JPH0692872A - 求骨錯体及び組成物 - Google Patents
求骨錯体及び組成物Info
- Publication number
- JPH0692872A JPH0692872A JP5061892A JP6189293A JPH0692872A JP H0692872 A JPH0692872 A JP H0692872A JP 5061892 A JP5061892 A JP 5061892A JP 6189293 A JP6189293 A JP 6189293A JP H0692872 A JPH0692872 A JP H0692872A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid group
- group
- complex
- acid
- substituents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F5/00—Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/08—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/10—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
- C02F5/12—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F5/00—Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/08—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/10—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
- C02F5/14—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F2101/00—Nature of the contaminant
- C02F2101/006—Radioactive compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hydrology & Water Resources (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 動物の骨の像形成のための放射性核種用錯化
剤を提供すること。 【構成】 放射性核種と下記式の化合物との求骨錯体。
式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙは水素、ヒドロキシアルキル基、
メチレンホスホン酸基、アルキレンスルホン酸基、アル
キルカルボン酸基、これらの酸誘導体のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩か
ら選択されるが、少なくとも１つは水素以外である。ま
た、この錯体と還元剤を塩水に溶解して組成物とする。 【化１】
剤を提供すること。 【構成】 放射性核種と下記式の化合物との求骨錯体。
式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙは水素、ヒドロキシアルキル基、
メチレンホスホン酸基、アルキレンスルホン酸基、アル
キルカルボン酸基、これらの酸誘導体のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩か
ら選択されるが、少なくとも１つは水素以外である。ま
た、この錯体と還元剤を塩水に溶解して組成物とする。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は求骨錯体及びこれを用い
た放射性像形成医薬組成物に係る。
た放射性像形成医薬組成物に係る。
【０００２】
【従来の技術】ノルボルナンは軽質炭化水素製造設備に
おける蒸留塔の底部の残留重質炭化水素中に存在しまた
はそれから誘導される環式化合物である。ノルボルナン
のいろいろな誘導体、とりわけ、ビス（メチルアミン）
が製造されている。本発明の主題はホスホノメチル化し
たこの化合物と放射性核種とからなる求骨錯体である。
おける蒸留塔の底部の残留重質炭化水素中に存在しまた
はそれから誘導される環式化合物である。ノルボルナン
のいろいろな誘導体、とりわけ、ビス（メチルアミン）
が製造されている。本発明の主題はホスホノメチル化し
たこの化合物と放射性核種とからなる求骨錯体である。
【０００３】エチレンジアミンおよびジエチレントリア
ミンのようなアミンはホルムアルデヒドおよび亜リン酸
（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｃｉｄ）と反応して、メチ
レンホスホネート基
ミンのようなアミンはホルムアルデヒドおよび亜リン酸
（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｃｉｄ）と反応して、メチ
レンホスホネート基
【０００４】
【化３】
【０００５】がアミン水素を置換したアミンのメチレン
ホスホネート誘導体を得ることが可能であることはよく
知られている（米国特許第３，２８８，８４６号参
照）。メチレンホスホン酸基で置換したアルキレンポリ
アミンを金属イオンのコントロールに化学量論的量未満
の量で用いることが１９５２年に発行された特許（米国
特許第２，６０９，３９０号）に記載されている。その
後、アルキレンホスホネート誘導体を含む水分散性重合
体アミンキレート化剤はスケール抑制（ｓｃａｌｅ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）適用において「閾値」効果（“ｔ
ｈｒｅｓｈｏｌｄ”ｅｆｆｅｃｔｓ）を有することが示
され（米国特許第３，３３１，７７３号参照）、この用
語は化学量論的量より少ない量における助剤の使用を記
載するために用いられた。ジアミンおよびポリアミンメ
