JPH0692863A - 角化症治療剤 - Google Patents
角化症治療剤Info
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- JPH0692863A JPH0692863A JP4269182A JP26918292A JPH0692863A JP H0692863 A JPH0692863 A JP H0692863A JP 4269182 A JP4269182 A JP 4269182A JP 26918292 A JP26918292 A JP 26918292A JP H0692863 A JPH0692863 A JP H0692863A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明は、乾癬に代表される角化症の治療に有
用な医薬を提供することを目的とする。 【構成】本発明は、キカラスウリ（Ｔｒｉｃｈｏｓａｎ
ｔｈｅｓ ｋｉｒｉｌｏｗｉｉ ｖａｒ ｊａｐｏｎｉ
ｃａ）から得られる生理活性物質を有効成分とする角化
症治療剤である。
用な医薬を提供することを目的とする。 【構成】本発明は、キカラスウリ（Ｔｒｉｃｈｏｓａｎ
ｔｈｅｓ ｋｉｒｉｌｏｗｉｉ ｖａｒ ｊａｐｏｎｉ
ｃａ）から得られる生理活性物質を有効成分とする角化
症治療剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、乾癬に代表される角化
症の治療に有用な医薬に関する。
症の治療に有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】乾癬に代表される角化症は近
年増加傾向にあり、特に乾癬においては、病巣部皮膚の
主な形態学的変化として著しく亢進した表皮細胞のター
ン・オーバーに基づく表皮細胞層の肥厚と角化異常、並
びに表皮乳頭層の炎症反応や表皮細胞層への多核白血球
遊走が挙げられる。
年増加傾向にあり、特に乾癬においては、病巣部皮膚の
主な形態学的変化として著しく亢進した表皮細胞のター
ン・オーバーに基づく表皮細胞層の肥厚と角化異常、並
びに表皮乳頭層の炎症反応や表皮細胞層への多核白血球
遊走が挙げられる。
【０００３】現在まで、この角化症の治療剤として、ス
テロイド剤が使用されているが、重篤な副作用が問題と
なっている。また、ビタミンＡ誘導体（レチノイド）は
催奇形性の問題から使用が制限されており、従来、この
角化症のための画期的な医薬は存在しなかった。
テロイド剤が使用されているが、重篤な副作用が問題と
なっている。また、ビタミンＡ誘導体（レチノイド）は
催奇形性の問題から使用が制限されており、従来、この
角化症のための画期的な医薬は存在しなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、この角化
症の治療に有用な医薬を開発すべく、鋭意研究を重ねた
結果、キカラスウリ（Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ ｋ
ｉｒｉｌｏｗｉｉ ｖａｒ ｊａｐｏｎｉｃａ）から得
られる生理活性物質が角化症の治療に対し優れた効果を
有することを見いだし本発明を完成するに至った。
症の治療に有用な医薬を開発すべく、鋭意研究を重ねた
結果、キカラスウリ（Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ ｋ
ｉｒｉｌｏｗｉｉ ｖａｒ ｊａｐｏｎｉｃａ）から得
られる生理活性物質が角化症の治療に対し優れた効果を
有することを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は次の通りである。 （１） 次の物理化学的性質を有する生理活性物質
（以下、本発明の生理活性物質という。）を有効成分と
する角化症治療剤。 ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によっ
て測定した分子量は、約２８，０００である。 水飽和フェノール含有６Ｎ−塩酸を用い、加水分解
を行った後、定量したアミノ酸構成は、表１の通りであ
る。 表１ ショ糖勾配による等電点カラム電気泳動法により求め
た等電点は、１０．１である。 （２） 配列番号：１で表されるペプチド配列を有す
る蛋白質を主要構成成分として含有する（１）記載の生
理活性物質を有効成分とする角化症治療剤。 （３） キカラスウリの根を水抽出し、これを塩酸沈
殿及びアセトン沈殿法に付して得た粗蛋白画分をイオン
交換クロマトグラフィーに付すことにより得られたもの
である請求項１記載の生理活性物質を有効成分とする角
化症治療剤。
（以下、本発明の生理活性物質という。）を有効成分と
する角化症治療剤。 ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によっ
て測定した分子量は、約２８，０００である。 水飽和フェノール含有６Ｎ−塩酸を用い、加水分解
を行った後、定量したアミノ酸構成は、表１の通りであ
る。 表１ ショ糖勾配による等電点カラム電気泳動法により求め
た等電点は、１０．１である。 （２） 配列番号：１で表されるペプチド配列を有す
る蛋白質を主要構成成分として含有する（１）記載の生
理活性物質を有効成分とする角化症治療剤。 （３） キカラスウリの根を水抽出し、これを塩酸沈
殿及びアセトン沈殿法に付して得た粗蛋白画分をイオン
交換クロマトグラフィーに付すことにより得られたもの
である請求項１記載の生理活性物質を有効成分とする角
化症治療剤。
【０００６】本発明の生理活性物質は、本発明者等によ
り堕胎活性、抗腫瘍活性等の生理活性を有することが特
許公開平成４年第２９９９８号（以下、文献１とい
