の濃縮およ
び再結晶技法を用いる。好適な酸の例としては酢
酸，乳酸，こはく酸，マレイン酸，酒石酸，くえ
ん酸，グルコン酸，アスコルビン酸，安息香酸，
桂皮酸，フマール酸，硫酸，リン酸，塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸，スルフアミン酸，メタン
スルホン酸，ベンゼンスルホン酸のようなスルホ
ン酸および関連した酸などが挙げられる。好適な
のは、リン酸である。 式の新規化合物および医薬として適当なその
塩は糖尿病性白内障，網膜症および神経症のよう
な糖尿病の慢性併発症の治療において酵素アルド
ースリダクターゼの阻害剤として有用である。本
特許請求の範囲および明細書において、治療とは
このような症状の防止および軽減の両方を包含す
ることを意味している。化合物は経口，非経口お
よび外用を含む従来の種々の投与経路による治療
を必要とする患者に投与され得る。一般には本化
合物は経口またな非経口により約0.5と25mg／Kg
（治療を受ける患者の体重）／日の間の投与量
（好適なのは約1.0〜10mg／Kg）で投与される。し
かし治療を受ける患者の状態により、投与量の変
化は必然的に生じ得る。投与に対して責任を持つ
者が個々の患者への適正投与量を決定する。 本発明の新規化合物は単独で、または医薬とし
て適当な担体と混合して単一または分割投与のい
ずれかによつて投与され得る。好適な医薬用担体
としては不活性個体希釈剤または充填剤，殺菌水
溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。式の
新規化合物および医薬として適当な担体を混合し
て形成した医薬用組成物は錠剤，粉末，ロゼンジ
（甘味錠剤），シロツプ，注射液などの種々の投与
形態で容易に投与される。もし必要ならばこの医
薬用組成物に香料，結合剤，賦形剤などの成分を
更に含めることもできる。経口投与用には、くえ
ん酸ナトリウム，炭酸カルシウムおよびリン酸カ
ルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は澱
粉，アルギン酸およびある種のケイ酸複合体のよ
うな種々の崩壊剤をポリビニルピロリドン，シヨ
糖，ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤
と一緒に用いることができる。更にステアリン酸
マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクのような潤滑剤もしばしば錠剤化用に有用で
ある。同様の形態の固形組成物は硬軟充填ゼラチ
ンカプセル中の充填剤としても用いることができ
る。この方式に好適な物質としては乳糖（または
ミルクシユガー）および高分子量ポリエチレング
リコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液ま
たはエリキシルが望ましい場合には、必須の活性
成分に種々の甘味剤や香料，着色剤や色素，必要
ならば乳濁剤や懸濁剤を水，エタノール，プロピ
レングリコール，グリセリンおよびそれらの混合
液のような希釈剤と一緒に混合することができ
る。 非経口投与用には、ごま油または落花生油，プ
ロピレングリコール水溶液または殺菌水溶液中の
式の新規化合物の溶液を用い得る。この水溶液
は必要ならば適当に緩衝化させ、まず液体希釈剤
を充分な塩水またはブドウ糖で等張化させねばな
らない。この水溶液は特に静脈内，筋肉内，皮下
および腹腔内投与に好適である。ついでながら、
使用される殺菌水は当業者に既知の標準的方法に
より容易に入手できる。 式の化合物は上述のような非経口投与用の医
薬用組成物水溶液の製造に有利に使用されるだけ
ではなく、目薬液としての使用にも適した医薬用
組成物の製造にも特に好都合である。この目薬液
は外用投与による糖尿病性白内障の治療に主とし
て関連し、本方法による白内障の治療は本発明の
好適な実施態様である。糖尿病性白内障の治療に
は、本発明の化合物を、例えば「レミングトンズ
フアマシユテイカルサイエンシス
（“Remingtons Pharmaceutical Sciences”）」第
15版，ページ1488〜1501〔マツク（Mack）出版，
イーストン（Easton），Pa〕に記載されたような
従来の製剤方法に従つて製造される目薬として目
に投与する。目薬には式の化合物または医薬と
して適当なその塩が重量で約0.01から約１％の濃
度（好適なのは医薬として適当な溶液，懸濁液ま
たは軟膏中約0.05から約0.5％）で含まれている。
用いる化合物や治療を受ける患者などにより濃度
は必然的に変化し、治療責任者が個々の患者への
最も適正な濃度を決定する。目薬は殺菌水溶液の
形態が好ましく、必要ならば、更に防腐剤，緩衝
剤，弾力剤，抗酸化剤，安定剤，非イオン性湿潤
剤，清浄剤，粘度増加剤などの成分を加える。好
適な防腐剤としてはベンズアルコニウムクロリ
ド，ベンズエトニウムクロリド，クロロブタノー
ル，チメロザールなどが挙げられる。好適な緩衝
剤としてはホウ酸，重炭酸ナトリウム，重炭酸カ
リウム，ホウ酸ナトリウム，ホウ酸カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，酢酸ナトリウム，
重リン酸ナトリウムなどが挙げられ、PHを約６〜
８の間（好適なのは約７〜7.5の間）に保持する
のに充分な量を用いる。好適な弾力剤としてはデ
キストラン40，デキストラン70，デキストロー
ス，グリセリン，塩化カリウム，プロピレングリ
コール，塩化ナトリウムなどが挙げられ、目薬液
の塩化ナトリウム当量は＋0.9または−0.2％の範
囲内である。好適な抗酸化剤および安定剤として
は重亜硫酸ナトリウム，メタ重亜硫酸ナトリウ
ム，チオ亜硫酸ナトリウム，チオ尿素などが挙げ
られる。好適な湿潤剤および清浄剤としてはポリ
ソルベート80，ポリソルベート20，ポロキサマー
282およびチロキサボールが挙げられる。好適な
粘度増加剤としてはデキストラン40，デキストラ
ン70，ゼラチン，グリセリン，ヒドロキシエチル
セルロース，ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス，ラノリン，メチルセルロース，ペトロラタ
ン，ポリエチレングリコール，ポリビニルアルコ
ール，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリ
ドン，カルボキシメチルセルロースなどが挙げら
れる。目薬は、例えば滴下のような従来の方法ま
たは目薬液に目を浸して治療する必要のある患者
の目に外用投与される。 糖尿病の慢性併発症の制御剤としての本発明の
化合物の活性は多数の通常の生物学的または薬学
的試験によつて決定される。好適な試薬としては
(1)単離したアルドースリダクターゼの酵素活性の
阻害能の測定；(2)急性ストレプトゾトシン処理し
た糖尿病ラツトの座骨神経や水晶体内のソルビト
ール蓄積の減少または阻害する能力の測定；(3)慢
性ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの座骨神
経や水晶体に既に上昇しているソルビトール濃度
を低下させる能力の測定；(4)急性ストレプトゾト
シン処理した糖尿病ラツトの座骨神経や水晶体の
ガラクチトール形成の防止または阻害する能力の
測定；(5)慢性ガラクトース血症ラツトの白内障形
成を遅らせたり水晶体の不透明度を軽減する能力
の測定；(6)単離したラツト水晶体をブドウ糖と培
養した時にソルビトール蓄積や白内障形成を防止
する能力の測定；および(7)単離したラツト水晶体
をブドウ糖と培養して既に上昇したソルビトール
濃度を減少させる能力の測定、が挙げられる。 本発明の化合物の水晶体アアルドースリダクタ
ーゼに対する阻害作用は次のように試験された。 試験方法 ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカルケミス
トリー（The Journal of Biological
Chemistry）Vo1.240P877−882（1965）のハイマ
ンおよびキノシタ“水晶体アルドースリダクター
ゼの単離および特性”の方法を使用した。 酵素調製 アルドースリダクターゼ（以下ARと略す）
は、ラツトの水晶体によついて報告されたハイマ
ン（Hsyman）とキノシタの方法の変法としてヒ
トの胎盤から部分的に精製された。すなわち、新
しく得られた胎盤を３容量部の0.1Mリン酸カリ
ウム緩衝液（PH7.0，5mM2−メルカプトエタノ
ール含有）中でホモジナイズし、33000Gで４℃
で20分間遠心分離した。前段階からの上清をいつ
しよにしたものを30〜75％硫酸ンモニウムで分画
した。得られたペレツトをいつしよにして最小量
の緩衝液に再懸濁して一晩透析した。透析物を
DEAEセルロース上でクロマトグラフイーにか
け、ARを０−1MNaClによる直線濃度勾配で溶
出した。AR活性を有するピークフラクシヨンン
をいつしよにし、各１部分を凍結して貯蔵した。
この方法によりAR活性が30倍を越える濃縮され
た酵素調製物を得た。 検定方法 アルドースリダクターゼは、アボツト
（Abbot）VPバイ−クロマテイ−クリニカルアナ
ライザ−（bi−chromatic clinical analyzer）で
ニコチンアミドジヒドロピリジン（NADPH）
酸化速度の減少を340nmにおいて24℃で10分間測
定することによつて検定した。アルドースリダク
ターゼの単位は、基質としてのdl−グリセリンア
ルデヒドによつて１分当り25℃で酸化される１マ
イクロモルのNADPHと定義した。試験化合物
は種々の濃度で評化した。結果はNADPHの対
照速度の阻害％として示した。 検定条件 アルドースリダクターゼは、0.25mlの50mMリ
ン酸カリウム緩衝液（PH7.1，400mM硫酸アンモ
ニウム，0.067mMNADPHおよび0.5mMdl−グ
リセリンアルデヒド含有）中で測定した。10分間
に４ミリ単位に等しいNADPH酸化を生ぜしめ
るに充分なアルド−スリダクターゼを加えた。 結 果 下表に示す結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
ロピリジン
毒 性 本発明のいずれの化合物も、マウスでの経口投
与によるLD50値が200mg／Kg（体重）を越えてい
る。 尚、本発明の化合物の治療有効量は10mg／Kgな
ので治療インデツクスは20を越える。それゆえ本
明の化合物は毒性なしと結論された。 本発明を以下の実施例に示す。しかし本発明が
これらの実施例の特定の細部に限定される訳では
ないと理解すべきである。プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（1HNMR）は重クロロホルム
（CDCl3）中溶液で測定し、ピーク位置はテトラ
メチルシラン（TMS）から低磁場へ百分分の何
（ppm）で表わす。ピーク形は以下のように表わ
す：Ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレツト；ｔ，ト
リプレツト；ｑ，カルテツト；ｍ，マルチブレツ
ト；br，広。 実施例 １ ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル
酢酸（Ｉ；R1＝OH；R3＝R4＝Ｈ，R2＝５−ブ
ロムベンゾチアゾル−２−イル Ａ ２，５−ジブロムチオアセトアニリド ２，５−ジブロムアセトニリド（45.0ｇ），五
硫化リン（24.4ｇ）およびベンゼン（500ml）の
混合物を18時間還流した。反応混合物を冷却後、
ベンゼン層をデカントし、10％水酸化カリウム溶
液（２×75ml）で抽出した。その塩基性抽出液を
エーテル（２×50ml）で洗浄し、希塩酸を添加し
てPH4.0の酸性にし、沈殿した２，５−ジブロム
チオアセトアニリドを集めて風乾した（収量14.4
ｇ；m.p.119−124℃）。 Ｂ ２−メチル−５−ブロムベンゾチアゾール 本化合物はシンセシス（Synthesis），1976，
731に記載された方法を適用して合成した。２，
５−ジブロムチオアセトアニリド（9.27ｇ）のＮ
−メチル−ピロリジノン溶液に水素ナトリウム
（鉱油中50％ｗ／ｗ分散液として1.93ｇ）を注意
深く添加した。添加が完了した後、その混合物を
1.5時間、150℃に加熱した。黒色の反応混合物を
氷水（300ml）に注ぎ、分離した褐色ゴム状物を
酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。その有機
抽出液を水洗（２×100ml）し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して留去した。生じた粗製固形物を
シリカゲルクロマトグラフイーで精製すると、表
題化合物（4.7ｇ；m.p.84−85℃）が得られた。 Ｃ ２−ブロムメチル−５−ブロムベンゾチアゾ
ール ２−メチル−５−ブロムベンゾチアゾール