チレンホスホネート誘導体は米国特許第３，３３６，２
２１号および同第３，４３４，９６９号においてそれぞ
れ教示され、かつクレームに記載されている。これら２
つの特許に開示された製品のいくつかは商業的に入手可
能であり、閾値量で適用する場合スケール抑制剤として
推薦されている。
ホスホネート誘導体を得ることが可能であることはよく
知られている（米国特許第３，２８８，８４６号参
照）。メチレンホスホン酸基で置換したアルキレンポリ
アミンを金属イオンのコントロールに化学量論的量未満
の量で用いることが１９５２年に発行された特許（米国
特許第２，６０９，３９０号）に記載されている。その
後、アルキレンホスホネート誘導体を含む水分散性重合
体アミンキレート化剤はスケール抑制（ｓｃａｌｅ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）適用において「閾値」効果（“ｔ
ｈｒｅｓｈｏｌｄ”ｅｆｆｅｃｔｓ）を有することが示
され（米国特許第３，３３１，７７３号参照）、この用
語は化学量論的量より少ない量における助剤の使用を記
載するために用いられた。ジアミンおよびポリアミンメ
チレンホスホネート誘導体は米国特許第３，３３６，２
２１号および同第３，４３４，９６９号においてそれぞ
れ教示され、かつクレームに記載されている。これら２
つの特許に開示された製品のいくつかは商業的に入手可
能であり、閾値量で適用する場合スケール抑制剤として
推薦されている。
【０００６】キレート化剤として有用でありかつ閾値量
で用いることができる複素環式窒素含有化合物を開示し
ているその他の特許として米国特許第３，６７４，８０
４号、同第３，７２０，４９８号、同第３，７４３，６
０３号、同第３，８５９，２１１号および同第３，９５
４，７６１号がある。これらに含まれる化合物のいくつ
かは下記式を有する複素環化合物である。
で用いることができる複素環式窒素含有化合物を開示し
ているその他の特許として米国特許第３，６７４，８０
４号、同第３，７２０，４９８号、同第３，７４３，６
０３号、同第３，８５９，２１１号および同第３，９５
４，７６１号がある。これらに含まれる化合物のいくつ
かは下記式を有する複素環化合物である。
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ｒは水素またはアルキル基、Ｍは
水素、アルカリ金属、アンモニウム基、またはジエタノ
ールアミン基もしくはトリエタノールアミン基であ
る。〕
水素、アルカリ金属、アンモニウム基、またはジエタノ
ールアミン基もしくはトリエタノールアミン基であ
る。〕
【０００９】
【化５】
【００１０】脂肪族の特定のホスホン酸誘導体は亜リン
酸を酸無水物または酸塩素化物、例えば、酢酸、プロピ
オン酸およびバレリアン酸の無水物または塩素化物と反
応させて製造することが可能である。製造される化合物
は下記式を有する。
酸を酸無水物または酸塩素化物、例えば、酢酸、プロピ
オン酸およびバレリアン酸の無水物または塩素化物と反
応させて製造することが可能である。製造される化合物
は下記式を有する。
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中、Ｒは炭素原子１〜５個の低級アル
キル基である。〕これらの製品の製法および用途が米国
特許第３，２１４，４５４号に記載されている。それに
は閾値量の使用によりカルシウムの沈澱を防止すること
が開示されかつクレームに記載されている。
キル基である。〕これらの製品の製法および用途が米国
特許第３，２１４，４５４号に記載されている。それに
は閾値量の使用によりカルシウムの沈澱を防止すること
が開示されかつクレームに記載されている。
【００１３】
【課題を解決するための手段及び作用効果】金属イオン
の沈澱を抑制する新規なキレート化閾値剤をノルボルナ
ンのビス（メチルアミン）誘導体から作成することが可
能であることがここに見い出された。この化合物は下記
構造式を有する。
の沈澱を抑制する新規なキレート化閾値剤をノルボルナ
ンのビス（メチルアミン）誘導体から作成することが可
能であることがここに見い出された。この化合物は下記
構造式を有する。
【００１４】
【化７】
【００１５】この化合物は２（３），５（６）−ビス
〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンとい
うより一般的な名称でも知られている。その誘導体は第
１アミン水素を置換するいろいろな置換基を有するもの
である。ノルボルナンビス（メチルアミン）を特定の化
合物と反応させると新規な部類の化合物が生成する。例
えば、ホルムアルデヒドおよび亜リン酸でメチレンホス
ホン酸誘導体が生成する。これらの新規な化合物は下記
構造式を有する。
〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンとい
うより一般的な名称でも知られている。その誘導体は第
１アミン水素を置換するいろいろな置換基を有するもの
である。ノルボルナンビス（メチルアミン）を特定の化
合物と反応させると新規な部類の化合物が生成する。例
えば、ホルムアルデヒドおよび亜リン酸でメチレンホス
ホン酸誘導体が生成する。これらの新規な化合物は下記
構造式を有する。
【００１６】
【化８】
【００１７】〔式中、置換基Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙはそれぞれ
独立に、水素、ヒドロキシアルキル基（ここにアルキル
基は２〜６個の炭素原子を含む。）、メチレンホスホン
酸基、メチレンスルホン酸基、エチレンスルホン酸基お
よびプロピレンスルホン酸基、カルボン酸基（２〜４個
の炭素原子を有する。）、ならびに前記ホスホン酸誘導
体、スルホン酸誘導体またはカルボン酸誘導体のいずれ
かのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニア
塩およびアミン塩からなる群から選ぶ。〕置換基のうち
少なくとも１つは水素以外、例えば、メチレンホスホン
酸基でなければならない。