う。）に報告されているが、角化症治療効果を有するこ
とは従来、全く知られていないことであった。
り堕胎活性、抗腫瘍活性等の生理活性を有することが特
許公開平成４年第２９９９８号（以下、文献１とい
う。）に報告されているが、角化症治療効果を有するこ
とは従来、全く知られていないことであった。
【０００７】また、文献１には本発明の生理活性物質の
入手方法、物理化学的性質及び急性毒性試験について記
載されている。つまり、次の通りである。
入手方法、物理化学的性質及び急性毒性試験について記
載されている。つまり、次の通りである。
【０００８】［入手方法］本発明の生理活性物質は、キ
カラスウリの根を水抽出し、この水抽出物から塩酸沈殿
及びアセトン沈殿法によって粗蛋白質画分を得、この蛋
白質画分を必要によりゲル濾過した後、イオン交換クロ
マトグラフィーに付すことにより得ることができる。
カラスウリの根を水抽出し、この水抽出物から塩酸沈殿
及びアセトン沈殿法によって粗蛋白質画分を得、この蛋
白質画分を必要によりゲル濾過した後、イオン交換クロ
マトグラフィーに付すことにより得ることができる。
【０００９】原料であるキカラスウリの根は、新鮮なも
のが好ましく、これを常法により水抽出する。
のが好ましく、これを常法により水抽出する。
【００１０】水抽出は、原料に対し、ほぼ同量程度の冷
水（４°Ｃ〜室温程度）を用い、好ましくはこれに１〜
２日程度浸漬することにより実施される。水抽出におい
ては、必要により撹拌してもよい。
水（４°Ｃ〜室温程度）を用い、好ましくはこれに１〜
２日程度浸漬することにより実施される。水抽出におい
ては、必要により撹拌してもよい。
【００１１】塩酸沈殿は、水抽出物に適量の塩酸を加
え、ｐＨ４程度にすることにより行われ、アセトン沈殿
は、塩酸沈殿処理により得られた上清に０．８〜１．７
倍量のアセトンを加え、生じた沈殿を遠心濾過等によっ
て、分離することにより行われる。
え、ｐＨ４程度にすることにより行われ、アセトン沈殿
は、塩酸沈殿処理により得られた上清に０．８〜１．７
倍量のアセトンを加え、生じた沈殿を遠心濾過等によっ
て、分離することにより行われる。
【００１２】このように、塩酸沈殿及びアセトン沈殿処
理により得られた粗蛋白画分は、必要によりゲル濾過さ
れた後、常法によりイオン交換クロマトグラフィーに付
されて精製される。
理により得られた粗蛋白画分は、必要によりゲル濾過さ
れた後、常法によりイオン交換クロマトグラフィーに付
されて精製される。
【００１３】イオン交換クロマトグラフィーには、ＳＰ
−ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ ６５０等の樹脂が利用され、
又、ゲル濾過が行われる場合には、ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ
ＨＷ−５５等の樹脂が利用される。
−ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ ６５０等の樹脂が利用され、
又、ゲル濾過が行われる場合には、ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ
ＨＷ−５５等の樹脂が利用される。
【００１４】次に、本発明の生理活性物質の入手方法、
物理化学的性質及び毒性試験について、具体例を挙げて
説明する。
物理化学的性質及び毒性試験について、具体例を挙げて
説明する。
【００１５】具体例１ １） 皮を除いた新鮮なキカラスウリの根９．７ｋｇを
精製水に浸し、圧搾後、遠心濾過し、原汁８．５ｌを得
た。残査は再度精製水に浸し、一晩放置した後、遠心濾
過して水抽出エキス６．５ｌを得た。原汁及び水抽出エ
キスは、それぞれ外側を氷水で冷却しながら２Ｎ−塩酸
を加え、ｐＨ４．０になるように調整し、一晩放置し
た。生じた沈殿を２７００×ｇで５０分間遠心して除
き、原汁及び水抽出エキスから合わせて１２．５ｌの上
澄液を得た。
精製水に浸し、圧搾後、遠心濾過し、原汁８．５ｌを得
た。残査は再度精製水に浸し、一晩放置した後、遠心濾
過して水抽出エキス６．５ｌを得た。原汁及び水抽出エ
キスは、それぞれ外側を氷水で冷却しながら２Ｎ−塩酸
を加え、ｐＨ４．０になるように調整し、一晩放置し
た。生じた沈殿を２７００×ｇで５０分間遠心して除
き、原汁及び水抽出エキスから合わせて１２．５ｌの上
澄液を得た。
【００１６】２） 上澄液にアセトン１０ｌを加えて一
晩放置し、生じた沈殿を２７００×ｇで５０分間遠心し
て除き、上澄液２０ｌを得た。この上澄液２０ｌを濃縮
し、１．０ｌとした。得られた濃縮液にアセトン１．２
ｌを加え、生じた沈殿を２７００×ｇで５０分間遠心し
て除き、上澄液にアセトン０．５ｌを加えた。
晩放置し、生じた沈殿を２７００×ｇで５０分間遠心し
て除き、上澄液２０ｌを得た。この上澄液２０ｌを濃縮
し、１．０ｌとした。得られた濃縮液にアセトン１．２
ｌを加え、生じた沈殿を２７００×ｇで５０分間遠心し
て除き、上澄液にアセトン０．５ｌを加えた。
【００１７】生じた褐色沈殿を２７００×ｇで５０分間
遠心して除き分取した。得られた沈殿を少量の精製水に
溶解し、透析膜に入れて精製水に対して１日透析した。
透析外液は、３〜５時間毎に新しい精製水に交換した。
遠心して除き分取した。得られた沈殿を少量の精製水に
溶解し、透析膜に入れて精製水に対して１日透析した。
透析外液は、３〜５時間毎に新しい精製水に交換した。
【００１８】透析内液は、１３６００×ｇで５０分間遠
心して不溶物を除去した後、乾燥凍結を行い、白色綿状
の物質１６．５１ｇを得た。
心して不溶物を除去した後、乾燥凍結を行い、白色綿状
の物質１６．５１ｇを得た。
