JPH0778062B2 - Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 - Google Patents

Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用

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JPH0778062B2
JPH0778062B2 JP62087862A JP8786287A JPH0778062B2 JP H0778062 B2 JPH0778062 B2 JP H0778062B2 JP 62087862 A JP62087862 A JP 62087862A JP 8786287 A JP8786287 A JP 8786287A JP H0778062 B2 JPH0778062 B2 JP H0778062B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエルゴリン（ergoline）誘導体、その製法及び
これら誘導体を含む薬剤組成物に係わる。
本発明は次の一般式Ｉ 〔〔式中Ｒは水素原子又はメチル基もしくはフエニル基
を表わし、R1は水素原子又はメトキシ基を表わし、R2は
１〜４個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を
表わし、Ｘはシアノ基、アジド基もしくはアミノ基又は
式OR3、SR3、COOR3、 〔式中R3は水素原子又はC1〜C4アルキルを表わし、R4及
びR5は夫々別個に水素原子、C1〜C4アルキルオキシカル
ボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジメチ
ルアミノプロピル基、C1〜C4アルキルカルバモイル基も
しくはジメチルピリミジル基を表わし、又はR4及びR5が
窒素原子と共に2,4−ジオキソイミダゾリジニル又はピ
リミジル基を表わす〕で示される基を表わす〕〕で示さ
れるＤ−ノル−７−エルゴリン誘導体又は該誘導体の製
薬上許容し得る塩を提供する。
「Ｄ−ノル−７−エルゴリン」という表現は本明細書で
は、元来のエルゴリン骨格の環Ｄが縮小し、しかも元来
の番号付けは保持されている前出の式の化合物を意味す
る。
本発明は更にうつ病、パーキンソン病又は精神病の治療
法と、この種の治療に有用な薬剤組成物と、この薬剤の
製法とにも係わる。これらの方法及び組成物は式Ｉの化
合物又はこれら化合物の製薬上許容し得る塩を使用す
る。
R2の定義に関して述べた「１〜４個の炭素原子をもつ炭
化水素基」とはアルキル基シクロアルキル基及び不飽和
基（エチレン性とアセチレン性）を指す、代表的な基と
してはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、メチルシクロプロピ
ル、アリル及びプロパルギルが挙げられる。
R3、R4及びR5の定義における「C1〜C4アルキル基」はメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ブチル基、ｔ−ブチル基及びｉ−ブチル基を含めて指
す。
「製薬上許容し得る塩」とは、本発明化合物の遊離塩基
の生物学的有効性及び特性を保持し且つ生物学的にもそ
の他の面でも有害ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸又はリン酸の如き無機酸、及び酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、ピルビン酸、シユウ酸、リンゴ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、又はサリチル酸の如き有機酸と上記の遊離塩基とで
形成される塩を意味する。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ及びR1が水素原子であり、
R2がメチル基であり、Ｘがシアノ基、ベンジルオキシカ
ルバモイルメチル基、2,4−ジオキソ−イミダゾール−
１−イルメチル基又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ−（エチルカルバモイル）カルバモイル基であ
るような化合物である。
式Ｉの化合物は、置換基Ｘがアジド、アミノ、SR3もし
くはOR3〔式中R3は前述の意味を有する〕又はシアノ基
であるような化合物を形成することから始める新規の方
法によつて製造される。シアノ基は式COOR3、CONR4R5又
はCH2NR4R5〔式中R3、R4及びR5は前述の意味を有する〕
で示される別の基に変換することができる。
従つて本発明は、一般式Ｉで示されるＤ−ノル−エルゴ