独立に、水素、ヒドロキシアルキル基（ここにアルキル
基は２〜６個の炭素原子を含む。）、メチレンホスホン
酸基、メチレンスルホン酸基、エチレンスルホン酸基お
よびプロピレンスルホン酸基、カルボン酸基（２〜４個
の炭素原子を有する。）、ならびに前記ホスホン酸誘導
体、スルホン酸誘導体またはカルボン酸誘導体のいずれ
かのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニア
塩およびアミン塩からなる群から選ぶ。〕置換基のうち
少なくとも１つは水素以外、例えば、メチレンホスホン
酸基でなければならない。
【００１８】式Ｉの化合物のヒドロキシアルキル誘導
体、スルホン酸誘導体またはカルボン酸誘導体を得る方
法は業界においてよく知られている。エポキシド、例え
ば、エチレンまたはプロピレンオキシドと反応させるこ
とによってアミンの水素をヒドロキシアルキル基で置換
する方法が米国特許第３，３９８，１９８号に教示され
ている。
体、スルホン酸誘導体またはカルボン酸誘導体を得る方
法は業界においてよく知られている。エポキシド、例え
ば、エチレンまたはプロピレンオキシドと反応させるこ
とによってアミンの水素をヒドロキシアルキル基で置換
する方法が米国特許第３，３９８，１９８号に教示され
ている。
【００１９】アミンを重亜硫酸ナトリウムおよびホルム
アルデヒドと反応させることによってスルホン基でアミ
ン水素を置換して、アミン化合物の窒素原子にメチレン
スルホン酸置換基を得ることが可能である。この反応は
「アミノメチレンスルホン酸の製造と性質」（ジャーナ
ル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７７，５５１２〜
５５１５頁、１９５５年）に教示されている。その他の
アルキルスルホン酸誘導体はアミンをクロロアルキルス
ルホン酸と反応させることによって作成し得る。
アルデヒドと反応させることによってスルホン基でアミ
ン水素を置換して、アミン化合物の窒素原子にメチレン
スルホン酸置換基を得ることが可能である。この反応は
「アミノメチレンスルホン酸の製造と性質」（ジャーナ
ル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７７，５５１２〜
５５１５頁、１９５５年）に教示されている。その他の
アルキルスルホン酸誘導体はアミンをクロロアルキルス
ルホン酸と反応させることによって作成し得る。
【００２０】水溶液中で苛性アルカリ（ＮａＯＨ）の存
在においてアミンを３−クロロ−２−ヒドロキシ１−プ
ロパンスルホン酸と反応させることによって、アミンの
水素を２−ヒドロキシプロピルスルホン酸基で置換する
ことができる。ヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウ
ム基は窒素置換基である。酸が望ましい場合には、強
酸、例えばＨＣｌで酸性化すればナトリウム塩を酸にす
るのに充分である。この反応は米国特許第３，０９１，
５２２号に教示されている。
在においてアミンを３−クロロ−２−ヒドロキシ１−プ
ロパンスルホン酸と反応させることによって、アミンの
水素を２−ヒドロキシプロピルスルホン酸基で置換する
ことができる。ヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウ
ム基は窒素置換基である。酸が望ましい場合には、強
酸、例えばＨＣｌで酸性化すればナトリウム塩を酸にす
るのに充分である。この反応は米国特許第３，０９１，
５２２号に教示されている。
【００２１】水溶液中で過剰の苛性アルカリ（ＮａＯ
Ｈ）の存在においてアミンをグリコロニトリルおよびア
クリロニトリルのような適当なニトリルと反応させ、次
いで公知の手順に従って塩の形の塩基を遊離のカルボン
酸基に変換することによって、アミンの水素をカルボン
酸基で置換することができる。酸基のアミン塩の製造に
関する反応はよく知られている。リヒター（Richter)著
『有機化学教科書（Textbook of Organic Chemistry)』
（第３版）の２４６頁に「すべての部類のアミンは、ア
ンモニアのように、塩基性の物質であり、容易に酸と反
応してイオン化可能な塩を生成する」と記載されてい
る。
Ｈ）の存在においてアミンをグリコロニトリルおよびア
クリロニトリルのような適当なニトリルと反応させ、次
いで公知の手順に従って塩の形の塩基を遊離のカルボン
酸基に変換することによって、アミンの水素をカルボン
酸基で置換することができる。酸基のアミン塩の製造に
関する反応はよく知られている。リヒター（Richter)著
『有機化学教科書（Textbook of Organic Chemistry)』
（第３版）の２４６頁に「すべての部類のアミンは、ア
ンモニアのように、塩基性の物質であり、容易に酸と反
応してイオン化可能な塩を生成する」と記載されてい
る。
【００２２】こうして、本発明は、式Ｉのビス（アミノ
メチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンの、動物の骨
格の像形成のための放射性核種用錯化剤としての用途に
係る。骨走査用に広く用いられている第１の放射性核種
はＳｒ−８５である。ストロンチウム−８５は静脈投与
後骨に急速に集まり、骨格系の像形成が可能である。し
かしながら、Ｓｉ−８５は長い物理的半減期（６５日）
と長い生理学的半減期（約８００日）を有するので、投
与し得る量に制約がある。また、放出される高エネルギ
ーのガンマフォトン（５１４keV)はコリメートすること
が難しい。
メチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンの、動物の骨
格の像形成のための放射性核種用錯化剤としての用途に
係る。骨走査用に広く用いられている第１の放射性核種
はＳｒ−８５である。ストロンチウム−８５は静脈投与
後骨に急速に集まり、骨格系の像形成が可能である。し
かしながら、Ｓｉ−８５は長い物理的半減期（６５日）
と長い生理学的半減期（約８００日）を有するので、投
与し得る量に制約がある。また、放出される高エネルギ