（32.0ｇ），Ｎ−ブロムスクシンイミド（25.1ｇ）、
四塩化炭素（700ml）および触媒量の過酸化ベン
ゾイル（0.2ｇ）の混合物をUVランプで14時間照
射しながら還流した。反応混合物を室温に冷却
し、沈殿したスクシンイミドを過して除き、
液を留去して乾固させた。生じた固形物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製すると生成物
（7.8ｇ；m.p.107℃）が得られた。 Ｄ ３−（５−ブロムベンゾチアゾール−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（11.6ｇ）および水素化ナトリウム（288
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（150ml）溶液に５−ブロム−２−ブロム
メチルベンゾチアゾール（16.8ｇ）を添加し、生
じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混
合物を氷水（500ml）に注ぎ、10％HClを添加し
てPH4.0に調整して沈殿した粗製固形物を集めた。
これをシリカゲルクロマトグラフイーで精製する
と生成物（収量15.6ｇ；m.p.160〜161℃）が得ら
れた。 Ｅ ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸 ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−ル酢
酸エチル（15.0ｇ）およびジオキサン（150ml）
の混合物を蒸気浴上で温めて溶液にし、この溶液
に10％水酸化カリウム（20ml）のエタノール（50
ml）溶液を添加した。生じた暗紫色溶液を室温で
２時間撹拌し、濃縮して過剰のジオキサンとエタ
ノールを除いた。その濃縮液を水（100ml）で希
釈し、生じた溶液をエーテル（２×100ml）で洗
浄した。その水層を一緒にして、濃塩酸を添加し
てPH2.0の酸性にした。沈殿した固形物を塩化メ
チレン／エタノール（400ml／40ml）から結晶化
すると生成物（収量7.65ｇ；m.p.214℃）が得ら
れた。 実施例 ２ ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジア
ゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル−酢酸（Ｉ；R1＝OH；R3＝
R4＝Ｈ；R2＝２−ピリジル−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル Ａ ピリダミドオキシム ２−シアノピリジン（15ｇ）、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩（10ｇ）、炭酸ナトリウム（15.3ｇ）お
よびエタノール（100ml）の混合物を24時間還流
した。反応混合物を冷却して過し、液を留去
すると固形物が得られ、これを酢酸エチルで抽出
した。その有機抽出液を乾燥して留去し、残留物
をベンゼンから結晶化した（3.0ｇ；m.p.113〜
114℃）。 Ｂ ３−（２−ピリジル）−５−クロルメチル−
１，２，４−オキサゾール ピリダミドオキシム（4.5ｇ）、無水クロル酢酸
（8.4ｇ）およびトルエン（350ml）の混合物を12
時間還流した。その熱い溶液を冷却して水（２×
100ml）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×50
ml）、再び水（２×100ml）の順で洗浄し、有機層
を留去すると粗製固形物が得られた。この固形物
をヘキサンから結晶化すると生成物（3.4ｇ；m.
p.89−94℃）が得られた。 Ｃ ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.6ｇ）および水素化ナトリウム（0.5
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（15ml）溶液に３−（２−ピリジル）−５−
クロルメチル−１，２，４−オキサジアゾール
（1.5ｇ）を40分間で滴加した。更に10分間撹拌し
た後、反応混合物を水（50ml）に注ぎ、エーテル
で抽出した。そのエーテル層を留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフイーで精製すると生成
物（1.0ｇ；m.p.118−128℃）が得られた。 Ｄ ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸 ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジア
ゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチル（1.0ｇ）のメタノ
ール（10ml）溶液に20％KOH水溶液（0.5ml）を
添加し、その混合物を30分間還流した。過剰のメ
タノールを留去すると橙色残留物が得られた。そ
の残留物を水に溶解し、酢酸（１ml）で酸性に
し、沈殿した固形物を集めてイソプロパノールか
ら結晶化すると生成物（0.53ｇ；m.p.196−200
℃）が得られた。 実施例 ３ ３−〔３−（２−トリフルオロメチルフエニル）
−１，２，４−オキサジアゾル−２−イルメチ
ル〕−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸（Ｉ；R1＝OH；R3＝R4H；R2＝３−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，４−オキ
サジゾル−２−イル） Ａ ３−〔２−トリフルオロメチルフエニル〕−５
−クロルメチル−２，３，４−オキサジアゾー
ル ベル（Ber），1899，32（1975）に記載された方
法と同様にして２−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒドから合成した２−トリフルオロメチルベ
ンズイミジオキシム（2.9ｇ；m.p.115−116℃）
を無水アセトン（70ml）に溶解し、次に固形の炭
酸カリウム（2.0ｇ）を添加した。生じたスラリ
ーを氷水浴で15−18℃に冷却し、アセトン（10
ml）に溶解したクロルアセチルクロリト（1.1ml）
の溶液を添加した。添加後、氷浴を外し、反応混
合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。アセトン
を留去すると白色残留物が得られ、これを水とこ
するとＯ−クロルアセチル−２−トリフルオロメ
チルベンズイミドオキシム（3.0ｇ；m.p.108−
110℃）が得られた。この生成物をトルエン（50
ml）と混合し、1.5時間還流した。そのトルエン
溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（10
ml）および水で洗浄し、有機層を乾燥して留去し
た。生じた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラ
フイーで精製すると黄色油状物として表題化合物
が得られた。 1HNMR（CDCl3，6OMHz）：4.0（Ｓ，2H），4.4
（Ｓ，2H），7.3（Ｓ，5H）。 Ｂ ３−〔３−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾル−２−イル
メチル〕−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.4ｇ）および水素化ナトリウム（0.43
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（10ml）溶液に３−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−５−クロルメチル−１，２，４
−オキサジアゾール（1.7ｇ）を添加し、室温で
30分間撹拌した。反応混合物を水（20ml）に注
ぎ、10％HClでPH2.0の酸性にし、沈殿した固形
物を集めた。その固形物をイソプロパノールとこ
すると白色結晶性固形物として生成物（1.65ｇ；
m.p.111−115℃）が得られた。 Ｃ ３−〔３−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，４−オキサアゾル−２−イルメ
チル〕−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸 ３−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，４−オキサジアゾル−２−イルメチル−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチル
（1.6ｇ）および20％ｗ／wKOH水溶液（0.5ml）
を含んだメタノール（50ml）の混合物を蒸気浴上
で１時間加熱した。メタノールを留去して得られ
た残留物に水（20ml）を添加し、10％HClを添加
して溶液をPH２に調整した。沈殿した固形物をベ
ンゼンから結晶化した（0.7ｇ；m.p.132−134
℃）。 実施例 ４ ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸〔Ｉ；R1＝OH；R3＝R4＝HR2＝３−（Ｎ
−メチルベンズイミダゾル−２−イル）〕 Ａ ３−（Ｎ−メチルベンンズイミダゾル−２−
イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−
１−イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（２，３，４ｇ）および水素化ナトリウム
（0.58ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチル
ホルムアミド（20ml）溶液を室温で15間撹拌し
た。この溶液にＮ−メチル−２−クロルメチルベ
ンズイミダゾール〔2.4ｇ；JACS，65，1854
（1943）に従つて合成〕を添加して、更に１時間
撹拌した。それを水（150ml）に注ぎ、酢酸エチ
ル（２×100ml）で抽出した。その有機抽出液を
乾燥し、留去して残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーで精製すると生成物（2.04ｇ；m.p.118
℃）が得られた。 Ｂ ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸 ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）
−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（2.0ｇ）の温メタノール（100ml）溶液に
10％KOH（10ml）を添加し、室温で2.5時間撹拌
して留去すると固形物が得られた。この固形物を
水（50ml）に溶解し、エーテル（50ml）で洗浄し
て、その水層に酢酸を添加してPH6.0に調整した。
生じた白色固形物を集めて乾燥し、メタノール／
塩化メチレンの混合液から結晶化すると表題化合
物（0.68ｇ；m.p.230℃分解）が得られた。 実施例 ５ ３−（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−
１−イル酢酸（Ｉ：R1＝OH；R3＝R4＝Ｈ；R2
＝オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル） ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.25ｇ）を水素化ナトリウム（285mg；
鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルムアミ
ド（10ml）懸濁液に添加して得られた溶液を２−
クロルメチル−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン（1.0ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）溶
液に滴加した。２時間後、その反応混合物を冷水
（20ml）に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエー
テル抽出液を水洗（２×50ml）し、乾燥して留去
した。生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製すると３−（オキサゾロ（４，
５−ｂ〕ピリジン−２−イルメチル）−４−オキ
ソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチル（m.