リン誘導体の製法であつて、次式II 〔式中Ｒ、R1及びR2は前述の定義に従い、Ｗは容易に置
換できる離脱基（leaving group）、例えばハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエン−ス
ルホニルオキシ基を表わす〕で示されるエルゴリン誘導
体を求核性試薬と反応させ、場合によつてはＸ基を別の
Ｘ基に変換することからなる方法を提供する。
適切は求核性試薬としてはシアナミド塩、例えばナトリ
ウム、カリウム、テトラブチルアンモニウム又はトリメ
チルシリルのシアン化物、ベンジルアミン、ナトリウム
チオアルキル、ナトリウム又はカリウムの水酸化物、ナ
トリウムアルコキシド及びナトリウムアジドが挙げられ
る。
この反応はエタノール、水、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサ
ンの如き溶媒中で25℃〜100℃の温度で１〜８時間生起
させるのが好ましい。
一般式IIの出発エルゴリン誘導体はＷがヒドロキシ基を
表わすような対応エルゴリン誘導体から製造し得る。こ
れら出発物質は公知の化合物であり、又は当業者に良く
知られている方法で製造することもできる。これについ
てはA.Hofmann他によるHelv.Chim.Acta.,35,1259（1952
年）を参照されたい。Ｃ−８のヒドロキシ基は酸のハロ
ゲン化物又は無水物、例えば塩化メシル又は臭化ｐ−ト
シルを用いて、通常の有機溶媒中低温でエステル化し得
る。酸ハロゲン化物を用いるエステル化反応をピリジン
又はピコリンの如き芳香族第３アミン溶媒中50℃より高
い温度で生起させると、エステル基がハロゲン原子で置
換され得る。
本発明のＤ−ノル−７−エルゴリン誘導体は元のエルゴ
リン誘導体と類似の薬理学的性質を示し、他のＤ−ノル
−７−エルゴリン誘導体を製造するための中間体として
も有用である。
従つて、本発明のＤ−ノル−７−エルゴリン誘導体及び
これら誘導体の製薬上許容し得る塩は中枢神経系に対し
て効果的であり、特に抗パーキンソン病、抗うつ剤及び
抗精神病剤として有用である。本発明の化合物は更に中
程度以上の抗プロラクチン活性と、中程度以上の抗高血
圧活性とを示す。
従つて本発明の化合物は中枢神経系に有効な薬剤の製造
にも使用できる。
そこで本発明は、一般式Ｉのエルゴリン誘導体又はこれ
ら誘導体の製薬上許容し得る塩を製薬上許容し得る希釈
剤又は担体と混合した状態で含む薬剤組成物も提供す
る。
本発明は更に、前記化合物、前記組成物又は薬剤を使用
するパーキンソン病、うつ病又は精神病の治療法にも係
わる。
本発明の化合物の活性は、J.Neurochemistry,41,p710
（1983年）のDjopのテスト、及びLife Science,p.35（1
985年）のBillard他のテストに従つて、α２レセプター
及びD1レセプターに対する親和力によつて確認した。
上述のテストの肯定的な結果は、これらの化合物が例え
ばパーキンソン病、うつ病及び精神病症状の治療におけ
る有用性を表すドーパミン作用薬又は拮抗薬の活性を有
することを示す。
本発明の化合物は毒性が無視し得る程しかなく、従つて
安心して治療に使用できる。９時間絶食させた複数のマ
ウスに用量を増加しながら経口投与を一回施し、檻内で
普通の食餌を与えた。処置後７日目に定位的（orientat
ive）急性毒性（LD50）を評価した結果、全体的に300mg
/kgより高い値が示された。
これらの化合物は広い用量範囲に亘つて効果を示し、実
際の投与量は使用される特定化合物、治療される病状、
治療される哺乳動物の種類及び大きさ等のフアクタに依
存する。ただし、必要な用量は通常0.01〜10mg/kg/日で
あり、例えば成人したヒトの治療では0.2〜5mg/kgの用
量で使用し得る。
本発明の化合物及び製薬上許容し得る塩は通常経口又は
注射によつて投与され、そのため前記化合物及び塩は通
常薬剤組成物の形態で使用される。これらの組成物は製
薬業界で良く知られている方法により調製され、通常は
本発明の活性化合物又は製薬上許容し得る塩を少なくと
こ１種類、製薬上許容し得る担体と共に含む。
本発明の組成物を製造する場合は、通常活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、又はカプセル、袋、
紙又はその他の容器の形状を有し得る担体内に封入す
る。希釈剤として使用する場合の担体は活性成分に対す
るベヒクル、付形剤又は媒体として機能する固体、半固
体又は液体物質であつてよい。適切な担体の具体例とし
ては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、スターゲツシユ（starges
h）、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロツプ、メチ
ルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエ
ート、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱油が挙
げられる。本発明の組成物は、当業者に良く知られてい
るように、患者に投与した後で活性成分が急速に、持続
的に又は緩慢に（遅れて）放出されるように調製し得
る。前述の組成物は投与経路に応じた形態に調製し得、
経口投与の場合にはタブレツト、カプセル又は懸濁液と
して製造し、腸管外投与の場合には注射溶液として製造
できる。これらの組成物は好ましくは単位用量形態に調
製し、各単位が活性成分を１〜200mg、より一般的には
５〜100mg含むようにする。
以下、実施例に基づき本発明をより詳細に説明する。
実施例 １ Ｄ−ノル−６−メチル−７−シアノメチル−エルゴリン ピリジン80ml中の６−メチル−８β−ヒドロキシ−エル
ゴリン5gの溶液に、塩化メタンスルホニル3.2mlを室温
でゆつくり加えた。得られた混合物を約３時間80℃で加
熱し、次いで蒸発処理した。残留物をクロロホルムで回
収し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水とで順次洗浄
した。有機溶剤を蒸発され、その結果得られた残留物
を、容量比8:2のシクロヘキサン：アセトンを溶離液と
して用いるシリカゲルカラムでクロマトグラフイにかけ
た。生成物含有画分をまとめ、メタノールから晶出させ
ると、６−メチル−８β−クロロ−エルゴリンが3.8g得
られた。融点は195〜197℃である。
６−メチル−８β−クロロ−エルゴリン2gとシアン化ナ
トリウム0.75gとをエタノール120mlおよび、水15ml中に
混合したものを約８時間還流処理にかけた。有機溶剤を
除去した後、残留物を酢酸エチルで回収し、水で洗浄し
た。有機層を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイにかけた。溶離液としてはアセ
トン含有シクロヘキサンをアセトン量を増加させながら
（０から20％まで）使用した。メタノールからの晶出に
より表題化合物が1g得られた。
融点:176〜178℃、MS:m/z251（Ｍ＋．）、211（Ｍ−CH2
CN）。
実施例 ２ Ｄ−ノル−10−メトキシ−1,6−ジメチル−７−シアノ
メチル−エルゴリン Helv.Chim.Acta,35,1259（1952年）のA.Hoffmann他の方
法に従つて製造した10−メトキシ−1,6−ジメチル−８
β−ヒドロキシ−エルゴリン（融点204〜205℃）を６−
メチル−８β−ヒドロキシ−エルゴリンの代りに使用し
て、実施例１と同様に操作すると表題の化合物が収率45
％で得られた。
MS:m/z295（Ｍ＋．）、255（Ｍ−−CH2CN） Rf 0.47（シリカゲルプレート、酢酸エチル：シクロヘ
キサン：メタノール＝容量比4:2:1）。
実施例 ３ Ｄ−ノル−10−メトキシ−６−メチル−７−シアノメチ
ル−エリゴリン 実施例１と同じ手順で、但し６−メチル−８β−ヒドロ
キシ−エルゴリンの代りに10−メトキシ−６−メチル−
８β−ヒドロキシ−エルゴリン（融点243〜244℃）を用
いて操作した結果、表題化合物が収率50％で得られた。
MS:m/z281（Ｍ＋．）,241（Ｍ− −CH2CN）。
実施例 ４ Ｄ−ノル−６−メチル−７−カルボキシメチル−エルゴ
リン メタノール80ml中のＤ−ノル−６−メチル−７−シアノ
メチル−エルゴリン3gの溶液に5N水酸化ナトリウム20ml
を室温で加えた。この混合物を還流しながら６時間加熱
した。
溶剤を除去し、水（30ml）を加え、この溶液を０℃に冷
却し、濃塩酸をpHが４になるまで注意深く滴下した。沈
殿物を過によつて除去し、水で洗浄し、メタノールか
ら晶出させると、表題化合物が2.2g得られた。
融点:257〜259℃。
実施例 ５ Ｄ−ノル−６−メチル−７−（2,6−ジメチル−４−ピ
リミジニル）カルバモイルメチル−エルゴリン Ｄ−ノル−６−メチル−７−カルボキシメチル−エルゴ
リン1.6gと、2,6−ジメチル−４−アミノピリミジン2.4
gと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.6gと、N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド7.4gのテトラヒドロ
フラン180ml中の混合物を４時間還流処理した。ジシク
ロヘキシルウレア沈殿物を過により除去し、液を真
空下で蒸発乾固させ、固体残留物をクロロホルム中に溶
解した後、濃塩酸1mlを含む水で抽出処理した。
この酸抽出物を過剰量の重炭酸ナトリウムによつて中和
し、次いでクロロホルムにより抽出処理した。有機層残