ーのガンマフォトン（５１４keV)はコリメートすること
が難しい。
【００２３】フッ素−１８も骨格系の像形成に用いられ
ている。それは半減期１．８５時間の陽電子放出体であ
る。Ｆ−１８は良好な像形成特性を有するけれどもいく
つかの重大な欠点がある。フッ素−１８はサイクロトロ
ンで生成されるので高価である。また、それは半減期が
短かいので分布に限りがある。骨格系用を含めて多くの
器官走査剤がテクネチウム−９９ｍの錯体で置き換えら
れつつある。この核種は像形成にとって理想的な物理的
特性（Ｔ１／２＝６時間、１４１keV のガンマフォト
ン）を有している。さらに、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ
ジェネレータによって容易に入手可能である。従って、
像形成の大部分が現在Ｔｃ−９９ｍを用いて行なわれて
いる。
ている。それは半減期１．８５時間の陽電子放出体であ
る。Ｆ−１８は良好な像形成特性を有するけれどもいく
つかの重大な欠点がある。フッ素−１８はサイクロトロ
ンで生成されるので高価である。また、それは半減期が
短かいので分布に限りがある。骨格系用を含めて多くの
器官走査剤がテクネチウム−９９ｍの錯体で置き換えら
れつつある。この核種は像形成にとって理想的な物理的
特性（Ｔ１／２＝６時間、１４１keV のガンマフォト
ン）を有している。さらに、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ
ジェネレータによって容易に入手可能である。従って、
像形成の大部分が現在Ｔｃ−９９ｍを用いて行なわれて
いる。
【００２４】テクネチウム−９９ｍはジェネレータから
過テクネチウム酸イオン（ＴｃＯ4 - ）として＋７の酸
化状態で得られる。錯体を生成するためにはＴｃはより
低い酸化状態、すなわち、＋３，＋４または＋５でなけ
ればならない。他の還元剤も用いることが可能であるが
Ｓｎ2+が最も多く使用されている。こうして、Ｔｃ−９
９ｍ錯体は錯化剤の存在においてＳｎ2+を用いてＴｃＯ
4 - を還元することによって生成することが可能であ
る。通常、これは静脈投与に適当である塩の水溶液中で
行なう。
過テクネチウム酸イオン（ＴｃＯ4 - ）として＋７の酸
化状態で得られる。錯体を生成するためにはＴｃはより
低い酸化状態、すなわち、＋３，＋４または＋５でなけ
ればならない。他の還元剤も用いることが可能であるが
Ｓｎ2+が最も多く使用されている。こうして、Ｔｃ−９
９ｍ錯体は錯化剤の存在においてＳｎ2+を用いてＴｃＯ
4 - を還元することによって生成することが可能であ
る。通常、これは静脈投与に適当である塩の水溶液中で
行なう。
【００２５】商業的錯化剤は「放射性医薬キット」とし
て販売されている。「キット」は錯化剤を含む真空バイ
アルと、還元剤と、任意の緩衝剤と、安定剤とからな
る。Ｔｃ−９９ｍ錯体を調製するために、塩水中の過テ
クネチウム酸ナトリウム溶液数ミリリットルをバイアル
に注入する。得られる溶液の適当な量を像形成用に用い
る。
て販売されている。「キット」は錯化剤を含む真空バイ
アルと、還元剤と、任意の緩衝剤と、安定剤とからな
る。Ｔｃ−９９ｍ錯体を調製するために、塩水中の過テ
クネチウム酸ナトリウム溶液数ミリリットルをバイアル
に注入する。得られる溶液の適当な量を像形成用に用い
る。
【００２６】サブラマニオン（Ｓｕｂｒａｍａｎｉｏ
ｎ）等（ラジオロジー（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）、Ｖｏ
ｌ．９９、１９２〜１９６頁、１９７１年）がＴｃ−９
９ｍの錯体と無機ポリホスフェートを用いた骨格像形成
について報告している。その他の数名が無機ポリホスフ
ェートがこの目的に有用であると報告している（米国特
許第３，８５２，４１４号、同第４，０１６，２４９
号、同第４，０８２，８４０号参照）。ピロホスフェー
ト（ＰＹＰ）を用いた骨の像形成も教示されている（米
国特許第３，８５１，０４４号、同第３，９３１，３９
６号、同第４，０７５，３１４号）。Ｔｃ−ホスフェー
トはかなり成功したが、Ｔｃ−ホスホネートで置き換え
られた。
ｎ）等（ラジオロジー（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）、Ｖｏ
ｌ．９９、１９２〜１９６頁、１９７１年）がＴｃ−９
９ｍの錯体と無機ポリホスフェートを用いた骨格像形成
について報告している。その他の数名が無機ポリホスフ
ェートがこの目的に有用であると報告している（米国特
許第３，８５２，４１４号、同第４，０１６，２４９
号、同第４，０８２，８４０号参照）。ピロホスフェー
ト（ＰＹＰ）を用いた骨の像形成も教示されている（米
国特許第３，８５１，０４４号、同第３，９３１，３９
６号、同第４，０７５，３１４号）。Ｔｃ−ホスフェー
トはかなり成功したが、Ｔｃ−ホスホネートで置き換え
られた。
【００２７】Ｔｃ−９９ｍとホスホン酸の錯体はＴｃ−
９９ｍ／ホスフェートよりも、より多く骨に取り込ま
れ、またより速く血が清浄化される。Ｔｃ−９９ｍと錯
化した場合に最良の骨走査剤と考えられるホスホン酸に
はヒドロキシエタンジホスホネート（ＥＨＤＰ）、メチ
レンジホスホネート（ＭＤＰ）およびヒドロキシメチレ
ンジホスホネートがある（米国特許第３，９８３，２２
７号；同第３，９８９，７３０号；同第４，０３２，６
２５号；ジャーナル・オブ・ヌクレア・メディシン（J.
Nucl.Med.)、２１、７６７頁；ラジオロジー１３６、２
０９頁；ジャーナル・オブ・ヌクレア・メディシン、２
１、９６１頁；ラジオロジー１３６、７４７頁参照）。
９９ｍ／ホスフェートよりも、より多く骨に取り込ま
れ、またより速く血が清浄化される。Ｔｃ−９９ｍと錯
化した場合に最良の骨走査剤と考えられるホスホン酸に
はヒドロキシエタンジホスホネート（ＥＨＤＰ）、メチ
レンジホスホネート（ＭＤＰ）およびヒドロキシメチレ
ンジホスホネートがある（米国特許第３，９８３，２２
７号；同第３，９８９，７３０号；同第４，０３２，６
２５号；ジャーナル・オブ・ヌクレア・メディシン（J.