【００１９】３） 上記２）で得た白色綿状の物質１０
０．９ｍｇを２５．０ｍｌの５０ｍＭ炭酸アンモニウム
／酢酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶かし、２７００×ｇで
１０分間遠心した後、上澄液をメンブランフィルター
（０．４５μｍ）で濾過して不溶物を除き、上記緩衝液
で予め平衡化してあるＴＯＹＯＰＥＡＲＬ ＨＷ−５５
（Ｆｉｎｅ）カラム（１４０ｃｍ×４．４ｃｍ ｉ．
ｄ．）に添加した。
０．９ｍｇを２５．０ｍｌの５０ｍＭ炭酸アンモニウム
／酢酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶かし、２７００×ｇで
１０分間遠心した後、上澄液をメンブランフィルター
（０．４５μｍ）で濾過して不溶物を除き、上記緩衝液
で予め平衡化してあるＴＯＹＯＰＥＡＲＬ ＨＷ−５５
（Ｆｉｎｅ）カラム（１４０ｃｍ×４．４ｃｍ ｉ．
ｄ．）に添加した。
【００２０】溶出は、同じ緩衝液を用い、６°Ｃ、１．
５ｍｌ／分の流速で行った。溶出液は、１５ｍｌずつフ
ラクションコレクターで分取し、波長２８０ｎｍで吸光
度を測定した。主な分画を凍結乾燥し、ゲル濾過画分３
０．５ｍｇを得た。
５ｍｌ／分の流速で行った。溶出液は、１５ｍｌずつフ
ラクションコレクターで分取し、波長２８０ｎｍで吸光
度を測定した。主な分画を凍結乾燥し、ゲル濾過画分３
０．５ｍｇを得た。
【００２１】ＳＰ−ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ ６５０Ｍ カ
ラム（４５ｃｍ×３．２ｃｍ ｉ．ｄ．）を０．５Ｍ塩
化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス／塩酸緩衝液（ｐＨ
７．１８）、次いで４０ｍＭ塩化ナトリウムを含む同じ
緩衝液をそれぞれ１５００ｍｌずつ用いて平衡化した。
ラム（４５ｃｍ×３．２ｃｍ ｉ．ｄ．）を０．５Ｍ塩
化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス／塩酸緩衝液（ｐＨ
７．１８）、次いで４０ｍＭ塩化ナトリウムを含む同じ
緩衝液をそれぞれ１５００ｍｌずつ用いて平衡化した。
【００２２】上記３）で得られたゲル濾過画分１４７．
１ｍｇを４０ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス
／塩酸緩衝液（ｐＨ７．１８）１８ｍｌに溶かし、２７
００×ｇで１０分間遠心した後、上澄液をメンブレムフ
ィルター（０．４５μｍ）で濾過して不溶物を除き、カ
ラムに添加した。
１ｍｇを４０ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス
／塩酸緩衝液（ｐＨ７．１８）１８ｍｌに溶かし、２７
００×ｇで１０分間遠心した後、上澄液をメンブレムフ
ィルター（０．４５μｍ）で濾過して不溶物を除き、カ
ラムに添加した。
【００２３】溶出は、同じ緩衝液を用い、６°Ｃ、１．
５ｍｌ／分の流速で行った。溶出液は、１２ｍｌずつフ
ラクションコレクターで分取し、波長２８０ｎｍで吸光
度を測定した。主な分画を精製水に対して１日透析をし
た後、内液を凍結乾燥し、本発明の生理活性物質３０．
９ｍｇを得た。
５ｍｌ／分の流速で行った。溶出液は、１２ｍｌずつフ
ラクションコレクターで分取し、波長２８０ｎｍで吸光
度を測定した。主な分画を精製水に対して１日透析をし
た後、内液を凍結乾燥し、本発明の生理活性物質３０．
９ｍｇを得た。
【００２４】［物理化学的性質］ 分子量 Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ Ｄｉｏｌ−３００を用いたゲル濾
過及びＳｈｉｍ−ｐａｃｋ ＰＡ−ＳＰを用いたイオン
交換クロマトグラフィーにより、単一物であることが確
認され、１５％Ｔゲルを用いたＳＤＳ−ポリアクリルア
ミドゲル電気泳動法によって測定した結果、分子量は約
２８，０００であった。
過及びＳｈｉｍ−ｐａｃｋ ＰＡ−ＳＰを用いたイオン
交換クロマトグラフィーにより、単一物であることが確
認され、１５％Ｔゲルを用いたＳＤＳ−ポリアクリルア
ミドゲル電気泳動法によって測定した結果、分子量は約
２８，０００であった。
【００２５】アミノ酸構成 水飽和フェノール含有６Ｎ−塩酸を用い、１１０°Ｃで
２４時間加水分解を行った後、ニンヒドリン発色法にて
構成アミノ酸を定量した結果、前記表１の通りであっ
た。なお、Ｔｒｐ及びＣｙｓについては、０．２％アミ
ノエチルインドール含有４Ｎメタンスルホン酸にて加水
分解し、Ｔｒｐについては、紫外吸収法により、Ｃｙｓ
については、過ギ酸酸化法、チオール基の比色定量法に
て確認した。 表１
２４時間加水分解を行った後、ニンヒドリン発色法にて
構成アミノ酸を定量した結果、前記表１の通りであっ
た。なお、Ｔｒｐ及びＣｙｓについては、０．２％アミ
ノエチルインドール含有４Ｎメタンスルホン酸にて加水
分解し、Ｔｒｐについては、紫外吸収法により、Ｃｙｓ
については、過ギ酸酸化法、チオール基の比色定量法に
て確認した。 表１
【００２６】等電点 ＬＫＢ ８１００型等電点分画用カラム（１１０ｍｌ
用）を用いて、ショ糖勾配による等電点カラム電気泳動
を行い測定した結果、等電点は１０．１であった。
用）を用いて、ショ糖勾配による等電点カラム電気泳動
を行い測定した結果、等電点は１０．１であった。
【００２７】なお、ショ糖勾配は、下のＣ液及びＤ液を
用い、ＬＫＢ グラディエント ミキサーにより調整す
る。アンホライン（Ａｍｐｈｏｌｉｎｅ）は、ｐＨ３．
５〜１０及び９〜１１のものを１：４の比で用いた。陽
極液はＡ液、陰極液はＢ液を用い、試料は、Ｄ液中に溶