p.105−107℃）が得られ、直接次の工程に使用し
た。その生成物を20％水酸化カリウム水溶液
（0.5ml）を含んだメタノール（５ml）に溶解し、
蒸気浴上で15分間加熱した。その溶液を留去して
乾固し、残留物を水に溶解して酢酸（２ml）で酸
性にした。生じた黄色沈殿物を集め、熱メタノー
ルでこすり、過すると白色固形物として表題化
合物（0.32ｇ；m.p.228−230℃）が得られた。 実施例 ６ ３−（２−ベンゾチアゾリル）−４−オキソ−
3H−フタラジン−１−イル酢酸メチル（1.92ｇ）
の10％水酸化カリウム水溶液（５ml）を含んだメ
タノール（50ml）溶液を室温で４時間撹拌した。
その溶液を濃縮してメタノールを除き、濃縮液を
水（75ml）で希釈して酢酸エチルで洗浄した。そ
の水層を分離し、濃塩酸でPH2.0の酸性にした。
沈殿した固形物を集めイソプロピルアルコールか
ら結晶化すると３−（２−ベンゾチアゾリル）−４
−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸（876
mg；m.p.205℃分解）が得られた。 実施例 ７ 実施例６に従つて以下の化合物を合成した：
毒 性 本発明のいずれの化合物も、マウスでの経口投
与によるLD50値が200mg／Kg（体重）を越えてい
る。 尚、本発明の化合物の治療有効量は10mg／Kgな
ので治療インデツクスは20を越える。それゆえ本
明の化合物は毒性なしと結論された。 本発明を以下の実施例に示す。しかし本発明が
これらの実施例の特定の細部に限定される訳では
ないと理解すべきである。プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（1HNMR）は重クロロホルム
（CDCl3）中溶液で測定し、ピーク位置はテトラ
メチルシラン（TMS）から低磁場へ百分分の何
（ppm）で表わす。ピーク形は以下のように表わ
す：Ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレツト；ｔ，ト
リプレツト；ｑ，カルテツト；ｍ，マルチブレツ
ト；br，広。 実施例 １ ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル
酢酸（Ｉ；R1＝OH；R3＝R4＝Ｈ，R2＝５−ブ
ロムベンゾチアゾル−２−イル Ａ ２，５−ジブロムチオアセトアニリド ２，５−ジブロムアセトニリド（45.0ｇ），五
硫化リン（24.4ｇ）およびベンゼン（500ml）の
混合物を18時間還流した。反応混合物を冷却後、
ベンゼン層をデカントし、10％水酸化カリウム溶
液（２×75ml）で抽出した。その塩基性抽出液を
エーテル（２×50ml）で洗浄し、希塩酸を添加し
てPH4.0の酸性にし、沈殿した２，５−ジブロム
チオアセトアニリドを集めて風乾した（収量14.4
ｇ；m.p.119−124℃）。 Ｂ ２−メチル−５−ブロムベンゾチアゾール 本化合物はシンセシス（Synthesis），1976，
731に記載された方法を適用して合成した。２，
５−ジブロムチオアセトアニリド（9.27ｇ）のＮ
−メチル−ピロリジノン溶液に水素ナトリウム
（鉱油中50％ｗ／ｗ分散液として1.93ｇ）を注意
深く添加した。添加が完了した後、その混合物を
1.5時間、150℃に加熱した。黒色の反応混合物を
氷水（300ml）に注ぎ、分離した褐色ゴム状物を
酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。その有機
抽出液を水洗（２×100ml）し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して留去した。生じた粗製固形物を
シリカゲルクロマトグラフイーで精製すると、表
題化合物（4.7ｇ；m.p.84−85℃）が得られた。 Ｃ ２−ブロムメチル−５−ブロムベンゾチアゾ
ール ２−メチル−５−ブロムベンゾチアゾール
（32.0ｇ），Ｎ−ブロムスクシンイミド（25.1ｇ）、
四塩化炭素（700ml）および触媒量の過酸化ベン
ゾイル（0.2ｇ）の混合物をUVランプで14時間照
射しながら還流した。反応混合物を室温に冷却
し、沈殿したスクシンイミドを過して除き、
液を留去して乾固させた。生じた固形物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製すると生成物
（7.8ｇ；m.p.107℃）が得られた。 Ｄ ３−（５−ブロムベンゾチアゾール−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（11.6ｇ）および水素化ナトリウム（288
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（150ml）溶液に５−ブロム−２−ブロム
メチルベンゾチアゾール（16.8ｇ）を添加し、生
じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混
合物を氷水（500ml）に注ぎ、10％HClを添加し
てPH4.0に調整して沈殿した粗製固形物を集めた。
これをシリカゲルクロマトグラフイーで精製する
と生成物（収量15.6ｇ；m.p.160〜161℃）が得ら
れた。 Ｅ ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸 ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−ル酢
酸エチル（15.0ｇ）およびジオキサン（150ml）
の混合物を蒸気浴上で温めて溶液にし、この溶液
に10％水酸化カリウム（20ml）のエタノール（50
ml）溶液を添加した。生じた暗紫色溶液を室温で
２時間撹拌し、濃縮して過剰のジオキサンとエタ
ノールを除いた。その濃縮液を水（100ml）で希
釈し、生じた溶液をエーテル（２×100ml）で洗
浄した。その水層を一緒にして、濃塩酸を添加し
てPH2.0の酸性にした。沈殿した固形物を塩化メ
チレン／エタノール（400ml／40ml）から結晶化
すると生成物（収量7.65ｇ；m.p.214℃）が得ら
れた。 実施例 ２ ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジア
ゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル−酢酸（Ｉ；R1＝OH；R3＝
R4＝Ｈ；R2＝２−ピリジル−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル Ａ ピリダミドオキシム ２−シアノピリジン（15ｇ）、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩（10ｇ）、炭酸ナトリウム（15.3ｇ）お
よびエタノール（100ml）の混合物を24時間還流
した。反応混合物を冷却して過し、液を留去
すると固形物が得られ、これを酢酸エチルで抽出
した。その有機抽出液を乾燥して留去し、残留物
をベンゼンから結晶化した（3.0ｇ；m.p.113〜
114℃）。 Ｂ ３−（２−ピリジル）−５−クロルメチル−
１，２，４−オキサゾール ピリダミドオキシム（4.5ｇ）、無水クロル酢酸
（8.4ｇ）およびトルエン（350ml）の混合物を12
時間還流した。その熱い溶液を冷却して水（２×
100ml）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×50
ml）、再び水（２×100ml）の順で洗浄し、有機層
を留去すると粗製固形物が得られた。この固形物
をヘキサンから結晶化すると生成物（3.4ｇ；m.
p.89−94℃）が得られた。 Ｃ ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.6ｇ）および水素化ナトリウム（0.5
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（15ml）溶液に３−（２−ピリジル）−５−
クロルメチル−１，２，４−オキサジアゾール
（1.5ｇ）を40分間で滴加した。更に10分間撹拌し
た後、反応混合物を水（50ml）に注ぎ、エーテル
で抽出した。そのエーテル層を留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフイーで精製すると生成
物（1.0ｇ；m.p.118−128℃）が得られた。 Ｄ ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−
フタラジン−１−イル酢酸 ３−（２−ピリジル−１，２，４−オキサジア
ゾル−５−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチル（1.0ｇ）のメタノ
ール（10ml）溶液に20％KOH水溶液（0.5ml）を
添加し、その混合物を30分間還流した。過剰のメ
タノールを留去すると橙色残留物が得られた。そ
の残留物を水に溶解し、酢酸（１ml）で酸性に
し、沈殿した固形物を集めてイソプロパノールか
ら結晶化すると生成物（0.53ｇ；m.p.196−200
℃）が得られた。 実施例 ３ ３−〔３−（２−トリフルオロメチルフエニル）
−１，２，４−オキサジアゾル−２−イルメチ
ル〕−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢
酸（Ｉ；R1＝OH；R3＝R4H；R2＝３−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，４−オキ
サジゾル−２−イル） Ａ ３−〔２−トリフルオロメチルフエニル〕−５
−クロルメチル−２，３，４−オキサジアゾー
ル ベル（Ber），1899，32（1975）に記載された方
法と同様にして２−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒドから合成した２−トリフルオロメチルベ
ンズイミジオキシム（2.9ｇ；m.p.115−116℃）
を無水アセトン（70ml）に溶解し、次に固形の炭
酸カリウム（2.0ｇ）を添加した。生じたスラリ
ーを氷水浴で15−18℃に冷却し、アセトン（10
ml）に溶解したクロルアセチルクロリト（1.1ml）
の溶液を添加した。添加後、氷浴を外し、反応混
合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。アセトン
を留去すると白色残留物が得られ、これを水とこ
するとＯ−クロルアセチル−２−トリフルオロメ
チルベンズイミドオキシム（3.0ｇ；m.p.108−
110℃）が得られた。この生成物をトルエン（50
ml）と混合し、1.5時間還流した。そのトルエン
溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（10
ml）および水で洗浄し、有機層を乾燥して留去し
た。生じた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラ
フイーで精製すると黄色油状物として表題化合物
が得られた。 1HNMR（CDCl3，6OMHz）：4.0（Ｓ，2H），4.4
（Ｓ，2H），7.3（Ｓ，5H）。 Ｂ ３−〔３−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾル−２−イル
メチル〕−４−オキソ−3H−フタラジン−１−
イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.4ｇ）および水素化ナトリウム（0.43
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（10ml）溶液に３−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−５−クロルメチル−１，２，４
−オキサジアゾール（1.7ｇ）を添加し、室温で
30分間撹拌した。反応混合物を水（20ml）に注
ぎ、10％HClでPH2.0の酸性にし、沈殿した固形
物を集めた。その固形物をイソプロパノールとこ
すると白色結晶性固形物として生成物（1.65ｇ；
m.p.111−115℃）が得られた。 Ｃ ３−〔３−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，４−オキサアゾル−２−イルメ
チル〕−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸 ３−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，４−オキサジアゾル−２−イルメチル−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチル
（1.6ｇ）および20％ｗ／wKOH水溶液（0.5ml）
を含んだメタノール（50ml）の混合物を蒸気浴上
で１時間加熱した。メタノールを留去して得られ
た残留物に水（20ml）を添加し、10％HClを添加
して溶液をPH２に調整した。沈殿した固形物をベ
ンゼンから結晶化した（0.7ｇ；m.p.132−134
℃）。 実施例 ４ ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル
メチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イ
ル酢酸〔Ｉ；R1＝OH；R3＝R4＝HR2＝３−（Ｎ
−メチルベンズイミダゾル−２−イル）〕 Ａ ３−（Ｎ−メチルベンンズイミダゾル−２−
イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−
１−イル酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（２，３，４ｇ）および水素化ナトリウム
（0.58ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチル
ホルムアミド（20ml）溶液を室温で15間撹拌し
た。この溶液にＮ−メチル−２−クロルメチルベ
ンズイミダゾール〔2.4ｇ；JACS，65，1854
（1943）に従つて合成〕を添加して、更に１時間
撹拌した。それを水（150ml）に注ぎ、酢酸エチ
ル（２×100ml）で抽出した。その有機抽出液を
乾燥し、留去して残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーで精製すると生成物（2.04ｇ；m.p.118
℃）が得られた。 Ｂ ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−１
−イル酢酸 ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）
−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（2.0ｇ）の温メタノール（100ml）溶液に
10％KOH（10ml）を添加し、室温で2.5時間撹拌
して留去すると固形物が得られた。この固形物を
水（50ml）に溶解し、エーテル（50ml）で洗浄し
て、その水層に酢酸を添加してPH6.0に調整した。
生じた白色固形物を集めて乾燥し、メタノール／
塩化メチレンの混合液から結晶化すると表題化合
物（0.68ｇ；m.p.230℃分解）が得られた。 実施例 ５ ３−（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン−
１−イル酢酸（Ｉ：R1＝OH；R3＝R4＝Ｈ；R2
＝オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル） ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.25ｇ）を水素化ナトリウム（285mg；
鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルムアミ
ド（10ml）懸濁液に添加して得られた溶液を２−
クロルメチル−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン（1.0ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）溶
液に滴加した。２時間後、その反応混合物を冷水
（20ml）に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエー
テル抽出液を水洗（２×50ml）し、乾燥して留去
した。生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製すると３−（オキサゾロ（４，
５−ｂ〕ピリジン−２−イルメチル）−４−オキ
ソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エチル（m.