Nucl.Med.)、２１、７６７頁；ラジオロジー１３６、２
０９頁；ジャーナル・オブ・ヌクレア・メディシン、２
１、９６１頁；ラジオロジー１３６、７４７頁参照）。
【００２８】ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンビス（メ
チルアミン）の誘導体である新規で安定なＴｃ−９９ｍ
用錯化剤は動物の骨格の像を形成するのに有用であるこ
とが見い出された。これらの新規な錯化剤は前出の式Ｉ
で表わされる。錯体は骨に大量に取り込まれると共に腎
臓を容易かつ効率的に通る。骨に取り込まれる量の柔軟
組織に取り込まれる量に対する比率は高い。
チルアミン）の誘導体である新規で安定なＴｃ−９９ｍ
用錯化剤は動物の骨格の像を形成するのに有用であるこ
とが見い出された。これらの新規な錯化剤は前出の式Ｉ
で表わされる。錯体は骨に大量に取り込まれると共に腎
臓を容易かつ効率的に通る。骨に取り込まれる量の柔軟
組織に取り込まれる量に対する比率は高い。
【００２９】新規錯化剤は、錯化剤を含む塩水溶液にＳ
ｎ2+を添加すると安定なＴｃ−９９ｍ錯体を生成するこ
とが見い出された。錯体は骨格に大量に取り込まれると
共に腎臓を容易に通過し、血液中および柔軟組織には殆
んど残らない。従って、骨に取り込まれる量と周囲柔軟
組織へ取り込まれる量との比率は高いので、像は鮮明で
ある。骨／柔軟組織および骨／血液における放射能の比
率は市販のＴｃ−骨放射性医薬品に好ましく匹敵する。
ｎ2+を添加すると安定なＴｃ−９９ｍ錯体を生成するこ
とが見い出された。錯体は骨格に大量に取り込まれると
共に腎臓を容易に通過し、血液中および柔軟組織には殆
んど残らない。従って、骨に取り込まれる量と周囲柔軟
組織へ取り込まれる量との比率は高いので、像は鮮明で
ある。骨／柔軟組織および骨／血液における放射能の比
率は市販のＴｃ−骨放射性医薬品に好ましく匹敵する。
【００３０】本発明の新規化合物の製造および使用につ
いて以下の例で説明する。化合物の特定は前出の式Ｉを
参照して行なう。参考例１ 水冷凝縮器、温度計、攪拌棒および追加漏斗を具備した
５０ml丸底フラスコに蒸留水（１０ｇ）とＨ3 ＰＯ
3 （９．９ｇ）を評量して入れた。次いで、濃ＨＣｌ
（１１．８ｇ）を添加し、攪拌しながら２（３），５
（６）−ビス〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン３．９ｇをゆっくり添加した。溶液を還流して
約１時間加熱し、３７％のホルムアルデヒド水溶液８．
５１ｇを２．５時間かけて添加した。溶液を還流して更
に３時間加熱した。生成した化合物は完全なホスホノメ
チル化ノルボルナン誘導体（前出式Ｉ中、Ａ，Ｂ，Ｘ，
Ｙのそれぞれがメチレンホスホン酸基、−ＣＨ2 ＰＯ3
Ｈ2 である）であった。参考例２ 参考例１の手順に従って１モル等量の２（３），５
（６）−ビス〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン（１５．２ｇ）に３モル等量のホルムアルデヒ
ド（３７％溶液２４．３ｇ）と亜リン酸（２５．１ｇ）
を添加した。得られる溶液をＮａ（ＯＨ）水溶液で中和
し、１モル等量のグリコロニトリル（３８％溶液１４．
７ｇ）とＮａＯＨ（３３．３％溶液１３．８ｇ）を添加
した。生成した化合物はＡ，Ｂ，Ｘ，Ｙ置換基として平
均で３つのメチレンホスホン酸基と１つのカルボキシメ
チル基を有するビシクロヘプタン誘導体のナトリウム塩
であった。参考例３ ある量（１５．２ｇ、０．１モル）の１（２），４
（５）−ビス〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタンをステンレス鋼製ビーカーに入れ、蒸留水５０
mlを添加し、それから５０％−ＮａＯＨ ３７mlを添加
した。この溶液を攪拌しながら約７０℃に加熱し、加熱
を続けながら３８％グリコロニトリル５８．９ｇを１時
間半にわたって滴下して添加することによってカルボキ
シメチル化を行なった。この添加の約１５分後、温度を
還流温度にし、ＮＨ3 を放出した。蒸留水を周期的に添
加して蒸発した水の代りにした。グリコロニトリルの添
加が完了後、攪拌とＮ2 パージを行ないながら更に１時
間加熱した。生成化合物はＡ，Ｂ，Ｘ，ＹがＣＨ2 −Ｃ
ＯＯＮａであるテトラカルボキシメチルの誘導体であっ
た。
いて以下の例で説明する。化合物の特定は前出の式Ｉを
参照して行なう。参考例１ 水冷凝縮器、温度計、攪拌棒および追加漏斗を具備した
５０ml丸底フラスコに蒸留水（１０ｇ）とＨ3 ＰＯ
3 （９．９ｇ）を評量して入れた。次いで、濃ＨＣｌ
（１１．８ｇ）を添加し、攪拌しながら２（３），５
（６）−ビス〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン３．９ｇをゆっくり添加した。溶液を還流して
約１時間加熱し、３７％のホルムアルデヒド水溶液８．
５１ｇを２．５時間かけて添加した。溶液を還流して更
に３時間加熱した。生成した化合物は完全なホスホノメ
チル化ノルボルナン誘導体（前出式Ｉ中、Ａ，Ｂ，Ｘ，
Ｙのそれぞれがメチレンホスホン酸基、−ＣＨ2 ＰＯ3
Ｈ2 である）であった。参考例２ 参考例１の手順に従って１モル等量の２（３），５
（６）−ビス〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン（１５．２ｇ）に３モル等量のホルムアルデヒ
ド（３７％溶液２４．３ｇ）と亜リン酸（２５．１ｇ）
を添加した。得られる溶液をＮａ（ＯＨ）水溶液で中和
し、１モル等量のグリコロニトリル（３８％溶液１４．
７ｇ）とＮａＯＨ（３３．３％溶液１３．８ｇ）を添加
した。生成した化合物はＡ，Ｂ，Ｘ，Ｙ置換基として平
均で３つのメチレンホスホン酸基と１つのカルボキシメ
チル基を有するビシクロヘプタン誘導体のナトリウム塩
であった。参考例３ ある量（１５．２ｇ、０．１モル）の１（２），４
（５）−ビス〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタンをステンレス鋼製ビーカーに入れ、蒸留水５０
mlを添加し、それから５０％−ＮａＯＨ ３７mlを添加
した。この溶液を攪拌しながら約７０℃に加熱し、加熱
を続けながら３８％グリコロニトリル５８．９ｇを１時
間半にわたって滴下して添加することによってカルボキ
シメチル化を行なった。この添加の約１５分後、温度を
還流温度にし、ＮＨ3 を放出した。蒸留水を周期的に添
加して蒸発した水の代りにした。グリコロニトリルの添
加が完了後、攪拌とＮ2 パージを行ないながら更に１時
間加熱した。生成化合物はＡ，Ｂ，Ｘ，ＹがＣＨ2 −Ｃ
ＯＯＮａであるテトラカルボキシメチルの誘導体であっ
た。
【００３１】本発明の化合物の有用性を、ナショナル・
アソシエーション・オブ・コロージョン・エンジニア
（National Association of Carrosion Engineers(NAC
A))の試験法ＴＭ−０３−７４に従ってスケール抑制試
験を行なうことによって確認した。炭酸カルシウムスケ
ール抑制の結果を第１表に示し、市販のスケール抑制剤
アミノトリ（メチレンホスホン酸）と比較している。硫
酸カルシウムスチール抑制も試験した。その結果を第２
表に示す。
アソシエーション・オブ・コロージョン・エンジニア
（National Association of Carrosion Engineers(NAC
A))の試験法ＴＭ−０３−７４に従ってスケール抑制試
験を行なうことによって確認した。炭酸カルシウムスケ
ール抑制の結果を第１表に示し、市販のスケール抑制剤
アミノトリ（メチレンホスホン酸）と比較している。硫
酸カルシウムスチール抑制も試験した。その結果を第２
