JPH0692967A - オキセピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 高血圧治療剤として有用であるオキセピノ
〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるオキセピノ［２，３
−ｂ］インドリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩。 （Ｒ^１、Ｒ^２は低級アルキル基；Ｒは低級アルキル基、
アリール基；Ａｒはハロゲン置換可フェニル基）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体およびこれら
の薬理学的に許容される塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血管拡張
作用を有し、高血圧治療剤として有用な、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲ^１およびＲ^２は同じでも異なっ
ていてもよく、それぞれ炭素数１〜６の低級アルキル基
であり、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基またはアリ
ール基であり、Ａｒはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基である）で表される新規なオキセピノ
〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体およびこれらの薬理
学的に許容される塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明の一般式（Ｉ）で表されるオキセ
ピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は全く新規な化
合物であり、今までこのようなオキセピノ〔２，３−
ｂ〕インドリジン骨格を有する化合物に関してすら何ら
報告されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
拡張作用を有し、高血圧治療剤として有用な新規なオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体およびこれら
の薬理学的に許容される塩を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管拡張
作用を有する新しい化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、ある種のオキセピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘
導体が高血圧治療剤として有用であることを見出し、本
発明を成すに至った。

【０００８】ここで、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物において、アルキル基とは直鎖状または枝分かれ
状のアルキル基をいう。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるオキセピ
ノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は新規な化合物で
あり、以下のようにして、製造することができる。

【００１０】すなわち、一般式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中のＲ^３はアルキル基であり、Ｘはハ
ロゲン原子であり、Ｒは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるピリジニウム塩を、強塩基の存在下、一般式

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中のＲ^４はアルキル基であり、Ｒ^１お
よびＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表されるエノール
エーテル誘導体、次いで、一般式

【００１５】 ＡｒＣＯＣＨ_２Ｘ （ＩＶ）

【００１６】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ａｒは
前記と同じ意味をもつ）で表されるフェナシルハライド
誘導体と反応させることにより製造することができる。

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造する上述の方法は、一般に不活性溶媒中で行われ
る。

【００１８】不活性溶媒としては、例えばエタノール、
メタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等を用いることができる。

【００１９】また、本発明で用いられる強塩基として
は、ソディウムエトキシド、ソディウムメトキシド、ｔ
−ブトキシカリウム等の金属アルコキシドおよび１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン
等をあげることができる。

【００２０】出発物質として用いられる前記一般式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物は、オーガニック シンセシス
（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）４４巻、８６
ページ、１９６４年の文献記載の方法と同様の方法によ
り容易に得ることができる。

【００２１】出発物質として用いられる前記一般式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物は、ケミッシェ ベリヒテ（Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．）２６巻、２７３１ページ、１８９３
年の文献記載の方法またはそれと同様の方法により容易
に得ることができる。

【００２２】また、出発物質として用いられる前記一般
式（ＩＶ）で表される化合物は市販品として入手するこ
とができる。

【００２３】本発明を好適に実施するには、原料の種類
等により必ずしも一定しないが、通常前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物をエタノール中、１〜３当量、さ
らに好ましくは１．５〜２．５当量のｔ−ブトキシカリ
ウムの存在下、等モル量の前記一般式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物と、０℃から約１００℃で反応させ、次い
で、等モル量の前記一般式（ＩＶ）で表される化合物
と、０℃から１００℃で反応させることにより行うこと
ができる。このようにして得られた本発明の化合物は、
カラムクロマトグラフィーあるいは分別結晶等の通常の
操作により容易に精製することができる。

【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は常法に従
い、その薬理学的に許容される塩とすることができ、こ
れらの塩としては、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩等の酸付加塩またはナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を挙げることがで
きる。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は、常法に従
い医薬品組成物とすることができる。そのような医薬品
組成物としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注
射剤、貼付剤、座剤等を挙げることができる。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体を含有する医
薬品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の程
度、患者の性、年齢、体重等により適宜調整されるが、
経口投与で概ね成人１日当たり５〜５０００ｍｇ、非経
口投与で１日当たり１〜１０００ｍｇの範囲内で投与す
ることができる。

【００２７】

【実施例】本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に
説明する。なお、各実施例中の化合物の融点はすべで未
補正である。

【００２８】実施例 １ ４−アセチル−２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−３，
１１−ジメチル−２，３−ジヒドロオキセピノ〔２，３
−ｂ〕インドリジン

【００２９】１−エトキシカルボニルメチル−２−エチ
ルピリジウムブロミド（０．８２２ｇ）のエタノール溶
液（２０ｍｌ）に、ｔ−ブトキシカリウム（０．７８４
ｇ）を加えた。この反応溶液を水浴上で約３分間加熱し
たのち、エトキシメチレンアセチルアセトン（０．４６
８ｇ）、次いでフェナシルブロミド（０．５９７ｇ）を
順次加えた。この反応混合液を２時間３０分ほどさらに
水浴上で加熱した後、反応液をエバポレーターで濃縮し
た。この残渣をアルミナを充填したカラムクロマトを用
い、クロロホルムを溶媒として分離した。溶媒を留去
後、エタノールから再結晶してオレンジ色のプリズム晶
の目的化合物を２７％収率で得た。

【００３０】融 点： １９９〜２０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： νＯＨ ３２３２ ｃｍ^−１ νＣＯ １６９８ ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．４２（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），
２．５８（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．５
９（１Ｈ，ｂｒｔ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｔ），７．
１６（１Ｈ，ｂｒｄ），７．３〜８．２（６Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）

【００３１】実施例２〜１４ 相当する誘導体を用いて実施例１と同様にして、以下の
化合物を得た。なお、表中のＰｈはフェニル基を、ｐ−
ＣｌＰｈはｐ−クロロフェニル基を、ｐ−ＢｒＰｈはｐ
−ブロモフェニル基をそれぞれ表す。

【００３２】

【化５】

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ^１およびＲ^２は同じでも異なっていてもよ
   く、それぞれ炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ
   は炭素数１〜６の低級アルキル基またはアリール基であ
   り、Ａｒはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
   ル基である）で表されるオキセピノ〔２，３−ｂ〕イン
   ドリジン誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
   塩。