p.105−107℃）が得られ、直接次の工程に使用し
た。その生成物を20％水酸化カリウム水溶液
（0.5ml）を含んだメタノール（５ml）に溶解し、
蒸気浴上で15分間加熱した。その溶液を留去して
乾固し、残留物を水に溶解して酢酸（２ml）で酸
性にした。生じた黄色沈殿物を集め、熱メタノー
ルでこすり、過すると白色固形物として表題化
合物（0.32ｇ；m.p.228−230℃）が得られた。 実施例 ６ ３−（２−ベンゾチアゾリル）−４−オキソ−
3H−フタラジン−１−イル酢酸メチル（1.92ｇ）
の10％水酸化カリウム水溶液（５ml）を含んだメ
タノール（50ml）溶液を室温で４時間撹拌した。
その溶液を濃縮してメタノールを除き、濃縮液を
水（75ml）で希釈して酢酸エチルで洗浄した。そ
の水層を分離し、濃塩酸でPH2.0の酸性にした。
沈殿した固形物を集めイソプロピルアルコールか
ら結晶化すると３−（２−ベンゾチアゾリル）−４
−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸（876
mg；m.p.205℃分解）が得られた。 実施例 ７ 実施例６に従つて以下の化合物を合成した：
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ８
４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
メチル（1.09ｇ）および水素化ナトリウム
（0.269ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチル
ホルムアミド（25ml）溶液を窒素気流下室温で２
時間撹拌した。得られた溶液に２−ブロムメチル
ベンゾチアゾール（1.14ｇ）のジメチルホルムア
ミド（５ml）溶液を添加し、その反応混合物を更
に１時間撹拌し、氷水（50ml）に注いだ。その混
合物のPHを10％塩素（５ml）を添加して4.0にし、
酢酸エチル（100ml）で抽出した。その抽出液を
水洗（50ml）し、HgSO4で乾燥して留去した。
粗生成物（1.92ｇ）、（２−ベンゾチアゾリル）−
４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸メ
チル、はNMRスペクトル（表２を参照）により
確認された。表２の他の化合物も適当な４−オキ
ソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エステルと
２−ブロムメチルベンゾチアゾールを用いて同様
の方法により合成された。 融点は℃である。
メチル（1.09ｇ）および水素化ナトリウム
（0.269ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチル
ホルムアミド（25ml）溶液を窒素気流下室温で２
時間撹拌した。得られた溶液に２−ブロムメチル
ベンゾチアゾール（1.14ｇ）のジメチルホルムア
ミド（５ml）溶液を添加し、その反応混合物を更
に１時間撹拌し、氷水（50ml）に注いだ。その混
合物のPHを10％塩素（５ml）を添加して4.0にし、
酢酸エチル（100ml）で抽出した。その抽出液を
水洗（50ml）し、HgSO4で乾燥して留去した。
粗生成物（1.92ｇ）、（２−ベンゾチアゾリル）−
４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸メ
チル、はNMRスペクトル（表２を参照）により
確認された。表２の他の化合物も適当な４−オキ
ソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸エステルと
２−ブロムメチルベンゾチアゾールを用いて同様
の方法により合成された。 融点は℃である。
【表】
【表】
【表】
実施例 ９
４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（23.4ｇ）のジメチルホルムアミド（175
ml）溶液を10℃に保ち、ｔ−ブトキシカリウム
（11.2ｇ）を５分間に一部ずつ添加した。生じた
橙色溶液を室温にし、５−トリフルオロメチル−
２−クロルメチルベンゾチアゾールのジメチルホ
ルムアミド（25ml）溶液を15分間に徐々に添加し
た。更に30分間撹拌した後、その混合物を氷水
（1500ml）に注いだ。沈殿した固形物を集めてイ
ソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（250ml／500
ml）の混合液で洗浄した。生じた淡黄色固形物，
３−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチア
ゾリルメチル）−４−オキソ−フタラジニル酢酸
エチル、を風乾した（44.3ｇ；m.p.134−136℃）。 実施例 10 実施例1Dの方法に従つて、以下の化合物を合
成した：
エチル（23.4ｇ）のジメチルホルムアミド（175
ml）溶液を10℃に保ち、ｔ−ブトキシカリウム
（11.2ｇ）を５分間に一部ずつ添加した。生じた
橙色溶液を室温にし、５−トリフルオロメチル−
２−クロルメチルベンゾチアゾールのジメチルホ
ルムアミド（25ml）溶液を15分間に徐々に添加し
た。更に30分間撹拌した後、その混合物を氷水
（1500ml）に注いだ。沈殿した固形物を集めてイ
ソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（250ml／500
ml）の混合液で洗浄した。生じた淡黄色固形物，
３−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチア
ゾリルメチル）−４−オキソ−フタラジニル酢酸
エチル、を風乾した（44.3ｇ；m.p.134−136℃）。 実施例 10 実施例1Dの方法に従つて、以下の化合物を合
成した：
【表】
実施例６の方法に従つて、以下の化合物を上記
の化合物を単離せずに用いて合成した。
の化合物を単離せずに用いて合成した。
【表】
実施例 11
実施例3Bに従つて、以下の化合物を合成した。
【表】
実施例 12
実施例3Cに従つて、以下の化合物を合成した。
【表】
実施例 13
３−（キノリン−２−イルメチル）−４−オキソ
−3H−６，７−ジクロルフタラジン−１−イル
酢酸（Ｉ；R1＝OH；R2＝キノリン−２−イル；
R3＝R4＝Cl） Ａ 無水４，５−ジクロルフタール酸 市販の４，５−クロルフタール酸（50.4ｇ）お
よび無水酢酸（150ml）の混合物を２時間還流し
た。冷却して沈殿した生成物を集め、真空乾燥し
た（37.0ｇ；m.p.180−181℃）。 Ｂ ３−エトキシカルボニルメチリデン−５，６
−ジクロルフタリド 無水４，５−ジクロルフタール酸（10.0ｇ）お
よび（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホ
スホフラン（16.0ｇ）のクロロホルム（450ml）
溶液を16時間還流した。クロロホルムを留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製す
ると生成物（9.34ｇ）が得られた。 Ｃ ６，７−ジクロル−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチル ３−エトキシカルボニルメチリデン−５，６−
ジクロルフタリド（9.37ｇ）、エタノール（300
ml）およびヒドラジン（1.1ml）の混合物を３時
間還流した。冷却後沈殿した固形物を集めた
（6.85ｇ；質量スペクトル，ｍ／e300および227）。 Ｄ ６，７−ジクロル−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチルおよび２−クロル
メチルキノリンから実施例６に従つて表題化合
物（m.p.202−203℃）を合成した。 実施例 14 ３−（キノリン−２−イルメチル）−４−オキソ
−3H−フタラジン−１−イル酢酸（IR1＝OH；
R3＝R4＝Ｈ；R2＝キノリン−２−イル） ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.0ｇ）および水素化ナトリウム（鉱油
中60％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルムアミド
（30ml）溶液に２−ブロムメチルキノリン（1.05
ｇ）を添加した。生じた溶液を室温で30分間撹拌
し、1NHCl（５ml）を含んだ水（100ml）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。その有機層を水洗（３×
50ml）し、乾燥して留去すると３−（キノリン−
２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イル酢酸エチル（1.54ｇ）が得られた。こ
の物質を水／ジオキサン混合液（70ml／70ml）に
溶解した。その溶液に5N水酸化カリウム（５ml）
を添加し、室温で15分間撹権拌し、濃縮して過剰
のジオキサンを除き、水（150ml）で希釈して酢
酸エチル（３×70ml）で洗浄した。その水層を濃
HClでPH２に調整し、沈殿した固形物を熱酢酸エ
チル中でこすり、過すると表題化合物（0.54
ｇ；m.p.193−194℃）が得られた。 実施例 15 実施例６に従つて、以下の化合物を合成した。
−3H−６，７−ジクロルフタラジン−１−イル
酢酸（Ｉ；R1＝OH；R2＝キノリン−２−イル；
R3＝R4＝Cl） Ａ 無水４，５−ジクロルフタール酸 市販の４，５−クロルフタール酸（50.4ｇ）お
よび無水酢酸（150ml）の混合物を２時間還流し
た。冷却して沈殿した生成物を集め、真空乾燥し
た（37.0ｇ；m.p.180−181℃）。 Ｂ ３−エトキシカルボニルメチリデン−５，６
−ジクロルフタリド 無水４，５−ジクロルフタール酸（10.0ｇ）お
よび（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホ
スホフラン（16.0ｇ）のクロロホルム（450ml）
溶液を16時間還流した。クロロホルムを留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製す
ると生成物（9.34ｇ）が得られた。 Ｃ ６，７−ジクロル−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチル ３−エトキシカルボニルメチリデン−５，６−
ジクロルフタリド（9.37ｇ）、エタノール（300
ml）およびヒドラジン（1.1ml）の混合物を３時
間還流した。冷却後沈殿した固形物を集めた
（6.85ｇ；質量スペクトル，ｍ／e300および227）。 Ｄ ６，７−ジクロル−４−オキソ−3H−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチルおよび２−クロル
メチルキノリンから実施例６に従つて表題化合
物（m.p.202−203℃）を合成した。 実施例 14 ３−（キノリン−２−イルメチル）−４−オキソ
−3H−フタラジン−１−イル酢酸（IR1＝OH；
R3＝R4＝Ｈ；R2＝キノリン−２−イル） ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.0ｇ）および水素化ナトリウム（鉱油
中60％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルムアミド
（30ml）溶液に２−ブロムメチルキノリン（1.05
ｇ）を添加した。生じた溶液を室温で30分間撹拌
し、1NHCl（５ml）を含んだ水（100ml）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。その有機層を水洗（３×
50ml）し、乾燥して留去すると３−（キノリン−
２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
−１−イル酢酸エチル（1.54ｇ）が得られた。こ
の物質を水／ジオキサン混合液（70ml／70ml）に
溶解した。その溶液に5N水酸化カリウム（５ml）
を添加し、室温で15分間撹権拌し、濃縮して過剰
のジオキサンを除き、水（150ml）で希釈して酢
酸エチル（３×70ml）で洗浄した。その水層を濃
HClでPH２に調整し、沈殿した固形物を熱酢酸エ
チル中でこすり、過すると表題化合物（0.54
ｇ；m.p.193−194℃）が得られた。 実施例 15 実施例６に従つて、以下の化合物を合成した。
【表】
ル
実施例 16 実施例８に従つて、以下の化合物を合成した。
実施例 16 実施例８に従つて、以下の化合物を合成した。
【表】
【表】
イル
実施例 17 （Ｎ−モルホリノ）エチル−３−（５，６−ジ
クロルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イルアセテート
塩酸塩 Ｎ−２−ヒドロキシエチルモルホリン（1.43
ml）のトルエン（50ml）溶液に水素化ナトリウム
（0.45ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）を注意深く
添加して合成したＮ−２−ヒドロキシエチルモル
ホリンのナトリウム塩に３−（ベンゾチアゾル−
２−イルメチル）−４−オキソ−５，６−ジクロ
ル−フタラジン−１−イル酢酸エチル（1.23ｇ）
のトルエン（30ml）溶液を添加した。その反応混
合物を室温で24時間、次に60℃で６時間撹拌した
後、HClガスを通じ、沈殿した固形物に重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（100ml）を添加して酢酸エ
チル（３×100ml）で抽出した。有機層を乾燥し
て留去し、生じた固形物をアセトン（30ml）に溶
解した。この溶液にガス状HClを通じると表題化
合物（0.12ｇ）が得られ、元素分析（Ｃ，49.83
％；Ｈ，3.83％；Ｎ，9.36％）により確認され
た。 実施例 18 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸ナトリウム ナトリウムメトキシド（50mg）を室温で３−
（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−
イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−イ
ル酢酸（0.4ｇ）のメタノール（10ml）溶液に添
加した。完全に添加した後、室温で15分間撹拌す
ると透明な溶液が得られた。過剰のメタノールを
留去し、残留物をエーテル（20ml）とこすり、
過すると生成物（0.43ｇ；m.p.＞300℃）が得ら
れた。 実施例 19 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イルアセテート二塩酸塩 ３−（５−トリフルオロメチルベンチアゾル−
２−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１
−イル酢酸（0.42ｇ）のメタノール（10ml）溶液
にジクロルヘキシルアミン（0.2ｇ）のメタノー
ル（５ml）溶液を添加した。生じた透明な溶液を
室温で15分間撹拌し、次に留去して乾燥した。残
留物をエーテル（30ml）とこすると白色固形物
（0.38ｇ；m.p.207℃）が得られた。 実施例 20 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸メグルミン塩 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−
１−イル酢酸（419mg）およびメグルミン（196
mg）のメタノール（50ml）溶液を室温で１時間撹
拌し、留去して乾燥した。残留物をエーテル（25
ml）中でこすり、過して固形物を集め、風乾し
た（610mg；m.p.157℃）。 実施例 21 ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸
メグルミン塩 ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸
（430mg）およびメグルミン（196mg）のメタノー
ル（50ml）溶液を室温で１時間撹拌し、留去して
乾燥した、残留物をエーテル（25ml）中でこす
り、固形物を過によつて集めた（620mg；m.