表に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】式Ｉの化合物のキレート化剤としての有用
性はクロムアズロール−Ｓ指示薬の存在において化合物
を標準銅溶液で滴定することによって示される。参考例
１の化合物を滴定したところ、配位子のモル当り約１．
５モルの銅を錯化することが見い出された。この化合物
は閾値化合物としてもキレート化剤としても機能する。
性はクロムアズロール−Ｓ指示薬の存在において化合物
を標準銅溶液で滴定することによって示される。参考例
１の化合物を滴定したところ、配位子のモル当り約１．
５モルの銅を錯化することが見い出された。この化合物
は閾値化合物としてもキレート化剤としても機能する。
【００３５】式Ｉの化合物は同じ分子のＡ，Ｂ，Ｘ，Ｙ
置換基としていくつかの異なる基を有することが可能で
あるが、混合された誘導体が得られる場合、どのアミン
の水素が置換されるかを指定したり予見することは通常
不可能であることが認められるべきである。生成物はた
ぶん異性化合物の混合物を含む。すべての化合物は金属
イオンをキレート化するが少なくとも１つのメチレンホ
スホン酸基またはその塩を含むものだけが閾値効果を示
すであろう。
置換基としていくつかの異なる基を有することが可能で
あるが、混合された誘導体が得られる場合、どのアミン
の水素が置換されるかを指定したり予見することは通常
不可能であることが認められるべきである。生成物はた
ぶん異性化合物の混合物を含む。すべての化合物は金属
イオンをキレート化するが少なくとも１つのメチレンホ
スホン酸基またはその塩を含むものだけが閾値効果を示
すであろう。
【００３６】実施例１ 参考例１で作成した溶液百μｌをバイアルに入れ、０．
９％塩水（ａｑ）１mlを添加した。溶液のpHを希ＮａＯ
Ｈおよび希ＨＣｌを用いて３．５に調整し、新たに溶離
したＴｃＯ4 - 溶液０．１mlを添加した。次いで標準酒
石酸第１錫溶液１００μｌを添加した。
９％塩水（ａｑ）１mlを添加した。溶液のpHを希ＮａＯ
Ｈおよび希ＨＣｌを用いて３．５に調整し、新たに溶離
したＴｃＯ4 - 溶液０．１mlを添加した。次いで標準酒
石酸第１錫溶液１００μｌを添加した。
【００３７】上記のＴｃ−錯体（５０μｌ、〜１mCi)を
ラットの尾部静脈に注射した。注射後何回か間隔をおい
て麻酔したラットのシンチレーション走査を行なった。
骨走査は高品質であり、これが人間の患者用の手段とし
て用いうることを指示していた。実施例２ 実施例１で作成したＴｃ−錯体（５０μｌ、〜１mCi)を
マウスの尾部静脈に注射した。注射後の異なる時間にマ
ウスを犠牲にして、器官と組織を除去し、ＮａＩカウン
タで放射線を測定した。放射能は主に骨および膀胱に見
い出され、その他の器官は錯体に高い親和性を示さなか
った。注射後１２０分において、骨、筋肉および肝臓は
それぞれ５．１％線量／ｇ、＜０．０１％線量／ｇおよ
び０．２４％線量／ｇの放射能を有していた。
ラットの尾部静脈に注射した。注射後何回か間隔をおい
て麻酔したラットのシンチレーション走査を行なった。
骨走査は高品質であり、これが人間の患者用の手段とし
て用いうることを指示していた。実施例２ 実施例１で作成したＴｃ−錯体（５０μｌ、〜１mCi)を
マウスの尾部静脈に注射した。注射後の異なる時間にマ
ウスを犠牲にして、器官と組織を除去し、ＮａＩカウン
タで放射線を測定した。放射能は主に骨および膀胱に見
い出され、その他の器官は錯体に高い親和性を示さなか
った。注射後１２０分において、骨、筋肉および肝臓は
それぞれ５．１％線量／ｇ、＜０．０１％線量／ｇおよ
び０．２４％線量／ｇの放射能を有していた。
【００３８】実施例３ 実施例１のＴｃ−錯体（５０μｌ、〜１mCi)を１群のラ
ットの尾部静脈に注射した。２時間後ラットを犠牲にし
て、いくつかの組織からの放射能をＮａＩシンチレーシ
ョンカウンタで定量した。第３表に、その結果を、Ｔｃ
−ＭＤＰ（メチレンジホスホネート）〔市販のＴｃ−骨
剤〕について同じ仕方で評価した結果と比較して示す。
ットの尾部静脈に注射した。２時間後ラットを犠牲にし
て、いくつかの組織からの放射能をＮａＩシンチレーシ
ョンカウンタで定量した。第３表に、その結果を、Ｔｃ
−ＭＤＰ（メチレンジホスホネート）〔市販のＴｃ−骨
剤〕について同じ仕方で評価した結果と比較して示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】実施例４ 実施例１の錯体を１群のうさぎの耳静脈に注射した。注
射後３時間でうさぎを犠牲にした。いくつかの組織の放
射能をＮａＩシンチレーションカウンタでカウントして
定量した。第４表に、市販のＴｃ−骨剤ＭＤＰの結果と
比較して結果を示す。
射後３時間でうさぎを犠牲にした。いくつかの組織の放
射能をＮａＩシンチレーションカウンタでカウントして
定量した。第４表に、市販のＴｃ−骨剤ＭＤＰの結果と
比較して結果を示す。
【００４１】
【表４】
【００４２】実施例１の錯体を注射後２時間の上記のう
さぎのシンチレーション走査はＴｃ−ＭＤＰ市販キット
を用いた場合とにより好ましく匹敵した。
さぎのシンチレーション走査はＴｃ−ＭＤＰ市販キット
を用いた場合とにより好ましく匹敵した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ 7537−4Ｈ 13/00 Ｚ 7537−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０６ 8517−4Ｈ (72)発明者 デビッド エー．ウィルソン アメリカ合衆国，テキサス 77531，リッ チウッド，サン ザバ 229 (72)発明者 ウィン エー．ボルカート アメリカ合衆国，ミズリー 65212，コロ ンビア，ガーデン ドライブ 2203 (72)発明者 ドラス ケイ．クランプ アメリカ合衆国，テキサス 77566，レイ ク ジャクソン，48，オイスター クリー ク ディーアール．142
Claims (9)
- 【請求項１】 放射性核種と下記構造式を有する化合物
との求骨（ｂｏｎｅｓｅｅｋｉｎｇ）錯体。 【化１】 〔式中、置換基Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙは、それぞれ独立に、水
素、ヒドロキシアルキル基（ここにアルキル基は２〜６
個の炭素原子を含む。）、メチレンホスホン酸基、メチ
レンスルホン酸基、エチレンスルホン酸基およびプロピ
レンスルホン酸基；アルキルカルボン酸基（２〜４個の
炭素原子を有する）；ならびに前記のホスホン酸誘導
体、スルホン酸誘導体およびカルボン酸誘導体のいずれ
かのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩およびアミン塩からなる群から選択され、かつ前記
置換基のうち少なくとも１つが水素以外である。〕 - 【請求項２】 前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹがそれぞ
れメチレンホスホン酸基またはその塩である請求項１記
載の錯体。 - 【請求項３】 前記放射性核種がテクネチウム−９９ｍ
である請求項１記載の錯体。 - 【請求項４】 前記放射性核種がテクネチウム−９９ｍ
である請求項２記載の錯体。 - 【請求項５】 塩水中に、放射性核種と下記構造式を有
する化合物との求骨錯体ならびに還元剤を含む放射性医
薬組成物。 【化２】 〔式中、置換基Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙは、それぞれ独立に、水
素、ヒドロキシアルキル基（ここにアルキル基は２〜６