留物をアセトンから晶出させると、表題化合物が1.5g得
られた。
融点:182〜184℃。
実施例 ６ Ｄ−ノル−６−メチル−７−〔Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ−（エチルカルバモイル）〕−カルバ
モイルメチル−エルゴリン Ｄ−ノル−６−メチル−７−カルボキシメチル−エルゴ
リン2gとＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ）プ
ロピル−カルボジイミド2gとのテトラヒドロフラン50ml
中混合物を50℃で24時間加熱した。得られた溶液を蒸発
乾固させ、残留物をクロロホルムで回収し且つブライン
で洗浄した。
有機層残留物を、アセトンを溶離液としてシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフイにかけると、表題の化合物が白
い泡の形状で0.8g得られた。
実施例 ７ Ｄ−ノル−６−メチル−７−アミノエチル−エルゴリン Ｄ−ノル−６−メチル−７−シアノメチル−エルゴリン
2gと塩化第一コバルト六水塩23.8gとのメタノール50ml
中混合物に水素化ホウ素ナトリウム19gを撹拌下20℃で
少量ずつ加えた。添加終了後も20℃で１時間撹拌し続け
た。黒色沈殿物を過により除去し、液を濃水酸化ア
ンモニウムで塩基性にし、次いでクロロホルムで抽出処
理した。有機相残留物を、エタノールを溶離液とするシ
リカゲルクロマトグラフイにかけると表題の化合物が黄
色味のある泡の形状で1.3g得られた。
実施例 ８ Ｄ−ノル−６−メチル−７−ベンジルオキシカルバモイ
ルエチル−エルゴリン 塩化メチレン150ml中のＤ−ノル−６−メチル−７−ア
ミノエチル−エルゴリン3gの溶液に、塩化メチレン10ml
中ベンジルクロロホルメート2mlの溶液とNaHCO3飽和溶
液50mlとを、強く撹拌しながら同時に加えた。１時間撹
拌した後有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を
除去した。残留物をイソプロピルアルコールから晶出さ
せると、表題の化合物が2.7g得られた。融点:137〜140
℃。
実施例 ９ Ｄ−ノル−６−メチル−７−エトキシカルボニルメチル
−アミノエチル−エルゴリン ジメチルホルムアミド30ml中のブロモ酢酸エチル1.3ml
の溶液を、ジメチルホルムアミド90ml中のＤ−ノル−６
−メチル−７−アミノエチル−エルゴリン6gの加温溶液
に滴下した。
反応終了後前記溶液を真空蒸発処理して量を減少させ、
氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出処理した。有機相残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイにかけた。溶離
液としては酢酸エチル：エタノール（容量比9:1）を使
用した。その結果表題の化合物が白い泡の形状で3.7g得
られた。
実施例10 Ｄ−ノル−６−メチル−７−（2,4−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル−エチル）−エルゴリン Ｄ−ノル−６−メチル−７−エトキシカルボニルメチル
−エルゴリン8.5gとシアン酸カリウム2.9gとを水120ml
および1N塩酸35mlの中で混合したものを60℃で１時間加
熱した。次いでこの溶液を1N水酸化ナトリウムで中和
し、クロロホルムで抽出処理した。有機層を蒸発させ、
粗生成物をメタノールからの晶出によつて精製すると、
表題の化合物が6.7g得られた。融点237〜239℃。
実施例11 Ｄ−ノル−６−メチル−７−カルバモイルメチル−エル
ゴリン Ｄ−ノル−６−メチル−７−シアノメチル−エルゴリン
3gと水酸化カリウム4gとのtert−ブチルアルコール50ml
の中溶液を３時間還流処理した。
得られた溶液を氷水に注ぎ、形成された沈殿物を過に
よつて除去し、水で洗浄し、メタノールから晶出させる
と、表題の化合物が2.1g得られた。融点:203〜205℃。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式Ｉ ［［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、R1は水
    素原子又はメトキシ基を表わし、R2はメチル基を表わ
    し、Ｘはシアノ基又は式COOR3、 ［式中、R3は水素原子を表わし、R4及びR5は別個に水素
    原子、C1〜C4アルキルオキシカルボニルメチル基、ベン
    ジルオキシカルボニル基、ジメチルアミノプロピル基、
    C1〜C4アルキルカルバモイル基もしくはジメチルピリミ
    ジニル基を表わすか、又はR4及びR5が窒素原子と一緒に