p.138−140℃）。 実施例 22 ３−（５−スルフイニルメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸エチル （５−チオメチルベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.06ｇ）のクロロホルム（110ml）溶液
を氷冷し、メタ−クロル過安息香酸（0.50ｇ）を
添加した。生じた溶液を０−５℃の間で１時間撹
拌し、そのクロロホルム溶液を10％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（３×20ml）で洗浄し、その有機層を
分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して乾
燥した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製すると表題化合物が得られた〔0.81
ｇ；1HNMR（CDCl3，60MHz）：1.2（ｔ，Ｊ＝８
Hz，3H），2.65（ｓ，3H）、3.95（ｓ，2H），4.1
（ｑ，Ｊ＝８Hz＋2H），5.75（ｓ，2H），7.4−8.3
（ｍ，7H）〕。 実施例 23 ３−（５−スルホニルメチルベンゾチアゾル−
２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
１−イル酢酸エチル （５−チオメチルベンゾチアゾル−２−イルメ
チル−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル
酢酸エチル（1.06ｇ）およびメタ−クロル過安息
香酸（1.3ｇ）のクロロホルム（50ml）溶液を室
温で１時間撹拌した。この溶液を10％重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、有機抽出液を乾燥して留
去すると淡黄色固形物が得られた（0.85ｇ；
1HNMR（CDCl3，60MHz）：1.2（ｔ，Ｊ＝Hz，
3H），3.1（ｓ，3H），4.0（ｓ，2H），4.15（ｑ，Ｊ
＝８Hz、2H）、5.85（ｓ、2H）、7.4−8.3（ｍ、
7H）。 実施例 24 ３−（５−トリフルオロメチル−２−α−メチ
ルベンゾチアゾリル）−４−オキソ−3H−フタラ
ジン−１イル酢酸（Ｉ；R1＝OC2H5；R3＝R4＝
Ｈ；R5＝CH3；R2＝５−トリフルオロメチル−
２−ベンゾチアゾリル） Ａ １−（２−ベンゾチアゾリル）エチルクロリ
ド ジヤーナルオブジインデイアンケミカルソサイ
アテイ（J.Indian Chem.Soc.），566（1974）に従
つて合成した１−（２−ベンゾチアゾリル）エタ
ノールの塩化メチレン（50ml）溶液にチオニルク
ロリド（3.32ｇ）を添加し、生じた溶液を室温で
１時間撹拌した。その溶液を氷水（100ml）に注
ぎ、有機層を分離した。この抽出液を５％重炭酸
ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し、次に水洗
（50ml）した。その塩化メチレン層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して留去すると淡黄色油状物
（2.08ｇ）が得られた。 Ｂ １−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾ
チアゾリル）エタノールメシレート １−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチ
アゾリル）エタノール（m.p.93−97℃、4.94ｇ）
の無水ピリジン溶液を氷冷し、メタンスルホニル
クロリド（4.58ｇ）を添加し、生じた溶液を０℃
で１時間撹拌した。それを水に注ぎ、エーテルで
抽出し、エーテル層を10％塩酸（２×20ml）で洗
浄した。その有機抽出液を乾燥して便去し、残留
物をヘキサン中でこすると固形物として目的の化
合物（5.89ｇ；m.p.89℃）が得られた。 ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（2.34ｇ）および水素化ナトリウム（0.53
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（25ml）溶液を空気気流下室温で30分間撹
拌した。得られた溶液に１−（５−トリフルオロ
メチル−２−ベンゾチアゾリル）エタノールメシ
レート（3.2ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を添加し、その反応混合物を更に１時間撹拌
して氷水（50ml）に注いだ。その混合物に10％塩
酸を添加してPH4.0に調整し、酢酸エチル（100
ml）で抽出した。その抽出液を水洗（50ml）し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して留去した。組生
成物を酢酸エチル−クロロホルム（5/95％混合
液）で溶離するシリカゲルクロマトグラフイーで
精製し、溶出液を留去すると表題化合物（2.0
ｇ；m.p.105−106℃）が得られた。 実施例 25 ３−（ベンゾチアゾル−５−イルメチルベンゾ
リル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸 Ａ ガゼツタキミカイタリアーノ（Gazz.Chim.
Ital.），95499（1965）に従つて作つた５−メチ
ルベンゾチアゾールから出発して、実施例1C
と同様にして５−ブロムメチルベンゾチアゾー
ルを合成した。その生成物は以下のNMRスペ
クトルを示した（60MHz，CDCl3）：4.6（ｓ、
2H）、7.4（dd，1H，Ｊ＝10HzＪ＝２Hz）、7.85
（ｄ，1H、Ｊ＝10Hz）、8.15（ｄ，Ｊ＝２Hz）、
9.0（ｓ，1H）。 Ｂ 実施例1Dに従つて合成した３−（５−メチル
ベンゾチアゾリル）−４−オキソ−3H−フタラ
ジン−１−イル酢酸エチルは以下のNMRスペ
クトルを示した（60MHz、CDCl3）：1.2（ｔ，
Ｊ＝８Hz、3H），3.95（ｓ，2H），4.2（ｑ，Ｊ＝
８Hz，2H）、5.6（ｓ，2H），7.2−8.2（ｍ，7H），
9.0（ｓ，1H）。 Ｃ 実施例1Eに従つて表題化合物（m.p.203−
204℃）を合成した。 実施例 26 ３−（５−フルオロベンゾチアゾリル−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル
酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（2.34ｇ）のジメチルホルムアミド（15
ml）溶液にナトリウムメトキシド（0.51ｇ）を添
加した。その混合物を５分間撹拌して得られた透
明な黄色溶液に実施例1Cに従つて合成した５−
フルオロ−２−クロルメチルベンゾチアゾールの
ジメチルホルムアミド（５ml）溶液を添加した。
生じた溶液を１時間撹拌した後、氷水（50ml）に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出を留去
すると淡橙色固形物が得られ、エタノールから結
晶化すると表題化合物（3.84ｇ，m.p.118−120
℃）が得られた。 実施例 Ａ 表５において、最初の２種の中間体は米国特許
第4251528号の方法に従つて合成し、残りの中間
体は実施例13Cの方法で合成した。
実施例 17 （Ｎ−モルホリノ）エチル−３−（５，６−ジ
クロルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−４−
オキソ−3H−フタラジン−１−イルアセテート
塩酸塩 Ｎ−２−ヒドロキシエチルモルホリン（1.43
ml）のトルエン（50ml）溶液に水素化ナトリウム
（0.45ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）を注意深く
添加して合成したＮ−２−ヒドロキシエチルモル
ホリンのナトリウム塩に３−（ベンゾチアゾル−
２−イルメチル）−４−オキソ−５，６−ジクロ
ル−フタラジン−１−イル酢酸エチル（1.23ｇ）
のトルエン（30ml）溶液を添加した。その反応混
合物を室温で24時間、次に60℃で６時間撹拌した
後、HClガスを通じ、沈殿した固形物に重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（100ml）を添加して酢酸エ
チル（３×100ml）で抽出した。有機層を乾燥し
て留去し、生じた固形物をアセトン（30ml）に溶
解した。この溶液にガス状HClを通じると表題化
合物（0.12ｇ）が得られ、元素分析（Ｃ，49.83
％；Ｈ，3.83％；Ｎ，9.36％）により確認され
た。 実施例 18 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸ナトリウム ナトリウムメトキシド（50mg）を室温で３−
（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−
イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−イ
ル酢酸（0.4ｇ）のメタノール（10ml）溶液に添
加した。完全に添加した後、室温で15分間撹拌す
ると透明な溶液が得られた。過剰のメタノールを
留去し、残留物をエーテル（20ml）とこすり、
過すると生成物（0.43ｇ；m.p.＞300℃）が得ら
れた。 実施例 19 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イルアセテート二塩酸塩 ３−（５−トリフルオロメチルベンチアゾル−
２−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１
−イル酢酸（0.42ｇ）のメタノール（10ml）溶液
にジクロルヘキシルアミン（0.2ｇ）のメタノー
ル（５ml）溶液を添加した。生じた透明な溶液を
室温で15分間撹拌し、次に留去して乾燥した。残
留物をエーテル（30ml）とこすると白色固形物
（0.38ｇ；m.p.207℃）が得られた。 実施例 20 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸メグルミン塩 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−
１−イル酢酸（419mg）およびメグルミン（196
mg）のメタノール（50ml）溶液を室温で１時間撹
拌し、留去して乾燥した。残留物をエーテル（25
ml）中でこすり、過して固形物を集め、風乾し
た（610mg；m.p.157℃）。 実施例 21 ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸
メグルミン塩 ３−（５−ブロムベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸
（430mg）およびメグルミン（196mg）のメタノー
ル（50ml）溶液を室温で１時間撹拌し、留去して
乾燥した、残留物をエーテル（25ml）中でこす
り、固形物を過によつて集めた（620mg；m.