個の炭素原子を含む。）、メチレンホスホン酸基、メチ
レンスルホン酸基、エチレンスルホン酸基およびプロピ
レンスルホン酸基；アルキルカルボン酸基（２〜４個の
炭素原子を有する）；ならびに前記のホスホン酸誘導
体、スルホン酸誘導体およびカルボン酸誘導体のいずれ
かのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩およびアミン塩からなる群から選択され、かつ前記
置換基のうち少なくとも１つが水素以外である。〕 - 【請求項６】 前記放射性核がテクネチウム−９９ｍで
ある請求項６記載の組成物。 - 【請求項７】 前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹがそれぞ
れメチレンホスホン酸基またはその塩である請求項６記
載の組成物。 - 【請求項８】 前記還元剤がＳｎ2+である請求項６記載
の組成物。 - 【請求項９】 前記還元剤がＳｎ2+である請求項７記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US584070 | 1984-02-27 | ||
| US06/584,071 US4500469A (en) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | Metal ion control compounds based on norbornane |
| US06/584,070 US4508704A (en) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of bicycloheptane bis(alkylamines) |
| US584071 | 1984-02-27 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60035404A Division JPH0627107B2 (ja) | 1984-02-27 | 1985-02-26 | ビス（アミノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体とその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692872A true JPH0692872A (ja) | 1994-04-05 |
| JPH0761963B2 JPH0761963B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=27078986
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60035404A Expired - Lifetime JPH0627107B2 (ja) | 1984-02-27 | 1985-02-26 | ビス（アミノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体とその用途 |
| JP5061892A Expired - Lifetime JPH0761963B2 (ja) | 1984-02-27 | 1993-03-22 | 骨格系用像影剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60035404A Expired - Lifetime JPH0627107B2 (ja) | 1984-02-27 | 1985-02-26 | ビス（アミノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体とその用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0154475B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0627107B2 (ja) |
| AU (1) | AU571652B2 (ja) |
| DE (1) | DE3569532D1 (ja) |
| DK (2) | DK169034B1 (ja) |
| IL (1) | IL74386A (ja) |
| NO (1) | NO169011C (ja) |
| NZ (1) | NZ211192A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500470A (en) * | 1983-04-18 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Metal ion control agents based on dicyclopentadiene derivatives |
| IL74386A (en) * | 1984-02-27 | 1988-12-30 | Dow Chemical Co | Bis(aminomethyl)bicyclo(2.2.1)heptanes useful as metal ion control agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60215655A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-10-29 | ザ ダウ ケミカル カンパニ− | ビス（アミノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体とその用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
| US2609390A (en) * | 1950-06-01 | 1952-09-02 | Frederick C Bersworth | Phosphonic alkylene polyamino acids and method of producing same |
| CA1078731A (en) * | 1976-12-16 | 1980-06-03 | Charles E. Frosst And Co. | Skeletal imaging kit utilizing triethylene tetramine hexa (methylene phosphonic acid) |
| US4500470A (en) * | 1983-04-18 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Metal ion control agents based on dicyclopentadiene derivatives |
| US4515767A (en) * | 1983-06-20 | 1985-05-07 | The Dow Chemical Company | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine) |
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74386A patent/IL74386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 NZ NZ211192A patent/NZ211192A/xx unknown
- 1985-02-25 EP EP85301238A patent/EP0154475B1/en not_active Expired
- 1985-02-25 DE DE8585301238T patent/DE3569532D1/de not_active Expired