解してショ糖勾配中に添加した。
用い、ＬＫＢ グラディエント ミキサーにより調整す
る。アンホライン（Ａｍｐｈｏｌｉｎｅ）は、ｐＨ３．
５〜１０及び９〜１１のものを１：４の比で用いた。陽
極液はＡ液、陰極液はＢ液を用い、試料は、Ｄ液中に溶
解してショ糖勾配中に添加した。
【００２８】泳動は電力が３Ｗ前後になるように電圧を
徐々に上げ、その後６００Ｖの定電圧で行った。
徐々に上げ、その後６００Ｖの定電圧で行った。
【００２９】泳動後、カラムの下端より３．０ｍｌずつ
フラクションコレクターで分取しながら波長２８０ｎｍ
での溶出曲線をＵＶコーダーで求めると共に各フラクシ
ョンのｐＨをｐＨメーターで測定した。
フラクションコレクターで分取しながら波長２８０ｎｍ
での溶出曲線をＵＶコーダーで求めると共に各フラクシ
ョンのｐＨをｐＨメーターで測定した。
【００３０】 Ａ液： ５０％シュークロース １Ｍ水酸化ナトリウム （５０ｍｌ） Ｂ液： ０．４２％両性電解液 ０．０１Ｍ硫酸 （１５ｍｌ） Ｃ液： ０．４２％両性電解液 （６０ｍｌ） 両性電解液： アンホラインｐＨ９〜１１（２０％） ４．４０ｍｌ アンホラインｐＨ３．５〜１０（４０％） ０．５５ｍｌ 水 １０．０ｍｌ
【００３１】アミノ酸配列決定及びＣ末端アミノ酸の
同定 １）アミノ酸配列決定 シアン化ブロム、リジルエンドペプターゼ、希ギ酸及び
ＢＮＰＳ−スカトールを用いて別個に分解し、逆相系な
いしゲル濾過担体を用いたカラムクロマトグラフィーに
よりペプチド断片を分離、取得した。得られたペプチド
は、逐次アプライド・バイオシステム（Ａｐｐｌｉｄｅ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社のプロテイン・シーケンス
４７７Ａを用いて、ペプチドＮ末端よりのアミノ酸切
断の自動処理を行い、ついで、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）による末端ＰＴＨ化アミノ酸の分析を
行った。ＰＴＨアミノ酸の同定及びアミノ酸配列の判定
は、標準ＰＴＨアミノ酸の溶出時間、及び定量値により
判定した。
同定 １）アミノ酸配列決定 シアン化ブロム、リジルエンドペプターゼ、希ギ酸及び
ＢＮＰＳ−スカトールを用いて別個に分解し、逆相系な
いしゲル濾過担体を用いたカラムクロマトグラフィーに
よりペプチド断片を分離、取得した。得られたペプチド
は、逐次アプライド・バイオシステム（Ａｐｐｌｉｄｅ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社のプロテイン・シーケンス
４７７Ａを用いて、ペプチドＮ末端よりのアミノ酸切
断の自動処理を行い、ついで、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）による末端ＰＴＨ化アミノ酸の分析を
行った。ＰＴＨアミノ酸の同定及びアミノ酸配列の判定
は、標準ＰＴＨアミノ酸の溶出時間、及び定量値により
判定した。
【００３２】また、個々のペプチド断片のアミノ酸配列
の結果から相互に重複する配列を重ね合わせ、全体の配
列を決定した。
の結果から相互に重複する配列を重ね合わせ、全体の配
列を決定した。
【００３３】２）Ｃ末端アミノ酸の同定 １００°Ｃの無水ヒドラジン中で１０時間加水分解し、
Ｃ末端の遊離アミノ酸をアミノ酸分析で同定したとこ
ろ、Ｍｅｔ／Ａｌａ＝４／１であり、１）の結果とあわ
せ、Ｃ末端は−Ｍｅｔ−ＯＨ及びそれにＡｌａが負荷し
たものの２分子種があるものと判定された。
Ｃ末端の遊離アミノ酸をアミノ酸分析で同定したとこ
ろ、Ｍｅｔ／Ａｌａ＝４／１であり、１）の結果とあわ
せ、Ｃ末端は−Ｍｅｔ−ＯＨ及びそれにＡｌａが負荷し
たものの２分子種があるものと判定された。
【００３４】以上の結果から本発明者等は、配列表：１
に示すような配列を有するペプチドを含むものであると
判断した。
に示すような配列を有するペプチドを含むものであると
判断した。
【００３５】しかし、このようなペプチドは、活性を示
すために必須な部分と活性発現には直接関係しない部分
があるので、配列表：１に示すような配列と同一なペプ
チド配列を有さないものでもこれと高い相同性を有し、
しかも同様な活性を有するものは本発明に含まれる。
すために必須な部分と活性発現には直接関係しない部分
があるので、配列表：１に示すような配列と同一なペプ
チド配列を有さないものでもこれと高い相同性を有し、
しかも同様な活性を有するものは本発明に含まれる。
【００３６】［急性毒性試験］ｄｄＹ系雄性マウス（体
重４０〜４５ｇ）を用い、その急性毒性を試験した。本
発明の生理活性物質を生理食塩水（ｐＨ３．０）に溶解
し、これをマウスの尾静脈より投与し、１４日間観察し
た。投与量は、１、２、４、８及び１６ｍｇ／ｋｇとし
た。結果は表２の通りである。
重４０〜４５ｇ）を用い、その急性毒性を試験した。本
発明の生理活性物質を生理食塩水（ｐＨ３．０）に溶解
し、これをマウスの尾静脈より投与し、１４日間観察し
た。投与量は、１、２、４、８及び１６ｍｇ／ｋｇとし
た。結果は表２の通りである。
【００３７】表２
【００３８】次に、本発明の生理活性物質について、そ
の生理活性を試験した結果を示す。
の生理活性を試験した結果を示す。
【００３９】実験例１ 本実験は、正常ヒト表皮角化細胞培養キッド（クラボウ
製）及びニュートラルレッドバイオアッセイキッド（ク
ラボウ製）を用いて行った。正常ヒト表皮角化細胞を１
×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度に培地で希釈し、９６
−ウェルマイクロプレートに０．２５ｍｌ／ｗｅｌｌず
つ植えた。７２時間培養し培地を除去した後、本発明の