p.138−140℃）。 実施例 22 ３−（５−スルフイニルメチルベンゾチアゾル
−２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジ
ン−１−イル酢酸エチル （５−チオメチルベンゾチアゾル−２−イルメ
チル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（1.06ｇ）のクロロホルム（110ml）溶液
を氷冷し、メタ−クロル過安息香酸（0.50ｇ）を
添加した。生じた溶液を０−５℃の間で１時間撹
拌し、そのクロロホルム溶液を10％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（３×20ml）で洗浄し、その有機層を
分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して乾
燥した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製すると表題化合物が得られた〔0.81
ｇ；1HNMR（CDCl3，60MHz）：1.2（ｔ，Ｊ＝８
Hz，3H），2.65（ｓ，3H）、3.95（ｓ，2H），4.1
（ｑ，Ｊ＝８Hz＋2H），5.75（ｓ，2H），7.4−8.3
（ｍ，7H）〕。 実施例 23 ３−（５−スルホニルメチルベンゾチアゾル−
２−イルメチル）−４−オキソ−3H−フタラジン
１−イル酢酸エチル （５−チオメチルベンゾチアゾル−２−イルメ
チル−４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル
酢酸エチル（1.06ｇ）およびメタ−クロル過安息
香酸（1.3ｇ）のクロロホルム（50ml）溶液を室
温で１時間撹拌した。この溶液を10％重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、有機抽出液を乾燥して留
去すると淡黄色固形物が得られた（0.85ｇ；
1HNMR（CDCl3，60MHz）：1.2（ｔ，Ｊ＝Hz，
3H），3.1（ｓ，3H），4.0（ｓ，2H），4.15（ｑ，Ｊ
＝８Hz、2H）、5.85（ｓ、2H）、7.4−8.3（ｍ、
7H）。 実施例 24 ３−（５−トリフルオロメチル−２−α−メチ
ルベンゾチアゾリル）−４−オキソ−3H−フタラ
ジン−１イル酢酸（Ｉ；R1＝OC2H5；R3＝R4＝
Ｈ；R5＝CH3；R2＝５−トリフルオロメチル−
２−ベンゾチアゾリル） Ａ １−（２−ベンゾチアゾリル）エチルクロリ
ド ジヤーナルオブジインデイアンケミカルソサイ
アテイ（J.Indian Chem.Soc.），566（1974）に従
つて合成した１−（２−ベンゾチアゾリル）エタ
ノールの塩化メチレン（50ml）溶液にチオニルク
ロリド（3.32ｇ）を添加し、生じた溶液を室温で
１時間撹拌した。その溶液を氷水（100ml）に注
ぎ、有機層を分離した。この抽出液を５％重炭酸
ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し、次に水洗
（50ml）した。その塩化メチレン層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して留去すると淡黄色油状物
（2.08ｇ）が得られた。 Ｂ １−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾ
チアゾリル）エタノールメシレート １−（５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチ
アゾリル）エタノール（m.p.93−97℃、4.94ｇ）
の無水ピリジン溶液を氷冷し、メタンスルホニル
クロリド（4.58ｇ）を添加し、生じた溶液を０℃
で１時間撹拌した。それを水に注ぎ、エーテルで
抽出し、エーテル層を10％塩酸（２×20ml）で洗
浄した。その有機抽出液を乾燥して便去し、残留
物をヘキサン中でこすると固形物として目的の化
合物（5.89ｇ；m.p.89℃）が得られた。 ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（2.34ｇ）および水素化ナトリウム（0.53
ｇ；鉱油中50％ｗ／ｗ分散液）のジメチルホルム
アミド（25ml）溶液を空気気流下室温で30分間撹
拌した。得られた溶液に１−（５−トリフルオロ
メチル−２−ベンゾチアゾリル）エタノールメシ
レート（3.2ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を添加し、その反応混合物を更に１時間撹拌
して氷水（50ml）に注いだ。その混合物に10％塩
酸を添加してPH4.0に調整し、酢酸エチル（100
ml）で抽出した。その抽出液を水洗（50ml）し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して留去した。組生
成物を酢酸エチル−クロロホルム（5/95％混合
液）で溶離するシリカゲルクロマトグラフイーで
精製し、溶出液を留去すると表題化合物（2.0
ｇ；m.p.105−106℃）が得られた。 実施例 25 ３−（ベンゾチアゾル−５−イルメチルベンゾ
リル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸 Ａ ガゼツタキミカイタリアーノ（Gazz.Chim.
Ital.），95499（1965）に従つて作つた５−メチ
ルベンゾチアゾールから出発して、実施例1C
と同様にして５−ブロムメチルベンゾチアゾー
ルを合成した。その生成物は以下のNMRスペ
クトルを示した（60MHz，CDCl3）：4.6（ｓ、
2H）、7.4（dd，1H，Ｊ＝10HzＪ＝２Hz）、7.85
（ｄ，1H、Ｊ＝10Hz）、8.15（ｄ，Ｊ＝２Hz）、
9.0（ｓ，1H）。 Ｂ 実施例1Dに従つて合成した３−（５−メチル
ベンゾチアゾリル）−４−オキソ−3H−フタラ
ジン−１−イル酢酸エチルは以下のNMRスペ
クトルを示した（60MHz、CDCl3）：1.2（ｔ，
Ｊ＝８Hz、3H），3.95（ｓ，2H），4.2（ｑ，Ｊ＝
８Hz，2H）、5.6（ｓ，2H），7.2−8.2（ｍ，7H），
9.0（ｓ，1H）。 Ｃ 実施例1Eに従つて表題化合物（m.p.203−
204℃）を合成した。 実施例 26 ３−（５−フルオロベンゾチアゾリル−２−イ
ルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル
酢酸エチル ４−オキソ−3H−フタラジン−１−イル酢酸
エチル（2.34ｇ）のジメチルホルムアミド（15
ml）溶液にナトリウムメトキシド（0.51ｇ）を添
加した。その混合物を５分間撹拌して得られた透
明な黄色溶液に実施例1Cに従つて合成した５−
フルオロ−２−クロルメチルベンゾチアゾールの
ジメチルホルムアミド（５ml）溶液を添加した。
生じた溶液を１時間撹拌した後、氷水（50ml）に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出を留去
すると淡橙色固形物が得られ、エタノールから結
晶化すると表題化合物（3.84ｇ，m.p.118−120
℃）が得られた。 実施例 Ａ 表５において、最初の２種の中間体は米国特許
第4251528号の方法に従つて合成し、残りの中間
体は実施例13Cの方法で合成した。
【表】
【表】
実施例 Ｂ
以下の中間体は他に何も示していなければ実施
例1Cに従つて合成した。全ての融点は℃である。
例1Cに従つて合成した。全ての融点は℃である。
【表】
【表】
実施例 Ｃ
以下の中間体は従来技術に示された方法または
実施例1Bの方法によつて合成した。
実施例1Bの方法によつて合成した。
【表】
【表】
実施例 Ｄ
５−（２−クロルフエニル）−２−クロルメチル
−１，２，４−オキジアゾール Ａ Ｏ−２−クロルベンゾイル−クロルアセトミ
ドオキシム クロルアセトアミドオキシム（５ｇ）を温ベン
ゼン（20ml）に溶解し、２−クロルベンゾイルク
ロリド（6.4ml）を注意深く添加した。生じた混
合物を40℃で30分間加熱し、過剰のベンゼンを除
去した。室温に冷却した後、固形化した塊を冷ベ
ンゼン中でこすり、過すると化合物（1.6ｇ；
m.p.126−130℃）が得られた。 Ｂ Ｏ−２−クロルベンゾイル−クロルアセトア
ミドオキシム（1.4ｇ）を還流ジグリム（10ml）
に添加し、還流を10分間続けた。冷却後、反応
混合物をエーテル（50ml）を含んだ水（20ml）
に注いだ。そのエーテル層を水（２×50ml）お
よび重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×10ml）
の順で洗浄し、その有機層を乾燥して留去し
た。その残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製すると無色油状物の生成物（0.8ｇ）
が得られた。 1HNMR（CDCl3，60MHz）：4.7（ｓ，2H），
7.45（ｍ，3H），8.1（ｍ，1H）。 実施例 Ｅ 市販の２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン
（5.0ｇ）およびジグリム（30ml）を125℃に加熱
すると溶液が得られた。この溶液に２−クロル−
１，１，１−トリエトキシエタン（9.9ｇ）を添
加し、生じた混合物を１時間125℃に加熱した。
その溶液を室温に冷却し、デカントして黒色の副
産残留物を除いた。その液を水（50ml）で希釈
し、生じた黄色沈殿の２−クロルメチル−オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン（1.5ｇ）を集めた。
少量の試料をイソプパノールから結晶化した
（m.p.115−18℃）。 ３−アミノ−２−メルカプトピリジン（3.6
ｇ）、２−クロル−１，１，１−トリエトキシエ
タン（6.5ｇ）およびエタノール（60ml）の混合
物を４時間60℃に加熱することにより２−クロル
メチル−チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを同様
にして合成した。 同様に、２−アミノ−４−トリフルオロメチル
チオフエノール塩酸塩および２−クロル−１，
１，１−トリエトキシエタンのエタノール溶液か
ら２−クロルメチル−５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール（m.p.52℃）を合成した。 実施例 Ｆ 式Hal−CH2R2の中間体を以下の方法または実
施例Ｅの方法によつて合成した。
−１，２，４−オキジアゾール Ａ Ｏ−２−クロルベンゾイル−クロルアセトミ
ドオキシム クロルアセトアミドオキシム（５ｇ）を温ベン
ゼン（20ml）に溶解し、２−クロルベンゾイルク
ロリド（6.4ml）を注意深く添加した。生じた混
合物を40℃で30分間加熱し、過剰のベンゼンを除
去した。室温に冷却した後、固形化した塊を冷ベ
ンゼン中でこすり、過すると化合物（1.6ｇ；
m.p.126−130℃）が得られた。 Ｂ Ｏ−２−クロルベンゾイル−クロルアセトア
ミドオキシム（1.4ｇ）を還流ジグリム（10ml）
に添加し、還流を10分間続けた。冷却後、反応
混合物をエーテル（50ml）を含んだ水（20ml）
に注いだ。そのエーテル層を水（２×50ml）お
よび重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×10ml）
の順で洗浄し、その有機層を乾燥して留去し
た。その残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製すると無色油状物の生成物（0.8ｇ）
が得られた。 1HNMR（CDCl3，60MHz）：4.7（ｓ，2H），
7.45（ｍ，3H），8.1（ｍ，1H）。 実施例 Ｅ 市販の２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン
（5.0ｇ）およびジグリム（30ml）を125℃に加熱
すると溶液が得られた。この溶液に２−クロル−
１，１，１−トリエトキシエタン（9.9ｇ）を添
加し、生じた混合物を１時間125℃に加熱した。
その溶液を室温に冷却し、デカントして黒色の副
産残留物を除いた。その液を水（50ml）で希釈
し、生じた黄色沈殿の２−クロルメチル−オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン（1.5ｇ）を集めた。