- 1985-02-26 NO NO850777A patent/NO169011C/no unknown
- 1985-02-26 AU AU39166/85A patent/AU571652B2/en not_active Ceased
- 1985-02-26 JP JP60035404A patent/JPH0627107B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-27 DK DK089985A patent/DK169034B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-14 DK DK112392A patent/DK169106B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5061892A patent/JPH0761963B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60215655A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-10-29 | ザ ダウ ケミカル カンパニ− | ビス（アミノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体とその用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0761963B2 (ja) | 1995-07-05 |
| IL74386A0 (en) | 1985-05-31 |
| DK169034B1 (da) | 1994-08-01 |
| NO169011B (no) | 1992-01-20 |
| DK112392D0 (da) | 1992-09-14 |
| DK89985D0 (da) | 1985-02-27 |
| DE3569532D1 (en) | 1989-05-24 |
| NO169011C (no) | 1992-04-29 |
| NO850777L (no) | 1985-08-28 |
| EP0154475A3 (en) | 1986-02-26 |
| DK112392A (da) | 1992-09-14 |
| JPH0627107B2 (ja) | 1994-04-13 |
| NZ211192A (en) | 1988-07-28 |
| EP0154475A2 (en) | 1985-09-11 |
| IL74386A (en) | 1988-12-30 |
| JPS60215655A (ja) | 1985-10-29 |
| AU3916685A (en) | 1985-09-05 |
| DK89985A (da) | 1985-08-28 |
| AU571652B2 (en) | 1988-04-21 |
| EP0154475B1 (en) | 1989-04-19 |
| DK169106B1 (da) | 1994-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898724A (en) | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| US4233284A (en) | Stabilized radiographic scanning agents | |
| US4560548A (en) | Bone seeking Tc-99m complexes of phosphonate derivatives of bis(aminoalkyl)piperazine | |
| US4115541A (en) | Bone-seeking technetium-99m complex | |
| US3983227A (en) | Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents | |
| US4606907A (en) | Bone seeking Tc-99m complexes of phosphonate derivatives of polyamidoamines | |
| US3974268A (en) | Bone-seeking technetium-99m imidodiphosphonate complex | |
| JPS595126A (ja) | 安定な放射線写真造影剤 | |
| US4810486A (en) | Bone-seeking complexes of technetium-99m | |
| US3989730A (en) | Bone-seeking technetium-99m complex | |
| US5010191A (en) | Imaging agents for in vivo magnetic resonance and scintigraphic imaging | |
| US4497744A (en) | Gentisic acid salts as radiographic scanning agent stabilizers | |
| EP0164843B1 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| US4032625A (en) | Bone-seeking technetium-99m complex | |
| Subramanian et al. | Indium-113m-labeled polyfunctional phosphonates as bone-imaging agents | |
| US4515767A (en) | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine) | |
| US5066478A (en) | Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| Subramanian et al. | Technetium-99m-labeled stannous imidodiphosphate, a new radiodiagnostic agent for bone scanning: comparison with other 99mTc complexes | |
| US4234562A (en) | Radiographic scanning | |
| JPH0761963B2 (ja) | 骨格系用像影剤 | |
| EP0395695B1 (en) | Tris(isonitrile)copper(i) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| US4508704A (en) | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of bicycloheptane bis(alkylamines) | |
| EP0176288B1 (en) | Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| CA1187897A (en) | N-substituted iminodiacetic acids | |
| EP0138384B1 (en) | Imaging cardiac infarcts with radioactive metals complexed with phosphonate derivatives |