有効成分を最終濃度 １００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍ
ｌ となるように培地に溶解してそれぞれ添加した（０．２
５ｍｌ／ｗｅｌｌ）。４８時間後、培地を除去した後、
ニュートラルレッド（３−アミノ−７−ジメチルアミノ
−２−メチルフェナジンハイドロクロライド）溶液（５
０μｇ／ｍｌ）を０．２５ｍｌ加え、３時間培養した。
次に、溶液を除去しリソソームに取り込まれたニュート
ラルレッドを抽出し、２０分後に５４０ｎｍで吸光度を
測定した。判定は、本発明の生理活性物質未添加群（対
照群）に対する本発明の生理活性物質添加群の発色の割
合を算出し、生存細胞率を求めた。結果を表３に示す。
製）及びニュートラルレッドバイオアッセイキッド（ク
ラボウ製）を用いて行った。正常ヒト表皮角化細胞を１
×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度に培地で希釈し、９６
−ウェルマイクロプレートに０．２５ｍｌ／ｗｅｌｌず
つ植えた。７２時間培養し培地を除去した後、本発明の
有効成分を最終濃度 １００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍ
ｌ となるように培地に溶解してそれぞれ添加した（０．２
５ｍｌ／ｗｅｌｌ）。４８時間後、培地を除去した後、
ニュートラルレッド（３−アミノ−７−ジメチルアミノ
−２−メチルフェナジンハイドロクロライド）溶液（５
０μｇ／ｍｌ）を０．２５ｍｌ加え、３時間培養した。
次に、溶液を除去しリソソームに取り込まれたニュート
ラルレッドを抽出し、２０分後に５４０ｎｍで吸光度を
測定した。判定は、本発明の生理活性物質未添加群（対
照群）に対する本発明の生理活性物質添加群の発色の割
合を算出し、生存細胞率を求めた。結果を表３に示す。
【００４０】表３
【００４１】以上の結果から、本発明の生理活性物質
は、乾癬に代表される角化症の治療に有用であることが
確認された。
は、乾癬に代表される角化症の治療に有用であることが
確認された。
【００４２】次に本発明の生理活性物質の投与量及び製
剤化について説明する。
剤化について説明する。
【００４３】本発明の生理活性物質はそののまま、ある
いは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与することが
できる。投与形態としては必要に応じて適宜選択使用さ
れ、注射剤、坐剤、粘膜投与製剤の非経口剤が挙げられ
る。
いは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与することが
できる。投与形態としては必要に応じて適宜選択使用さ
れ、注射剤、坐剤、粘膜投与製剤の非経口剤が挙げられ
る。
【００４４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の生理活性物質、１日０．０１〜１０
０ｍｇ／ｋｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射、
坐剤、粘膜投与製剤が適当と思われる。
には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の生理活性物質、１日０．０１〜１０
０ｍｇ／ｋｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射、
坐剤、粘膜投与製剤が適当と思われる。
【００４５】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点からバイアル等に充填後
冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用
直前に凍結乾燥物から液剤を再調整することもできる。
さらに、必要に応じて適宜、等張剤保存剤、防腐剤、無
痛化剤、分散剤、抗酸化剤を加えてもよい。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点からバイアル等に充填後
冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用
直前に凍結乾燥物から液剤を再調整することもできる。
さらに、必要に応じて適宜、等張剤保存剤、防腐剤、無
痛化剤、分散剤、抗酸化剤を加えてもよい。
【００４６】その他の非経口剤としては、直腸内投与の
ための坐剤、粘膜投与製剤、軟膏等の塗布剤等が挙げら
れ、常法に従って製造される。
ための坐剤、粘膜投与製剤、軟膏等の塗布剤等が挙げら
れ、常法に従って製造される。
【００４７】次に本発明の生理活性物質の製剤の実施例
を示して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は
これにより何ら制限されるものではない。
を示して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は
これにより何ら制限されるものではない。
【００４８】実施例１ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、注射用蒸留
水、塩化ナトリウム及びゼラチンをとり、通常の注射剤
の製法により注射剤とする。
水、塩化ナトリウム及びゼラチンをとり、通常の注射剤
の製法により注射剤とする。
【００４９】実施例２ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、注射用蒸留
水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ベンジルアルコ