少量の試料をイソプパノールから結晶化した
（m.p.115−18℃）。 ３−アミノ−２−メルカプトピリジン（3.6
ｇ）、２−クロル−１，１，１−トリエトキシエ
タン（6.5ｇ）およびエタノール（60ml）の混合
物を４時間60℃に加熱することにより２−クロル
メチル−チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを同様
にして合成した。 同様に、２−アミノ−４−トリフルオロメチル
チオフエノール塩酸塩および２−クロル−１，
１，１−トリエトキシエタンのエタノール溶液か
ら２−クロルメチル−５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール（m.p.52℃）を合成した。 実施例 Ｆ 式Hal−CH2R2の中間体を以下の方法または実
施例Ｅの方法によつて合成した。
【表】
【表】
実施例 Ｇ
J.Am.Chem.Soc.、53、1470（1931）に従つて
合成した４−フエニルチアゾール−２−メタノー
ル（7.4ｇ）のベンゾエートを無水テトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解した。この溶液に水素化リ
チウムアルミニウム（525mg）を添加し、室温で
１時間撹拌した。酢酸エチルにより過剰の水素化
リチウムアルミニウムを注意深く分解し、その混
合物を氷水（50ml）に注いで、10％HClを用いて
PH３に調整した。その混合物を過し、液をエ
ーテル（３×50ml）で抽出した。その有機抽出液
を乾燥して留去し、粗生成物をクロマトグラフイ
ーで精製すると４−フエニルチアゾール−２−メ
タノール（1.8ｇ）が得られた。この化合物を実
施例24Bに記述した方法に従つて４−フエニルチ
ゾール−２−メタノール、メタンスルホネートに
変換した。生成物の融点は80℃であつた。 実施例 Ｈ 以下の中間体をヘルベチカキミカアクタ
（Helvitica Chimica Acta）、49412（1966）の方
法、ただし最後の２種の中間体はジヤーナルオブ
ザメデイカルケミストリー（J.Med.Chem.），４、
351（1961）の方法、に従つて合成した。
合成した４−フエニルチアゾール−２−メタノー
ル（7.4ｇ）のベンゾエートを無水テトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解した。この溶液に水素化リ
チウムアルミニウム（525mg）を添加し、室温で
１時間撹拌した。酢酸エチルにより過剰の水素化
リチウムアルミニウムを注意深く分解し、その混
合物を氷水（50ml）に注いで、10％HClを用いて
PH３に調整した。その混合物を過し、液をエ
ーテル（３×50ml）で抽出した。その有機抽出液
を乾燥して留去し、粗生成物をクロマトグラフイ
ーで精製すると４−フエニルチアゾール−２−メ
タノール（1.8ｇ）が得られた。この化合物を実
施例24Bに記述した方法に従つて４−フエニルチ
ゾール−２−メタノール、メタンスルホネートに
変換した。生成物の融点は80℃であつた。 実施例 Ｈ 以下の中間体をヘルベチカキミカアクタ
（Helvitica Chimica Acta）、49412（1966）の方
法、ただし最後の２種の中間体はジヤーナルオブ
ザメデイカルケミストリー（J.Med.Chem.），４、
351（1961）の方法、に従つて合成した。
【表】
実施例 Ｊ
５−クロル−２−ヒドロキシニリン（10ｇ）お
よびクロルアセトアミジン酸エステル塩酸塩
（8.5ｇ）のクロロホルム（100ml）溶液を５時間
還流した。暗褐色溶液を過し、まず10％水酸化
カリウム水溶液（10ml）、次に水（20ml）で洗浄
した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
留去して乾固させた。その残留物をカラムクロマ
トグラフイーで精製した（収量8.6ｇ；m.p.53−
56℃）。 以下の中間体も上述のようにして合成した。
よびクロルアセトアミジン酸エステル塩酸塩
（8.5ｇ）のクロロホルム（100ml）溶液を５時間
還流した。暗褐色溶液を過し、まず10％水酸化
カリウム水溶液（10ml）、次に水（20ml）で洗浄
した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
留去して乾固させた。その残留物をカラムクロマ
トグラフイーで精製した（収量8.6ｇ；m.p.53−
56℃）。 以下の中間体も上述のようにして合成した。
【表】
実施例 Ｋ
Ａ １，１，１−トリエトキシエタン（97.3ｇ）
およびＮ−クロルスクシンイミド（88.1ｇ）の
四塩化炭素（600ml）溶液を40℃に温め、次に
UVランプで照射した。反応が発熱性になり、
反応が完了すると治まつた。沈殿したスクシン
イミド副産物を過し、液を濃縮して四塩化
炭素を除いた。残留した液体を蒸留すると純粋
な２−クロロ−１，１，１−トリキシエタン
（91.0ｇ；b.p.91℃／25mm）が得られた。 Ｂ ２−クロル−１，１，１−トリキシエタン
（5.9ｇ）および２−アミノチオフエノール
（2.5ｇ）の溶液を15分間80℃に加熱した。室温
に冷却した後、塩化メチレン（30ml）に溶解
し、生じた溶液を3NHCl（10ml）および水（20
ml）で洗浄した。その有機層を留去し、その残
留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製す
ると２−クロルメチルベンゾチアゾール（3.35
ｇ、収率90％；m.p.34℃）が得られた。 実施例 Ｌ ２−クロルメチル−５−ブロムベンゾチアゾー
ル JACS、53209（1931）に従つて合成した粗製２
−アミノ−４−ブロムチオフエノールすず塩酸塩
複合体（71.6ｇ）、２−クロル−１，１，１−ト
リエトキシエタン（58.7ｇ）およびエタノール
（400ml）の混合物を30分間穏かに還流した。その
温溶液に3NHCl（10ml）を添加し、沈殿した固形
物を集めて水洗し、乾燥すると表題化合物（35.5
ｇ；m.p.107℃）が得られた。 実施例 Ｍ Ａ ２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフ
エノール塩酸塩 市販の４−クロル−３−ニトロベンゾトリフル
オリド（100ｇ）をエタノール（400ml）に溶解し
た。この溶解に熱エタノール（200ml）にまず硫
化ナトリウム水和物（80ｇ）を添加し、次に硫黄
（9.6ｇ）を添加して作製した溶液を滴加した。最
初の発熱反応が治まつた後その反応混合物を更に
30分間還流して室温に冷却した。沈殿した黄色固
形物を集め、冷エタノールで洗浄し、次に乾燥す
ると４，4′−ジトリフルオロメチル−２、2′−ジ
ニトロフエニルジスルフイド（63.0ｇ；m.p.152
−154℃）が得られた。この化合物（62ｇ）、金属
すず（20メツシユ、132.0ｇ）、エタノール（500
ml）および濃HCl（200ml）の混合物を80℃で穏か
に還流し溶液様物にした。次に反応を70℃で30分
間保ち、その温溶液を過し、液を減圧下濃縮
すると粘性液体が得られた。これに6NHClを添
加し、沈殿した白色固形物を過すると表題化合
物（49.0ｇ；m.p.208−209℃）が得られた。 Ｂ ２−クロルメチル−５−トリフルオロメチル
ペンゾチアゾール ２−アミノ−４−トリフルオロメチルトリフエ
ノール塩酸塩（30.0ｇ）のエタノール（125ml）
溶液に２−クロル−１，１，１−トリエトキシエ
タン（31.0ｇ）を添加した。その混合物を１時間
60℃に加熱し、溶液を濃縮して過剰のエタノール
を除き、残留物をエーテル（500ml）で抽出した。
その有機抽出液を10％HCl（20ml）、水（100ml）、
10％重炭酸ナトリウム水溶液および水（100ml）
の順に洗浄し、留去すると黄褐色油状物が得ら
れ、これを室温で静置しておくと結晶化した
（28.9ｇ；m.p.52℃）。 実施例 Ｎ ２−クロルメチル−５，７−ジクロルベンズオ
キサゾール ２，４−ジクロル−６−ニトロフエノール
（10.0ｇ）の重炭酸ナトリウム（4.8ｇ）を含んだ
水（450ml）溶液に最初の黒色溶液が無色になる
のに充分な量のニチオン酸ナトリウムを添加し
た。その熱い反応混合物を過し、その液を室
温に冷却すると、結晶性生成物、２−アミノ−
４，６−ジクロルフエノール（1.6ｇ）が得られ
た。その２−アミノ−４，６−ジクロルフエノー
ル（1.6ｇ）をエタノール（５ml）に溶解し、２
−クロル−１，１，１−トリエトキシエタン
（1.9ｇ）を添加した。生じた溶液を蒸気浴上で
1.5時間温め、室温に冷却した後、冷水（５ml）
を添加した。沈殿した固形物を集めて風乾すると
表題化合物（1.12ｇ；m.p.52−53℃）が得られ
た。 実施例 Ｏ ２−クロルメチル−５−ブロムベンズオキサゾ
ール 米国特許第4157444号に従つて合成した２−ア
ミノ−４−ブロムフエノール（1.6ｇ）をエタノ
ール（５ml）に溶解し、２−クロル−１，１，１
−トリエトキシエタン（1.9ｇ）を添加した。生
じた溶液を蒸気浴上で1.5時間温め、室温に冷却
した後、冷水（５ml）を添加した。沈殿した固形
物を集めて風乾すると生成物（1.12ｇ；m.p.63−
65℃）が得られた。 実施例 Ｐ 実施例Ｋ，Ｂと同様の方法により、市販の２−
アミノ−４−クロルフエノールから、溶液として
塩化メチレンの代りにエタノールまたはクロロホ
ルムを用いて、２−クロルメチル−５−クロルベ
ンゾオキサゾール（m.p.53−56℃）を合成した。
同様に、エタノール溶媒で２−アミノ−４−メチ
ルチオフエノール塩酸塩および２−アミノ−４−
フルオロチオフエノール塩酸塩からそれぞれ２−
クロルメチル−５−メチルベンゾチアゾール
（m.p.65−66℃）および２−クロルメチル−５−
フルオロベンゾチアゾール（m.p.73℃）を合成し
た。 実施例 Ｑ ５−クロルメチル−２−フエニル−１，３，４
−オキサジアゾール ２−クロル−１，１，１−トリエトキシエタン
（4.8ｇ）、ベンゾイルヒドラジン（3.0ｇ）および
エタノール（30ml）の混合物を２時間還流し、そ
の溶液を室温に冷却した。沈殿した白色結晶性固
形物に数滴の10％HClを含んだ水（10ml）を添加
した。その混合物を10分間撹拌し、次に過して
固形物を集めた。母液を留去して乾固させ、その
残留物を水中でこすり、過すると第２収量の白
色固形物が得られた。２つの生成物の一緒にした
収量は3.8ｇ（89％；1HMRがChem.Ber.96、
1049（1969）に記載された生成物と一致）であつ
た。
およびＮ−クロルスクシンイミド（88.1ｇ）の
四塩化炭素（600ml）溶液を40℃に温め、次に
UVランプで照射した。反応が発熱性になり、
反応が完了すると治まつた。沈殿したスクシン
イミド副産物を過し、液を濃縮して四塩化
炭素を除いた。残留した液体を蒸留すると純粋
な２−クロロ−１，１，１−トリキシエタン
（91.0ｇ；b.p.91℃／25mm）が得られた。 Ｂ ２−クロル−１，１，１−トリキシエタン
（5.9ｇ）および２−アミノチオフエノール
（2.5ｇ）の溶液を15分間80℃に加熱した。室温
に冷却した後、塩化メチレン（30ml）に溶解
し、生じた溶液を3NHCl（10ml）および水（20
ml）で洗浄した。その有機層を留去し、その残
留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製す
ると２−クロルメチルベンゾチアゾール（3.35
ｇ、収率90％；m.p.34℃）が得られた。 実施例 Ｌ ２−クロルメチル−５−ブロムベンゾチアゾー
ル JACS、53209（1931）に従つて合成した粗製２
−アミノ−４−ブロムチオフエノールすず塩酸塩
複合体（71.6ｇ）、２−クロル−１，１，１−ト
リエトキシエタン（58.7ｇ）およびエタノール
（400ml）の混合物を30分間穏かに還流した。その
温溶液に3NHCl（10ml）を添加し、沈殿した固形
物を集めて水洗し、乾燥すると表題化合物（35.5
ｇ；m.p.107℃）が得られた。 実施例 Ｍ Ａ ２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフ
エノール塩酸塩 市販の４−クロル−３−ニトロベンゾトリフル
オリド（100ｇ）をエタノール（400ml）に溶解し
た。この溶解に熱エタノール（200ml）にまず硫
化ナトリウム水和物（80ｇ）を添加し、次に硫黄
（9.6ｇ）を添加して作製した溶液を滴加した。最
初の発熱反応が治まつた後その反応混合物を更に
30分間還流して室温に冷却した。沈殿した黄色固