    なって2,4−ジオキソイミダゾリジニル基を表わす］で
    示される基を表わす］］ で示される化合物又は該化合物の製薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】Ｒ及びR1が水素原子であり、Ｘがシアノ
    基、ベンジルオキシカルバモイルメチル基、2,4−ジオ
    キソ−イミダゾリジニルメチル基又はＮ−（３−ジメチ
    ルアミノプロピル）−Ｎ−（エチルカルバモイル）カル
    バモイル基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｄ−ノル−６−メチル−７−［Ｎ−（３−
    ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−（エチルカルバモイ
    ル）］−カルバモイルメチル−エルゴリン、Ｄ−ノル−
    ６−メチル−７−（2,4−ジオキソ−１−イミダゾリジ
    ニル−エチル）−エルゴリン及びＤ−ノル−６−メチル
    −７−ベンジルオキシカルバモイルエチル−エルゴリン
    の中から選択される特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】製薬上許容し得る希釈剤又は担体と混合し
    た状態で、次式Ｉ ［［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、R1は水
    素原子又はメトキシ基を表わし、R2はメチル基を表わ
    し、Ｘはシアノ基又は式COOR3、 ［式中、R3は水素原子を表わし、R4及びR5は別個に水素
    原子、C1〜C4アルキルオキシカルボニルメチル基、ベン
    ジルオキシカルボニル基、ジメチルアミノプロピル基、
    C1〜C4アルキルカルバモイル基もしくはジメチルピリミ
    ジニル基を表わすか、又はR4及びR5が窒素原子と一緒に
    なって2,4−ジオキソイミダゾリジニル基を表わす］で
    示される基を表わす］］ で示される化合物又は該化合物の製薬上許容し得る塩を
    有効量含むパーキンソン病、うつ病又は精神病の治療用
    薬剤組成物。
  5. 【請求項５】次式Ｉ ［［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、R1は水
    素原子又はメトキシ基を表わし、R2はメチル基を表わ
    し、Ｘはシアノ基又は式COOR3、 ［式中、R3は水素原子を表わし、R4及びR5は別個に水素
    原子、C1〜C4アルキルオキシカルボニルメチル基、ベン
    ジルオキシカルボニル基、ジメチルアミノプロピル基、
    C1〜C4アルキルカルバモイル基もしくはジメチルピリミ
    ジニル基を表わすか、又はR4及びR5が窒素原子と一緒に
    なって2,4−ジオキソイミダゾリジニル基を表わす］で
    示される基を表わす］］ で示される化合物又は該化合物の製薬上許容し得る塩の
    製法であって、次式II ［式中Ｒ、R1及びR2は上記の定義に従い、Ｗは容易に置
    換できる離脱基を表わす］ で示される化合物を求核性試薬と反応させて、Ｘがシア
    ノ基であるような式Ｉの化合物を形成し、場合によって
    は前記シアノ基を式COOR3、CONR4R5又はCH2NR4R5［式中
    R3、R4及びR5は上記の定義に従う］で示される基に変換
    することからなる方法。
  6. 【請求項６】求核性試薬がシアン化物塩、ベンジルアミ
    ン、ナトリウムチオアルキル、水酸化ナトリウムもしく
    は水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はナトリ
    ウムアジドである特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  7. 【請求項７】Ｗがハロゲン原子、メタンスルホニルオキ
    シ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表わす特許
    請求の範囲第５項又は第６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記反応をエタノール、水、ジメチルホル
    ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
    又はジオキサン中、25℃〜100℃の温度で１〜８時間生
    起させることからなる特許請求の範囲第５項から第７項
    のいずれかに記載の方法。
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