ール及びゼラチンをとり、通常の注射剤の製法により注
射剤とする。
水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ベンジルアルコ
ール及びゼラチンをとり、通常の注射剤の製法により注
射剤とする。
【００５０】実施例３ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、注射用蒸留
水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ゼラチン及びフ
ェノールをとり、通常の注射剤の製法により注射剤とす
る。
水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ゼラチン及びフ
ェノールをとり、通常の注射剤の製法により注射剤とす
る。
【００５１】実施例４ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、注射用蒸留
水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム及びパラオキシ安
息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ
安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルをとり、
通常の注射剤の製法により注射剤とする。
水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム及びパラオキシ安
息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ
安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルをとり、
通常の注射剤の製法により注射剤とする。
【００５２】実施例５ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、塩化ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩酸及びパラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルをとり、通常の注
射剤の製法により注射剤とする。
ウム、酢酸ナトリウム、塩酸及びパラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルをとり、通常の注
射剤の製法により注射剤とする。
【００５３】実施例６ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、マンニトー
ルを含む水溶液を凍結乾燥する。これを用い、ゼラチン
及びフェノールを含む水溶液を加えて溶かし注射剤とす
る。
ルを含む水溶液を凍結乾燥する。これを用い、ゼラチン
及びフェノールを含む水溶液を加えて溶かし注射剤とす
る。
【００５４】実施例７ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、酢酸ナトリ
ウム及びヒトアルブミンを含む水溶液を凍結乾燥する。
これを用い、注射用蒸留水を加えて溶かし注射剤とす
る。
ウム及びヒトアルブミンを含む水溶液を凍結乾燥する。
これを用い、注射用蒸留水を加えて溶かし注射剤とす
る。
【００５５】実施例８ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、カカオ脂ま
たはウィテップゾールをとり、通常の坐剤の製法により
坐剤とする。
たはウィテップゾールをとり、通常の坐剤の製法により
坐剤とする。
【００５６】実施例９ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、氷酢酸、酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含む水溶液を、
鼻腔内投与スプレーによって鼻腔内に投与することで鼻
粘膜投与製剤とする。
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含む水溶液を、
鼻腔内投与スプレーによって鼻腔内に投与することで鼻
粘膜投与製剤とする。
【００５７】実施例１０ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、氷酢酸、酢
酸ナトリウム、胆汁酸塩を含む水溶液を、鼻腔内投与ス
プレーによって鼻腔内に投与することで鼻粘膜投与製剤
とする。
酸ナトリウム、胆汁酸塩を含む水溶液を、鼻腔内投与ス
プレーによって鼻腔内に投与することで鼻粘膜投与製剤
とする。
【００５８】実施例１１ 具体例１で得られた本発明の生理活性物質、白色ワセリ
ン、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、ポリオキ
シエチレン（２５）モノステアリン酸エステル、ソルビ
タンモノパルミテート、パラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピル及び蒸留水を混合し、加熱溶
解して軟膏剤とする。
ン、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、ポリオキ
シエチレン（２５）モノステアリン酸エステル、ソルビ
タンモノパルミテート、パラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピル及び蒸留水を混合し、加熱溶
解して軟膏剤とする。