形物を集め、冷エタノールで洗浄し、次に乾燥す
ると４，4′−ジトリフルオロメチル−２、2′−ジ
ニトロフエニルジスルフイド（63.0ｇ；m.p.152
−154℃）が得られた。この化合物（62ｇ）、金属
すず（20メツシユ、132.0ｇ）、エタノール（500
ml）および濃HCl（200ml）の混合物を80℃で穏か
に還流し溶液様物にした。次に反応を70℃で30分
間保ち、その温溶液を過し、液を減圧下濃縮
すると粘性液体が得られた。これに6NHClを添
加し、沈殿した白色固形物を過すると表題化合
物（49.0ｇ；m.p.208−209℃）が得られた。 Ｂ ２−クロルメチル−５−トリフルオロメチル
ペンゾチアゾール ２−アミノ−４−トリフルオロメチルトリフエ
ノール塩酸塩（30.0ｇ）のエタノール（125ml）
溶液に２−クロル−１，１，１−トリエトキシエ
タン（31.0ｇ）を添加した。その混合物を１時間
60℃に加熱し、溶液を濃縮して過剰のエタノール
を除き、残留物をエーテル（500ml）で抽出した。
その有機抽出液を10％HCl（20ml）、水（100ml）、
10％重炭酸ナトリウム水溶液および水（100ml）
の順に洗浄し、留去すると黄褐色油状物が得ら
れ、これを室温で静置しておくと結晶化した
（28.9ｇ；m.p.52℃）。 実施例 Ｎ ２−クロルメチル−５，７−ジクロルベンズオ
キサゾール ２，４−ジクロル−６−ニトロフエノール
（10.0ｇ）の重炭酸ナトリウム（4.8ｇ）を含んだ
水（450ml）溶液に最初の黒色溶液が無色になる
のに充分な量のニチオン酸ナトリウムを添加し
た。その熱い反応混合物を過し、その液を室
温に冷却すると、結晶性生成物、２−アミノ−
４，６−ジクロルフエノール（1.6ｇ）が得られ
た。その２−アミノ−４，６−ジクロルフエノー
ル（1.6ｇ）をエタノール（５ml）に溶解し、２
−クロル−１，１，１−トリエトキシエタン
（1.9ｇ）を添加した。生じた溶液を蒸気浴上で
1.5時間温め、室温に冷却した後、冷水（５ml）
を添加した。沈殿した固形物を集めて風乾すると
表題化合物（1.12ｇ；m.p.52−53℃）が得られ
た。 実施例 Ｏ ２−クロルメチル−５−ブロムベンズオキサゾ
ール 米国特許第4157444号に従つて合成した２−ア
ミノ−４−ブロムフエノール（1.6ｇ）をエタノ
ール（５ml）に溶解し、２−クロル−１，１，１
−トリエトキシエタン（1.9ｇ）を添加した。生
じた溶液を蒸気浴上で1.5時間温め、室温に冷却
した後、冷水（５ml）を添加した。沈殿した固形
物を集めて風乾すると生成物（1.12ｇ；m.p.63−
65℃）が得られた。 実施例 Ｐ 実施例Ｋ，Ｂと同様の方法により、市販の２−
アミノ−４−クロルフエノールから、溶液として
塩化メチレンの代りにエタノールまたはクロロホ
ルムを用いて、２−クロルメチル−５−クロルベ
ンゾオキサゾール（m.p.53−56℃）を合成した。
同様に、エタノール溶媒で２−アミノ−４−メチ
ルチオフエノール塩酸塩および２−アミノ−４−
フルオロチオフエノール塩酸塩からそれぞれ２−
クロルメチル−５−メチルベンゾチアゾール
（m.p.65−66℃）および２−クロルメチル−５−
フルオロベンゾチアゾール（m.p.73℃）を合成し
た。 実施例 Ｑ ５−クロルメチル−２−フエニル−１，３，４
−オキサジアゾール ２−クロル−１，１，１−トリエトキシエタン
（4.8ｇ）、ベンゾイルヒドラジン（3.0ｇ）および
エタノール（30ml）の混合物を２時間還流し、そ
の溶液を室温に冷却した。沈殿した白色結晶性固
形物に数滴の10％HClを含んだ水（10ml）を添加
した。その混合物を10分間撹拌し、次に過して
固形物を集めた。母液を留去して乾固させ、その
残留物を水中でこすり、過すると第２収量の白
色固形物が得られた。２つの生成物の一緒にした
収量は3.8ｇ（89％；1HMRがChem.Ber.96、
1049（1969）に記載された生成物と一致）であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中 Ｚは共有結合またはＳであり； R1はヒドロキシまたは（C1−C4）アルコキシ
基であり； R2は、１個の窒素および１個の酸素または硫
黄を含むか、２個の窒素および１個の酸素または
硫黄を含む複素環式５員環であつて、該環は１個
の（C1−C4）アルキル，ピリジルまたはフエニ
ルで置換され、あるいはベンゾと縮合しており、
該フエニルまたはベンゾには随意に１または２個
のフルオル，クロルまたはブロム，あるいは１個
の（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシ，
（C1−C4）アルキルチオ，（C1−C4）アルキルス
ルフイニル，（C1−C4）アルキルスルホニルまた
はトリフルオロメチルが置換したもの；クロロベ
ンゾチオフエン；キノリン；キナゾリン；ピリジ
ンと縮合したオキサゾール，チアゾールまたは７
−クロル−イミダゾールであり； R3およびR4は同一または異なり、水素，フル
オロ，クロル，ブロム，トリフルオロメチル，
（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシまた
はニトロであり； R5は水素またはメチルである〕の化合物、ま
たはR1がヒドロキシである式の化合物の医薬
として適当な塩基付加塩、またはR1がジ（C1−
C4）アルキルアミノあるいはＮ−モルホリノま
たはジ（C1−C4）アルキルアミノが置換した
（C1−C4）アルコキシである式の化合物の酸付
加塩。 ２ R2が任意に置換したベンゾチアゾリル，ベ
ンズオキサゾリル，ベンゾチオフエニルまたはベ
ンゾフラニルや置換オキサジアゾリルまたはイン
ドリルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ Ｚが共有結合で、R1がヒドロキシで、R2が
随意に置換したベンゾチアゾール−２−イル，ベ
ンゾチアゾール−５−イル，ベンゾチアゾール−
３−イル，ベンズオキサゾール−２−イル，２−
キノリル，オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−イル，ベンゾチオフエン−２−イル，ベンゾ
フラン−２−イルまたはチアゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−イル，あるいは置換された１，
２，４−オキサジアゾル−３−イル，１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル，イソチアゾール
−５−イル，イソチアゾール−４−イル，１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル，１，２，
５−チアジアゾル−３−イル，オキサゾル−２−
イル，チアゾル−２−イルまたはチアゾル−４−
イルであり、R3，R4およびR5が水素である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R2が１個のトリフルオロメチルチオまたは
１または２個のクロル，ブロム，メチル，メトキ
シ，トリフルオロメチルまたは６，７−ベンゾに
よりそのベンゾ部位が置換された２−ベンゾチア
ゾリルである特許請求の範囲第１または２項記載
の化合物。 ５ R3が水素、５−フルオロ，５−クロル，５
−ブロムまたは５−メチルで、R4が水素；６−
または７−位のクロル，ブロム，メチル，イソプ
ロピル，メトキシ，ニトロまたはトリフルオロメ
チル；R3およびR4が４，５−ジフルオロまたは
５，７−ジクロルである特許請求の範囲第１また
は２項記載の化合物。 ６ R2が任意に置換したベンゾチアゾール−２
−イルであり、R3およびR4がそれぞれクロルで
ある特許請求の範囲第１または２項記載の化合
物。 ７ ナトリウム塩またはＮ−メチルグルカミン塩
の形態である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ８ 式 〔式中 Ｚは共有結合またはＳであり； R1はヒドロキシまたは（C1−C4）アルコキシ
であり； R2は、１個の窒素および１個の酸素または硫
黄を含むか、２個の窒素および１個の酸素または
硫黄を含む複素環式５員環であつて、該環は１個
の（C1−C4）アルキル，ピリジルまたはフエニ
ルで置換され、あるいはベンゾと縮合しており、
該フエニルまたはベンゾには随意に１または２個
のフルオル，クロルまたはブロム，あるいは１個
の（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシ，
（C1−C4）アルキルチオ，（C1−C4）アルキルス
ルフイニル，（C1−C4）アルキルスルホニルまた
はトリフルオロメチルが置換したもの；クロロベ
ンゾチオフエン；キノリン；キナゾリン；ピリジ
ンと縮合したオキサゾール，チアゾールまたは７
−クロル−イミダゾールであり； R3およびR4は同一または異なり、水素，フル
オロ，クロル，ブロム，トリフルオロメチル，
（C1−C4）アルキル，（C1−C4）アルコキシまた
はニトロであり； R5は水素またはメチルである〕の化合物、ま
たは R1がヒドロキシである式の化合物の医薬と
して適当な塩基付加塩、またはR1がジ（C1−C4）
アルキルアミノあるいはＮ−モルホリノまたはジ
（C1−C4）アルキルアミノが置換した（C1−C4）
アルコキシである式の化合物の酸付加塩と医薬
として適当な担体とを混合したアルドース還元酵
素活性阻害用の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79603985A | 1985-11-07 | 1985-11-07 | |
| US796359 | 1985-11-07 | ||
| US796039 | 1985-11-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62114988A JPS62114988A (ja) | 1987-05-26 |
| JPH041747B2 true JPH041747B2 (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=25167108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61265436A Granted JPS62114988A (ja) | 1985-11-07 | 1986-11-07 | 複素環式オキソフタラジニル酢酸 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62114988A (ja) |
| CA (1) | CA1299178C (ja) |
| DD (1) | DD254001A5 (ja) |
| PH (1) | PH26741A (ja) |
| ZA (1) | ZA868450B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87709A (en) * | 1987-09-16 | 1992-11-15 | Pfizer | Process for preparing haloalkyl thiazoles and some such novel haloalkyl thiazoles |
| EP0322153A3 (en) * | 1987-12-21 | 1990-08-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids |
| US4954629A (en) * | 1989-05-11 | 1990-09-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| HRP20221430T1 (hr) * | 2010-07-16 | 2023-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Inhibitori aldozoreduktaze i njihova uporaba |
| US8916563B2 (en) | 2010-07-16 | 2014-12-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aldose reductase inhibitors and uses thereof |
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