【００５９】配列番号：１ 配列の長さ：２４６又は２４７ 配列の型：アミノ酸 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を決定した方法：Ｅ 他の情報：配列中、２４６Ｘａａは、Ｍｅｔ又はＭｅｔ
Ａｌａを示す。 配列 ５ １０ １５ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｓ ｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ ２０ ２５ ３０ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔ ｙｒ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｙｒ ３５ ４０ ４５ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇ ｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ａｌａ ５０ ５５ ６０ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｔ ｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ｉｌｅ ６５ ７０ ７５ ８０ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａ ｒｇ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ ８５ ９０ ９５ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ａ ｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ １００ １０５ １１０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔ ｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｇｌｕ １１５ １２０ １２５ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇ １３０ １３５ １４０ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｌ ｅｕ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｌａ １４５ １５０ １５５ １６０ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｉ ｌｅ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ １６５ １７０ １７５ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｉ ｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ａｓｐ １８０ １８５ １９０ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｓ ｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｒｐ １９５ ２００ ２０５ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｓ ｅｒ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｎ ２１０ ２１５ ２２０ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｌａ Ｇ ｌｎ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ ２２５ ２３０ ２３５ ２４０ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｓ ｅｒ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｌｅｕ ２４５ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｒｇ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｘａａ
Ａｌａを示す。 配列 ５ １０ １５ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｓ ｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ ２０ ２５ ３０ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔ ｙｒ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｙｒ ３５ ４０ ４５ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇ ｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ａｌａ ５０ ５５ ６０ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｔ ｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ｉｌｅ ６５ ７０ ７５ ８０ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａ ｒｇ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ ８５ ９０ ９５ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ａ ｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ １００ １０５ １１０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔ ｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｇｌｕ １１５ １２０ １２５ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇ １３０ １３５ １４０ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｌ ｅｕ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｌａ １４５ １５０ １５５ １６０ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｉ ｌｅ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ １６５ １７０ １７５ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｉ ｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ａｓｐ １８０ １８５ １９０ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｓ ｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｒｐ １９５ ２００ ２０５ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｓ ｅｒ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｎ ２１０ ２１５ ２２０ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｌａ Ｇ ｌｎ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ ２２５ ２３０ ２３５ ２４０ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｓ ｅｒ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｌｅｕ ２４５ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｒｇ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｘａａ
Claims (3)
- 【請求項１】次の物理化学的性質を有する生理活性物質
を有効成分とする角化症治療剤。 ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって
測定した分子量は、約２８，０００である。 水飽和フェノール含有６Ｎ−塩酸を用い、加水分解を
行った後、定量したアミノ酸構成は、表１の通りであ
る。 表１ ショ糖勾配による等電点カラム電気泳動法により求め
た等電点は、１０．１である。 - 【請求項２】配列番号：１で表されるペプチド配列を有
する蛋白質を主要構成成分として含有する請求項１記載
の生理活性物質を有効成分とする角化症治療剤。 - 【請求項３】キカラスウリの根を水抽出し、これを塩酸
沈殿及びアセトン沈殿法に付して得た粗蛋白画分をイオ
ン交換クロマトグラフィーに付すことにより得られたも
のである請求項１記載の生理活性物質を有効成分とする
角化症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4269182A JPH0692863A (ja) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | 角化症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4269182A JPH0692863A (ja) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | 角化症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692863A true JPH0692863A (ja) | 1994-04-05 |
Family
ID=17468828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4269182A Pending JPH0692863A (ja) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | 角化症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692863A (ja) |
-
1992
- 1992-09-14 JP JP4269182A patent/JPH0692863A/ja active Pending
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